Archives des Communiqué - Page 23 sur 123 - Salle de presse de l'Inserm

Fièvre de la Vallée du Rift : un exemple de lutte contre les maladies virales émergentes

Posted on 28 septembre 202016 août 2022 by Graziella Cara

La FVR se transmet du bétail à l’humain. © DAAF 976

Maladie virale à l’origine d’épidémies importantes, principalement en Afrique, la fièvre de la Vallée du Rift (FVR) se transmet du bétail à l’humain. Classée maladie prioritaire émergente par le programme R&D Blueprint de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) en 2015, sa dynamique de transmission avait pourtant jusqu’ici été peu étudiée. Dans le cadre d’une collaboration multidisciplinaire, des chercheurs et professionnels de la santé publique de l’Inserm, de Santé publique France et du Cirad avec le soutien du consortium REACTing ont développé un modèle mathématique pour étudier la dynamique de l’épidémie de FVR qui a touché Mayotte en 2018-2019 et quantifier pour la première fois l’impact bénéfique de la vaccination du bétail. Ces travaux sont publiés dans la revue PNAS.

Alors que la pandémie de Covid-19 se poursuit, les recherches pour mieux comprendre les maladies émergentes et les zoonoses, pathologies infectieuses transmissibles de l’animal à l’humain, n’ont jamais été aussi importantes.

La fièvre de la Vallée du Rift (FVR) est une maladie virale zoonotique que l’on retrouve principalement dans certaines régions d’Afrique, à Mayotte et dans la péninsule arabique. Elle touche majoritairement le bétail, provoquant des vagues de fausses couches et une mortalité élevée chez les animaux les plus jeunes. Les humains peuvent quant à eux être infectés par contact direct avec les fluides corporels d’animaux contaminés ou par piqûres de moustiques infectés à partir d’animaux malades. A ce jour, aucune contamination interhumaine n’a été rapportée. Si la plupart des patients développent des formes asymptomatiques ou bénignes, la maladie peut dans de rares cas (1 à 3 % des patients) évoluer vers des formes graves, caractérisées par des troubles oculaires et méningés ainsi que par une fièvre hémorragique menant parfois au décès.

Problème de santé publique majeur dans certains pays, la FVR fait partie depuis 2015 de la liste des maladies prioritaires émergentes de l’OMS, ce qui implique un développement accéléré des moyens de contrôle épidémique. Alors que la recherche de vaccins pour le bétail avance, l’impact potentiel de la vaccination sur les dynamiques épidémiques n’avait encore jamais été évalué.

L’équipe coordonnée par la chercheuse Inserm Raphaëlle Métras et sa collègue Marion Subiros de Santé publique France, s’est intéressée à l’épidémie de FVR qui a touché Mayotte en 2018-2019. Depuis 2008, la mise en place de deux dispositifs de surveillance sur cette île, l’un centré sur les animaux (avec l’aide des services vétérinaires de Mayotte et la Coopérative des éleveurs Mahorais CoopADEM), l’autre sur l’humain, a permis de collecter de nombreuses données de surveillance de qualité sur la FVR. Celles-ci portent sur la séroprévalence chez le bétail et sur l’épidémiologie humaine (nombre de cas humains, caractéristiques sociodémographiques, critères d’exposition à la maladie, géolocalisation).

Dans leur étude, les chercheuses et leurs collègues ont développé un modèle mathématique intégrant ces données collectées conjointement par les deux dispositifs de surveillance afin de reproduire la dynamique de transmission du virus pendant l’épidémie de 2018-2019. L’un des objectifs était de mieux comprendre comment le virus passait de l’animal infecté à l’Homme.

Les scientifiques montrent ainsi pour la première fois dans le cadre d’une épidémie de FVR que la transmission du virus à l’humain par le biais des moustiques a été plus importante que la transmission par contact direct avec le bétail infecté. En faisant l’hypothèse que 30% de la population de Mayotte travaille dans le secteur agricole, jusqu’à 55 % des infections humaines auraient été causées par des piqûres de moustiques, contre 45 % des infections par exposition au bétail.

Aucune étude n’avait jusqu’ici apporté des chiffres sur la répartition des transmissions par piqûres de moustique versus les transmissions par contact direct chez l’humain.

L’équipe a également modélisé l’impact potentiel d’une vaccination du bétail pour réduire l’ampleur de l’épidémie avec un vaccin adapté ayant les caractéristiques visées par le programme Blueprint de l’OMS (l’efficacité vaccinale notamment). Les résultats du modèle montrent que vacciner 20 % du bétail pourrait réduire le nombre de cas humains de 30 %. Des campagnes de vaccination précoces et massives du bétail seraient donc une mesure essentielle dans la diminution de l’incidence de la maladie chez l’humain.

Dans un contexte où les épidémies de maladies zoonotiques et émergentes ne cessent de se succéder, ces travaux illustrent l’importance de la mise en œuvre d’une approche « One Health », abordant de façon systémique et unifiée la santé publique, animale et environnementale aux échelles locales, nationales et planétaire.« L’urgence sanitaire associée à la pandémie de Covid-19 doit nous contraindre à repenser la manière dont nous envisageons les liens entre santé humaine, animale et environnementale. Nos travaux mettent en lumière la valeur ajoutée d’une approche multidisciplinaire et intégrée quantitative One Health dans la lutte contre les zoonoses. Ils donnent aussi des pistes pour améliorer la surveillance et la recherche sur les maladies infectieuses émergentes », conclut Raphaëlle Métras.

Covid-19 : 15 % des formes graves de la maladie s’expliquent par des anomalies génétiques et immunologiques

Posted on 24 septembre 202016 août 2022 by Graziella Cara

SARS-Cov-2 coronavirus responsible for COVID-19 disease attached to human respiratory epithelial cells ©M.Rosa-Calatraval/O.Terrier/A.Pizzorno/E.Errazuriz-Cerda

Pourquoi la réponse individuelle à l’infection par le virus SARS-CoV2 varie-t-elle autant d’une personne à l’autre ? Résoudre ce mystère permettrait d’identifier les patients à risque, d’anticiper et d’améliorer leur prise en charge et d’offrir de nouvelles voies thérapeutiques fondées sur une meilleure compréhension de la maladie. Des chercheurs de l’Inserm, d’Université de Paris et de l’AP-HP à l’Institut de recherche Imagine (hôpital Necker-Enfants malades AP-HP), et de l’Université Rockefeller et du Howard Hughes Medical Institute à New York en collaboration avec l’équipe dirigée par le Pr Guy Gorochov au Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses (Sorbonne Université/Inserm/CNRS), ont pour la première fois répondu à cette question clé.

L’équipe franco-américaine, dirigée conjointement par Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel*, a identifié les premières causes génétiques et immunologiques expliquant 15 % des formes graves de Covid-19. Ces malades ont un point commun : un défaut d’activité des interférons de type I, molécules du système immunitaire qui ont normalement une puissante activité antivirale. Ces découvertes permettraient de dépister les personnes à risque de développer une forme grave, et de mieux soigner ce groupe de patients. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Science.

Dès le début de pandémie de Covid-19, le chercheur Jean-Laurent Casanova et son équipe ont mis en place un consortium international, COVID human genetic effort dans le but d’identifier les facteurs génétiques et immunologiques pouvant expliquer la survenue de formes graves de la maladie. Ils se sont intéressés à des patients atteints de ces formes sévères, dont certains patients inclus dans les cohortes French-Covid et CoV Contact promues par l’Inserm. En ciblant leur recherche sur des mécanismes spécifiques de l’immunité – la voie des interférons (IFN) de type I qui sont de puissantes molécules antivirales – les chercheurs ont mis en évidence chez certains patients des anomalies génétiques qui diminuent la production des IFN de type I (3-4% des formes graves). Chez d’autres patients, ils ont identifié des maladies auto-immunes qui bloquent l’action des IFN de type I (10-11% des formes graves). L’ensemble de ces découvertes expliquerait donc 15 % des formes graves de Covid-19

Le premier article publié dans Science décrit ainsi des anomalies génétiques chez des patients atteints de formes sévères de Covid-19 au niveau de 13 gènes déjà connus pour régir la réponse immunitaire contrôlée par les IFN de type I contre le virus grippal. Des mutations de ces gènes sont la cause de certaines formes sévères de grippe.La principale conséquence de ces mutations est un défaut de production des IFN de type I. C’est par exemple ce qu’ont montré les laboratoires d’Ali Amara et Vassili Soumelis à l’Institut de Recherche Saint Louis à partir des cellules d’un patient porteur d’une mutation dans le gène IRF7.

Quel que soit leur âge, les personnes porteuses de ces mutations sont plus à risque de développer une forme potentiellement mortelle de grippe ou de Covid-19.

Un moyen simple et rapide de détecter certains de ces sujets à risque pourrait être le dosage sérique des IFN de type I par la technique ultra-sensible d’ELISA digitale utilisée pour ce travail par l’équipe de Guy Gorochov au Centre d’Immunologie et des Maladies Infectieuses.

La prise précoce d’IFN de type 1 chez ces patients pourrait être une piste thérapeutique. Ces médicaments sont disponibles depuis plus de 30 ans et sans effets secondaires notables s’ils sont pris pendant une courte période.

Dans la seconde étude également publiée dans Science, les chercheurs montrent chez les patients atteints de formes graves de Covid-19, la présence à taux élevé dans le sang d’anticorps dirigés contre les IFN de type I des individus (auto-anticorps) et capables de neutraliser l’effet de ces molécules antivirales. Ces auto-anticorps sont retrouvés chez plus de 10 % des patients développant une pneumonie grave par infection au SARS-CoV2. D’une manière intéressante, ils ont pu être retrouvés bien avant la pandémie chez certains patients suivis de longue date à l’AP-HP pour d’autres pathologies. Ils sont absents chez les personnes qui développent une forme bénigne de la maladie et sont rares dans la population générale. Leur présence empêche les IFN de type I d’agir contre le virus SARS-CoV2. La production de ces anticorps dirigés contre le système immunitaire des patients témoigne probablement d’autres altérations génétiques qui sont en cours d’étude. Ces personnes pourraient bénéficier d’une plasmaphérèse (prélèvement de la partie liquide du sang contenant notamment les globules blancs et les anticorps), ou d’autres traitements pouvant réduire la production de ces anticorps par les lymphocytes B.

L’analyse d’un échantillon contrôle de 1 227 personnes en bonne santé a permis d’évaluer la prévalence d’auto-anticorps contre l’IFN de type 1 à 0,33 % dans la population générale, soit une prévalence 15 fois inférieure à celle observée chez les patients atteints de formes sévères. Ces résultats laissent penser qu’il faut donc dépister la population générale afin de détecter ces anticorps.

« Qu’il s’agisse de variants génétiques qui diminuent la production d’IFN de type I pendant l’infection ou d’anticorps qui les neutralisent, ces déficits précèdent l’infection par le virus et expliquent la maladie grave. Ces deux publications majeures mettent donc en évidence le rôle crucial des IFN de type I dans la réponse immunitaire contre le SARS-CoV2 », concluent Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel.

Une piste pour comprendre l’incidence de forme sévère chez les hommes et les plus de 65 ans

Dans la deuxième publication, sur les 101 patients présentant ces anticorps dirigés contre les IFN de type 1, 95 étaient des hommes. Cette proportion est supérieure à celle observée chez les patients atteints de formes sévères sans anticorps neutralisants. De plus l’une des 6 femmes chez qui la présence d’auto-anticorps a pu être détectée, était par ailleurs atteinte d’Incontinentia pigmenti, une maladie génétique due à une mutation d’un gène porté par le chromosome X, l’un des chromosomes qui distingue les males des femelles. Ces données suggèrent que la production de ces anticorps pourrait être liée au chromosome X.

Par ailleurs 49,5 % des patients testés positif pour ces anticorps avaient plus de 65 ans, contre 38 % dans le reste de la cohorte, ce qui laisse également supposer que la fréquence de ces anticorps augmente avec l’âge.

* Jean-Laurent Casanova dirige la génétique et l’immunologie expérimentale dans les deux branches, tandis que Laurent Abel dirige la génétique et l’épidémiologie mathématique dans les deux branches.

L’étude ANRS-Coquelicot montre la vulnérabilité des usagers de drogues russophones à Paris

Posted on 21 septembre 202016 août 2022 by Graziella Cara

©AdobeStock

Selon les résultats de la dernière étude ANRS-Coquelicot, les usagers de drogues russophones vivant à Paris ont un parcours et des conditions de vie chaotiques, marqués par une grande précarité. Entre les traumatismes liés au parcours migratoire, leurs addictions, la méconnaissance du français et leur difficulté à trouver un travail, les obstacles à leur intégration sont nombreux. Pourtant, le groupe de recherche a montré qu’ils adhèrent bien aux mesures de prévention des maladies infectieuses recommandées dans les centres de prévention s’ils ont du matériel stérile à disposition. Ils partagent, par exemple, moins souvent leur seringue qu’avant la migration et moins que les usagers francophones.

Pour cette nouvelle étude publiée en août dernier dans la revue Harm Reduction Journal, les trois chercheuses du groupe ANRS-Coquelicot (laboratoire Cermes3 – CNRS/Inserm/EHESS/Université de Paris) ont recueilli et analysé les données provenant de questionnaires et d’entretiens menés entre 2013 et 2015 auprès de 150 de ces usagers. Elles ont ainsi pu caractériser cette population et émettre des recommandations quant à leur prise en charge sanitaire et sociale.

L’étude ANRS-Coquelicot a pour objectif d’estimer la proportion d’usagers de drogues infectés par le VIH et le virus de l’hépatite C et de comprendre les déterminants de l’exposition aux risques infectieux. Le groupe de recherche s’est récemment focalisé sur les usagers de drogues injectables (UDI) russophones vivant à Paris. Ces derniers représentent jusqu’à un tiers des patients accueillis dans les services de prévention parisiens. Afin d’étudier leur parcours migratoire, leurs conditions de vie et leur usage de drogues, le groupe ANRS-Coquelicot a demandé entre 2013 et 2015 à un sous-échantillon de 150 UDI russophones de compléter un questionnaire, puis a interrogé 20 d’entre eux (18 hommes et 2 femmes) lors d’un entretien qualitatif.

L’âge moyen des répondants est de 36,7 ans. Plus de la moitié d’entre eux (55 %) étaient nés en Géorgie, les autres venaient de Russie, de Lituanie ou d’autres pays de l’Est. Au moment de l’étude, cela faisait en moyenne 3,3 ans qu’ils vivaient en France. Ils avaient quitté leur pays d’origine pour fuir la guerre ou un régime totalitaire, pour des raisons identitaires, ethniques ou religieuses ou à cause de la forte répression envers les usagers de drogues.

La majorité d’entre eux a commencé à consommer des drogues avant d’émigrer. L’âge moyen de la première injection est de 21,8 ans, mais la fourchette s’étend de 13 à 40 ans. L’héroïne est la drogue la plus utilisée, suivie par la cherniashka (mixture à base de paille de pavot), la morphine, l’opium et la buprénorphine (traitement de substitution à l’héroïne).

Une fois en France, peu de consommateurs arrêtent de consommer des drogues (6,2 % des répondants), mais leurs habitudes changent en fonction de l’indisponibilité de certains produits et de leur coût.

Depuis leur arrivée dans l’Hexagone, les UDI sont plus conscients des risques de maladies infectieuses (notamment de contamination par le VIH et le virus de l’hépatite C) liés au partage de seringues. Ils étaient 49,9 % à avoir déjà partagé une seringue dans leur pays d’origine, contre 13,9 % après leur arrivée en France. Ce taux tombe à 9,3 % si l’on considère le mois précédent l’étude : cette proportion est plus basse que celle des UDI francophones.

Les entretiens ont montré des trajectoires de vie chaotiques dans leur pays d’origine, nombre d’entre eux ayant vécu des expériences traumatiques (abandon pendant l’enfance, accidents, persécution…). Bien que 43 % d’entre eux aient suivi un enseignement supérieur dans leur pays d’origine, ils se retrouvent presque tous (96,8 %) dans une situation sociale plus précaire après la migration (chômage ou petits boulots non déclarés, pas de logement personnel…). La langue est un frein à leur intégration : 37,6 % d’entre eux n’ont aucune connaissance du français, dont près de la moitié n’a aucune possibilité d’assistance linguistique (famille ou amis).

Le groupe de recherche conclut cette étude en soulignant la vulnérabilité des personnes interrogées, plus précaires que les autres UDI (francophones ou non) et ayant de faibles perspectives d’intégration socio-économique.

Devant la bonne adhésion de ces UDI aux messages de prévention des maladies infectieuses, les auteurs formulent deux recommandations. La première est la nécessité de consolider en France l’accès aux soins de santé, mais aussi aux aides sociales, pour les UDI russophones, en faisant par exemple appel à des traducteurs et en prenant en compte leurs spécificités culturelles. « Il faudrait également encourager la création de liens dans cette communauté pour toucher les personnes les plus isolées, qui ne se rendent pas dans les centres de réduction des risques », précise la chercheuse Inserm Marie Jauffret-Roustide du groupe ANRS-Coquelicot. La seconde recommandation est d’encourager l’évolution des politiques très répressives contre les usagers de drogues dans les pays d’origine vers une approche de santé publique centrée sur la prévention, le traitement et la réduction des risques.

Les lymphocytes T non conventionnels chez les patients atteints de formes sévères de Covid-19 sont prédictifs de l’évolution de la maladie

Posted on 21 septembre 202016 août 2022 by Graziella Cara

Coronavirus SARS-CoV-2 responsable de la maladie COVID-19 observé en gros plan à la surface d’une cellule épithéliale respiratoire humaine. ©M.Rosa-Calatrava/O.Terrier/A.Pizzorno/E.Errazuriz-Cerda

Des chercheurs de l’Inserm, de l’Université de Tours et du CHRU de Tours ont découvert que les patients souffrant de formes sévères de Covid-19 présentent des changements dans une classe de cellules immunitaires connues sous le nom de « lymphocytes T non conventionnels ». L’étude, publiée dans le Journal of Experimental Medicine (JEM), suggère que surveiller l’activité de ces cellules dans le sang des patients pourrait permettre de prédire la gravité et l’évolution de la maladie.

Alors que la plupart des personnes infectées par le virus du SARS-CoV-2 présentent des symptômes relativement bénins, certains patients développent une réponse inflammatoire anormale associée à des lésions pulmonaires et à un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pouvant entraîner le décès du patient. Cependant, les cellules immunitaires et les molécules inflammatoires responsables du SDRA associé au Covid-19 restent mal connues des chercheurs.

Les lymphocytes T non conventionnels sont une classe de cellules immunitaires qui participent au contrôle de la réponse à une infection virale et sont fréquemment retrouvées dans les poumons et dans d’autres tissus muqueux de l’organisme. « Néanmoins, le rôle des lymphocytes T non conventionnels dans le processus physiopathologique du SDRA causé par le SARS-CoV-2 n’a pas encore été exploré », souligne Christophe Paget, dernier auteur et chercheur Inserm au Centre d’Etude des Pathologies Respiratoires (Inserm/Université de Tours).

Avec ses collègues, dont le co-auteur de l’étude Youenn Jouan, Christophe Paget s’est intéressé à 30 patients admis en Médecine Intensive Réanimation au CHRU de Tours, atteints de formes graves de Covid-19. Les chercheurs ont comparé la quantité et le type de cellules immunitaires présentes dans leur sang et leurs voies respiratoires à celles retrouvées chez des volontaires sains ou des patients admis en réanimation pour des raisons autres que le Covid-19.

Ils ont ainsi découvert que deux populations de lymphocytes T non conventionnels, connues sous le nom de lymphocytes T invariants associés aux muqueuses (MAIT) et de lymphocytes T Natural Killer (iNKT), se retrouvaient en quantité considérablement réduite dans le sang des patients atteints de Covid-19 sévère. A l’inverse, la quantité des MAIT dans les voies respiratoires de ces patients était augmentée, ce qui pourrait suggérer une migration de ces cellules vers les poumons afin de contrôler localement l’infection par le SARS-CoV-2.

Par ailleurs, les MAIT et iNKT des patients atteints de Covid-19 semblaient être fortement activées, produisant de nombreuses molécules inflammatoires. Les chercheurs ont découvert que les patients dont les MAIT et iNKT du sang étaient particulièrement activées au moment de leur admission en réanimation présentaient une meilleure évolution de leur niveau d’hypoxémie (faible taux d’oxygène dans le sang). De plus, ces patients sortaient également plus tôt des soins intensifs, suggérant donc une évolution plus rapide et favorable de leur maladie.

« Ces résultats suggèrent que les cellules MAIT et iNKT pourraient jouer un rôle bénéfique lors d’une Covid-19 grave bien que leurs fonctions précises et les mécanismes associés nécessitent des recherches plus approfondies », explique Youenn Jouan.

« Dans l’ensemble, nos conclusions devraient encourager d’autres études sur les cellules MAIT et iNKT dans les cas de SDRA induits par le SARS-CoV-2 afin d’évaluer leur potentiel en tant que biomarqueurs et/ou cibles pour les stratégies d’intervention immunitaire. Cette piste est intéressante car nous savons déjà manipuler les lymphocytes T non conventionnels dans des modèles expérimentaux. Toutefois, ces perspectives cliniques sont à envisager à plus long terme », ajoute Christophe Paget.

Puberté précoce : une piste d’explication pour certains cas ?

Posted on 17 septembre 202016 août 2022 by Graziella Cara

Les neurones à GnRH (cellules rouges) qui naissent dans le nez utilisent les fibres olfactives (marquage vert et bleu) pour migrer dans le cerveau pendant la vie fœtale. ©European Research Council/Agence Nationale de la Recherche Médicale/Métropole Européenne de Lille

Jusqu’à aujourd’hui, il était communément admis que c’était l’accélération de la croissance qui déclenchait la puberté. Or, une équipe de recherche de l’Inserm, du CHU de Lille et de l’Université de Lille, au sein du laboratoire Lille Neuroscience et Cognition, a découvert chez la souris un mécanisme associé au pic de croissance prépubaire et au déclenchement d’une puberté précoce. Ce mécanisme est régulé par les neurones à GnRH, les chefs d’orchestre de la fertilité, via l’expression de leur protéine Nrp1. Ces travaux, publiés dans The EMBO Journal, remettent en question les connaissances sur les déclencheurs de la puberté et ouvrent la voie à l’étude de ce mécanisme chez l’Homme et à son implication possible dans certains cas de puberté précoce.

Il est communément admis qu’un pic de croissance au début de la puberté déclencherait l’activation des neurones à GnRH[1] dans le cerveau et la libération des hormones sexuelles. Au cours du développement embryonnaire, ces neurones à GnRH apparaissent au niveau du nez et migrent vers le cerveau jusqu’à l’hypothalamus. C’est de là qu’ils orchestreront plus tard la fertilité.

Des travaux, menés par le directeur de recherche Inserm Vincent Prévot et son équipe au sein du laboratoire Lille Neuroscience et Cognition (Inserm/CHU de Lille/Université de Lille), viennent questionner ce consensus scientifique en réexaminant le rôle des neurones à GnRH dans le déclenchement de la puberté.

Cette étude fait suite à de précédents travaux dans lesquels Vincent Prévot et son équipe avaient montré qu’une protéine, appelée Nrp1, présente le long des axones reliant le nez au système olfactif du cerveau, rentrait dans la composition des « rails » qui permettent la migration de neurones à GnRH du nez vers le cerveau durant le développement embryonnaire. Or, cette protéine Nrp1 est également exprimée par les neurones à GnRH eux-mêmes. Les chercheurs se sont donc intéressés à son rôle dans la migration et le fonctionnement de ces neurones. Pour cela, ils ont développé un modèle de souris chez qui Nrp1 est inactivée uniquement dans les neurones à GnRH mais reste exprimée ailleurs. Ces neurones ont été marqués par fluorescence pour être observés au cours du temps.

L’équipe de recherche a constaté chez les souris mutées une augmentation de la quantité de neurones à GnRH au niveau du nez qui est associée à un début de migration plus précoce vers le cerveau. Au niveau physiologique, les auteurs ont constaté une prise de poids et une croissance plus rapide des souris mutées par rapport aux animaux contrôles, ainsi que le déclenchement d’une puberté plus précoce.

Ces observations suggèrent que les neurones à GnRH pourraient en réalité contrôler le pic de croissance pré-pubertaire et non l’inverse comme le pensaient les chercheurs jusque-là.

« Nous allons rechercher des connexions et communications entre les neurones à GnRH et les fonctions de régulation de l’appétit et de la croissance pour expliquer ce phénomène, précise Vincent Prévot. C’est la première fois à ma connaissance que l’on attribue à ces neurones à GnRH des fonctions différentes de la reproduction. »

Les chercheurs ont également observé que, chez les souris mutées, les neurones avaient colonisé une zone inhabituelle dans le cerveau, le lobe olfactif – centre de traitement de l’information olfactive –, alors qu’ils se concentrent normalement uniquement dans l’hypothalamus. Cette constatation les a conduits à vérifier si la perception des odeurs – connue pour jouer un rôle dans l’attirance sexuelle – pouvait être modifiée. Ils ont alors observé que de très jeunes souris femelles présentant un défaut de Nrp1 avaient, contrairement à celles du groupe contrôle, une préférence pour les odeurs de souris mâles par rapport aux odeurs de souris du même sexe. La puberté précoce chez ces souris mutées pourrait donc s’accompagner d’une attirance sexuelle également plus précoce.

Reste à vérifier si ces mécanismes sont observables chez l’humain. « Ces résultats suggèrent qu’un pic de croissance survenant très tôt pourrait être associé à une activation précoce des neurones à GnRH. Ce phénomène pourrait, de plus, être associé à certains variants du gène NRP1. Ces résultats ouvrent de nouvelles pistes dans la prévention des risques de puberté précoce chez l’enfant. Nous allons à présent explorer la piste de l’inhibition de l’activité des neurones à GnRH avec des médicaments déjà utilisés en clinique », prévoit Vincent Prévot.

[1] Un groupe de cellules localisées au niveau de l’hypothalamus dans le cerveau sécrètent une hormone appelée GnRH (gonadotropin-releasing hormone) et qui contrôle la puberté et la fertilité. La GnRH stimule en effet la sécrétion des hormones sexuelles LH et FSH qui stimulent à leur tour les gonades. L’acquisition de ces fonctions est un long processus qui démarre par la migration des cellules à GnRH du nez vers le cerveau au moment du développement embryonnaire, puis se poursuit par la maturation et l’activation de ces cellules à la puberté.

La consommation d’aliments moins bien classés au moyen du Nutri-Score associée à une mortalité accrue

Posted on 17 septembre 202016 août 2022 by Graziella Cara

Une nouvelle étude s’intéresse au lien entre qualité nutritionnelle des aliments et mortalité. © Adobe Stock

La consommation d’aliments moins bien classés par le score de qualité nutritionnelle qui sous-tend le logo Nutri-Score est associée à une mortalité accrue dans la cohorte européenne EPIC. Ces résultats, obtenus par des chercheurs de l’Inserm, de l’Inrae, du Cnam et de l’Université Sorbonne Paris Nord, en collaboration avec des chercheurs du Centre International de Recherche sur le Cancer (OMS/CIRC), valident l’intérêt du Nutri-Score dans le cadre de politiques de santé publique. L’étude est publiée le 17 septembre 2020 dans le British Medical Journal (BMJ).

S’il est aujourd’hui bien établi qu’une alimentation moins riche en sucres, graisses saturées, sel et calories et plus riche en fibres et fruits et légumes est plus favorable à la santé, contribuant notamment à prévenir le risque de maladies chroniques telles que le cancer ou les maladies cardiovasculaires, appliquer ces recommandations en pratique reste un défi important.

Dans ce contexte, le logo Nutri-Score a été développé pour aider les consommateurs à choisir des produits de meilleure qualité nutritionnelle dans les rayons, et pour encourager les industriels à améliorer la qualité nutritionnelle de leurs produits. Le Nutri-Score est un logo à 5 couleurs apposé en face avant des emballages. Il fournit une indication sur la qualité nutritionnelle des produits : de A-vert foncé-qualité nutritionnelle élevée à E-orange foncé-qualité nutritionnelle moindre. Les couleurs du Nutri-Score sont attribuées en fonction du score FSAm-NPS (Food Standards Agency nutrient profiling system, version modifiée), reflétant le profil nutritionnel des aliments à partir de leur composition (pour 100 g) en énergie, sucres, acides gras saturés, sodium, protéines, fibres et fruits et légumes.

De nombreuses études publiées dans des journaux scientifiques internationaux ont démontré la validité du score FSAm-NPS pour caractériser la qualité nutritionnelle des aliments ainsi que l’efficacité du Nutri-Score pour aider les consommateurs à choisir des produits de meilleure qualité nutritionnelle. En particulier, des liens entre la consommation d’aliments avec un score FSAm-NPS reflétant une qualité nutritionnelle plus élevée (mieux classés sur l’échelle du Nutri-Score) et une meilleure santé ont jusqu’ici été observés en France (cohortes SU.VI.MAX et NutriNet-Santé), au Royaume-Uni (Whitehall II et EPIC-Norfolk) et en Espagne (cohorte SUN).

La nouvelle étude publiée dans le BMJ et menée par l’équipe de Recherche en Epidémiologie Nutritionnelle (EREN) au Centre de Recherche épidémiologie et statistiques – Université de Paris (Inserm/Inrae/Cnam/Université Sorbonne Paris Nord) visait à rechercher des associations entre le score FSAm-NPS des aliments consommés et la mortalité au sein d’une très large population répartie dans 10 pays européens. Elle fait suite à une étude publiée en 2018 dans la même population et portant sur le risque de cancer.

Au total, 501 594 participants de la cohorte EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition) ont été inclus dans les analyses. Au cours du suivi entre 1992 et 2015, 53 112 participants sont décédés de causes non-accidentelles (y compris de cancer et de maladies des appareils circulatoires, respiratoires et digestifs).

Les chercheurs montrent que les participants qui consommaient en moyenne plus d’aliments avec un score FSAm-NPS plus élevé, reflétant une qualité nutritionnelle moindre (correspondant à des aliments moins bien classés par Nutri-Score), présentaient une mortalité accrue (mortalité totale et mortalité liée au cancer et aux maladies des appareils circulatoires, respiratoires et digestifs).

Ces résultats étaient significatifs après la prise en compte d’un grand nombre de facteurs sociodémographiques et liés au mode de vie.

Le Nutri-Score a été officiellement adopté en France en 2017 et depuis par différents pays européens (Belgique, Espagne, Allemagne, Pays-Bas, Suisse, Luxembourg). Toutefois, l’application de ce logo reste optionnelle du fait de la réglementation européenne sur l’étiquetage et repose ainsi sur la volonté des industriels de l’agroalimentaire. Si à ce jour, déjà plus de 350 entreprises et marques se sont engagées à mettre en place le Nutri-Score sur leurs produits, un point crucial reste la nécessité, dans un futur proche, d’une harmonisation au niveau européen pour que soit mis en place de manière obligatoire un seul logo efficace et utile pour les consommateurs. Cette harmonisation est prévue en 2022 dans le cadre de la stratégie Farm to Fork présentée en mai par la Commission Européenne.

« Dans ce contexte, nos résultats, combinés à l’ensemble des autres résultats disponibles sur le sujet, contribuent à montrer la capacité du score FSAm-NPS et du Nutri-Score à caractériser la qualité nutritionnelle des aliments mais aussi la pertinence de l’utilisation du score FSAm-NPS et du Nutri-Score dans le cadre de politiques de santé publique visant à orienter les consommateurs vers des aliments de meilleure qualité nutritionnelle, dans une optique de prévention des maladies chroniques », soulignent les chercheuses Inserm Mélanie Deschasaux et Mathilde Touvier, qui ont coordonné l’étude.

L’amnésie ne serait pas un marqueur systématique de maladie d’Alzheimer

Posted on 4 septembre 202016 août 2022 by Léa Surugue

Dans la maladie d’Alzheimer, et d’autres démences, l’agrégation de la protéine Tau induit une dégénérescence neurofibrillaire dans les neurones. Crédits : Inserm/U837

Bien que communément considérée comme le symptôme le plus évocateur de la maladie d’Alzheimer, l’amnésie n’est pourtant pas systématique chez tous les patients en début de maladie. En outre, ces troubles de la mémoire peuvent se manifester chez des patients atteints d’autres pathologies neurodégénératives. Une étude menée par des scientifiques de l’Inserm, du CHU de Lille et de l’Université de Lille au sein du laboratoire « Lille Neurosciences et Cognition » montre ainsi que l’amnésie n’est pas spécifique de la maladie d’Alzheimer en se penchant sur le cerveau de patients décédés. Leurs résultats publiés dans la revue Neurobiology of Aging invitent à redéfinir la manière dont cette maladie est diagnostiquée aujourd’hui.

En France, environ 225 000 personnes reçoivent chaque année un diagnostic de maladie d’Alzheimer. L’amnésie, ou perte de mémoire, constitue l’une des manifestations cliniques les plus connues, et le plus souvent associée dans l’imaginaire collectif à cette pathologie.

A l’heure actuelle, le diagnostic repose essentiellement sur l’évaluation neuropsychologique et l’imagerie cérébrale qui révèlent à la fois un profil cognitif et anatomique évocateurs de la maladie d’Alzheimer. Sur le plan cognitif, l’amnésie est de fait considérée comme le symptôme le plus fréquent et le plus précoce, et est systématiquement évaluée chez les patients pour lesquelles la pathologie est suspectée. La maladie d’Alzheimer est donc fréquemment diagnostiquée en premier lieu chez les patients âgés présentant des troubles de mémoire ou écartée rapidement dans le cas contraire.

Or, en réalité, elle n’est pas la seule pathologie dans laquelle surviennent des troubles de la mémoire. Ce symptôme est par exemple présent dans 50 % des cas de dégénérescence fronto-temporale, mais le pronostic et l’évolution de cette maladie ne sont pas les mêmes que pour la maladie d’Alzheimer et les solutions thérapeutiques proposées diffèrent. Chez ces patients, une prise en charge spécifique de pathologie Alzheimer peut être délétère.

Spécificité de l’amnésie

Les travaux du chercheur Inserm Maxime Bertoux et de son équipe menée par la professeure Florence Pasquier au laboratoire « Lille Neuroscience et Cognition » (Inserm/CHU de Lille/Université de Lille), questionnent pour la première fois la spécificité de l’amnésie dans la maladie d’Alzheimer en s’appuyant sur un diagnostic neuropathologique réalisé post-mortem chez plusieurs patients. Leur objectif : étudier si la présence d’une amnésie évaluée par des tests cognitifs pendant le vivant des personnes pouvait prédire la présence de manifestations caractéristiques de la maladie d’Alzheimer dans le cerveau.

Cette étude se fonde sur des données issues du don de cerveaux de 91 patients souffrant de diverses maladies neurodégénératives dont la maladie d’Alzheimer, mais aussi la dégénérescence fronto-temporale, la maladie à corps de Lewy, de Creutzfeldt-Jakob, ou de lésions cérébro-vasculaire progressives. Ces patients avaient tous été reçus à des stades débutants de leur maladie et leurs performances cognitives avaient été évaluées. Ils avaient ensuite été classés en trois groupes selon la sévérité des pertes de mémoire : un groupe de non amnésiques, un groupe de patients modérément amnésiques, et un dernier groupe de patients sévèrement amnésiques. Après leur décès, l’étude de leur cerveau (diagnostic neuropathologique) a permis de confirmer ou d’infirmer le diagnostic clinique initial.

Seule une correspondance modérée a pu être mise en évidence entre la sévérité de l’amnésie et la présence d’une pathologie Alzheimer confirmée par le diagnostic neuropathologique. En effet, un tiers des patients présentant une pathologie Alzheimer n’avait pas de troubles de mémoire, et près de la moitié des patients sans pathologie Alzheimer était amnésique. La présence d’une amnésie apparaissait comme faiblement prédictive de la pathologie Alzheimer. « Nos résultats confirment que le diagnostic fondé sur l’amnésie comme marqueur systématique de la maladie d’Alzheimer a une pertinence limitée, souligne Maxime Bertoux, ils invitent à repenser la manière dont cette maladie est diagnostiquée afin de réduire l’errance diagnostique et la mauvaise orientation de certains patients et d’améliorer la reconnaissance clinique et sociétale des autres maladies neurodégénératives. »

Au-delà de ces implications cliniques, leurs résultats ont aussi des conséquences en matière de recherche. En effet, de nombreux essais cliniques visant à tester des traitements contre la maladie d’Alzheimer recrutent leurs participants sur un critère d’amnésie. « Associer systématiquement une perte de mémoire à la maladie d’Alzheimer pourrait biaiser les inclusions dans les protocoles de recherche », ajoute Maxime Bertoux.

Enfin, cette étude souligne l’importance de confronter toute technique diagnostique à l’analyse post-mortem du cerveau, la seule à offrir une preuve formelle de diagnostic. Pour cela, les chercheurs appellent à une sensibilisation plus large de la population sur l’intérêt du don de cerveaux.

Prise en charge des formes sévères de Covid-19 : une méta-analyse incluant l’étude CAPE-COVID plaide en faveur de la corticothérapie

Posted on 2 septembre 202016 août 2022 by Lea Roy

Coronavirus SARS-CoV-2 accrochés au niveau des cils de cellule épithéliale respiratoire humaine. © Manuel Rosa-Calatrava, Inserm ; Olivier Terrier, CNRS ; Andrés Pizzorno, Signia Therapeutics ; Elisabeth Errazuriz-Cerda UCBL1 CIQLE. VirPath (Centre International de Recherche en Infectiologie U1111 Inserm – UMR 5308 CNRS – ENS Lyon – UCBL1). Colorisé par Noa Rosa C.

Identifier un traitement pour les formes sévères de Covid-19 et en particulier pour l’insuffisance respiratoire aiguë qui y est associée, s’avère une priorité pour améliorer la prise en charge et le pronostic vital des patients. Le repositionnement médicamenteux de corticoïdes est récemment apparu comme une piste thérapeutique à explorer. Des scientifiques de l’Inserm, du CHU de Tours et de l’AP-HP publient ce 2 septembre les résultats de l’étude CAPE-COVID dans le Journal of the American Medical Association, en parallèle de la publication dans cette même revue d’une méta-analyse coordonnée par l’OMS et l’Université de Bristol, regroupant 7 études (dont CAPE-COVID). Pris collectivement, les résultats de ces travaux montrent qu’un traitement par corticoïdes diminuerait de 21% le risque de mortalité des formes sévères de Covid-19.

Les formes sévères de Covid-19 peuvent amener les patients en réanimation, le plus souvent en raison d’une insuffisance respiratoire aiguë. Aucun médicament repositionné n’ayant jusqu’à récemment montré d’efficacité significative, le traitement ne reposait que sur différentes techniques d’oxygénation et de ventilation artificielle (on parle alors de « traitement symptomatique » ou de « soins standards »).

Le 17 juillet 2020, une équipe britannique a publié les résultats d’une partie de l’essai randomisé RECOVERY, montrant qu’un traitement par dexamethasone, un corticoïde de synthèse, diminuait d’environ 11% la mortalité à 4 semaines chez les patients hospitalisés pour une Covid-19, par rapport au traitement usuel. Ce bénéfice ne semblait observé que chez les patients recevant de l’oxygène, et était plus important chez les patients sous ventilation mécanique, dont la mortalité relative diminuait de près de 30%. Quand les premiers résultats de cette étude ont commencé à circuler, plusieurs essais thérapeutiques évaluant la corticothérapie dans les formes sévères de Covid-19 étaient en cours dans le monde. Suite aux résultats positifs de RECOVERY quant à l’efficacité de la corticothérapie, ces différents essais ont été interrompus. A l’initiative de l’Organisation Mondiale de la Santé, les résultats des sept essais randomisés les plus avancés (dont ceux des patients de RECOVERY sous ventilation mécanique) ont fait l’objet d’une méta-analyse, méthode statistique qui, en regroupant les patients de différentes études, permet d’augmenter la puissance statistique de ces dernières. Une telle analyse se justifiait dans le cas présent, pour pallier l’arrêt prématuré de 6 de ces études.

Parmi les 7 essais inclus dans ce travail, 3 font l’objet d’une publication simultanée dans le Journal of the American Medical Association, dont l’essai CAPE-COVID, un essai multicentrique français promu par le CHRU de Tours et dirigé par le Professeur Pierre-François DEQUIN, chef du service de médecine intensive – réanimation du CHU de Tours, au sein du Centre d’étude des pathologies respiratoires (Inserm/Université de Tours), avec le Pr Djillali Annane, chef du service de médecine intensive réanimation de l’hôpital Raymond-Poincaré, AP-HP, Université Paris-Saclay et en collaboration avec le réseau de recherche CRICS-TriGGERSep, coordonné par l’Inserm.

Dans ce travail, 149 patients inclus du 7 mars au 1er juin dans 9 centres français ont reçu en aveugle (les équipes en charge du patient ignoraient quel traitement lui était administré) soit de l’hydrocortisone, un corticoïde naturel, soit un placebo.

L’objectif était ici d’évaluer l’efficacité de l’hydrocortisone à 3 semaines après le début du traitement en comparant dans chaque groupe le nombre de patients pour lesquels il était nécessaire de poursuivre la ventilation mécanique ou toute autre technique d’oxygénothérapie propre à la réanimation, ainsi que le nombre de décès.

Les différences qui ont été observées entre les deux groupes dans cette étude sont trop faibles pour conclure au bénéfice de l’hydrocortisone sur la base de cette seule publication. En effet, si la mortalité relative à 3 semaines apparaissait diminuée de 46% l’effectif trop faible ne permettait pas de conclure que cette différence n’était pas due au hasard. L’étude a en effet été interrompue, avant d’avoir atteint les 290 patients initialement attendus. En revanche, cette étude a permis de constater que les infections secondaires nosocomiales, un risque redouté avec les corticoïdes lors d’une infection virale, n’étaient pas plus fréquentes sous hydrocortisone.

L’équipe du Pr Djillali Annane a également participé à l’étude internationale REMAP-CAP, coordonnée par l’Université de Pittsburgh, dont les résultats font aussi l’objet d’une publication dans le Journal of the American Medical Association. [1]

Les équipes du CHRU de Tours, de l’Inserm et de l’AP-HP ont également participé à la méta-analyse, coordonnée par l’OMS et effectuée par des chercheurs du National Institute for Health Research (NIHR, Institut national pour la recherche en santé) à l’Université de Bristol, publiée en parallèle dans le Journal of the American Medical Association et dont les résultats incluent CAPE-COVID, REMAP-CAP et RECOVERY. Cette étude a compilé les données de 1 703 patients provenant de 12 pays ayant reçu par tirage au sort, soit les soins standards, soit un placebo associé aux soins standards, soit un corticoïde (dexamethasone, hydrocortisone ou methylprednisolone).

Entre 3 et 4 semaines après le début du traitement, les patients traités par un corticoïde présentaient un risque relatif de mortalité inférieur à 21% par rapport aux patients recevant le seul traitement symptomatique ou le traitement symptomatique associé au placebo. De plus, aucun effet secondaire spécifique au traitement par corticoïdes n’a été mis en évidence.

« La publication de la méta-analyse confirme aujourd’hui le bénéfice des corticoïdes dans les formes sévères de COVID-19 », précise Pierre-François Dequin, « bénéfice qui n’avait jamais été montré dans une infection respiratoire et systémique due à un virus. C’est une étape thérapeutique importante qui a été franchie cet été, ajoute-t-il elle ne s’applique en revanche qu’à des patients hospitalisés pour une forme sévère : le bénéfice et surtout la sécurité des corticoïdes ne sont pas montrés dans d’autres formes. » Pour Djillali Annane, « c’est un tournant dans la lutte contre la pandémie. L’augmentation spectaculaire des chances de survie grâce au traitement par de faibles doses de corticoïdes est confirmé par sept études indépendantes dont les résultats sont aujourd’hui publiés dans 4 articles dans la prestigieuse revue JAMA. En réaction l’OMS recommande dans un article publié simultanément dans le British Medical Journal, le traitement par les corticoïdes des patients COVID 19 nécessitant un traitement par oxygène avec ou sans assistance ventilatoire ».

D’autres données sont attendues dans les mois à venir, notamment celles du suivi des patients à plus long terme. Par ailleurs, l’Inserm, à travers le Centre d’Etude des Pathologies Respiratoires, étudie actuellement des échantillons sanguins d’une partie de ces patients, pour mieux comprendre l’impact des corticoïdes sur les défenses immunitaires des patients atteints de Covid-19.

[1] Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients with Severe COVID-19
The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial
Journal of the American Medical Association, doi:10.1001/jama.2020.17022

Covid-19 : Évaluation de la performance de plusieurs tests sérologiques de détection d’anticorps

Posted on 25 août 202016 août 2022 by Priscille Rivière

Echantillons sanguins dans la cohorte Constances et tests sérologiques de l’infection au virus SARS-Cov-2. A gauche : des cellules non infectées par le virus SARS-CoV-2, preuve que l’échantillon de sang contenait des anticorps neutralisants capable d’empêcher le virus d’entrer dans les cellules. A droite : de nombreuses cellules ont été détruites, preuve de l’absence d’anticorps neutralisants contre le virus. ©Unité des Virus Émergents (Inserm – Aix Marseille Université – IRD)

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’Inserm et d’Université de Paris ont réalisé une étude pilote pour évaluer la fiabilité de plusieurs tests de laboratoire afin de mieux comprendre le profil de réponses en anticorps contre le SARS-CoV-2 et la propagation du virus dans la population. A ce jour, quatre tests de détection d’anticorps anti SARS-CoV-2 ont été développés et évalués ainsi que deux tests de détection d’anticorps neutralisants. Ces tests, dits de laboratoire, sont une première étape pour les études épidémiologiques sur COVID-19. Les résultats de cette étude ont été publiés en ligne sur MedRxiv, le 24 avril 2020, puis dans Science Tanslational Medicine, le 17 août 2020.

Pour endiguer l’épidémie et mieux comprendre la propagation du virus, il est extrêmement important d’évaluer la prévalence des cas asymptomatiques et symptomatiques d’infection par le SARS-CoV-2 et leur profil de réponses en anticorps.

Actuellement, les tests basés sur la PCR sont largement utilisés en France et dans le monde, pour le diagnostic du COVID-19 et pour la détection et la quantification de l’ARN du SARS-CoV-2. Ces tests virologiques sont essentiels pour identifier et surveiller les individus atteints d’infections actives.

Parallèlement, des tests sérologiques sont également mis en œuvre. Ces tests sont de deux types :

Les tests de détection d’anticorps qui permettent d’évaluer si une personne a développé des anticorps contre des protéines du SARS-CoV-2, et donc, si elle a antérieurement contracté le virus.
Les tests de neutralisation qui permettent quant à eux de déterminer si une personne possède des anticorps neutralisants et si elle est donc immunisée contre le virus.

Des tests fiables nécessaires

Des tests fiables sont essentiels. Plusieurs équipes de l’Institut Pasteur, du CNRS, de l’Inserm et d’Université de Paris se sont donc mobilisées pour développer différents tests sérologiques et ont donc réalisé une étude pilote pour évaluer la fiabilité de 4 tests de détection en mesurant les niveaux d’anticorps anti-SARS-CoV-2. Parallèlement, deux tests de détection ont été développés et ont permis une comparaison supplémentaire. Les groupes d’échantillons sanguins proviennent de différentes catégories d’individus. Ces groupes ayant servi à l’évaluation de ces tests étaient répartis de la manière suivante :

des échantillons de 400 individus pré-épidémiques (2017-2019), servant d’échantillons de comparaison afin d’établir la spécificité des tests en s’assurant qu’il n’y a pas ou très peu de « faux positifs » ;
des échantillons de 51 patients positifs au COVID-19 avec des formes sévères ou critiques, provenant de l’hôpital Bichat (Paris). Cela permet d’établir la sensibilité des tests, et d’étudier les cinétiques d’apparition des anticorps ;
des échantillons de 209 individus présentant des symptômes légers (fièvre ou toux par exemple) prélevés dans le département de l’Oise les 3 et 4 mars 2020 ;
des échantillons de 200 donneurs de sang de l’Oise, asymptomatiques et prélevés entre le 20 et le 24 mars 2020.

Résultats de séroprévalence

La séropositivité (présence d’anticorps) a été détectée chez 32% des individus ayant présenté des signes légers compatibles avec COVID-19 dans les 15 jours précédant les prélèvements et chez 3 % des personnes asymptomatiques, ayant donné leur sang.
Délai d’apparition des anticorps

Les chercheurs ont caractérisé les délais d’apparition des anticorps chez les personnes hospitalisées atteintes de COVID-19. Les anticorps apparaissent dès 5-6 jours après les premiers symptômes et ils possèdent une activité neutralisante dès 7-14 jours.

Ce délai est probablement plus long chez les personnes pauci-symptomatiques (avec peu de symptômes) ou asymptomatiques (aucun symptôme), et les titres (concentration) d’anticorps plus faibles.

Description et évaluation des tests

Les équipes de recherche ont conçu quatre tests de laboratoire pour évaluer les niveaux d’anticorps anti-SARS-CoV-2 dans le sérum humain.

Tests ELISA : Les deux tests ELISA sont des tests classiques, utilisant comme antigènes cibles la protéine N entière du SARS-CoV-2 (ELISA N) ou le domaine extracellulaire du spicule du virus (S).

Avantages : ces tests utilisent une technique facilement transposable et qui est utilisée dans des kits commerciaux. Le test ELISA S est un peu plus sensible que l’ELISA N.

Pour ces deux tests, se pose la question de leur utilisation à grande échelle, ou de leur industrialisation. Pour l’instant ce sont des tests maison. Des tests de principe similaire sont déjà commercialisés, et sont en cours d’évaluation par le CNR.
Les performances des tests commerciaux sont évaluées par le CNR en utilisant des sérums qui ont été qualifiés comme négatifs ou positifs en anticorps dirigés contre le SARS-CoV-2 à l’aide d’au moins deux des tests sérologiques développés à l’Institut Pasteur.

Test S-Flow : ce test détecte la protéine du spicule du SARS-Cov-2 dans sa conformation naturelle, à la surface de la cellule. Il est très sensible et spécifique. Les résultats sont similaires à ELISA S, avec une sensibilité supérieure lorsque les taux d’anticorps sont faibles. Mais le test nécessite un appareillage de lecture particulier (cytomètre de flux), moins répandu que le lecteur de plaques dans les laboratoires d’analyse. Il est donc adapté à des activités de recherche épidémiologique plutôt qu’au diagnostic individuel à grande échelle.

Test LIPS : ce test dit « d’immunoprécipitation », utilise une technique différente des précédents et détecte les anticorps se fixant sur les protéines N ou S du SARS-Cov-2 ou leurs sous-domaines. Le test permet de caractériser de façon fine les régions des protéines virales cibles de la réponse anticorps. Le test utilise donc différents « antigènes cibles » de détection, et la sensibilité du test varie avec l’antigène détecté. Dans le cadre de cette étude une partie de N et une partie de S (S1) ont été utilisées. Par ailleurs ces tests sont utilisables sans modification chez la plupart des animaux

Les équipes de recherche ont par ailleurs développé deux tests dédiés à la recherche d’anticorps neutralisants dans le sérum des personnes infectées. Un test qui utilise du virus infectieux SARS-Cov-2, et nécessite un accès en laboratoire P3. Et un test avec un « pseudovirus » qui permet de travailler hors P3.

Le test de neutralisation avec le virus SARS-CoV-2 infectieux est plus fastidieux à mettre en œuvre car il nécessite une manipulation en laboratoire P3. Il utilise une dose fixe de virus qui détruit 100 % des cellules. Après mélange avec différentes dilutions de sérum, on observe si la présence d’anticorps anti-SARS-CoV-2 permet de neutraliser le virus et donc d’inhiber la multiplication virale et par conséquent d’empêcher la destruction des cellules.

Les équipes de recherche ont également mis au point un test de séro-neutralisation, appelé Lenti S, utilisant non pas le virus SARS-CoV-2 mais un pseudovirus non infectieux. Ce test ne nécessite donc pas de confinement en laboratoire de sécurité ce qui en assure une grande facilité de mise en œuvre à large échelle.

A l’inverse des tests de type ELISA qui détectent la présence d’anticorps, un test de séro-neutralisation mesure la capacité des anticorps à bloquer l’entrée du virus dans les cellules. Il permet donc de déterminer si une personne possède des anticorps capables de limiter la multiplication du virus et donc susceptibles de contribuer à la protection contre une nouvelle infection par le SARS-CoV-2. Les équipes de recherche souhaitent adapter ce test pour qu’il puisse être utilisé à très haut débit. D’autres travaux seront nécessaires pour déterminer la quantité d’anticorps neutralisants susceptible de contribuer à la protection, ainsi que leur persistance dans le temps.

Corrélation entre les tests

Pour évaluer la fiabilité des tests les uns par rapport aux autres, les équipes de recherche ont comparé les tests en utilisant les trois cohortes.

Chez les patients hospitalisés, un nombre à peu près similaire de cas positifs a été obtenu avec les tests sérologiques visant N ou S alors que la recherche d’anticorps anti-S1 est moins sensible dans cette application diagnostique, l’objectif de ce dernier test étant l’étude d’une corrélation avec la protection.

Avec la cohorte d’individus symptomatiques de l’Oise, le test S Flow, le test ELISA S, la combinaison LIPS N+S1 ont donné des résultats très proches et des taux de détection plus élevés que les autres tests. Chez les donneurs de sang, les cas positifs n’ont été détectés qu’avec les tests S Flow et le test ELISA S.

En conclusion :

1. Les équipes de recherche ont comparé les performances de 4 tests d’identification d’anticorps anti SARS-CoV-2. Globalement, ils fonctionnent très bien, avec des différences de sensibilité en fonction des tests et surtout des antigènes visés.

2. En ce qui concerne les tests d’identification d’anticorps neutralisants, le test de séro-neutralisation avec pseudovirus est simple et robuste mais il nécessite un équipement de culture cellulaire et des machines spéciales. Les tests sérologiques permettent d’estimer un taux d’anticorps se liant au virus sans préjuger de leur activité fonctionnelle.

3. Les chercheurs établissent actuellement des corrélations, qui permettront d’estimer, en fonction des taux d’anticorps se fixant sur différentes parties du virus, les échantillons de sang qui ont une activité neutralisante.

4. La présence d’anticorps neutralisants dans le sang est très probablement un signe que la personne est protégée contre une nouvelle infection, de manière d’autant plus importante que leur titre est élevé, mais cela n’a pas été encore formellement démontré.

5. Les tests de sérologie permettent de faire des études épistémologiques de séroprevalence sur des groupes donnés.

6. Le virus a bien circulé au sein du cluster de premiers cas, dans l’Oise : 32% de personnes avec signes cliniques modérés compatibles avec COVID-19 avaient des anticorps.

7. Concernant les tests chez les personnes asymptomatiques, les résultats dépendent des groupes étudiés et de leur localisation. Par exemple, les donneurs de sang asymptomatiques (les personnes ayant présenté des signes récents ne peuvent donner leur sang) dans l’Oise montrent 3 % de cas positifs parmi 200 cas testés.

« Ces tests servent à détecter la séroprévalence dans des études épidémiologiques et aussi à réaliser des diagnostics individuels. Ils sont également très utiles pour caractériser complètement des panels de sérums lors de l’évaluation des tests commerciaux. Cette étude a associé de nombreuses équipes de l’Institut Pasteur, qui ont travaillé en collaboration avec des médecins et virologistes de l’APHP, de l’INSERM, des épidémiologistes, l’EFS. Nous remercions les patients et les volontaires qui ont donné leur sang pour cette étude » soulignent Marc Eloit, Hugo Mouquet, Olivier Schwartz et Sylvie van der Werf, co-auteurs de cette étude.

« Les test ELISA N et ELISA S sont particulièrement intéressants dans le contexte actuel. A l’Institut Pasteur, il pourra être effectué plusieurs milliers de tests par semaine et la technique pourra être partagée avec d’autres laboratoires » explique quant à elle Sylvie van der Werf, responsable du Centre National de Référence des virus des infections respiratoires et co-dernière auteure de l’étude.

« Les tests de type LIPS ont une sensibilité équivalente pour un même antigène à des tests de type ELISA et sont adaptés à l’étude fine d’une probabilité de protection contre une nouvelle infection sur les cohortes de quelques milliers de sérums, pour définir les antigènes optimaux à utiliser pour des tests à très haut débit, ce qui correspond à une des demandes majeures pour la gestion du déconfinement. Depuis ces travaux, nous avons également étendu l’utilisation du test LIPS à la détection de l’infection par des coronavirus saisonniers et à la détermination de leur rôle dans la protection contre le SARS-CoV-2 ou sa facilitation » souligne Marc Eloit, responsable du laboratoire de Découverte de Pathogènes et co-dernier auteur de l’étude.
« Depuis le début de cette étude, en mars 2020, le test S-Flow est utilisé pour étudier l’importance de la réponse humorale chez les individus positifs à la PCR, présentant des symptômes bénins. Nous évaluons actuellement la durée de cette réponse. Nous analysons des échantillons d’individus convalescents collectés à différents points dans le temps après l’apparition des symptômes », explique Olivier Schwartz, responsable de l’unité Virus et immunité et co-dernier auteur de l’étude.

Comment la chirurgie bariatrique restaure la sécrétion d’insuline

Posted on 25 août 202016 août 2022 by Priscille Rivière

Cellules β pancréatiques humaines produisant l’insuline (en rouge). L’ADN des cellules est marqué en bleu. ©Inserm/Annicotte, Jean-Sébastien

La chirurgie bariatrique est un traitement efficace de l’obésité sévère mais améliore également les co-morbidités associées dont le diabète de type 2 (DT2). Certaines techniques de chirurgie ont la capacité de normaliser en quelques jours la glycémie de patients sévèrement diabétiques indépendamment de la perte pondérale. Cet effet aigu de la chirurgie est expliqué par une restauration de la sécrétion d’insuline déficitaire avant l’opération chez ces patients. Les mécanismes sous-jacents sont mal connus. Une signature moléculaire de cette réparation est néanmoins observée après une chirurgie bariatrique à la fois dans le sang circulant d’un modèle murin diabétique mais également chez les patients DT2 opérés dont la glycémie s’est normalisée. Telles sont les conclusions de l’étude dirigée par le Pr Fabrizio Andreelli (Sorbonne Université/Inserm/ hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP)[1] publiée dans EBioMedicine le 30 juillet 2020 et correspondant aux travaux de thèse du Dr Chloé Amouyal.

Le diabète de type 2 (DT2) est une pathologie de plus en plus fréquente et dont la prise en charge est complexe. Cette pathologie, dont le développement est parallèle à celui de l’obésité, comporte essentiellement une réduction de la sécrétion d’insuline endogène qui reste difficile à améliorer. Ainsi, malgré un panel assez large de thérapeutiques hypoglycémiantes (capables de diminuer la glycémie), de nombreux patients restent déséquilibrés. Trouver de nouveaux traitements pour améliorer l’équilibre du diabète au long cours et en particulier la sécrétion d’insuline est un objectif important en diabétologie.

Dès les années 1990, il a été prouvé qu’un type de chirurgie bariatrique, le bypass gastrique selon la méthode du Roux-en-Y ou RYGBP (technique qui exclut la majeure partie de l’estomac, le duodénum et le jéjunum proximal du circuit alimentaire) pouvait en quelques jours, avant toute perte de poids significative, améliorer voire faire disparaître le DT2. Cet effet aigu du RYGBP sur la glycémie n’est pas retrouvé dans les techniques sans changement anatomique de l’intestin (comme l’anneau gastrique), ce qui suggère que le montage chirurgical effectué durant le RYGBP a des effets spécifiques sur la sécrétion d’insuline indépendamment d’une perte de poids.

Pour comprendre comment la sécrétion d’insuline était restaurée par la chirurgie bariatrique, les chercheurs ont analysé l’évolution de la glycémie et de la sécrétion d’insuline dans un modèle murin adapté[2].

Figure 1A : Technique du bypass gastrique chez l’humain – Figure 1B : Equivalent murin développé par l’équipe du Pr Fabrizio Andreelli

De façon aussi intéressante que surprenante, l’équipe a découvert que dans ce modèle, le diabète disparaissait en post-opératoire malgré la persistance de l’obésité grâce à une hausse de la quantité d’insuline dans les îlots pancréatiques (cellules du pancréas qui produisent l’insuline) et une amélioration significative de la sécrétion d’insuline. Ces résultats montraient ainsi in vivo et in vitro une amélioration de la fonctionnalité des îlots pancréatiques.

Les auteurs ont identifié des pistes mécanistiques pour expliquer cette restauration de la sécrétion d’insuline en analysant l’expression des gènes dans les îlots pancréatiques. Ils ont ainsi montré qu’environ 193 gènes importants pour la régulation de la sécrétion d’insuline avaient une expression normalisée après la guérison du diabète.

Corriger l’expression des gènes par la chirurgie

De nombreux facteurs peuvent réguler l’expression des gènes et parmi ceux-ci des petites molécules appelées microARNS non codants (mIRs). Chaque type cellulaire (mais également le sang circulant) contient des centaines de mIRs qui interagissent en permanence avec les gènes et modulent leur expression selon les besoins de l’organisme. Une analyse des 400 mIRs détectables dans les îlots pancréatiques a permis de montrer que 27 d’entre eux étaient régulés différemment par la chirurgie bariatrique et que 4 d’entre eux étaient fort probablement des régulateurs principaux de l’expression d’une grande partie des 193 gènes.

Il était alors important d’examiner si de tels mécanismes étaient mis en jeu chez l’homme. C’est pourquoi l’équipe a déterminé, dans le sang circulant des patients ayant un diabète résolu après bypass gastrique, les 4 mIRs fondamentaux identifiés comme centraux dans la régulation des gènes des îlots pancréatiques.

Les résultats de cette étude permettent de conclure que la chirurgie bariatrique peut rétablir la sécrétion d’insuline, indépendamment de toute perte de poids, en restaurant des fonctions clés impliquées dans la sécrétion d’insuline grâce à 4 mIRs fondamentaux identifiés également chez l’homme. Cette signature traduit probablement des mécanismes de réparation des cellules β pancréatiques localisées dans les ilôts sans doute similaires dans ces deux espèces.

Les travaux continuent actuellement dans le cadre d’un projet soutenu par l’Agence nationale de la recherche (ANR-Bari mice) pour comprendre quels signaux issus de l’intestin opéré sont capables d’agir sur ces facteurs de régulation (mIRs) exprimés dans les cellules β pancréatiques. L’enjeu clinique futur est ainsi de pouvoir mimer les effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique sur la sécrétion d’insuline par l’administration de composés issus de l’intestin.

[1] En collaboration avec l’Imperial College of London et l’Université de Lausanne

[2] Souris Ob/Ob diabétique.

Un nouvel outil d’édition du génome au service des maladies héréditaires rares

Posted on 14 août 202016 août 2022 by Graziella Cara

Les chercheurs ont développé un outil pour modifier le génome de cellules souches et rétablir la production de protéines thérapeutiques chez les malades. © Adobe Stock

Trouver des traitements adaptés pour les patients atteints de maladies héréditaires, comme l’hémophilie et la plupart des maladies métaboliques, constitue souvent un défi pour les chercheurs. L’édition ciblée du génome, via la technique CRISPR-Cas9 notamment, ouvre depuis quelques années des pistes intéressantes. Des chercheurs de l’Inserm, de l’Université d’Evry, de l’Université Paris-Saclay et du Généthon ont mis au point une nouvelle plateforme pour modifier le génome des cellules souches hématopoïétiques, à l’origine des cellules du sang. L’utilisation de ces outils pourrait apporter de nouvelles solutions thérapeutiques à de nombreux patients atteints de maladies génétiques rares. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Nature Communications.

Différentes maladies héréditaires, comme l’hémophilie ou la plupart des maladies métaboliques, sont caractérisées par l’absence de certaines protéines dans l’organisme. L’hémophilie en particulier est causée par un déficit des facteurs de coagulation. En cas de blessure, la coagulation du sang est empêchée, aboutissant dans certains cas à des hémorragies graves. Dans le cas des maladies métaboliques, la cause est un déficit d’enzymes métaboliques, qui entrave la dégradation de certains substrats et entraîne la défaillance d’organes vitaux, jusqu’au décès.

Si des traitements de substitution existent, ils peuvent s’avérer contraignants pour les patients et particulièrement coûteux. De plus, comme il s’agit de faire entrer dans l’organisme des protéines qui lui sont étrangères, ces traitements peuvent être neutralisés par le système immunitaire.

Pour explorer de nouvelles solutions thérapeutiques, une équipe du laboratoire « Approches génétiques intégrées de découvertes thérapeutiques pour les maladies rares » (Inserm/Université d’Evry/Université Paris-Saclay), dirigée par Mario Amendola, chercheur Inserm à Généthon, s’est intéressée à deux maladies héréditaires rares : l’hémophilie B et une maladie métabolique appelée maladie de Wolman.

La première concerne environ un garçon sur 25 000 et est causée par un déficit d’une protéine de la coagulation appelée facteur F IX. La seconde touche un enfant sur 100.000 naissances et est causée par un déficit de la lipase acide LAL.

Rétablir la production de protéines thérapeutiques

Les chercheurs ont développé une nouvelle plateforme d’édition du génome visant à rétablir la sécrétion de ces protéines. Décrit pour la première fois dans le journal Nature Communications, cet outil unique repose sur l’édition du génome de cellules souches hématopoïétiques. Ces cellules souches sont à l’origine des différentes cellules du sang, et se différencient notamment pour former les globules rouges.

Pour arriver à ce résultat, les chercheurs ont d’abord identifié et caractérisé une région du génome des cellules souches hématopoïétiques pouvant être modifiée de manière sûre. À l’aide du ciseau génétique « CRISPR-Cas 9 », les chercheurs y ont inséré des séquences d’ADN isolées, de manière à ce que seuls les globules rouges qui en sont dérivés puissent exprimer ensuite systématiquement une grande quantité du facteur F IX ou LAL, et ce de manière systématique.

« Cette étude vise à décrire pour la première fois une technique pour modifier le génome des cellules souches hématopoïétiques, pour que les globules rouges qui sont très abondants dans l’organisme, sécrètent ensuite les protéines thérapeutiques bénéfiques, sans risque pour les malades et sans rejet par le système immunitaire puisqu’elles sont produites par leurs cellules », précise Mario Amendola.

Ces travaux ouvrent donc des pistes thérapeutiques intéressantes pour de nombreux malades ; mais la plateforme devra désormais être testée dans un cadre clinique. « La technologie est prometteuse, et applicable à de nombreuses maladies, mais pour en faire une solution thérapeutique à part entière, il est essentiel de poursuivre ces travaux fondamentaux pour les mener jusqu’à l’hôpital, auprès des patients », conclut Mario Amendola.

Salle de presse de l'Inserm - Salle de presse de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale

Étiquette : Communiqué