Hormones et cancer. Lignée cancéreuse MCF7 (lignée de cellules tumorales mammaires) et immunohistochimie de la cathepsine D hyperexprimée © Inserm/Rochefort, Henri

Publiée dans le Journal of Clinical Oncology, une analyse de la cohorte CANTO, réalisée par des médecins-chercheurs de Gustave Roussy, de l’Inserm et de l’université Paris-Saclay, démontre pour la première fois à l’aide d’une mesure biologique que les jeunes femmes qui ne suivent pas leur traitement d’hormonothérapie (tamoxifène) pour le cancer du sein rechutent davantage. Le risque de rechute locale et à distance (apparition de métastases) est multiplié par 2,31 et intervient très précocement à seulement trois ans de la fin des traitements curatifs du cancer (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie). L’étude identifie aussi les femmes les plus à risque de ne pas adhérer au traitement hormonal : elles ont plus d’effets indésirables ressentis du médicament (fatigue, douleurs musculaires et articulaires), ont moins souvent reçu une chimiothérapie pour leur cancer, vivent plus fréquemment seules ou souffrent d’autres problèmes de santé.

Pour diminuer le risque de rechute du cancer, l’hormonothérapie est prescrite pour une durée de cinq à dix ans après la prise en charge d’un cancer du sein localisé lorsqu’il est « hormonosensible » (présence de récepteurs aux hormones sur les cellules cancéreuses). « C’est le cas de 80 % des cancers du sein », indique le Dr Barbara Pistilli, oncologue à Gustave Roussy, « le traitement d’hormonothérapie, qui peut provoquer des effets secondaires variables en particulier des symptômes de ménopause, n’est malheureusement pas toujours suivi par les femmes, alors que ceci les pénalise. Cela peut en effet provoquer une augmentation du risque de rechute et de décès », déplore-t-elle.

Cette analyse de la cohorte nationale CANTO s’est concentrée sur 1 177 femmes non ménopausées traitées pour un cancer du sein localisé, et qui avaient accepté de prendre un traitement d’hormonothérapie (tamoxifène) – indiqué dans leur situation.

Cette étude est la première à combiner les réponses à un questionnaire déclaratif sur la prise de traitement avec un dosage biologique sanguin du médicament, réalisé à plusieurs reprises tout au long de l’hormonothérapie. Elle établit une association significative entre la non-prise du médicament et le risque de rechute.

« Les résultats du dosage sanguin du Tamoxifène après un an de traitement ont montré qu’une femme sur six (16 %) ne suit pas la prescription médicale après seulement un an de traitement, ce qui est élevé par rapport à ce qui avait été décrit  auparavant», rappelle le Dr Pistilli qui a présenté ces premiers résultats de l’étude au congrès de l’ESMO en septembre 2018. Elle ajoute que la moitié d’entre elles ne l’avaient pas mentionné dans le questionnaire de suivi où la question était posée. « Nous observons une importante dissociation entre ce que ces femmes osent nous dire et la réalité. Il faut que nous puissions comprendre pourquoi, afin de leur proposer une aide mieux adaptée et une approche plus personnalisée. Il est important de changer la manière dont on prend en charge ces patientes pour améliorer leur adhésion au traitement » appuie le Dr Inès Vaz-Luis, oncologue à Gustave Roussy qui a dirigé l’étude au sein de l’unité 981 « Biomarqueurs et nouvelles cibles thérapeutiques en oncologie » (Inserm/Gustave Roussy/Université Paris-Saclay).

Les résultats publiés aujourd’hui démontrent de plus un lien direct et rapide entre perte de chance et non-adhésion à l’hormonothérapie. À trois ans, le risque de rechute de la maladie, localement et à distance (métastases), augmente de 131 %. « Il est multiplié par 2,31 lorsque les femmes ne prennent pas leur hormonothérapie la première année, ce qui est considérable », souligne Barbara Pistilli, « à trois ans, 95 % des femmes qui ont suivi le traitement n’ont pas rechuté, alors que c’est seulement 89,5 % de celles qui ont moins bien adhéré ». « Selon les nouvelles mesures que nous sommes en train de réaliser, l’écart semble se creuser encore davantage tant sur le risque de rechute que sur la mortalité après cinq à dix ans de traitement d’hormonothérapie non suivi », complète Inès Vaz-Luis.

L’étude a également analysé les facteurs associés à une moins bonne adhésion au traitement.

Les principaux facteurs associés retrouvés sont l’apparition d’effets indésirables relatifs aux traitements telles que la fatigue ou des douleurs musculaires et articulaires, la présence d’autres maladies, le fait de ne pas avoir reçu de chimiothérapie lors du traitement du cancer et le fait de ne pas vivre en couple.

Il n’a pas été observé de lien direct avec les types de traitements locaux (chirurgie et radiothérapie), la gravité du cancer (son stade), l’indice de masse corporelle, les autres effets secondaires des traitements (autre que la fatigue et les douleurs musculaires et articulaires), l’anxiété ou la dépression. « L’interprétation de ces résultats est plus complexe qu’il n’y paraît. Le fait d’avoir été traitée par chimiothérapie provoque de la fatigue et celle-ci semble être un frein à la prise régulière du traitement hormonal. Paradoxalement, ne pas avoir reçu de chimiothérapie – indiquée pour diminuer le risque de récidive – semble aussi diminuer l’adhésion au traitement », analyse le Dr Pistilli.

« Maintenant que nous cernons mieux les facteurs qui poussent les femmes à ne pas suivre leur traitement, nous devons développer des solutions et outils adaptés pour les aider à le poursuivre afin de leur offrir une meilleure qualité de vie dans l’après-cancer, tout en les préservant le plus possible d’une rechute », conclut le Dr Vaz-Luis.

12 000 femmes atteintes d’un cancer du sein localisé prises en charge dans 26 centres français, ont accepté de participer à la grande cohorte nationale prospective CANTO (pour CANcer TOxicities), promue par Unicancer, qui réunit l’ensemble des Centres de lutte contre le cancer (CLCC). CANTO est dirigée par le Pr Fabrice André, directeur de la recherche de Gustave Roussy, Professeur à l’Université Paris-Saclay, et directeur de l’unité 981 « Biomarqueurs et nouvelles cibles thérapeutiques en oncologie » (Inserm/Gustave-Roussy/Université Paris-Saclay). Elle a pour objectif de décrire les toxicités associées aux traitements, d’identifier les populations susceptibles de les développer et d’adapter les parcours thérapeutiques en conséquence pour garantir une meilleure qualité de vie dans l’après-cancer. La cohorte CANTO bénéficie du soutien de la Ligue contre le cancer.

Cellules âgées sénescentes. © Inserm/Lemaitre, Jean Marc/U661

Éliminer les cellules sénescentes qui s’accumulent dans l’organisme est une stratégie thérapeutique considérée comme très prometteuse pour lutter contre le vieillissement. Les travaux d’une équipe menée par Dmitry Bulavin, chercheur Inserm à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur), viennent remettre en cause cette approche. Les chercheurs y montrent, sur la souris, qu’au niveau du foie les premières cellules sénescentes apparaissent parmi une population de cellules hépatiques qui jouent un rôle majeur dans la détoxification de l’organisme. En étudiant les effets de l’élimination de ces cellules hépatiques sénescentes, les chercheurs ont observé que celle-ci aggravait la détérioration des fonctions hépatiques davantage encore que le vieillissement. Leurs résultats publiés dans le journal Cell Metabolism apportent ainsi de nouvelles pistes pour assurer une espérance de vie plus longue en bonne santé.

Le vieillissement est associé à la détérioration de nombreuses fonctions de l’organisme et à l’apparition de pathologies liées à l’âge. La vue, l’ouïe, la fonction musculaire, cardiaque ou rénale déclinent et le risque de cancer, de maladie cardiovasculaire ou encore de démence progresse régulièrement.

L’accumulation dans les tissus de cellules « sénescentes » a par ailleurs été observée. Il s’agit de cellules incapables de se diviser, ayant perdu leur fonction, mais pouvant induire une inflammation et la production de résidus oxydés toxiques pour l’organisme. L’élimination de ces cellules sénescentes de l’organisme pour réduire l’inflammation et restaurer le fonctionnement des tissus et organes est considérée comme une stratégie thérapeutique intéressante. Des médicaments dont le fonctionnement repose sur l’élimination des facteurs de survie des cellules sénescentes (conduisant ainsi à leur mort) sont même en développement.

Les cellules sénescentes au niveau du foie apparaissent en vert sur l’image. ©Dmitry Bulavin

Néanmoins, avant de poursuivre le développement de ces stratégies thérapeutiques, Dmitry Bulavin, chercheur Inserm à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (IRCAN, Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur) et son équipe estiment qu’il est d’abord nécessaire de mieux comprendre l’émergence de ces cellules, leurs conséquences sur l’organisme et d’étudier si leur élimination n’aurait pas des effets néfastes inattendus.

Pour cela, les chercheurs ont développé des modèles de souris génétiquement modifiées qui permettent de suivre in vivo l’apparition et la localisation des cellules sénescentes au cours du temps, en surveillant l’expression du gène p16, un marqueur de sénescence commun à tous les types cellulaires.

Une fibrose à la place de la sénescence

Les chercheurs ont observé que les premières cellules sénescentes apparaissaient principalement et en grande quantité au niveau du foie et plus particulièrement au sein des cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques situées à la surface de l’organe. Ces cellules jouent un rôle majeur dans la détoxification de l’organisme, permettant le passage de « déchets » moléculaires du sang vers le foie où ils sont dégradés puis éliminés. « Au départ, la sénescence n’entraîne pas de conséquence sur l’activité de filtrage qui continue à fonctionner correctement. Mais avec le temps, cette fonction diminue et des résidus toxiques induisant du stress oxydatif commencent à s’accumuler dans l’organisme. Ce mécanisme qui survient précocement pourrait être un déclencheur du vieillissement et de l’apparition des maladies liées à l’âge. Nous nous sommes donc focalisés sur ce tissu pour étudier l’impact de l’élimination spontanée des cellules sénescentes dans notre modèle animal », explique Dmitry Bulavin.

L’équipe de recherche a observé que les souris dont les cellules hépatiques sénescentes étaient éliminées se portaient globalement moins bien que les autres.

Le champignon Lepista inversa a des propriétés réparatrices permettant de corriger certaines mutations génétiques. © Christine Bailly

Un banal champignon comestible pourrait changer la donne dans le traitement des maladies génétiques rares, qui touchent des centaines de millions de personnes à travers le monde. Celles-ci se retrouvent souvent démunies en l’absence de thérapie efficace. Une équipe de recherche dirigée par Fabrice Lejeune, chercheur Inserm au sein du laboratoire CANcer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to THERapies (Inserm/ CNRS/ Université de Lille/Institut Pasteur de Lille/CHU Lille), et en collaboration avec une équipe du Muséum national d’Histoire naturelle, a montré que l’un des principes actifs contenus dans le champignon Lepista inversa a des propriétés réparatrices permettant de corriger certaines mutations génétiques, dites mutations « non-sens ». Les résultats sont publiés dans Nature Communications[1].

Les maladies rares constituent un problème de santé publique majeur, affectant 300 millions de personnes dans le monde. Dans 80 % des cas, ces pathologies ont des origines génétiques. C’est le cas notamment de la mucoviscidose, de l’hémophilie ou encore de la myopathie de Duchenne. Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif pour les patients atteints de ces maladies héréditaires. Néanmoins, il est aujourd’hui bien établi que des mutations génétiques particulières, dites mutations « non-sens », sont impliquées dans près de 10 % des cas de maladies génétiques rares.

L’ADN est constitué de molécules organiques, les nucléotides, qui codent les acides aminés impliqués dans la synthèse des protéines nécessaires au bon fonctionnement de l’organisme. En pratique, les mutations « non-sens » introduisent un « codon stop » au niveau du gène muté c’est-à-dire une séquence de nucléotides qui conduit à un arrêt prématuré de la synthèse de la protéine correspondante. Dès lors, la protéine n’est plus disponible en tant que telle, entraînant l’apparition des symptômes cliniques de la maladie. 

Identifier des moyens de corriger ces mutations est donc un enjeu de taille pour les chercheurs qui étudient les maladies génétiques rares. C’est l’objet des travaux du chercheur Fabrice Lejeune et de son équipe, au sein du laboratoire CANcer Heterogeneity, Plasticity and Resistance to THERapies (Inserm/ CNRS/ Université de Lille/Institut Pasteur de Lille/CHU Lille), en collaboration avec la Chimiothèque / Extractothèque et l’UMR 7245 CNRS Molécules de Communication et Adaptation des Micro-organismes du Muséum national d’Histoire naturelle de Paris.

En 2017, ces derniers avaient déjà fait une découverte étonnante en montrant que des extraits d’un banal champignon comestible connu sous le nom de Lepista inversa pouvaient réparer les mutations non-sens dans trois lignées cellulaires isolées de patients atteints de mucoviscidose.

Molécule réparatrice

Dans leur nouvelle étude, publiée dans Nature Communications, les équipes de recherche ont pour la première fois identifié le principe actif dans le champignon capable de corriger les mutations non-sens associées au codon stop UGA, le plus courant des trois codons stop du code génétique humain.

En fractionnant des extraits du champignon Lepista inversa, les chercheurs ont réussi à identifier une substance active issue du champignon, la molécule DAP (2,6 diaminopurine). Ils ont montré que celle-ci répare les mutations non-sens dans des lignées cellulaires humaines, mais également dans des modèles animaux. Cette substance active s’avère par ailleurs être très peu toxique.

Cette découverte ouvre des pistes thérapeutiques intéressantes pour les patients atteints de maladies génétiques rares. « L’idée est de pouvoir corriger les aspects cliniques en réparant les mutations non-sens liées au codon UGA et en restaurant la fonction du gène muté. A noter qu’il ne s’agira pas de donner le champignon directement à consommer aux patients, celui-ci contenant d’autres molécules dont nous ne contrôlons pas tous les effets, mais plutôt de développer des traitements à base du principe actif identifié ici », souligne Fabrice Lejeune.

La prochaine étape pour les chercheurs consistera à tester ce principe actif dans d’autres modèles animaux afin de pouvoir ensuite démarrer rapidement des essais cliniques, si les résultats s’avéraient toujours aussi prometteurs.

[1] La découverte fait par ailleurs l’objet d’un dépôt de brevet de depose via la SATT Lutech : Derivative purine for their use in the treatment or preventing diseases due to changing nonsense – October 2017 – S. Rebuffat, S. Amand, C. Maulay-Bailly and F. Lejeune  -PCT/EP2017/076846; WO2018073413A1

Extrait d’une vidéo montrant l’attaque d’une tumeur (en bleu et orange) par les lymphocytes T (en vert). Des expériences réalisées in vivo et en temps réel permettent d’observer comment les lymphocytes T agissent à courte mais aussi à longue distance au sein de la tumeur. © Ronan Thibaut et Philippe Bousso, Institut Pasteur / Inserm

Comment le système immunitaire agit-il pour limiter le développement des tumeurs ? Grâce à des outils d’imagerie in vivo, les chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont décrit l’activité spatiotemporelle des lymphocytes T infiltrant la tumeur, à courte et à longue distance. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Cancer, le 9 mars 2020.

Certaines cellules du système immunitaire, comme les lymphocytes T, sont capables de s’attaquer à des cellules cancéreuses. De nouvelles thérapies prometteuses et récompensées par le prix Nobel de médecine en 2018, appelées immunothérapies, visent à augmenter l’attaque du système immunitaire contre les cancers.

Mais comment les lymphocytes T agissent-ils dans la tumeur ? Véritables cellules tueuses, les lymphocytes T sont capables d’infiltrer la tumeur puis de détruire les cellules cancéreuses, les unes après les autres, par contact direct. Cette destruction des cellules cancéreuses est un phénomène très local, restreint à la proximité des cellules tueuses. Mais lors de ces contacts, les lymphocytes T produisent aussi des molécules solubles, appelées cytokines. Les chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont cherché à comprendre l’effet que pouvait avoir l’une de ces cytokines, connue sous le nom d’interféron-gamma, sur l’ensemble de la masse tumorale.

Les scientifiques ont, pour cela, utilisé des techniques d’imagerie très puissantes qui ont permis de visualiser en temps-réel et in vivo chez la souris, non seulement le comportement des lymphocytes T mais aussi l’effet de cette cytokine au sein de la tumeur. Les chercheurs ont alors observé que plutôt que d’agir localement, ces cytokines se propagent très rapidement au sein de la tumeur et affectent des cellules cancéreuses qui peuvent être très éloignées des cellules T.

« Cette action à longue distance au sein même de la tumeur est très intéressante car elle permet aux lymphocytes T d’agir sur un grand nombre de cellules cancéreuses et notamment celles qui ont pu développer des mécanismes d’échappements au système immunitaire » déclare Philippe Bousso, chercheur Inserm, responsable de l’unité Dynamique des réponses immunes à l’Institut Pasteur, principal auteur de l’étude.

Dans ces travaux, les chercheurs montrent aussi que le nombre de lymphocytes T qui réussit à infiltrer la tumeur, est corrélé avec la quantité de cytokine produite et détermine la réponse de l’ensemble des cellules cancéreuses. L’étude de cellules de patients atteints de mélanome appuie ce modèle d’action à distance des cellules immunitaires. Favoriser cette réponse collective pourrait donc constituer un objectif essentiel des immunothérapies de demain.

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Les tumeurs hypophysaires, deuxièmes tumeurs cérébrales les plus fréquentes, disposent désormais d’une classification moléculaire précise, complète et objective, avec la perspective de mieux prédire et comprendre le comportement de certains sous-types de tumeurs et d’ajuster les traitements. C’est ce que révèle une étude réalisée par les équipes de recherche de l’Institut Cochin (Inserm, Université de Paris, CNRS), associées à l’Hôpital Foch et l’Hôpital Cochin AP-HP, publiée début janvier dans la revue internationale Cancer Cell (publication complète ici).

 Les tumeurs hypophysaires touchent aujourd’hui près d’un habitant sur 1000, mais elles restent encore mal connues et de nombreuses interrogations existent autour de la mutation de leurs gènes. Ces tumeurs ont pourtant une incidence capitale sur le mode de vie des patients : elles sécrètent plus ou moins d’hormones qui vont donner lieu notamment à des maladies rares. Le Dr Stéphane Gaillard, neurochirurgien à l’hôpital Foch et spécialiste de l’hypophyse explique : « Ces tumeurs sont particulièrement difficiles à identifier car les symptômes sont tardifs. Nous devons progresser dans la maitrise de ces tumeurs, ouvrir de nouveaux champs de recherche scientifiques et permettre de mieux comprendre la mutation de ces dernières pour améliorer les traitements disponibles. C’est de ce constat que nous sommes parti pour débuter cette étude qui a abouti à une nouvelle classification des tumeurs hypophysaires, basée sur une étude moléculaire de pointe ».

Une classification qui tend vers le premier profil génomique de ces tumeurs

La classification finalisée de la nouvelle étude « Hypophys-omics » parue dans la revue Cancer Cell le 13 janvier 2020 permet de consolider la connaissance de ces tumeurs, leurs évolutions et surtout de comprendre comment mieux les soigner en empêchant notamment la sécrétion d’hormones excessives à l’origine de la dégradation des conditions de vie du patient. Elle met en valeur le profil génomique de ces tumeurs, une première au niveau international, alors que celles-ci étaient précédemment encore triées selon des données purement endocrinologiques et anatomopathologiques et sans prendre en compte les spécificités de chacune d’entre elles (sécrétion d’hormone, récidive, évolution des gènes de la tumeur …).

Une recherche multidisciplinaire d’excellence, s’inscrivant dans plus de 40 ans de collaboration entre les hôpitaux Foch et Cochin AP-HP

Experts dans la génomique des tumeurs endocrines – qui consiste à réaliser des millions de mesures moléculaires, interprétables uniquement par des approches bio-informatique « big-data » -, le Pr Assié, du service d’endocrinologie de l’hôpital Cochin AP-HP et ses collègues de l’Institut Cochin (Inserm, Université de Paris) ont appliqué leur savoir-faire aux tumeurs hypophysaires, pour aboutir à cette première classification génomique de ces tumeurs.

Ce travail s’est appuyé sur 134 tumeurs collectées par l’équipe de neurochirurgie du Dr Gaillard à l’hôpital Foch. L’excellence neurochirurgicale – près de 300 tumeurs hypophysaires y sont opérées chaque année – s’est traduite dans cette étude par des échantillons de grande qualité, collectés dans des conditions optimales (certaines depuis 2008), avec une représentativité assez complète de tous les sous-types tumoraux, incluant les sous-types rares.

Ce partenariat recherche s’inscrit dans une collaboration clinique historique de plus de 40 ans entre le service de neurochirurgie de l’hôpital Foch et le service d’Endocrinologie de l’hôpital Cochin AP-HP, particulièrement effective dans les situations complexes et graves. Dans le cadre de ce partenariat multidisciplinaire, les profils moléculaires complexes de ces tumeurs ont pu être analysés à travers le prisme clinique endocrinologique, histologique et radiologique, notamment grâce à l’expertise anatomopathologique reconnue du Dr Villa et de ses collègues (hôpital Foch).

Plusieurs autres contributions essentielles sont à mentionner, notamment celle du au service d’endocrinologie de l’hôpital Ambroise-Paré AP-HP dirigé par le Pr Raffin-Sanson et celle du service d’anatomopathologie de l’hôpital Ambroise-Paré AP-HP dirigé par le Pr Emile.

Outil de « cell stretching » construit en briques LEGO® © Etienne Boulter, Chloé C. Féral, Inserm

Comment aider les chercheurs en biologie cellulaire à s’affranchir des difficultés techniques et des coûts relatifs aux équipements ? Loin des laboratoires, la réponse se trouve peut-être au rayon jouet des magasins ! Une équipe de chercheurs de l’Inserm, au sein de l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur), a en effet eu l’idée d’utiliser des briques de LEGO® pour concevoir un nouveau système d’étirement permettant de simuler certaines contraintes mécaniques que subissent les cellules au sein de l’organisme. Dans un article publié dans la revue Journal of Cell Science, les chercheurs présentent cet outil compact, très peu coûteux, hautement personnalisable, facile d’utilisation et validé pour un large panel d’applications basiques en biologie.

Les contraintes mécaniques que subissent les cellules, les tissus et les organes au sein de l’organisme, sont des éléments essentiels à la régulation des processus biologiques, physiologiques et même pathologiques. En biologie cellulaire, l’utilisation de stimulations mécaniques est par conséquent devenue nécessaire à l’appréhension de nombre de ces processus.

Or, reproduire ces paramètres mécaniques constitue un challenge pour les chercheurs en biologie cellulaire car ils relèvent de principes physiques souvent hors de leur champ de compétences.

Pour concevoir et piloter des systèmes permettant de stimuler les cellules, les biologistes font donc généralement appel à des physiciens qui, à l’exception des biophysiciens, sont eux-mêmes rarement formés aux notions de biologie cellulaire. Ces systèmes sont, de plus, souvent très coûteux à l’achat et à l’entretien. Afin de s’affranchir de ces difficultés techniques pour les expériences fondamentales de biologie cellulaire, les biologistes ont donc besoin d’avoir accès au quotidien à des outils de stimulation mécanique simples d’utilisation et de maintenance.

C’est sur un tel outil qu’a travaillé une équipe dirigée par la directrice de recherche Inserm Chloé C. Féral au sein de l’IRCAN, Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur). Les chercheurs ont développé un système de stimulation mécanique, très original et extrêmement simple d’assemblage et de fonctionnement car composé… de briques LEGO® !

Cet outil dit de « cell stretching » permet de stimuler de façon homogène des cellules en culture en les étirant de façon cyclique suivant un même axe.

L’équipe de recherche a testé, validé et listé un large panel d’applications de ce système, allant des techniques de biochimie à l’imagerie, démontrant par la même occasion qu’il est très largement personnalisable. Les chercheurs proposent ainsi des instructions détaillées pour l’assemblage des pièces de LEGO®, un modèle d’impression 3D pour le support en silicone, ainsi que les « recettes » pour générer des boîtes en silicone plus ou moins rigides selon les besoins expérimentaux.

« Ce système se révèle simple, robuste et modulable. Son couplage à de l’impression 3D multiplie à l’infini les possibilités d’utilisation », précise Etienne Boulter, chercheur Inserm et premier auteur de l’étude. « Si ce système n’entend pas récapituler ou fournir toutes les options de réglage et de stimulation présentes sur des systèmes commerciaux très perfectionnés (et coûteux), il constitue cependant une alternative accessible technologiquement et financièrement », conclue-t-il.

Les glioblastomes sont les tumeurs les plus fréquentes du système nerveux central Image capturée en utilisant un microscope à épifluorescence champ plein Zeiss Axioimager Z1. Inserm/Guichet, Pierre-Olivier

Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes, dont le pronostic est souvent très défavorable. Une étude collaborative menée entre Jean-Léon Thomas, chercheur Inserm au sein de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/CNRS/Sorbonne Université) et à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, et Akiko Iwasaki (département d’immunologie, école de médecine de Yale aux Etats-Unis), a montré un rôle bénéfique du réseau vasculaire lymphatique méningé dans le traitement de ces tumeurs, à court et à plus long terme. Les résultats sont publiés dans la revue scientifique Nature.

Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales les plus fréquentes, mais aussi les plus graves. Leur prévalence est estimée à 1/100 000, touchant principalement des patients âgés de 45 à 70 ans. Les traitements qui sont aujourd’hui proposés sont principalement chirurgicaux, associés à de la radiothérapie et de la chimiothérapie. Le bénéfice thérapeutique, en terme de survie, reste modeste (environ 18 mois actuellement), incitant les chercheurs à continuer d’explorer de nouvelles pistes de traitements potentiels.

Eric Song (Université de Yale), premier auteur de ces travaux, Jean-Léon Thomas (Inserm/CNRS/Sorbonne Université), Akiko Iwasaki et leurs collègues se sont penchés sur le réseau lymphatique méningé pour savoir si celui-ci régulait le système immunitaire en réponse à la présence d’une tumeur cérébrale. Véritable tuyauterie de vaisseaux lymphatiques parcourant les méninges autour du cerveau, le réseau lymphatique méningé suscite un intérêt particulier depuis des études publiées au cours des cinq dernières années montrant sa connexion aux ganglions lymphatiques du cou (qui sont le lieu de prolifération et de différenciation des cellules immunitaires), ainsi que sa fonction de drainage des cellules immunitaires vers ces derniers.

Dans la nouvelle étude publiée dans Nature, les chercheurs ont travaillé avec des modèles animaux de glioblastome. Ils ont montré que la tumeur disparaissait lorsque les lymphatiques méningés étaient préalablement élargis par injection dans les méninges d’un facteur de croissance lymphatique appelé VEGF-C. La croissance du réseau lymphatique méningé induite par VEGF-C (observable sur la photo) a été corrélée à une entrée massive de cellules immunitaires lymphocytaires T (CD4 et CD8), absentes dans des conditions normales, dans l’environnement de la tumeur.

Cette réponse à court terme détruit la tumeur et s’accompagne d’une persistance de cellules immunitaires ‘mémoires’ spécifiquement dirigées contre les cellules tumorales, permettant le rejet de la même tumeur à plus long terme.

Néanmoins, les expériences des chercheurs montrent que c’est en combinaison avec une immunothérapie déjà utilisée en neuro-oncologie que le traitement transitoire avec VEGF-C est le plus efficace, permettant d’éradiquer complètement le glioblastome existant.  « Notre étude souligne que le fait de renforcer le réseau des vaisseaux lymphatiques méningés permet d’augmenter le trafic des antigènes tumoraux depuis les méninges vers les ganglions lymphatiques », explique Jean-Léon Thomas.

Avec ses collègues, il conclut que le rôle majeur du réseau lymphatique méningé serait de transporter depuis les méninges le message d’alerte immunitaire déclenchant l’activation des lymphocytes dirigés contre la tumeur.

Les résultats de l’étude ouvrent de nouvelles perspectives dans le traitement des tumeurs cérébrales en ciblant les vaisseaux lymphatiques méningés et leurs ganglions associés.

Les structures lymphoïdes tertiaires sont des agrégats cellulaires riches en lymphocytes B (violet) trouvés à proximité des tumeurs. C’est là que la réponse immunitaire antitumorale est initiée. ©Antoine Bougouin/Centre de recherche des Cordelier/Inserm, Sorbonne Université, Université de Paris

Comment améliorer et mieux personnaliser les traitements des sarcomes des tissus mous, ces cancers agressifs et particulièrement résistants ? Une équipe internationale dirigée par Wolf Hervé Fridman et regroupant des chercheurs de l’Inserm, de Sorbonne Université et d’Université de Paris au Centre de recherche des Cordeliers, en collaboration avec la Ligue nationale contre le cancer et l’Institut Bergonié, montre que les lymphocytes B permettent de prédire la réponse des patients à l’immunothérapie, rôle que l’on croyait jusqu’à présent dévolu seulement aux lymphocytes T. Ces résultats à paraître dans Nature ouvrent la voie à la personnalisation des traitements pour les patients atteints de sarcomes des tissus mous.

Les sarcomes des tissus mous sont un groupe hétérogène de cancers agressifs et résistants à la chimiothérapie qui touchent les tissus mous de l’organisme (graisse, muscles, tissus fibreux, vaisseaux sanguins et lymphatiques, nerfs…). Dans les essais cliniques actuels, seuls 15 % des patients répondent à l’immunothérapie, ce qui pose la question de l’exposition inutile des autres patients à la toxicité de ces traitements. Identifier des marqueurs prédisant la réponse à l’immunothérapie est donc un enjeu primordial. Cependant, jusqu’à aujourd’hui, cette stratégie se focalisait essentiellement sur les lymphocytes T, les cellules immunitaires capables de reconnaître les cellules infectées, cancéreuses ou étrangères à l’organisme.

À travers des travaux publiés dans la revue Nature, une équipe de recherche menée par Wolf Hervé Fridman et regroupant des chercheurs de l’Inserm, de Sorbonne Université et d’Université de Paris au Centre de recherche des Cordeliers, en collaboration avec l’équipe Carte d’identité des tumeurs de la Ligue nationale contre le cancer, l’Institut Bergonié, et des équipes américaines et taïwanaises, s’est penchée sur la question de l’identification d’autres marqueurs potentiels.

Les chercheurs ont analysé 608 tumeurs, qu’ils ont classées en trois groupes suivant la composition de leur microenvironnement tumoral[1] : les tumeurs immunologiquement pauvres (pauvres en cellules immunitaires et peu vascularisées), les tumeurs fortement vascularisées et enfin les tumeurs immunologiquement riches. Ces dernières présentent des agrégats de différents types cellulaires riches en lymphocytes B, les cellules immunitaires responsables de la production d’anticorps. Ces agrégats sont appelés structures lymphoïdes tertiaires. Les chercheurs ont observé qu’une réponse immunitaire antitumorale s’initiait en leur sein, montrant par-là que les lymphocytes B pourraient jouer un rôle antitumoral.

De plus, dans un essai clinique de phase 2, les patients présentant des tumeurs immunologiquement riches ont montré un taux de réponse élevé (50 %) à une immunothérapie : le pembrolizumab. Ces patients avaient en outre un taux de survie plus élevé que ceux présentant des tumeurs immunologiquement pauvres ou fortement vascularisées.

Une seconde étude d’une équipe américaine, cosignée par l’équipe de Wolf Hervé Fridman au Centre de recherche des Cordeliers (Inserm/Sorbonne Université/Université de Paris) et publiée en parallèle dans Nature, a permis d’étendre ces observations au mélanome et au cancer du rein.

Les résultats de ces études montrent qu’en plus des lymphocytes T habituellement étudiés, les lymphocytes B seraient essentiels dans la réponse à l’immunothérapie pour certains cancers. Ils apportent un nouvel espoir pour le traitement des sarcomes des tissus mous, cancers particulièrement résistants aux thérapies classiques. De plus, dans un objectif de médecine personnalisée, ces résultats pourraient aider à guider la prise de décision clinique et le traitement des patients grâce à un simple test permettant d’identifier ceux ayant des tumeurs immunologiquement riches.

Sur la base de ces résultats, un premier essai clinique français coordonné par Antoine Italiano (Institut Bergonié, Université de Bordeaux), co-auteur du premier article, et incluant des patients présentant des tumeurs immunologiquement riches est actuellement en cours au sein du Groupe Sarcome Français.

[1] Le microenvironnement tumoral correspond aux éléments biologiques entourant la tumeur (vaisseaux sanguins, cellules immunitaires, types variés de cellules, molécules de signalisation, matrice extracellulaire…) et avec lesquels elle interagit.

Publiée dans le Journal of Clinical Oncology, une nouvelle analyse de la cohorte CANTO (CANcer TOxicities) identifie les déterminants de la reprise de l’activité professionnelle après un cancer du sein. Le premier constat est que 21 % des femmes, soit une femme sur cinq, n’a pas repris une activité professionnelle alors que les traitements sont achevés depuis un an. Les déterminants d’une reprise d’emploi après la maladie sont multiples mais les chercheurs ont identifié trois principaux paramètres qui pèsent davantage : les symptômes dépressifs, un travail manuel et le type de traitement (chimiothérapie et trastuzumab). Les résultats mettent également en avant, pour la première fois, le rôle des toxicités sévères liées aux traitements.

De plus en plus de femmes atteintes d’un cancer du sein sont traitées avec succès même si 25 à 50 % d’entre-elles conservent des séquelles physiques et psychologiques liées à la maladie et ses traitements¹. « En se chronicisant, cette pathologie qui touche des femmes souvent encore en activité a rendu centrale la question du retour au travail qui est devenu un véritable enjeu sociétal, le non-retour au travail ayant un coût associé pour la collectivité aussi important que celui des traitements² » précise Agnès Dumas, sociologue à l’INSERM et chercheuse associée à Gustave Roussy.

La reprise d’une activité professionnelle après les traitements est une question complexe, de nombreux paramètres agissant sur la capacité à travailler. L’objet de cette analyse est d’identifier quels facteurs cliniques, psychologiques et sociaux déterminent le retour au travail et de comprendre leur poids relatif.

Pour cela, l’analyse s’est basée sur une extraction de près de 1 900 femmes inclues dans la cohorte CANTO âgées de moins de 57 ans, en emploi au moment du diagnostic et dont la maladie n’avait pas rechuté. Un des points forts de CANTO est que toutes les femmes inclues dans cette cohorte répondent à plusieurs questionnaires répétés dans le temps, au diagnostic, à la fin des traitements et un an après, permettant d’éviter les biais de mémoire d’un questionnaire rétrospectif. C’est la première analyse prospective de cette ampleur sur les causes du non-retour au travail après un cancer du sein.

De manière globale, les chercheurs ont constaté que 21 % de femmes ne reprenaient pas le travail ; parmi ces femmes, 74 % étaient en arrêt maladie, 9 % à la recherche d’un emploi et 17 % étaient dans une autre situation.

Le retour au travail dépend d’un ensemble de facteurs et c’est pourquoi les chercheurs ont pris en considération de multiples paramètres pour comprendre les déterminants du non-retour : le stade de la maladie, l’état de santé général des femmes au moment du diagnostic de la maladie incluant la présence d’autres pathologies comme les troubles musculo-squelettiques, les toxicités et effets secondaires des traitements, la qualité de vie et notamment différents types de fatigue, selon qu’elle est physique, émotionnelle ou cognitive, l’anxiété, la dépression ainsi que des caractéristiques sociodémographiques (âge, vie en couple…) et socioprofessionnelles (catégorie professionnelle, temps de travail).

En prenant en compte tous ces facteurs, les chercheurs ont mis en évidence trois principales causes du non-retour un an après l’arrêt des traitements :

• Les symptômes psychologiques sont le premier paramètre à peser. Les femmes rapportant des symptômes dépressifs à la fin des traitements sont moins enclines à reprendre le travail.
• Vient ensuite le type de travail. Les femmes avec un travail manuel ont un risque de non-reprise très important. A cela s’ajoute la question du temps de travail, les femmes travaillant à temps partiel reprenant moins le travail que celles travaillant à temps plein au moment du diagnostic.
• Enfin, le type de traitement a également un rôle important. Ainsi, les femmes ayant été traitées par chimiothérapie (sans distinction du type) associée à du trastuzumab avaient significativement moins repris une activité professionnelle un an après la fin des traitements.

« Toutes choses égales par ailleurs, par exemple le même type de chirurgie ou la prise en compte des symptômes dépressifs, le fait d’avoir du trastuzumab augmente clairement le risque de ne pas retourner au travail. Nous n’avons pas encore trouvé d’explication satisfaisante à son rôle : ce médicament n’ayant pas une toxicité considérée comme sévère (grade 3 ou 4), il ne devrait pas avoir un tel impact sur l’emploi. Est-ce sa toxicité à long terme, même si elle est faible, la cause ? Est-ce la formulation par voie intraveineuse et son administration à l’hôpital sur une longue durée qui joue ? Nous sommes en train d’affiner les paramètres pour mieux comprendre » conclut Ines Vaz-Luis, oncologue à Gustave Roussy et co-auteur de l’article.

En plus de ces trois principaux facteurs, l’étude CANTO montre pour la première fois le rôle des toxicités sévères liées aux traitements (dites de grade 3 ou supérieur, concernant les domaines cardiovasculaire, gynécologique, gastro-intestinal, rhumatologique, dermatologique, pulmonaire ou neurologique) à côté de facteurs déjà démontrés dans la littérature pour leur rôle négatif sur l’emploi tels que les douleurs au bras suite à la chirurgie.

Promue par Unicancer et dirigée par le Pr Fabrice André, oncologue spécialisé dans le cancer du sein à Gustave Roussy, directeur de recherche Inserm et responsable du laboratoire « Identification de nouvelles cibles thérapeutiques en cancérologie » (Inserm/Université Paris-Sud/Gustave Roussy), la cohorte prospective CANTO pour CANcer TOxicities est composée de 12 000 femmes atteintes d’un cancer du sein localisé prises en charge dans 26 centres français. Elle a pour objectif de décrire les toxicités associées aux traitements, d’identifier les populations susceptibles de les développer et d’adapter les traitements en conséquence pour garantir une meilleure qualité de vie dans l’après-cancer.