Archives des Cancer - Page 20 sur 20 - Salle de presse de l'Inserm

Un biomarqueur, pronostic de l’évolution du cancer du poumon

Posted on 1 septembre 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Le cancer du poumon est un cancer dont le taux de survie 5 ans après le diagnostic est très faible. La mise en place du traitement le plus adéquat est rendue difficile par le caractère très hétérogène des tumeurs et de leur pronostic, au sein d’un même stade de développement. Un groupe de chercheurs dirigé par Patricia Forgez du centre de recherche Saint-Antoine, Inserm-UPMC « Laboratoire de signalisation cellulaire et carcinogénèse » vient de mettre en évidence, en collaboration avec le service de chirurgie thoracique de l’Hôtel-Dieu à Paris (AP-HP), un nouveau biomarqueur, pronostic de l’évolution de la tumeur. Cette protéine et son récepteur, dont la présence favorise la progression de la tumeur et l’apparition de métastases, ont fait l’objet d’un dépôt de brevet Inserm/AP-HP et pourraient être détectés de manière simple en laboratoire d’analyse. Ces travaux sont publiés dans l’édition du 1er septembre de Clinical Cancer Research.

Première cause de mortalité par cancer dans les pays occidentaux, le cancer du poumon est en légère diminution chez les hommes mais augmente fortement chez les femmes (+ 4 % par an). Principale cause, le tabagisme, loin derrière l’exposition professionnelle aux carcinogènes, le tabagisme passif et les polluants issus de l’environnement.

Le cancer bronchique est silencieux et de très mauvais pronostic avec un taux de survie de 15 % à 5 ans. Seuls un tiers des cas, les moins avancés, sont éligibles à la chirurgie ; les autres cas, souvent plus avancés au moment où ils se présentent au clinicien, répondent mal aux traitements, y compris les plus récents.

Les tumeurs du poumon sont très hétérogènes, y compris dans les sous-types biologiques. En conséquence, à l’intérieur d’un même stade tumoral, le pronostic varie fortement d’un patient à l’autre en raison de facteurs génétiques et environnementaux propres à l’individu, mais également de facteurs intrinsèques à la tumeur qui lui confèrent un caractère plus ou moins agressif.

Comprendre les facteurs responsables de la progression d’une tumeur et découvrir de nouveaux marqueurs pronostics de son évolution constitue un réel enjeu pour les médecins et les patients dans la mesure où les traitements pourraient ainsi être mieux adaptés à chaque cas.

Le Dr Forgez et son groupe avaient préalablement mis en évidence que le récepteur principal d’une protéine d’origine gastro-intestinale, la neurotensine, retrouvé dans une forte proportion de tumeurs, favorisait dans certaines conditions la progression tumorale.

Les chercheurs montrent aujourd’hui dans une série de 136 patients présentant un adénocarcinome pulmonaire de stade 1, que ceux dont les tumeurs expriment le récepteur principal à la neurotensine, ont un moins bon pronostic en termes de survie à 5 ans. L’activation de ce récepteur favorise en effet fortement la croissance des tumeurs et l’émergence de métastases. A stade égal de développement tumoral, la présence ou non de ce récepteur constitue donc un biomarqueur pronostic d’une évolution plus ou moins favorable.

La procédure de détection de ce récepteur est simple et peu coûteuse ; après la confirmation de ces résultats sur une série plus importante de patients, (étude actuellement menée par le même groupe) elle pourrait être utilisée en routine dans les laboratoires d’analyse biologique pour l’identification des patients à haut risque de récidive. Il s’agit de définir pour ceux-ci une prise en charge plus adaptée en termes de stratégie thérapeutique postopératoire et de surveillance.

Deux brevets ont été déposés conjointement par l’Inserm et l’AP-HP sur ce biomarqueur ; ils permettront d’intéresser d’éventuels investisseurs des industries pharmaceutiques et des biotechnologies, tant sur le plan du développement d’un kit de détection que celui du développement des thérapies innovantes visant à diminuer l’agressivité tumorale.

« Comme pour d’autres cancers tels que le cancer du côlon, les leucémies et lymphomes, pour lesquels des marqueurs génétiques spécifiques débouchent sur des décisions thérapeutiques adaptées, les cancers du poumon commencent à être démembrés en plusieurs maladies de pronostics et de traitements différents » précise Fabien Calvo, directeur de l’Institut Cancer de l’Inserm.

Adénocarcinome bronchique. Marquage du récepteur de la neurotensine © Inserm, U938

Cancer de la peau : une molécule impliquée dans le développement des métastases

Posted on 9 août 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Face à l’accroissement constant du nombre de cancer de la peau, de nombreuses campagnes de prévention mettent l’accent sur les dangers du soleil et les moyens de s’en prémunir. Le mélanome cutané représente environ 4 % des cancers de la peau mais il est responsable de 80 % des décès liés à un cancer dermatologique notamment à cause de sa propension à évoluer rapidement vers des stades métastatiques. Des chercheurs de l’Inserm dirigés par Alain Mauviel à l’Institut Curie viennent de découvrir un mécanisme moléculaire impliqué dans la capacité de dissémination des métastases du mélanome cutané. Ces travaux sont publiés dans le numéro d’août de The Journal of the National Cancer Institute.

En 2010, plus de 8 255 nouveaux cas de mélanome ont été diagnostiqués en France dont 53% chez les femmes et 47% chez les hommes selon l’Institut de Veille Sanitaire. L’exposition aux rayons ultraviolets est la principale cause de cancer de la peau. A chaque exposition, l’action des rayons altère les cellules de la peau. Celles-ci disposent de mécanismes d’adaptation qui leur permettent de réparer les dommages qu’elles subissent. Mais cette capacité naturelle de réparation n’est pas inépuisable : en cas d’expositions brutales et répétées, la peau ne parvient plus à se défendre contre les dégâts causés. Des altérations dans l’ADN ainsi que des modifications du microenvironnement cellulaire (dérégulations épigénétiques) peuvent se produire et entraîner la transformation cancéreuse des cellules(1).

Au plan moléculaire, les mélanomes sont caractérisés par la perte d’expression de gènes régulateurs du cycle cellulaire, et par l’activation constitutive de voies de signalisation diverses. La compréhension du rôle de ces signaux au cours de l’initiation et la progression du mélanome est indispensable à l’élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques efficaces.

Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm à l’Institut Curie se sont intéressés au rôle du facteur de transcription GLI2 au cours de la progression du mélanome. Ils démontrent que son expression est variable d’une lignée cellulaire à l’autre et hétérogène au sein d’une même tumeur. Grâce à des analyses fonctionnelles, les chercheurs démontrent que GLI2 est directement impliqué dans la perte d’expression de molécules d’adhésion intercellulaires, ce qui favorise le potentiel invasif des cellules de mélanome et participe à leur capacité à former des métastases. Dans les lésions humaines, l’expression de GLI2 est augmentée dans les tumeurs les plus agressives et dans les métastases. GLI2 pourrait donc être un facteur de progression du mélanome.

En 2007, GLI2 avait été identifié par l’équipe d’Alain Mauviel comme un gène-cible direct du TGF-ß, un facteur de croissance qui favorise le développement métastatique de nombreux cancers dont le mélanome. L’utilisation de GLI2 comme marqueur de progression de la maladie à visée pronostique ou thérapeutique est en cours de validation, de même que l’utilisation de cette protéine comme cible thérapeutique spécifique.

(1) Source : www.inca.fr

Utiliser le système immunitaire pour traiter le cancer

Posted on 21 juillet 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Une étude française publiée dans la revue Science Translational Medicine (S. Maury et al). Une équipe de chercheurs et de médecins français, associant l’AP-HP, le CNRS, l’Inserm ainsi que les Universités Pierre et Marie Curie et Paris-Est Créteil Val de Marne, a mis au point une nouvelle approche de thérapie cellulaire pour des patients atteints de cancer et en échec thérapeutique. Les résultats de l’essai clinique évaluant la sécurité et l’efficacité de ce nouveau traitement s’avèrent très positifs. Ces travaux ouvrent des perspectives thérapeutiques importantes en cancérologie. Ils sont publiés dans la revue Science Translational Medicine.

Un grand nombre de maladies cancéreuses de la moelle osseuse et du sang, comme les leucémies ou les lymphomes par exemple, peuvent être soignées de façon efficace en remplaçant totalement la moelle osseuse du patient atteint par celle d’un donneur sain.

Frottis de moelle osseuse. x16. © Inserm, M. Depardieu

Ce traitement correspond à ce que l’on appelle une « greffe de moelle osseuse », plus généralement dénommée aujourd’hui « greffe de cellules souches sanguines ». Le donneur peut être soit un membre de la famille du patient soit, de plus en plus souvent aujourd’hui, un donneur volontaire sans lien familial avec le patient. Des cellules provenant du cordon ombilical peuvent aussi être utilisées dans ce type d’approche. Actuellement, en incluant tous ces types de donneurs possibles, près de 1500 greffes de cellules souches sanguines sont effectuées en France par an.

L’effet anticancéreux de ce type de greffe repose d’une part sur le remplacement complet de la moelle osseuse malade par celle du donneur mais aussi sur l’injection, au moment de la greffe, de cellules immunitaires provenant de ce même donneur. En effet, ces cellules – et en particulier celles qu’on appelle les lymphocytes – ont dans certaines conditions la capacité d’éliminer les cellules cancéreuses du patient. Malheureusement, trop souvent, la maladie cancéreuse n’est pas totalement contrôlée par la greffe.

C’est dans cette situation et donc pour une population de patients en échec thérapeutique qu’une équipe française a mis au point avec succès une nouvelle approche de thérapie cellulaire.
Celle-ci repose sur l’injection de lymphocytes préalablement manipulés afin d’augmenter leur activité anticancéreuse. Cette manipulation consiste à éliminer spécifiquement une fraction des lymphocytes injectés – les T-régulateurs – car ils inhibent l’activité anticancéreuse des autres lymphocytes.

Les résultats de l’essai clinique évaluant la sécurité et l’efficacité de cette nouvelle thérapie cellulaire sont très positifs. Le traitement a été très bien toléré et un tiers des 17 patients traités ont répondu au traitement alors qu’ils n’avaient plus d’autres options thérapeutiques. Ces travaux ouvrent des perspectives thérapeutiques importantes et les équipes travaillent déjà à des améliorations de la préparation cellulaire qui devraient augmenter encore l’effet thérapeutique.

Ces résultats ont pu être obtenus grâce à une étroite collaboration entre des chercheurs et des médecins français spécialisés en transplantation, en cancérologie et en biothérapie au sein de deux hôpitaux (Henri Mondor et Pitié-Salpêtrière) de l’AP-HP. La grande implication combinée du CNRS, de l’Inserm et des Universités Pierre et Marie Curie (UPMC) et Paris-Est Créteil Val de Marne (UPEC) a aussi été déterminante pour la conduite de ces travaux qui ouvrent des perspectives nombreuses à la fois en cancérologie et dans le domaine de la transplantation.

Pourquoi l’arsenic est-il si efficace dans le traitement d’une leucémie ?

Posted on 13 juillet 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Soigner des patients à l’aide d’un violent poison peut sembler paradoxal. Pourtant, l’arsenic était déjà utilisé dans la Grèce antique pour traiter la toux, la lèpre ou encore la syphilis. Aujourd’hui, l’équipe de Hugues de Thé (Inserm/CNRS/Université Paris Diderot), située à l’hôpital Saint-Louis (AP-HP), vient de montrer pourquoi l’arsenic est capable de traiter si efficacement la leucémie aiguë promyélocytaire, une forme grave de cancer du sang. Ces travaux, qui constituent un modèle de traitement ciblé du cancer, sont soutenus par la Ligue contre le cancer dans le cadre du programme « Equipes Labellisées ». Ils paraissent dans l’édition du 13 juillet 2010 de la revue Cancer Cell.

Les leucémies se traduisent par une prolifération de cellules malignes dans la moelle osseuse et le sang. Il en existe de très nombreuses formes, dont la leucémie aiguë promyélocytaire à l’évolution rapide, particulièrement grave, atteignant des sujets de tous âges (environ 100 nouveaux cas par an en France). Les cellules de la moelle osseuse de ces patients sont porteuses d’une anomalie spécifique de deux chromosomes ; celle-ci mène à la synthèse d’une oncoprotéine(1) dite PML/RARA et permet la prolifération de cellules malignes.

Agrégation progressive de la partie PML de l’oncoprotéine en réponse aux radicaux libres (ROS) et à l’arsenic, modification par le peptide SUMO, puis destruction © U944/UNMR7212. Cancer Cell.13 juillet 2010. Version modifiée

L’incroyable efficacité du trioxyde d’arsenic (As2O3) dans le traitement des leucémies aiguës promyélocytaires a été mise en évidence en Chine dans les années 90. On sait aujourd’hui, notamment grâce à des travaux précédents de l’équipe de Hugues de Thé, que ce dérivé de l’arsenic induit de manière spécifique la dégradation de l’oncoprotéine PML/RARA et l’élimination des cellules souches leucémiques, en ciblant cette protéine. Il s’agit donc en quelque sorte de tuer les cellules souches cancéreuses en détruisant la protéine qui les fait vivre. Mais les mécanismes précis restaient mal compris, notamment le rôle exact d’un peptide, SUMO, qui se fixe sur la protéine anormale.

Hugues de Thé et son équipe ont montré que l’arsenic induisait un stress oxydant et la libération de radicaux libres favorisant la création de fortes liaisons (ponts disulfure) entre les protéines PML/RARA qui s’agglutinent alors les unes aux autres. L’apparition de ces liaisons favorise ensuite la fixation du peptide SUMO et déclenche la dégradation de l’oncoprotéine PML/RARA. Parallèlement, l’arsenic lui-même se fixe directement à l’oncoprotéine, ce qui renforce les interactions dans les agrégats et favorise aussi leur destruction. Ces résultats expliquent donc la spécificité d’action de l’arsenic dans la leucémie aiguë promyélocytaire.

« L’action de l’arsenic dans la leucémie promyélocytaire représente aujourd’hui l’un des meilleurs exemples de compréhension des bases moléculaires d’un traitement anti-cancéreux qui guérit définitivement les patients. Il constitue un modèle de thérapeutique ciblée pour d’autres cancers » explique Hugues de Thé.

La leucémie aiguë promyélocytaire
Les leucémies aiguës sont caractérisées par la prolifération rapide de cellules anormales de la moelle osseuse. La leucémie promyélocytaire représente 5 à 15% des leucémies aiguës myéloides. Les symptômes ne sont pas spécifiques (fièvre, pâleur, hémorragies), cependant les patients présentent un risque hémorragique plus sévère. Environ 100 nouveaux cas sont diagnostiqués par an en France. La leucémie aiguë promyélocytaire est hypersensible à deux agents non-conventionnels, l’acide rétinoïque et l’arsenic, dont l’équipe du Pr. de Thé avait préalablement démontré qu’ils induisent tous les deux la destruction de la protéine responsable de la maladie, PML/RARA.

Exposition au chlordécone et risque de survenue du cancer de la prostate

Posted on 22 juin 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Dans un article à paraitre le 21 juin 2010 dans Journal of Clinical Oncology, des chercheurs de l’Inserm (Unité Inserm 625 – Groupe d’Etude de la reproduction chez l’homme et les mammifères, Université Rennes 1), du CHU de Pointe-à-Pitre (Service d’urologie, Université des Antilles et de la Guyane) et du Center for Analytical Research and Technology (Université de Liège, Belgique) montrent que l’exposition au chlordécone, un insecticide perturbateur endocrinien employé aux Antilles françaises jusqu’en 1993, est associée significativement à une augmentation du risque de survenue du cancer de la prostate.

Le chlordécone est un insecticide organochloré employé aux Antilles de 1973 jusqu’en 1993 pour lutter contre le charançon du bananier. Sa présence persistante dans les sols, les eaux de rivières et les sédiments est à l’origine de la contamination de certaines denrées alimentaires. La contamination des populations antillaises par ce pesticide a été montrée par des travaux antérieurs. Le chlordécone est considéré comme perturbateur endocrinien et classé cancérogène possible pour l’homme par l’OMS.

Les résultats des recherches à paraitre dans Journal of Clinical Oncology sont issus d’un programme de recherche intitulé Karuprostate (cf encadré). Une étude « cas-témoin » a comparé les caractéristiques de 709 personnes nouvellement atteintes de cancer de la prostate à 723 sujets indemnes de la maladie (groupe témoin). L’un des objectifs spécifiques du programme de recherche est l’étude de l’influence de l’exposition au chlordécone dans la survenue du cancer de la prostate aux Antilles.

L’ensemble des participants sont originaires de la Caraïbe (Guadeloupe, Martinique, Haïti, Dominique). Leur inclusion dans l’étude a été réalisée de 2004 à 2007. L’exposition au chlordécone a été évaluée par une méthode originale d’analyse de la molécule dans le sang.

L’analyse des résultats par les chercheurs montre que l’exposition au chlordécone est associée à un risque augmenté de développer la maladie. Cette augmentation de risque est statistiquement significative lorsque les concentrations sanguines en chlordécone sont supérieures à 1 μg/L. Ces résultats sont confortés par le fait que les hommes présentant des variations génétiques qui diminuent leur capacité d’élimination de la molécule, ont un risque accru de développer la maladie.

Un risque modulé par différents facteurs

Une analyse plus fine des résultats montre que le risque n’est pas distribué de manière homogène parmi les individus. Les antécédents familiaux de cancer de la prostate ainsi que la résidence dans un pays occidental (industrialisé), essentiellement la France métropolitaine, modifient l’effet de l’exposition au chlordécone sur le risque de survenue du cancer de la prostate. Le risque n’apparait significativement augmenté que parmi les patients ayant déclaré des antécédents familiaux ainsi que parmi ceux ayant résidé dans un pays occidental. Le risque de survenue de cancer de la prostate est multiplié par 5 chez les hommes présentant simultanément des antécédents familiaux de cancer de la prostate et de résidence dans un pays occidental.

Pour les chercheurs, plusieurs explications peuvent être avancées: « L’interaction avec les antécédents familiaux de cancer de la prostate pourrait être expliquée par la présence de facteurs de susceptibilité génétique communs à la maladie et à la sensibilité aux effets toxiques du chlordécone, mais aussi par des facteurs de risque environnementaux de la maladie, dont l’exposition au chlordécone, partagés par les membres d’une même famille. L’interaction avec la résidence dans un pays occidental pourrait, quant à elle, être expliquée par des expositions environnementales acquises lors du séjour telles que la co-exposition à d’autres agents chimiques ou à des modifications de comportements alimentaires pouvant perdurer au retour aux Antilles. »

Ces résultats scientifiques sont les premiers à suggérer l’existence d’une relation causale entre l’exposition à un perturbateur endocrinien et le risque de survenue du cancer de la prostate. Cette association semble être influencée par le patrimoine génétique individuel ainsi que par des facteurs environnementaux tels que l’alimentation ou le mode de vie.

Le programme de recherche KARUPROSTATE

L’étude cas – témoins « Karuprostate » (de Karukera, nom caribéen de la Guadeloupe) à l’origine des résultats publiés dans Journal of Clinical Oncology est issue d’un programme de recherche visant à identifier et caractériser des déterminants génétiques et environnementaux de survenue et d’évolution du cancer de la prostate aux Antilles. Ce programme de recherche se poursuit en Guadeloupe et en Martinique (« Madiprostate », de Madinina, nom caribéen de la Martinique). Il s’inscrit dans le cadre d’un réseau Inserm de recherche clinique et en santé des populations visant à acquérir une meilleure connaissance de la maladie parmi les populations originaires de l’Afrique subsaharienne, reconnues comme étant à risque élevé de la maladie.

Le promoteur de l’étude Karuprostate est le CHU de Pointe-à-Pitre /Abymes. La coordination est assurée conjointement par Luc Multigner (Inserm U625, Rennes et Pointe-à-Pitre) et Pascal Blanchet (Service d’Urologie du CHU de Pointe-à-Pitre/Abymes). Ont collaboré les médecins et personnels de santé du Service d’Urologie du CHU de Pointe-à-Pitre/Abymes, les médecins urologues et leur personnel de la Clinique Saint Pierre de Basse Terre, les médecins et pharmaciens biologistes et le personnel des laboratoires d’analyses médicales de la Guadeloupe, les médecins et personnels de santé du CES Sainte Geneviève, l’unité 763 de l’Inserm (Guadeloupe), et le CART (Center for Analytical Research and Technology de l’Université de Liège, Belgique).

Cette étude a été financée par l’Inserm, l’Université de Rennes 1, le Programme Hospitalier de Recherches Cliniques (ministère en charge de la Santé), le Programme Pluri-Formations Université des Antilles et de la Guyane (ministère en charge de la Recherche), le Programme de Recherches en Santé, Environnement et Travail de l’Agence française de sécurité sanitaire de l’environnement et du travail, l’appel à projets de recherches du ministère en charge de l’Outremer, et des subventions provenant de la Direction Générale de la Santé, la Direction de la Santé et du Développement social de la Guadeloupe, l’Association pour la Recherche contre le Cancer et le Comité Guadeloupe de la Ligue contre le cancer.

La Recherche française mise à l’honneur

Posted on 10 juin 201016 août 2022 by Priscille Rivière

Le grand prix international, « William B. Coley Award », sera attribué le 16 Juin 2010 à deux chercheurs français, Jérôme Galon et Wolf-Hervé Fridman, et à un chercheur japonais Ohtani Haruo, pour leur travaux sur le rôle majeur de la réponse immunitaire, en particulier des lymphocytes T, dans la défense contre les cancers.

Le Dr Jérôme Galon est Directeur de Recherche à l’Inserm et directeur du laboratoire d’Immunologie et Cancérologie Intégratives du Centre de Recherche des Cordeliers (UMR-S Inserm, Université Paris Descartes, Université Pierre-et-Marie-Curie) dirigé par le Pr Wolf-Hervé Fridman, Professeur de l’Université Paris Descartes. Ces deux chercheurs, en relation étroite avec le Pr Franck Pagès (Hôpital Européen Georges Pompidou), ont démontré la corrélation entre une forte concentration de lymphocytes T cytotoxiques et mémoires sur le site de la tumeur et une moindre fréquence de récidives du cancer colorectal ainsi qu’une survie prolongée des malades.

Le prix William B. Coley récompense les plus grands scientifiques internationaux dans les domaines de l’immunologie fondamentale et de l’immunologie des cancers. Leurs travaux ont approfondi les connaissances du système immunitaire, du cancer et d’autres pathologies permettant le développement de nouveaux traitements.

Le Cancer Research Institute (CRI) qui décerne ce prix est une organisation de renommée mondiale dont le comité scientifique est composé de prix Nobel et de 29 membres de l’Académie des Sciences des Etats-Unis.

Chaque année, on dénombre en France plus de 39 000 nouveaux cas de cancer colorectal et 17 000 décès dus à ce cancer. Dans ce contexte, tous les domaines de recherche apparaissent comme majeurs : dépistage, traitement mais aussi prédiction de l’évolution clinique des patients.

Les patients diagnostiqués à des stades précoces de la maladie (appelés stades I et II) représentent la majorité des malades atteints de cancers colorectaux. La détection de ces cancers à des stades précoces devrait encore augmenter avec le développement du dépistage organisé à partir de 50 ans. Plus la maladie est dépistée tôt (stades précoces), meilleur en est le pronostic. Cependant, 20 à 25 % des patients vont récidiver de leur cancer. Aucun marqueur performant n’existe à ce jour pour identifier ces patients à risque de récidive.

En 2005, les travaux des chercheurs publiés dans la revue « The New England Journal of Medicine » ont montré le rôle prépondérant joué par une population de lymphocytes T effecteur-mémoires au niveau du site de la tumeur pour contrôler des événements d’invasions précoces aboutissant à l’apparition de métastases.

En 2006, leurs travaux publiés dans la revue scientifique « Science » ont montré que la prise en compte de la nature, de la densité et de l’organisation spatiale des cellules immunitaires dans les tumeurs fournit un élément pronostic de premier ordre à tous les stades de la maladie. Ainsi, les analyses statistiques prenant en compte de multiples variables dont celles actuellement utilisées dans la pratique clinique révèlent que l’évaluation de ce critère immunologique apparaît plus importante que l’évaluation de l’extension de la tumeur au sein de la paroi digestive et dans les ganglions adjacents. Enfin en 2009, leur étude publiée dans la revue scientifique « Journal of Clinical Oncology » démontre qu’une forte présence de cellules lymphocytes T cytotoxiques et lymphocytes T mémoires sur le site de la tumeur est un élément prédictif de l’absence de récidive du cancer et d’une survie prolongée des malades atteints d’un cancer colorectal de stade précoce. Ainsi, à peine 5 % des patients qui présentaient une forte densité de lymphocytes T cytotoxiques et lymphocytes T mémoires, ont vu leur cancer récidiver et plus de 85 % de ces malades ont survécu, cinq ans après la découverte du cancer. A l’inverse ces taux passent respectivement à 75 % et 27,5 % pour les patients qui avaient une faible densité de ces lymphocytes.

Leurs travaux pourraient permettre de mieux définir les patients à haut risque de récidive, une fois qu’ils ont été traités par chirurgie et offrent des perspectives pour limiter les récidives grâce à des stratégies cherchant à stimuler la réponse immunitaire (on parle d’immunothérapie).

Ce qu’il faut retenir de leurs travaux : La réaction immunitaire est un critère pronostic majeur pour les patients atteints de cancer colorectal.
– Alors que les critères actuels de pronostic des cancers colorectaux sont essentiellement fondés sur l’évaluation de l’extension de la tumeur, les travaux de Jérôme Galon, Franck Pagès et Wolf-Hervé Fridman démontrent en fait que la qualité de la réaction immunitaire dans la tumeur représente le paramètre le plus déterminant pour la survie et l’absence de récidive des malades.
– Des cellules de l’immunité à la fois « tueuses » et dotées d’une « mémoire » parviennent en effet à combattre les cellules tumorales qui auraient échappé à l’ablation chirurgicale de la tumeur. La caractérisation de ces cellules de l’immunité au sein de la tumeur permet donc de définir le pronostic des patients à tous les stades de la maladie. Ces travaux permettent de mieux comprendre l’évolution de ces cancers et pourraient permettre de mieux identifier les patients à risque de récidive y compris des malades souffrant d’une forme précoce de cancer colorectal, et de guider des thérapeutiques nouvelles.
– Ces résultats, mis en évidence dans les cancers colorectaux, pourraient être étendus à d’autres cancers.

Ces travaux ont reçu les soutiens financiers de l’Institut national du cancer (INCa), de l’Association pour la recherche sur le cancer (ARC), du Cancéropôle – région Ile-de- France, d’Air France, de la Ville de Paris, de la commission européenne (FP7-Geninca), et de l’Inserm (Institut national de la santé et de la recherche médicale).

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Mort ou vie cellulaire : un choix « cornélien » mathématisé

Posted on 4 mars 201016 août 2022 by Priscille Rivière

A l’Institut Curie, l’équipe Inserm dirigée par Emmanuel Barillot(1) vient d’établir un modèle mathématique prédisant la décision des cellules face à une situation où elles peuvent soit vivre, soit mourir. Ce choix a de multiples conséquences car les dérèglements dans les processus de mort cellulaire sont au cœur de nombreuses pathologies. Ainsi, les cellules cancéreuses font la sourde oreille aux signaux censés déclencher leur suicide. A l’inverse, quand la mort des neurones est accélérée, des maladies neurodégénératives telles que les maladies d’Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington peuvent se développer.
Mieux connaître les processus de vie et de mort des cellules est donc la clef de futurs traitements. Mais quand, pourquoi et comment une cellule décide-t-elle de mourir ? Et quelle voie emprunte-t-elle alors, sachant qu’il existe plusieurs manières de mourir pour une cellule et que chacune de ses voies met en jeu une multitude d’interactions entre protéines ?
Grâce à leur modèle mathématique publié dans PLoS Computational Biology du 5 mars 2010 les chercheurs de l’Institut Curie vont pouvoir anticiper les choix de la cellule et établir des stratégies pour élaborer de nouveaux traitements.

La cellule se retrouve parfois confrontée à un choix « cornélien » : vivre ou mourir. Cette brique de l’organisme dispose de mécanismes lui permettant de survivre dans des conditions a priori néfastes. A l’inverse, face à une situation trop critique, elle peut être éliminée. Mais le dilemme ne s’arrête pas là pour la cellule, puisqu’elle peut aussi choisir parmi plusieurs façons de mourir. L’une d’elles lui permet de s’autodétruire lorsqu’elle est trop endommagée. Il s’agit de l’apoptose. Le dérèglement de ce mécanisme est indispensable à l’apparition des cancers. Il participerait aussi au développement du sida. L’autre voie conduisant à la mort de la cellule est la nécrose. La destruction de la membrane cellulaire entraîne alors le déversement de ses composants dans les tissus limitrophes. Elle peut être à l’origine d’une inflammation.

Ces décisions cellulaires sont la résultante de cascades de protéines, d’activation ou de désactivation de voies de signalisation faisant intervenir une multitude de molécules et de réactions chimiques dans la cellule. La représentation d’un seul de ces chemins conduisant la cellule à la mort se résume souvent par un réseau d’interactions entre des centaines de molécules, digne d’un plan de métro tentaculaire. « Alors si l’on tente de figurer les différentes options offertes à la cellule dans des conditions spécifiques, difficile de s’y retrouver. D’où l’idée de la biologie des systèmes de recourir à des modèles mathématiques pour décortiquer cet univers extrêmement complexe » explique Andrei Zinovyev, responsable de cette étude à l’Institut Curie.

L’équipe « Bioinformatique et biologie des systèmes du cancer » dirigée par Emmanuel Barillot(1) a tout d’abord identifié les clés « moléculaires » orientant la cellule dans ses choix. Un grand nombre de données de la littérature scientifique a ainsi été répertorié. Ensuite, bioinformaticiens, biologistes et mathématiciens en cumulant leur expérience ont pu modéliser ce choix. Les chercheurs de l’Institut Curie peuvent désormais prédire le choix d’une cellule dans telle ou telle situation. La cellule va-t-elle décider de mourir ou alors survivre ? Et si elle meurt, le fera-t-elle par apoptose ou par nécrose ? Ce modèle résume à la fois ces choix et les mécanismes sous-jacents. Il a d’ores et déjà permis d’identifier une protéine clé guidant la décision cellulaire.

« C’est aussi un outil pour orienter certaines expériences et gagner un temps précieux » précise Laurence Calzone, post-doctorante à l’Institut Curie et à l’origine de cette étude. En effet, ce modèle prédit le comportement des cellules lors de la survenue d’une perturbation (altération génétique, inhibition de protéines…) sur les mécanismes de mort, reste ensuite aux biologistes à vérifier in vivo cette hypothèse.

Mais le recours à cette approche mathématique va aussi aider les biologistes à comprendre comment les cellules cancéreuses échappent à l’apoptose. Déjà, deux grandes catégories de gènes émergent : les gènes pro-apoptotiques (caspases-8 et -3, APAF1, cytochrome c, BAX, SMAC) et les gènes anti-apoptotiques (BCL-2, cIAP1/2, XIAP, cFLIP, NFKB1, RELA, IKBKG, IKBKB). Ces gènes ont, pour certains, déjà un lourd passif en cancérologie. Ce modèle va indéniablement accélérer la découverte de nouveaux gènes impliqués dans l’apparition des cancers.

En outre, il permet de reproduire parfaitement la réponse cellulaire aux molécules anti-cancéreuses. Ce modèle est construit pour répondre à une question biologique précise, ici, le choix de la cellule en réponse à un signal. Mais d’autres questions peuvent bien sûr être envisagées.
Ce schéma illustre les mécanismes par lesquels différentes espèces biochimiques participent à la décision cellulaire entre survie et mort par apoptose ou par nécrose.

Chaque rond bleu (noeud) est une composante du système qui peut représenter une protéine et ses différentes modifications, un complexe ou un processus cellulaire. Chaque flèche correspond à une influence d’un noeud sur un autre, influence activatrice en vert ou inhibitrice en rouge.

Avec ce modèle mathématique, l’équipe d’Emmanuel Barillot synthétise cet univers extrêmement complexe.

(1) Emmanuel Barillot est chercheur de l’Institut Curie où il dirige l’unité « Cancer et génome : bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d’un système complexe » Institut Curie/U 900 Inserm/Ecole des Mines.

Requiem pour une cellule
Dans tous les organismes, les cellules se développent, se reproduisent, puis meurent. Mais il existe plusieurs façons de mourir. Quand une cellule est fortement malmenée, par exemple lors de brûlures ou de fortes compressions, elle meure violemment en éclatant. Le contenu cellulaire est alors dispersé dans le milieu environnant, ce qui peut provoquer une réaction inflammatoire. Cette mort accidentelle porte le nom de « nécrose ».

L’apoptose : une mort cellulaire programmée
Les cellules peuvent également « décider » de mourir, c’est la mort cellulaire programmée ou apoptose. Cette mort se rencontre tout au long de la vie, et ce, dès les premiers instants du développement embryonnaire. C’est grâce à elle que l’embryon prend forme et que le corps et les organes sont progressivement modelés. Environ 85 % des neurones en formation dans le cerveau d’un embryon sont ainsi éliminés. Un « ménage » nécessaire pour éviter un surplus de cellules qui serait nuisible à la bonne marche du cerveau. En plus d’éliminer les cellules excédentaires, l’apoptose permet de se débarrasser des cellules endommagées qui pourraient être nocives. Sous l’effet du soleil, de certains agents chimiques et physiques, de certains virus, voire même spontanément, l’ADN peut être endommagé. Les cellules qui présentent des altérations trop importantes de leur matériel génétique sont ainsi éliminées le plus vite possible, ce qui contribue à diminuer sinon à supprimer le risque de cancer. Concrètement, quand une cellule ordonne sa propre mort, elle déclenche une cascade de protéines qui se passent ainsi l’information et qui entraîne des modifications tant biochimiques que morphologiques de la cellule. Le processus d’apoptose dure en moyenne de 30 à 60 minutes pour une cellule.

Quand l’apoptose se dérègle
La moindre anomalie dans ce processus peut entraîner des dysfonctionnements à l’échelle de l’organisme.
De nombreuses pathologies en témoignent :
• Lorsque l’apoptose est bloquée, les cellules endommagées ne sont plus éliminées : il y a alors risque de cancer.
• De même, c’est une accélération du programme apoptotique conduisant à une disparition anormale d’une partie des neurones qui serait à l’origine de certaines maladies neurodégénératives telles que les maladies d’Alzheimer, de Parkinson ou de Huntington.
• Quant au virus du sida, il déclencherait l’apoptose intempestive d’une variété de globules blancs, qui ont un rôle de « tueurs professionnels » des cellules infectées, autorisant ainsi le développement de maladies et infections opportunes.

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Catégorie : Cancer