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Catégorie : Cancer

Les métastases au fil du sang

Posted on by Lea Roy

Imagerie de billes fluorescentes filmées à très haute vitesse

Des billes fluorescentes sont filmées à très haute vitesse, et analysées pour suivre leur trajectoire, pour comprendre l’influence des forces fluidiques sur l’arrêt d’une cellule tumorale sur un tapis de cellules endothéliales. ©Harlepp S. /Goetz J

Les cellules tumorales circulantes utilisent les réseaux lymphatiques et sanguins pour se disséminer dans l’organisme et former des métastases à distance de la tumeur primaire. Jacky Goetz, chercheur Inserm, et son équipe Tumor biomechanics au sein du laboratoire Immunologie et rhumatologie moléculaire (Inserm/Université de Strasbourg) ont contribué à montrer que les propriétés des flux de ces liquides biologiques influent énormément sur le risque d’apparition de ces métastases. Ils ont notamment observé que le ralentissement du flux sanguin au niveau de la ramification des artères permettait aux cellules cancéreuses de s’accrocher à la paroi vasculaire et de s’extraire des vaisseaux pour aller coloniser les tissus. L’équipe de recherche fait le point sur ses travaux dans une revue de littérature publiée dans Nature Reviews Cancer.

Les cellules cancéreuses exploitent largement les fluides biologiques pour se disséminer dans l’organisme et former des métastases à distance des tumeurs primaires. Ainsi, si certaines empruntent directement la circulation sanguine, d’autres la rejoignent en s’échappant d’abord de la tumeur par le liquide interstitiel et le réseau lymphatique pour coloniser ensuite les ganglions lymphatiques avant de rejoindre le sang.

Jacky Goetz, directeur de recherche Inserm de l’équipe Tumor biomechanics au sein du laboratoire Immunologie et rhumatologie moléculaire (Inserm/Université de Strasbourg), s’intéresse depuis plusieurs années à ces mécanismes. Ses travaux sont mis à l’honneur dans Nature Reviews Cancer.

Jacky Goetz et son équipe ont mis au point un modèle animal chez l’embryon de poisson zèbre, pour étudier les liens entre les propriétés du flux sanguin, la formation de terrains favorables à l’apparition des métastases et la survenue de celles-ci dans l’organisme. Cet animal transparent permet d’observer in vivo et en temps réel par microscopie le déplacement de cellules ou de vésicules extracellulaires tumorales rendues fluorescentes. Les scientifiques peuvent ainsi calculer précisément les caractéristiques du flux — ­vitesse et pression exercées sur les cellules ­­— et corréler ces données avec l’apparition de métastases.

Les chercheurs ont ainsi constaté que les cellules cancéreuses circulent rapidement dans les grandes artères sans pouvoir s’arrêter. En revanche, quand le diamètre des artères diminue et que le réseau sanguin se ramifie, le flux ralentit nettement, ce qui permet aux cellules tumorales de s’accrocher à la paroi des vaisseaux puis de s’en extraire pour aller coloniser les tissus. L’équipe de recherche a identifié un certain nombre d’endroits préférentiels (hotspots) pour cette extraction qui correspondent exactement aux sites métastatiques les plus fréquents chez l’humain, là où le réseau sanguin est formé de nombreux petits capillaires ; le cerveau, les poumons ou encore le foie. Ces travaux ont été confirmés en collaboration avec des équipes allemandes, dans une cohorte de 100 patients atteints de métastases cérébrales. L’équipe de Jacky Goetz a également découvert qu’il était possible chez le poisson zèbre de modifier l’emplacement des hotspots et donc des métastases en modifiant la vitesse du flux sanguin.

Toujours chez le poisson zèbre, les chercheurs ont observé que la formation de métastases était précédée par la libération de vésicules extracellulaires provenant de la tumeur. Celles-ci contiennent des protéines, de l’ADN ou encore des ARN et semblent agir comme de véritables éclaireurs pour les cellules tumorales, peut-être pour préparer leur implantation. L’équipe de recherche a pu montrer que le comportement dans le sang de ces vésicules est similaire à celui des cellules tumorales, et dépend également de la force du flux sanguin. 

Enfin, les chercheurs ont pu corréler la force du flux avec l’action de deux protéines situées à la surface des cellules tumorales et ne pouvant agir que lorsque le flux sanguin est ralenti. La première, CD44 agit comme un frein en s’accrochant à la paroi vasculaire.  La seconde, l’intégrine α5ß1 permet à la cellule de s’arrêter et de s’extraire du réseau sanguin. Chez le poisson zèbre et la souris, l’absence d’intégrine α5ß1 ralentit fortement la croissance des métastases.

« L’ensemble de ces travaux montre que pour prévenir l’apparition des métastases, il ne faut pas se focaliser seulement sur les propriétés intrinsèques de la tumeur, de son microenvironnement ou de celui des métastases, mais tenir compte aussi du rôle des fluides biologiques. Empêcher l’arrêt des cellules circulantes ou leur attachement à la paroi pourrait par exemple réduire ce risque », conclut Jacky Goetz.

 

Légende : Circulation, adhérence et extraction des cellules et vésicules tumorales pour former une métastase en fonction de la variation de la vitesse du flux sanguin. ©Jacky Goetz / Nature Reviews Cancer, 2019

Vers un médicament pour lutter contre une maladie intestinale grave chez l’enfant, les patients immunodéprimés

Posted on by Graziella Cara

Structure 3D de l’enzyme avec la molécule AN3661 sur fond de l’intestin d’une souris immunodéficiente infectée par Cryptosporidium. ©Fabrice Laurent et Christopher Swale

Des chercheurs de l’Inserm et de l’INRA regroupés au sein des équipes de Mohamed-Ali Hakimi (Institute for Advanced Biosciences – Inserm U 1209 / CNRS UMR 5309 / UGA) et de Fabrice Laurent (INRA) viennent de découvrir un nouveau candidat-médicament pour contrôler la cryptosporidiose, une maladie intestinale grave chez l’enfant, les patients immunodéprimés et les jeunes ruminants. Au-delà de cette maladie, ces travaux sont une piste pour trouver de nouvelles pistes thérapeutiques pour d’autres infections apparentées comme la toxoplasmose ou le paludisme. Ces travaux sont publiés dans Science Translational Medicine.

La cryptosporidiose est une maladie diarrhéique causée par un parasite microscopique, Cryptosporidium, lequel se développe dans l’intestin de nombreux mammifères, notamment dans celui de l’homme. Ce parasite intestinal se propage principalement par la contamination d’eau de consommation ou de baignade où il peut survivre plusieurs jours dans les eaux chlorées, ou encore par le contact avec des animaux infectés. Au cours des 20 dernières années, l’infection par Cryptosporidium a été reconnue comme une cause fréquente de maladie hydrique chez l’homme. Selon une récente étude des Centres pour le contrôle et la prévention des maladies américains (CDC), le nombre d’épidémies à Cryptosporidium est même en augmentation. Chez l’Homme, il provoque des diarrhées aiguës, parfois fatales chez les populations les plus vulnérables comme l’enfant en bas âge souffrants de malnutrition, ou les patients immunodéprimés (par exemple ceux infectés par le VIH). Les moyens thérapeutiques sont actuellement très limités et dans certains cas inefficaces pour éliminer ce parasite.

L’étude menée par les chercheurs de l’Inserm et de l’INRA révèle la découverte d’un candidat-médicament, appelé AN3661, qui réduit drastiquement l’infection de Cryptosporidium mais également celle de Toxoplasma, le parasite responsable de la toxoplasmose.

Les équipes de recherche révèlent aujourd’hui le mécanisme d’action de cette molécule en résolvant la structure tridimensionnelle de sa cible, appelé CPSF3, chez Cryptosporidium. AN3661 se lie au cœur de l’enzyme CPSF3 et empêche ainsi la maturation des ARN messagers, un processus essentiel à la survie du parasite. Des essais précliniques en modèle murin montrent une efficacité remarquable in vivo avec des traitements de l’infection en dose unique chez des souriceaux ou des souris immunodéprimées.

Cette découverte majeure ouvre la voie vers de nouvelles stratégies et innovations thérapeutiques pour lutter contre la cryptosporidiose mais aussi les autres infections apparentées comme la toxoplasmose ou le paludisme.

Un vaccin pour lever la résistance aux immunothérapies

Posted on by Graziella Cara

©AdobeStock

L’immunothérapie est une véritable révolution thérapeutique pour les patients atteints de cancers métastatiques comme le mélanome, le cancer du poumon ou de la vessie. Malheureusement, elle ne fonctionne que chez 10 à 25 % des patients pouvant en bénéficier. Des chercheurs du Centre de Recherche de Cancérologie de Lyon (CRCL – Inserm / CNRS / Université Claude Bernard Lyon 1 / Centre Léon Bérard), du Centre Léon Bérard, et de Gustave Roussy ont montré qu’un vaccin de source commerciale permet de lever la résistance aux immunothérapies. Leur étude publiée dans Science Translational Medicine souligne que non seulement les vaccins de la gastroentérite peuvent provoquer la mort immunogénique des cellules cancéreuses in vitro mais aussi que l’association de ces vaccins et d’une immunothérapie provoque une puissante réponse immunitaire anti-tumorale in vivo là où l’immunothérapie seule n’était pas efficace.

Comment lever la résistance aux immunothérapies et permettre à un maximum de patients de bénéficier de ces traitements innovants ? Une équipe de chercheurs menée par Aurélien Marabelle (Gustave Roussy et Centre Léon Bérard), Christophe Caux (Inserm U1052) et Sandrine Valsesia-Wittmann (Centre Léon Bérard – Inserm UA8) s’est penchée sur la question. Le groupe a eu l’idée d’utiliser des vaccins pour rendre l’immunothérapie efficace dans des cancers où elle ne l’est pas encore. Ce faisant, l’objectif était aussi d’augmenter le nombre de patients qui pourraient en bénéficier dans les cancers où elle a démontré son efficacité.

« Dans cette étude, notre équipe de recherche s’est intéressée à des tumeurs pédiatriques telles que les neuroblastomes, cancers agressifs qui ne répondent pas aux immunothérapies existantes comme les anti-PD(L)1 et anti-CTLA4. Dans l’objectif de transformer la réponse de ces tumeurs à l’immunothérapie, nous avons utilisé différents vaccins comme sources d’éléments pro-inflammatoires car les agents pathogènes tels que les virus ont la capacité de stimuler directement des récepteurs de l’immunité innée » explique Aurélien Marabelle.

Vaccins de la gastroentérite

Dans un premier temps, les chercheurs ont testé in vitro 14 vaccins différents disponibles commercialement (ex. BCG, Cervarix, TicoVac,…) pour leur capacité à stimuler ces récepteurs de l’immunité innée.

Parmi ces 14 vaccins, ils ont identifié ceux contre le Rotavirus (Rotarix, Rotateq), virus responsable des gastroentérites, comme ayant de fortes propriétés pro-inflammatoires. De façon inattendue, ils ont observé que ces derniers possédaient une fonction oncolytique, c’est-à-dire une capacité à préférentiellement infecter et tuer les cellules cancéreuses par rapport aux cellules normales et à induire ce que l’on appelle une mort immunogénique.

La puissance de la combinaison vaccin-immunothérapie

Les chercheurs ont aussi testé in vivo les vaccins les plus pro-inflammatoires dans des modèles de neuroblastomes pour lesquels les immunothérapies anti-PD(L)1 et anti-CTLA4 sont inefficaces chez l’homme. Pour cela, ils les ont injectés soit par voie systémique, soit directement dans les tumeurs (voie intra-tumorale).

Ils ont constaté que lorsque les vaccins contre le Rotavirus étaient injectés directement dans les tumeurs, certaines régressaient jusqu’à disparaître. Lorsqu’ils ont ensuite combiné l’injection vaccinale avec des immunothérapies anti-PD(L)1 ou CTLA4, toutes les tumeurs disparaissaient.

Alors qu’habituellement, les tumeurs ne répondent pas bien à l’un ou l’autre de ces traitements, la combinaison des deux génère une forte réponse immunitaire anti-tumorale systémique capable d’éradiquer les tumeurs injectées et les non-injectées. « Nos résultats démontrent que les Rotavirus contenus dans les vaccins contre la gastroentérite peuvent rendre sensibles à l’immunothérapie des tumeurs qui seraient naturellement résistantes », souligne Christophe Caux.

Les chercheurs ont aussi cherché à expliquer comment les Rotavirus exerçaient un effet stimulant sur le système immunitaire. Ils ont montré que l’activation d’un récepteur de l’immunité innée appelé RIG-I (retinoic acid induced gene I) était essentiel à l’effet synergique des Rotavirus intratumoraux avec les immunothérapies.

« Les résultats de cette étude fournissent un rationnel scientifique fort en faveur du développement de stratégies d’immunisation intra-tumorale pour des cancers réfractaires à l’immunothérapie, en particulier en cancérologie pédiatrique mais aussi chez l’adulte » conclut Sandrine Valsesia-Wittmann.

Ces travaux ont été soutenus par l’Institut d’hématologie et d’oncologie pédiatrique (iHOPe), la Ligue contre le cancer, l’Inca, l’Agence nationale de la recherche (ANR) ainsi que les associations de patients Les Torocinelles, ALBEC et 111 des Arts.

Cancers pédiatriques : Pourquoi certaines leucémies touchent uniquement les enfants

Posted on by Graziella Cara

Détection de la fusion ETO2-GLIS2 dans des cellules leucémiques de patients. Le signal rouge correspond au locus ETO2, le signal vert correspond au locus GLIS2 et le signal jaune indique la présence de la fusion ETO2-GLIS2.© Thomas Mercher

Les leucémies aiguës à mégacaryoblastes touchent principalement les enfants. Le pronostic est souvent mauvais malgré plusieurs décennies de recherches pour développer des traitements plus efficaces. De nouveaux travaux menés par Thomas Mercher, directeur de recherche de l’équipe « Génétique et modélisation des leucémies de l’enfant » au sein de l’unité 1170 « Hématopoïèse normale et pathologique » (Inserm/Gustave Roussy/Université Paris-Sud-Paris Saclay) expliquent pourquoi certaines leucémies se développent chez les très jeunes enfants. Réalisée en collaboration avec Jürg Schwaller (UKBB, Departement Biomedizin, Universität Basel), l’étude dévoile également de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Elle est publiée dans la revue Cancer Discovery, journal de l’Association Américaine de Recherche sur le cancer.

Chaque année, 2500 cancers pédiatriques sont diagnostiqués en France. Il s’agit pour un tiers des cas de leucémies, communément appelées cancers du sang. Au cours des dernières décennies, la recherche sur le cancer des enfants s’est intensifiée et les traitements se sont améliorés, mais le pronostic reste encore particulièrement défavorable pour ces jeunes patients.

Parmi les leucémies diagnostiquées chez les enfants et les adolescents, 15 % sont des leucémies aiguës myéloïdes (LAM). La survie globale demeure autour de 60 % à cinq ans et la rechute est la cause la plus fréquente de décès. 

Fusion de protéines

Il existe plusieurs sous-types de LAM. L’une des plus agressives, associée à une résistance aux traitements et à un pronostic particulièrement défavorable, est la leucémie aiguë mégacaryoblastique (LAM7). C’est sur ce type de leucémie aiguë myéloïde que l’équipe de Thomas Mercher a concentré ses efforts, dans sa nouvelle étude publiée dans Cancer Discovery. Ces travaux sont cofinancés par La Ligue Contre le Cancer.

A travers le réseau collaboratif CONECT-AML[1], les scientifiques ont obtenu les échantillons de jeunes patients atteints de LAM7. En 2012, leurs analyses de ces échantillons avaient déjà révélé que les LAM7 présentaient fréquemment des altérations génétiques conduisant à l’expression d’une protéine anormale résultant de la fusion des deux protéines normalement indépendantes dans la cellule. Cette fusion, appelée ETO2-GLIS2, est identifiée dans 30 % des LAM7. Néanmoins, les chercheurs n’étaient pas parvenus à expliquer cette anomalie.

Par ailleurs, ils voulaient aussi comprendre pourquoi les LAM7 sont diagnostiquées chez des enfants en moyenne beaucoup plus jeunes (moins de 2 ans) que les enfants diagnostiqués pour les autres sous-types de LAM pédiatriques (en moyenne vers 6 ans).

« Un des objectifs de notre nouvelle étude était d’étudier le fonctionnement de la fusion ETO2-GLIS2, et de mieux en caractériser les conséquences. Nous voulions répondre à deux questions majeures : tout d’abord pourquoi cette maladie est spécifique aux enfants, la fusion n’étant jamais retrouvée chez les adultes, et ensuite quelles sont les pistes thérapeutiques potentielles envisageables », explique Thomas Mercher.

Pour réaliser ces travaux, les chercheurs ont analysé les caractéristiques de cellules leucémiques humaines et développé un modèle murin permettant d’étudier l’expression de la fusion ETO2-GLIS2.

Vers des pistes de traitements nouvelles

Dans ce modèle, les chercheurs ont montré que cette fusion est suffisante pour induire rapidement des leucémies agressives, si elle est activée dans des cellules hématopoïétiques du fœtus. En revanche, son activation dans des cellules adultes est faiblement associée au développement de leucémie. Par ailleurs, lorsque la fusion ETO2-GLIS2 est bloquée dans le modèle in-vivo, la prolifération tumorale est stoppée. Les cellules sanguines anormales peuvent à nouveau se différencier en cellules du sang normales. 

Ces résultats suggèrent que certaines leucémies se développent spécifiquement chez les enfants car les cellules fœtales présentent des propriétés différentes par rapport aux cellules adultes.

Ils permettent également de proposer de nouveaux mécanismes à cibler dans les cellules fœtales et dans les leucémies de l’enfant afin d’améliorer les traitements chez ces patients. « Nous voulons maintenant comprendre le fonctionnement précis de cette fusion. Nous ne pouvons actuellement pas la cibler pour l’inhiber directement avec des molécules qui pourraient être utilisées chez les patients, nous allons donc identifier et tenter de cibler les protéines dans son entourage qui sont importantes pour son fonctionnement », conclut Thomas Mercher.

 

[1] Réseau qui regroupe plusieurs équipes de chercheurs, de médecins biologistes et de pédiatres hématologues sur le territoire français

Certains polluants organiques persistants pourraient augmenter l’agressivité du cancer du sein

Posted on by Lea Roy

Transformation des cellules mammaires tumorales dans le cancer du sein ©Xavier Coumoul/Inserm/Université de Paris

 

Si les polluants organiques persistants ou POPs sont déjà soupçonnés de favoriser le cancer du sein, leur impact sur son agressivité demeure peu étudié. Une équipe de recherche de l’Inserm et d’Université de Paris, au sein du laboratoire « Toxicité environnementale, cibles thérapeutiques, signalisation cellulaire et biomarqueurs » a réalisé une étude préliminaire pour explorer l’hypothèse selon laquelle les POPs pourraient favoriser le développement des métastases dans le cancer du sein. Leurs résultats suggèrent une association entre l’agressivité du cancer du sein et la concentration de certains POPs dans le tissu adipeux, en particulier chez les femmes en surpoids. Ces travaux publiés dans Environment International ouvrent des pistes inédites pour l’étude de l’impact des POPs sur le cancer du sein. Ils sont toutefois à prendre avec précaution compte tenu de la taille de l’effectif étudié.

Le cancer du sein est un enjeu majeur de santé publique avec plus de 2 millions de nouveaux cas diagnostiqués et plus de 600 000 décès dans le monde en 2018. La présence de métastases à distance de la tumeur d’origine est un marqueur d’agressivité de ce cancer. En effet, lorsque des métastases distantes sont retrouvées, le taux de survie à 5 ans est de seulement 26 %, contre 99 % si le cancer est uniquement localisé au niveau du sein, et 85 % si seuls les ganglions lymphatiques sont également touchés.

De récentes études ont suggéré que l’exposition à des polluants organiques persistants ou POPs (polluants environnementaux perturbateurs endocriniens et/ou carcinogènes que l’organisme ne peut éliminer), qui s’accumulent dans la chaîne alimentaire[1], serait un facteur de risque du cancer du sein. Cependant, l’influence de ces POPs sur le niveau d’agressivité du cancer reste peu étudiée.

Une équipe de recherche dirigée par Xavier Coumoul, au sein du laboratoire « Toxicité environnementale, cibles thérapeutiques, signalisation cellulaire et biomarqueurs » (Inserm/Université de Paris) a testé pour la première fois l’hypothèse que l’exposition aux POPs pourrait avoir un impact sur le stade de développement des métastases dans le cancer du sein.

Les POPs sont très lipophiles et se stockent par conséquent dans le tissu adipeux. Les chercheurs ont donc mesuré la concentration de 49 POPs – dont la dioxine de Seveso (un déchet des procédés d’incinération) et plusieurs PCB (générés par divers procédés industriels) – dans des échantillons de tissu adipeux environnant les tumeurs de 91 femmes atteintes de cancer du sein[2]. Enfin, le surpoids (indice de masse corporelle > 25) étant connu pour être un facteur favorisant et aggravant le cancer du sein, une attention particulière a été portée sur les femmes concernées.

L’analyse biologique et statistique de ces échantillons a permis aux chercheurs de mettre en évidence une association entre la présence de métastases distantes et la concentration en dioxine dans le tissu adipeux chez les femmes en surpoids.  De plus, chez toutes les patientes, la concentration en dioxine et en deux des PCB mesurés apparaissait associée à la taille de la tumeur ainsi qu’au niveau d’invasion et au stade métastatique des ganglions lymphatiques. Les femmes présentant de plus grandes concentrations de PCB présentaient également un plus grand risque de récidive.

Ces résultats suggèrent donc que plus la concentration en POPs dans le tissu adipeux est élevée, plus le cancer du sein est agressif, en particulier chez les femmes en surpoids.

Plusieurs hypothèses, fondées sur des travaux antérieurs, ont été émises par l’équipe de recherche pour expliquer cette association. Notamment, la dioxine et certains PCB enverraient un signal qui favoriserait la migration des cellules tumorales (mécanisme essentiel dans le processus métastatique) et renforcerait ainsi l’agressivité du cancer.

Selon Xavier Coumoul qui a dirigé ces travaux, « les adipocytes, les cellules du tissu adipeux qui stockent les graisses, jouent un rôle important en tant que cellules associées dans le développement du cancer du sein. En effet, le tissu adipeux fonctionne comme une glande ʺ endocrineʺ (sécrétant des hormones dans la circulation sanguine) et nous avions précédemment montré que les POPs étaient responsables d’une inflammation de ce tissu adipeux changeant la nature et le comportement des adipocytes. La sécrétion excessive de molécules inflammatoires et le relargage des POPs stockés par ces adipocytes, pourraient alors favoriser la formation de métastases. »

Cependant, le chercheur insiste sur le fait que cette étude n’est que préliminaire et que ses résultats doivent être considérés avec précaution ; la méthodologie utilisée présente en effet certaines limites. Elle comprend notamment un nombre limité d’individus, ce qui favorise les biais statistiques et rend certaines sous-catégories de population étudiées peu représentatives. « Si elle ne permet donc pas de tirer des conclusions fermes sur le lien entre POPs et agressivité du cancer du sein, elle propose en revanche une piste inédite, en particulier chez les patientes en surpoids. Cette piste devrait être explorée par de futures études impliquant un plus grand nombre de patientes pour offrir des résultats statistiques plus représentatifs », conclut Xavier Coumoul.

 

[1] Les POPs pour « polluants organiques persistants » sont définis et listés par la convention de Stockholm

[2] Les hommes ont été exclus de l’étude pour limiter les biais statistiques dus aux différences biologiques spécifiques à chaque sexe.

L’hormonothérapie a un impact plus important que la chimiothérapie sur la qualité de vie des femmes

Posted on by Graziella Cara

Cellules cancéreuses. Expression de la protéine PML en rouge et du gène ZNF703 en vert dans des cellules de la lignée de cancer du sein MCF7. ©Inserm/Ginestier, Christophe

Une analyse de la cohorte CANTO publiée aujourd’hui dans la revue Annals of Oncology vient bousculer les idées reçues sur l’impact que peuvent avoir l’hormonothérapie et la chimiothérapie sur la qualité de vie des femmes atteintes d’un cancer du sein. Contrairement à ce qui est communément admis, à deux ans du diagnostic, l’hormonothérapie, traitement extrêmement efficace contre le cancer du sein, a un impact plus long et plus délétère sur la qualité de vie notamment celle des femmes ménopausées ; les effets négatifs de la chimiothérapie étant plus transitoires. À l’heure où les recommandations internationales sont de prescrire une hormonothérapie pendant 5 à 10 ans, il est important de proposer une prise en charge aux femmes qui développent des symptômes sévères liés aux traitements antihormonaux et d’identifier celles qui pourraient bénéficier d’une désescalade thérapeutique.

Ces travaux ont été dirigés par le Dr Inès Vaz-Luis, oncologue spécialiste du cancer du sein et chercheur à Gustave Roussy au sein du laboratoire « Identification de nouvelles cibles thérapeutiques en cancérologie » (Inserm/Université Paris-Sud/Gustave Roussy).

« Cette analyse de la cohorte CANTO démontre pour la première fois que les traitements antihormonaux n’ont pas un impact plus faible que la chimiothérapie sur la qualité de vie des femmes. Bien au contraire, la détérioration de la qualité de vie, qui se déclare au diagnostic, persiste deux ans après alors que l’impact de la chimiothérapie est plus transitoire » détaille le Dr Vaz-Luis.

Dans cette étude, les chercheurs ont mesuré au moment du diagnostic, à un an puis à deux ans la qualité de vie de 4 262 patientes atteintes d’un cancer du sein localisé (stade I à III). Le traitement de ces patientes était composé de chirurgie et pour certaines de chimiothérapie et/ou de radiothérapie. Environ 75-80 % d’entre elles prenaient ensuite une hormonothérapie pendant au moins 5 ans. L’équipe de recherche a utilisé un outil qui évalue la qualité de vie générale des patients atteints de tout type de cancer (EORTC QLQ-C30) couplé à un outil de mesure plus spécifique de la qualité de vie dans le cadre du cancer du sein (QLQ-BR23).

Il est observé pour l’ensemble de la population étudiée une dégradation globale de la qualité de vie deux ans après le diagnostic. Cette détérioration est plus importante chez les patientes ayant reçu de l’hormonothérapie, surtout après la ménopause. A contrario, l’impact de la chimiothérapie est plus important sur la qualité de vie des femmes non-ménopausées, particulièrement sur la détérioration des fonctions cognitives. 

« Il est primordial à l’avenir que nous puissions prédire quelles femmes vont développer des symptômes sévères avec les traitements antihormonaux afin de pouvoir mieux les accompagner » ajoute le Dr Vaz-Luis. Alors qu’il a été prouvé que l’hormonothérapie apporte un réel bénéfice pour éviter les rechutes des cancers hormono-dépendants[1] − qui représentent 75 % de la totalité des cancers du sein − la dégradation de la qualité de vie peut aussi avoir un effet négatif sur l’observance des femmes au traitement. Il est donc important de leur proposer une prise en charge des symptômes les plus impactants, notamment ceux liées à la ménopause, les douleurs musculo-squelettiques, la dépression, la fatigue sévère, ou encore les dysfonctions cognitives, et d’y associer des soins de support comme l’exercice physique et les thérapies cognitivo-comportementales.

« À l’avenir, il sera aussi important de parvenir à identifier avant traitement les patientes à haut risque de rechute de celles à plus faible risque. Cela permettra d’éviter l’escalade des traitements antihormonaux » conclut le Dr Vaz-Luis qui rappelle que « l’hormonothérapie est extrêmement efficace contre le cancer du sein. Elle permet une réduction d’environ 50 % du risque de rechute. La description d’une mauvaise tolérance ne remet en aucun cas en cause l’excellent rapport bénéfice/risque de ce traitement ».

Promue par Unicancer et dirigée par le Pr Fabrice André, oncologue spécialisé dans le cancer du sein à Gustave Roussy, directeur de recherche Inserm et responsable du laboratoire « Identification de nouvelles cibles thérapeutiques en cancérologie » (Inserm/Université Paris-Sud/Gustave Roussy), la cohorte CANTO pour CANcer TOxicities est composée de 12 000 femmes atteintes d’un cancer du sein prises en charge dans 26 centres français. Elle a pour objectif de décrire les toxicités associées aux traitements, d’identifier les populations susceptibles de les développer et d’adapter les traitements en conséquence pour garantir une meilleure qualité de vie dans l’après-cancer.

Les travaux de cette étude ont été soutenus par l’Agence nationale de la recherche, l’association Susan G. Komen, la Fondation ARC pour la recherche sur le cancer, Odyssea et la Fondation Gustave Roussy.

 

[1] J Clin Oncol. 2019 Feb 10;37(5):423-438 : https://doi.org/10.1200/JCO.18.01160https://doi.org/10.1200/JCO.18.01160

Agir sur le système immunitaire avant même qu’un cancer ne survienne serait possible

Posted on by Priscille Rivière

Visualisation en coloration multispectrale d’une sous-population de cellules immunitaires infiltrant une tumeur. Inserm/Jerôme Galon

La réponse immunitaire s’active dès l’apparition de cellules précancéreuses à des stades très précoces. Malheureusement, cette réponse s’accompagne simultanément de la mise en place de mécanismes chargés de la bloquer, permettant la progression du cancer. C’est la première fois que la réponse immunitaire est décrite avec cette précision à des stades précancéreux, ici dans le cancer du poumon. Ces travaux de l’équipe de Jérôme Galon, directeur de recherche Inserm au sein du Centre de recherche des Cordeliers (Inserm/Université de Paris/Sorbonne Université) à Paris, et de Céline Mascaux au sein du Centre de recherche en cancérologie de Marseille (Inserm/CNRS/Centre de lutte contre le cancer/Aix-Marseille Université), montrent que l’utilisation d’immunothérapies à des stades très précoces pourrait peut-être favoriser la prévention du cancer. Ces travaux sont parus dans Nature.

Les connaissances sur le fonctionnement du système immunitaire en cas de cancer ne cessent de progresser. Jérôme Galon et son équipe de l’Inserm contribuent largement à ces avancées. Après avoir montré que la progression du cancer dépend entre autres de la présence et de la fonctionnalité des lymphocytes T dans le microenvironnement tumoral et de l’Immunoscore, les chercheurs prouvent que la réponse immunitaire et ses blocages surviennent à des stades très précoces, pré cancéreux.

Autant dire que quand le cancer survient, une bonne partie de la surveillance immunitaire mais aussi les mécanismes qui permettent de lui échapper sont déjà déroulés.

Actuellement, la surveillance de lésions pré cancéreuses dans le cancer du poumon permet de les retirer si les médecins ont le moindre soupçon qu’elles soient à risque de donner un cancer. Mais les cliniciens étaient probablement loin d’imaginer qu’il est à priori, à ce stade, déjà possible de cibler le système immunitaire pour lutter contre l’aggravation de ces lésions. C’est ce que montrent les travaux de Jérôme Galon et son équipe. Les chercheurs ont eu accès à 122 biopsies pulmonaires provenant de personnes fumeuses à risque de cancer. Ils y ont retrouvé tous les stades des lésions pré cancéreuses à cancéreuses. Pour chaque biopsie, ils ont étudié le système immunitaire dans le microenvironnement tumoral. Ils ont procédé à une étude génomique des cellules présentes et à l’observation de ces dernières par fluorescence multispectrale, une technique d’imagerie fondée sur l’utilisation d’anticorps spécifiques ciblant différents types de cellules immunitaires. Ce travail leur a permis de caractériser la nature, la quantité et la disposition des différents acteurs immunitaires dans le microenvironnement tumoral à chaque stade pré cancéreux et cancéreux.

La réponse immunitaire précède le cancer

Ils ont ainsi pu comparer les trajectoires évolutives du cancer et de la réponse immunitaire. Au stade de la dysplasie de bas grade, soit à un stade extrêmement précoce, lorsque les cellules présentent simplement quelques anomalies morphologiques, des défauts de réparation de l’ADN et une plus grande capacité à se diviser, les chercheurs constatent l’activation des cellules immunitaires locales et l’arrivée de lymphocytes T naïfs, c’est-à-dire non éduqués pour détruire spécifiquement les cellules anormales. Ensuite, au stade de la dysplasie de haut grade correspondant à des anomalies morphologiques et moléculaires plus importantes, les chercheurs observent un recrutement massif de l’immunité innée et adaptative avec la présence de lymphocytes B et T spécifiques des cellules anormales et une mise en place de la réponse immunitaire mémoire. Mais cette activation s’accompagne déjà à ce stade de l’apparition de points de blocage du système immunitaire appelés checkpoints et de cytokines suppressives, des molécules destinées également à bloquer la réponse immunitaire. Cela signifie que le fonctionnement du système immunitaire est déjà altéré avant l’apparition du cancer à proprement parler. Cette découverte effectuée dans le cancer du poumon doit encore être confirmée dans les autres types de cancers. Jérôme Galon y travaille déjà dans le cancer du côlon.

Pour les chercheurs, ces travaux auront certainement à terme des retombées sur la prise en charge des patients. D’une part, ils soulignent l’importance de découvrir des biomarqueurs immunitaires pour mieux prédire les risques d’évolution des lésions pré cancéreuses vers des cancers.

D’autre part, il semblerait que l’utilisation des immunothérapies destinées à lever les points de blocage immunitaire, les fameux checkpoints, pourrait être bénéfique aux patients à des stades précoces en prévention du cancer.

Jérôme Galon, directeur de recherche Inserm, remporte le Prix de l’inventeur européen 2019

Posted on by Graziella Cara

L’Inserm : la science pour la santé

Jérôme Galon©Inserm/Mehrak

Le chercheur de l’Inserm, Jérôme Galon vient d’être distingué par l’Office européen des brevets (OEB) pour son Immunoscore®, un test qui permet de prédire les risques de récidive chez les patients atteints de certains types de cancers. Une illustration des missions et résultats de l’Inserm, au service de la santé de tous.

L’invention de Jérôme Galon, sous licence de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale via sa filiale privée Inserm Transfert, commercialisée sous le nom d’Immunoscore® par la société qu’il a cofondée, vise à compter le nombre de cellules immunitaires dans le tissu tumoral d’un patient. Plus ces cellules immunitaires sont présentes dans les tumeurs, meilleures sont les chances de survie du patient. Dans le cas de cancer colorectal, la probabilité du test de prédire la survie des patients a été établie à 95 %. L’Immunoscore® permet aux médecins d’avoir un aperçu plus complet de la maladie d’un patient et de lui proposer ainsi les traitements les plus adaptés.

Pour réaliser le test, un scanner spécifique réalise des images numériques d’échantillons tumoraux, sur lesquelles un logiciel va compter le nombre de cellules immunitaires. Un algorithme calcule ensuite l’Immunoscore® du patient en fonction de la concentration de lymphocytes T. Des cliniques du monde entier y ont aujourd’hui recours pour prédire le risque de récidive chez les patients atteints de cancer colorectal.

« Le parcours de Jérôme Galon est exemplaire à bien des égards et je le félicite chaleureusement pour ce Prix de l’inventeur européen 2019. À travers lui, ce sont les résultats de nos recherches qui sont récompensés, quand elles réussissent à allier science et entreprenariat. C’est aussi une belle illustration de notre devise à l’Inserm : La science pour la santé » déclare Gilles Bloch, président-directeur général de l’Inserm.

« Chaque année, 165 000 demandes de brevets sont déposées en Europe, je suis donc ravi de recevoir ce prix qui consacre plus de 15 ans de travail au laboratoire et qui n’est pas terminé pour autant. Mais c’est aussi grâce à la liberté de recherche dont nous disposons à l’Inserm que j’ai pu me lancer dans ces travaux, de long terme, à une époque où peu de chercheurs s’intéressaient à l’immunologie des cancers. Concernant la valorisation de cette découverte, Inserm transfert a également joué un rôle déterminant en m’accompagnant depuis le début de l’aventure », précise Jérôme Galon.

Meilleure qualité de l’air : quelle valeur viser pour améliorer la santé ?

Posted on by Graziella Cara

©Photo by Pierre Herman on Unsplash

Pour entraîner une baisse significative de la mortalité due aux particules fines, il faudrait baisser leur niveau moyen d’au moins 3 microgrammes par m3 en moyenne annuelle, conclut une étude interdisciplinaire menée par des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’Inra, d’Atmo Auvergne Rhône-Alpes et de l’Université Grenoble Alpes. Ce travail publié dans Environment international donne également un ordre de grandeur des coûts de la pollution en milieu urbain : 1200€ par habitant et par an dans les agglomérations de Lyon et Grenoble.

L’exposition aux particules fines en suspension (les PM2,5) cause des effets importants et reconnus sur la santé en milieu urbain (mortalité et pathologies cardiovasculaires et respiratoires, troubles de la grossesse et de la croissance du fœtus…), et il est possible de faire baisser cette exposition. Toutefois les politiques publiques visant à réduire la pollution atmosphérique sont souvent conçues sans se fixer de bénéfice sanitaire à atteindre.

Alors, quelle valeur viser si on souhaite significativement améliorer la santé, faire baisser les coûts sanitaires et réduire les inégalités environnementales ? Une équipe multidisciplinaire de chercheurs (épidémiologistes de l’Inserm, biologiste anis que des économistes du CNRS et de l’INRA, spécialistes de la qualité de l’air d’Atmo Auvergne Rhône-Alpes) a considéré différents scénarios théoriques d’amélioration de la qualité de l’air pour identifier les plus efficaces.

Dans un premier temps, l’exposition annuelle moyenne aux PM2,5 a été estimée à l’aide des outils de l’observatoire de la qualité de l’air et de données sur la localisation de l’habitat dans les agglomérations de Grenoble et de Lyon (0,4 et 1,4 million d’habitants respectivement). En s’appuyant sur des relations dose-réponse déjà établies, les chercheurs ont estimé les variations du nombre de décès et de cas de cancers du poumon, de l’espérance de vie, et les coûts économiques associés, pour dix scénarios différents de réduction des PM2,5.

En prenant la situation réelle sur la période 2015-2017 comme référence, avec une concentration moyenne d’environ 14 et 15 µg/m3 à Grenoble et Lyon, et en la comparant avec une situation théorique sans particules fines d’origine humaine (soit une concentration de 4,9 µg/m3), la pollution par les particules fines était considérée responsable de 145 décès par an à Grenoble (soit 5,6% des décès, avec une marge d’erreur de plus ou moins 2%) et de 16 cas de cancers du poumon. A Lyon, ces nombres étaient respectivement de 531 de 65. Les coûts associés, qui incluaient les coûts tangibles liés aux traitements, mais aussi ceux dits « intangibles » liés à la souffrance psychologique des proches, s’élevaient à près de 500 millions d’euros par an à Grenoble et 1,8 milliard/an à Lyon.

10 scénarios testés

Les scénarios visant à obtenir une exposition spatialement homogène à la pollution dans l’ensemble de la zone d’étude étaient les plus efficaces. « Les mesures très limitées dans l’espace – tout comme celles limitées dans le temps, par exemple aux périodes de ‘pics’ de pollution – auraient en comparaison un impact beaucoup plus faible, que ce soit sur la mortalité ou sur la réduction des inégalités de santé. » explique Remy Slama, directeur de recherche à l’Inserm.

Concernant la mortalité, une réduction de l’exposition aux PM2,5 conforme à la valeur guide de l’OMS (Organisation mondiale de la santé) sur la qualité de l’air (10 μg/m3) réduirait de moitié la mortalité attribuable aux PM2,5 d’origine anthropique, tandis qu’une réduction de 2,9 μg/m3 (Grenoble) et 3,3 μg/m3 (Lyon) serait nécessaire pour réduire d’un tiers la mortalité attribuable à ces particules. Il ne s’agirait pas que de décès évités chez des personnes fragiles : l’espérance de vie augmenterait simultanément d’environ 3 mois.

Une telle étude peut être aisément transposée à d’autres agglomérations et peut aider les grandes villes françaises, dont beaucoup ont des niveaux de pollution similaires à ceux de Grenoble et Lyon, à cibler des scénarios de réduction de la pollution atmosphérique permettant d’améliorer significativement la santé et le bien-être. L’équipe de chercheurs est maintenant en train d’identifier des actions concrètes à mener sur les principales sources de pollution (chauffage, trafic routier) qui permettraient d’atteindre une telle diminution des concentrations de pollution.

Cette étude a été réalisée dans le cadre des projets QAMECS et MobilAir soutenus par l’ADEME, Grenoble-Alpes Métropole et l’IDEX Université Grenoble Alpes.

Les « gènes sauteurs » humains attrapés en pleine action !

Posted on by Graziella Cara

©Photo AdobeStock

Tout au long de l’évolution, le génome de la plupart des êtres vivants s’est complexifié grâce aux éléments transposables ou « gènes sauteurs », des fragments d’ADN capables de se déplacer ou de se copier d’un endroit à un autre sur les chromosomes. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, d’Université Côte d’Azur et de l’Université de Montpellier ont pu capturer ces « gènes sauteurs » juste après leur déplacement et ont croisé leurs observations avec des bases de données déjà existantes. Leurs travaux, à paraître dans Molecular Cell, montrent que l’intégration des « gènes sauteurs » chez l’humain ne se ferait pas au hasard mais serait influencée par certaines propriétés du génome. Ces résultats ouvrent ainsi de nouvelles perspectives dans l’interprétation des données de séquençage de génome entier.

Les éléments transposables, aussi appelés « gènes sauteurs », sont de petits fragments d’ADN capables de se multiplier et de se déplacer dans les chromosomes de la plupart des organismes vivants. Cette prolifération a été tellement intense chez les mammifères et les primates, qu’ils constituent plus de la moitié de nos chromosomes ! Bien sûr, ils ne sautent pas tous en même temps, dans toutes nos cellules. Parmi toutes les copies présentes dans notre ADN, seule une petite fraction est toujours active. Toutes les autres sont des vestiges moléculaires qui reflètent des millions d’années d’évolution au cours desquelles les insertions néfastes ont été éliminées et celles bénéfiques conservées.

Chez l’humain, les gènes sauteurs les plus actifs sont les rétrotransposons L1. En sautant, ils peuvent altérer ou détruire des gènes et provoquer l’apparition de maladies génétiques comme des hémophilies ou des dystrophies musculaires. Les rétrotransposons L1 sont aussi particulièrement actifs dans certaines formes de cancers, et pourraient être impliqués dans le vieillissement cellulaire ou dans certaines maladies mentales.

Les rétrotransposons L1 ciblent-ils des régions chromosomiques spécifiques ou s’insèrent-ils au hasard ? Les équipes de Gaël Cristofari et Simona Saccani, directeurs de recherche à l’Inserm au sein de l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement de Nice – Ircan (Inserm, CNRS, Université Côte d’Azur), et leurs collaborateurs à l’Université de Montpellier, sont parvenus, grâce à une technique de séquençage du génome dite « à haut débit », à capturer ces gènes sauteurs en pleine action juste après qu’ils aient sauté à une nouvelle position. En croisant leurs observations avec des banques de données génomiques et épigénomiques, les chercheurs ont identifié les caractéristiques du génome qui influencent l’intégration des rétrotransposons L1, la plus notable étant la réplication de l’ADN, ainsi que le rôle prépondérant des phénomènes de sélection naturelle après intégration.

« Jusqu’à présent, on savait que les rétrotransposons L1 ont tendance à s’accumuler dans certaines régions de nos chromosomes, notamment l’hétérochromatine. Mais on ne savait pas si cela reflète une attraction particulière pour ces régions, ou s’ils sont uniquement tolérés dans ces régions et éliminés ailleurs par sélection naturelle. Lorsqu’on sait où ils sautent et les copies qui sont conservées au cours de l’évolution, on peut découvrir – en négatif – les régions où ils peuvent faire des dommages », explique Gaël Cristofari.

Ces résultats permettent de mieux comprendre comment les gènes sauteurs peuvent provoquer des mutations chez l’humain et contribuent à l’évolution de notre patrimoine génétique. Ils pourront être utiles à l’avenir pour interpréter les données de séquençage de génome entier, notamment en médecine personnalisée ou dans les grands programmes de séquençage.

Ces travaux ont été rendus possibles grâce au soutien financier de la Fondation pour la recherche médicale, du Cancéropôle PACA, du Conseil européen de la recherche, de l’Agence nationale de la recherche, du Labex Signalife, du Groupement de recherche sur les éléments transposables (CNRS, GDR 3546), du FHU OncoAge, et du programme européen Erasmus Mundus Mobility with Asia.

Cancer du poumon métastatique : une thérapie ciblée pour améliorer l’efficacité du traitement

Posted on by Lea Roy

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Comment améliorer l’efficacité de la chimiothérapie dans les formes les plus agressives du cancer du poumon ? Des équipes de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes et de l’AP-HP ont peut-être trouvé la solution à travers le développement d’une thérapie ciblée visant à améliorer la réponse aux sels de platine – la chimiothérapie de référence en cas de cancer du poumon – en neutralisant l’activité d’un récepteur contribuant à l’agressivité de ce cancer. Ces travaux parus dans Cancer Letters, montrent que chez la souris, cette thérapie restaure la réponse à la chimiothérapie et réduit par deux à trois la survenue de métastases.

L’espérance de vie du cancer du poumon métastatique reste très limitée, avec 85 % des patients qui décèdent dans les 5 ans. Les nouveaux traitements disponibles pour certaines populations présentent une réelle efficacité, mais celle-ci est limitée dans le temps et des rechutes successives sont courantes. Accroître l’efficacité des traitements et trouver de nouvelles thérapies reste donc une priorité.

C’est sur cette problématique que travaille l’équipe de Patricia Forgez, chercheuse Inserm, qui en collaboration avec des équipes de l’AP-HP (hôpitaux Cochin, Lariboisière et Saint-Antoine), et de l’Université Paris Descartes développe une thérapie ciblée pour augmenter la sensibilité des tumeurs les plus agressives aux sels de platine, chimiothérapie incontournable contre le cancer du poumon.

Dans de précédents travaux, Patricia Forgez et ses collaborateurs avaient montré que les tumeurs pulmonaires et surtout celles à un stade métastatique surexpriment le récepteur à la neurotensine. Cette dernière est une petite molécule produite dans les intestins et le cerveau, qui se trouve également anormalement surexprimée dans les tumeurs, où en se liant à son récepteur, elle déclenche de manière continue une cascade de signaux stimulant la croissance, la survie et la migration des cellules tumorales. Celles-ci sont ainsi beaucoup plus agressives et sont peu ou pas sensibles aux sels de platine. En corrélant la surexpression du récepteur à la neurotensine avec un plus mauvais pronostic observé chez les malades, les chercheurs ont démontré que ce récepteur est un acteur de la progression tumorale.[1]

Dans cette nouvelle étude, l’équipe de recherche a développé un anticorps neutralisant spécifiquement la forme de neurotensine produite par les tumeurs.[2] Elle l’a testé dans plusieurs modèles expérimentaux chez la souris et a observé que la tumeur régressait de 40 à 65 % en taille et perdait en agressivité. Les souris traitées présentaient ainsi moitié moins de métastases ganglionnaires et pulmonaires que les animaux non traités. Les chercheurs ont également montré que l’administration concomitante de l’anticorps avec un sel de platine permettait de restaurer ou d’améliorer l’efficacité du traitement en améliorant l’accès de la molécule thérapeutique à sa cible.

L’objectif à terme est le développement d’une thérapie ciblée permettant de bloquer le récepteur à la neurotensine afin d’affaiblir les cellules tumorales et d’améliorer leur sensibilité aux sels de platine.

« Presque tous les patients diagnostiqués pour un cancer du poumon bénéficieront à un moment donné de leur prise en charge d’un traitement par les sels de platine, rappelle Jean Trédaniel, co-auteur de l’étude et responsable de l’unité de cancérologie thoracique du Groupe hospitalier Paris Saint-Joseph, que ce soit en première intention ou après échec d’une thérapie ciblée ou d’une immunothérapie. Or, les sels de platine sont toxiques pour l’organisme et il n’est donc pas possible d’augmenter les doses en cas de résistance. Administrer cet anticorps permettrait de rendre la tumeur plus sensible au traitement. En outre, chez la souris, il a été très bien toléré sur le long terme. »

En collaboration avec Inserm Transfert, la SATT Ile de France INNOV, et Fair Journey Biologics, l’équipe de recherche travaille maintenant à développer des anticorps anti-neurotensine utilisables chez l’humain dans l’objectif de débuter un essai clinique. Des résultats encourageants sur le cancer du poumon permettraient d’étendre cette thérapie aux autres cancers exprimant la neurotensine et son récepteur, comme le cancer du sein, de l’ovaire, de l’endomètre, de la prostate, du pancréas, de l’estomac et du côlon.

 

[1]   Cette découverte a été protégée par un brevet déposé par Inserm Transfert et dont les copropriétaires sont l’Inserm et l’AP-HP. Ce brevet revendique que le récepteur de la neurotensine est un marqueur de l’agressivité tumorale et la neurotensine une cible thérapeutique potentielle.

[2] Cet anticorps a fait l’objet de plusieurs dépôts de demandes de brevets par Inserm Transfert pour le compte de l’Inserm et de l’Université Paris Descartes ; l’un de ces brevets a été délivré fin 2018 aux Etats-Unis.

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