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Catégorie : Covid-19

Découverte d’un nouveau variant du SARS-CoV-2 à l’hôpital Henri-Mondor AP-HP

Posted on by Graziella Cara

SARS-CoV-2

SARS-CoV-2 (en jaune) émergeant de la surface des cellules (bleu/rose) cultivées en laboratoire. Image capturée et colorisée, Rocky Mountain Laboratories (RML) Hamilton, Montana. © NIAID

Les équipes du laboratoire de virologie (Dr Slim FOURATI) et de la plateforme « Génomiques » (Dr Christophe RODRIGUEZ) de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP, de l’Inserm et de l’Université Paris-Est Créteil (Institut Mondor de Recherche Biomédicale, U955 Inserm-Université Paris-Est Créteil), sous la direction du Professeur Jean-Michel PAWLOTSKY, ont découvert un nouveau variant du SARS-CoV-2, virus responsable de la COVID-19. Le variant « Henri-Mondor », jamais décrit à ce jour, a été identifié au sein d’un cluster constitué de trois professionnels hospitaliers et du conjoint de l’un d’entre eux. Il circule aujourd’hui activement en France.

Cette découverte a fait l’objet d’une publication le 30 mars 2021 dans le journal Emerging Infectious Diseases, édité par les Centers for Disease Control and Prevention d’Atlanta.

Le nouveau variant « Henri-Mondor » du SARS-CoV-2 est dérivé d’une souche virale apparue dès le début de la pandémie (clade 19B), qui avait été remplacée par des souches plus récentes au cours de l’année 2020.

Il est caractérisé par la présence de 2 délétions et 18 mutations d’acides aminés, dont 7 à 8 sont localisées à des positions clés de la protéine « spike », impliquée dans l’entrée du virus dans les cellules et cible des anticorps neutralisants induits par l’infection naturelle ou la vaccination. Les mutations N501Y et L452R, déjà observées sur d’autres variants viraux, semblent améliorer l’interaction de la protéine « spike » avec son récepteur et diminuer l’action des anticorps neutralisants.

Dans les quatre semaines qui ont suivi sa découverte, le nouveau variant « Henri-Mondor » a été trouvé chez 29 patients d’origines géographiques diverses (Île-de-France, Sud-Est et Sud-Ouest de la France).

Sa fréquence de détection a continué à augmenter depuis avec l’identification de plusieurs clusters et il est de plus en plus fréquemment retrouvé dans les prélèvements testés par la plateforme de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP.

Dans l’enquête Flash 4 du 2 mars 2021, le variant « Henri Mondor » représentait 1,8% des souches séquencées sur le territoire national.

De nouvelles études seront nécessaires pour savoir si le variant « Henri-Mondor » est plus, autant ou moins contagieux que les autres variants connus, s’il est aussi bien détecté par les différents tests virologiques, s’il est associé à des formes cliniques de sévérité différente et/ou si sa sensibilité à l’action des traitements antiviraux et à la protection vaccinale est altérée par la présence de ses nombreuses mutations.

La découverte d’un nouveau variant du SARS-CoV-2, qui circule activement dans plusieurs régions françaises, souligne la nécessité d’une surveillance systématique de l’évolution des variants viraux, associée à un système d’alerte réactif.

La plateforme de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP est l’une des 4 plateformes labellisées par le Ministère de la Santé et des Solidarités pour la surveillance moléculaire du virus SARS-CoV-2, dans le cadre du Projet EMERGEN de surveillance nationale coordonné par Santé publique France et l’ANRS Maladies Infectieuses Émergentes. Cette plateforme offre une capacité de production de plus de 1000 séquences par semaine, dédiée à la surveillance épidémiologique, et pourra bientôt doubler cette activité pour la réalisation d’études spécifiques.

Un nouveau test sérologique pour étudier la progression de la pandémie de Covid-19

Posted on by Graziella Cara

Cellules infectées par le SARS-CoV-2

Cellules infectées par le SARS-CoV-2. © Sébastien Eymieux et Philippe Roingeard, Inserm – Université de Tours

Un nouveau test de détection des anticorps anti-Sars-CoV-2, fiable, bon marché et ne requérant aucun matériel spécialisé; c’est ce que propose une équipe scientifique internationale dont un chercheur de l’Inserm à l’Institut de pharmacologie et biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier). Ce test sérologique développé en collaboration avec l’université d’Oxford, repose sur un réactif unique qui provoque l’agglutination des globules rouges en présence d’anticorps spécifiques du virus Sars-CoV-2. Dans un premier temps, il pourrait être utilisé dans le cadre de la recherche clinique et épidémiologique. Ce travail est paru dans Nature Communications le 29 mars 2021.

Détecter les anticorps dirigés contre le virus Sars-CoV-2 est essentiel sur le plan épidémiologique pour suivre la progression de l’épidémie. C’est également nécessaire pour les scientifiques qui étudient les liens entre le fait d’avoir été en contact avec le virus et le fait d’être protégé contre une nouvelle infection.

Plusieurs tests sont déjà disponibles et présentent une bonne efficacité mais ils nécessitent des équipements élaborés et couteux, ce qui freine une utilisation à grande échelle, notamment dans les pays disposant de ressources plus limitées.

C’est pourquoi Etienne Joly, chercheur Inserm à l’Institut de pharmacologie et biologie structurale (CNRS/université Toulouse III – Paul Sabatier) a imaginé un nouveau test facile à réaliser et bon marché. En collaboration avec Alain Townsend à l’université d’Oxford au Royaume-Uni, il a développé un test s’appuyant sur l’hémagglutination, une méthode connue depuis plus de 50 ans et couramment utilisée pour la détermination des groupes sanguins.

Le procédé repose sur l’agglomération, détectable à l’œil nu, de globules rouges en présence d’anticorps spécifiques, ici dirigés contre le Sars-CoV-2. Le secret de la simplicité de ce test repose sur l’utilisation d’un seul réactif qui se compose d’une protéine recombinante associant un anticorps reconnaissant une molécule de surface des globules rouges (la glycophorine) au peptide RBD de la protéine Spike du Sars-CoV-2 (le domaine reconnu par les anticorps neutralisants contre le virus). Mis en contact avec du sang, ce réactif se fixe sur les globules rouges.

test sérologique Covid-19

Le test nécessite deux puits à fonds coniques, dans chacun desquels on dilue 2 microlitres du sang à tester. Les puits de gauche, qui sont les contrôles négatifs, ne contiennent que le milieu de dilution, et les puits de droite contiennent en plus le réactif IH4-RBD. Après une heure d’incubation les globules rouges ont sédimenté et forment un bouton rouge au fond de tous les puits. La plaque est alors penchée à 80° pendant 30 secondes, et les globules rouges non hémagglutinés forment une larme, comme on peut le voir dans tous les puits de gauche. La présence d’anticorps dans l’échantillon testé sur la deuxième ligne est révélée par les globules rouges agglutinés par le réactif qui restent « en bouton » au fond du puit. © Etienne Joly

 

Si dans ce même échantillon de sang, les anticorps anti-Sars-CoV-2 sont présents, ils reconnaissent alors le fragment RBD du réactif présent à la surface des globules rouges. Ces anticorps se fixent simultanément sur des fragments RBD pouvant être sur deux globules rouges différents, ce qui relie ces derniers entre eux, aboutissant à la formation d’un amas. Cette agglomération révèle donc une infection récente ou passée. 

Ces procédures ne demandent aucun geste technique. Le sang peut être prélevé par une simple piqûre au bout du doigt comme le font les personnes diabétiques qui mesurent quotidiennement leur glycémie.

Par ailleurs, l’approvisionnement en réactif se fait sous forme lyophilisée ne nécessitant aucune réfrigération et la lecture du résultat se fait à l’œil nu. Autre avantage : ce réactif est facile à produire à peu de frais. Avec un coût estimé à 0,3 centimes d’euros par test, il serait donc abordable pour les pays ayant moins de ressources.

90 % de sensibilité

Le test a été évalué sur plus de 400 sérums de patients pris en charge dans différents hôpitaux au Royaume-Uni et a présenté une sensibilité de 90 %. Cela signifie que sur 100 personnes ayant des anticorps, le test n’en détectera que chez 90 d’entre elles. Etienne Joly travaille actuellement à améliorer cette sensibilité car elle est un peu inférieure à celle des tests ELISA couramment utilisés par les laboratoires de diagnostic, néanmoins elle est déjà meilleure que celle des TROD COVID (test rapide d’orientation diagnostique) disponibles en pharmacie pour une dizaine d’euros. La spécificité de ce test est quant à elle très bonne : elle atteint 99 %. Sur 100 personnes n’ayant pas d’anticorps, le test sera faussement positif pour une seule d’entre elles.

Les scientifiques mettent à présent ce test à la disposition des laboratoires de recherche qui seraient intéressés afin de les aider dans leurs travaux pour mieux comprendre la dynamique de l’épidémie de Covid-19. Autre avantage : ce test devrait aussi être aisément adaptable à d’autres maladies.

« En modifiant la protéine du réactif, il sera possible de s’attaquer au dépistage d’anticorps dirigés contre les formes variantes du virus, ou d’autres pathogènes, tels que le VIH ou le bacille tuberculeux. Il suffira de choisir la protéine virale ou bactérienne ciblée majoritairement par les anticorps », conclut Etienne Joly.

Dégradation de la santé mentale pendant le confinement : résultat d’une étude réalisée dans la cohorte MAVIE

Posted on by Graziella Cara

Dépression Confinement

Les niveaux d’anxiété, de dépression et la santé mentale perçue se sont fortement dégradés durant le confinement. © Erik Mclean on Unsplash

Calyxis à Niort et le centre de recherche Inserm Bordeaux Population Health publient les résultats de leur étude sur les conséquences du confinement sur la santé mentale dans la revue Globalization and Health. Les niveaux d’anxiété, de dépression et la santé mentale perçue se sont fortement dégradés dans la population des volontaires de la cohorte MAVIE, en particulier chez les femmes, les plus jeunes et les plus âgés, et ceux disposant d’un logement de moins de 30 m2.

En 2014, l’Inserm et l’université de Bordeaux se sont associés au centre d’expertise dédié à la prévention des risques Calyxis pour mettre en place l’Observatoire MAVIE destiné à étudier les accidents de la vie courante en France auprès de 10 000 volontaires. Lors de leur recrutement, il leur était proposé de remplir plusieurs questionnaires en ligne destinés à connaître leur état de santé et leur mode de vie. La survenue éventuelle d’accidents de la vie courante a ensuite été recensée pendant 6 ans. Au moment du premier confinement lié à la pandémie de SARS-CoV-2, partant du constat que l’état de santé mentale des volontaires de l’observatoire MAVIE avait fait l’objet d’une mesure lors du recrutement, une deuxième estimation de cet état de santé mentale a été réalisée, de façon à la comparer à la première.

Deux échelles validées ont été utilisées : la première appelée Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9) est destinée à mesurer les symptômes de dépression. La deuxième est le Generalized Anxiety Disorder 7-item Scale (GAD-7) qui donne une mesure des symptômes liés à l’anxiété. Un troisième indicateur a été introduit qui consistait à demander aux participants de noter leur état de santé mentale sur une échelle de 1 à 10.

1237 volontaires ont accepté de participer à cette étude en remplissant ce deuxième questionnaire. A partir de leurs réponses, les chercheurs constatent que la proportion de personnes présentant des symptômes d’anxiété a cru de 17% à 20%. En revanche, la part de volontaires présentant des symptômes de dépression n’a que peu évolué (de 27% à 28%). Le score de santé mentale perçu a, pour sa part, diminué de 7,77 à 7,58 mais il a moins diminué chez ceux qui avaient l’habitude de passer plus d’une heure par jour sur un écran, peut-être parce qu’il s’agit d’une activité compatible avec le confinement.

Les personnes ayant présenté plus de symptômes de dépression durant le confinement étaient les femmes, les jeunes, et les plus âgés, ainsi que ceux qui vivent dans un logement de moins de 30 m2.

Les personnes présentant une santé physique mauvaise avaient un risque trois fois plus important de présenter plus de symptômes d’anxiété durant le confinement.

La même étude a été répétée pendant le deuxième confinement et les données sont en cours d’analyse. Les premiers résultats montrent une forte aggravation de ces trois mêmes indicateurs de santé mentale.

 

La recherche vaccinale Covid-19 se poursuit au sein de la plateforme Covireivac avec le démarrage de nouveaux projets

Posted on by Graziella Cara

 

COVIREIVAC

De nouveaux projets sont lancés dans le cadre de COVIREIVAC. © Adobe Stock

 

Lancée en octobre 2020, la plateforme COVIREIVAC coordonnée par l’Inserm et F-CRIN en lien avec 32 centres hospitaliers universitaires et un réseau de 11 laboratoires d’immunologie vise à mener et à promouvoir une recherche clinique vaccinale d’excellence en France. Depuis le 1er octobre, 50 000 volontaires se sont inscrits pour participer aux efforts de recherche et améliorer les connaissances vis-à-vis de ces nouveaux vaccins. Il s’agit d’une initiative sans précédent dans notre pays. La plateforme est pilotée par l’Inserm, et le volet opérationnel clinique fait l’objet d’une coordination par l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris des différents CHU. Alors que la participation de la France à l’essai clinique évaluant l’efficacité de deux doses du candidat vaccin du laboratoire Janssen (vaccin ayant déjà une autorisation d’utilisation pour la vaccination par une dose de vaccin) a démarré au mois de février, de nouveaux projets ambitieux démarrent dans le cadre de COVIREIVAC.

Même si plusieurs vaccins contre la Covid-19 sont disponibles, il est impératif de poursuivre la recherche afin d’approfondir les connaissances scientifiques, notamment la durée de la protection et la qualité de la réponse immunitaire, y compris chez les personnes qui souffrent de pathologies affectant leur immunité. Les études cliniques coordonnées par COVIREIVAC ont pour objectif d’apporter des réponses à ces questions de recherche. Les essais CoviCompare et la cohorte COV-POPART devraient apporter des données importantes pour la stratégie vaccinale.

Les essais CoviCompare ont pour objectif d’étudier l’immunogénicité de différents vaccins Covid-19, c’est-à-dire les réponses immunitaires qu’ils induisent, notamment chez les personnes âgées de 65 ans et plus, comparativement à celle des populations d’adultes plus jeunes.

Ces recherches devraient permettre une meilleure compréhension du fonctionnement des vaccins disponibles contre la Covid-19 et orienteront leur utilisation pour obtenir la meilleure efficacité dans les différents types de population. Les participants, tous vaccinés (il n’y a pas de bras contrôle), seront suivis pendant deux ans. Les résultats seront analysés et comparés entre chaque groupe d’âge afin de tester l’intensité et la durée de la réponse immunitaire et d’apporter des informations pour décider, le cas échéant, de la nécessité, ou pas, de réaliser dans l’avenir des rappels de vaccin en fonction de l’âge et/ou du statut immunitaire 

 

AP-HP-CoviCompare-m : affiner les connaissances sur la réponse immunitaire des personnes de 65 ans et plus vaccinées par Moderna

Le vaccin contre la Covid-19 de Moderna s’appuie sur la technologie de l’ARN messager. Déjà testé sur plus de 30 000 personnes, aux États-Unis, ce vaccin a prouvé une efficacité de 94,1 % dans la population générale et de 86,4 % chez les plus de 65 ans. Ce vaccin est déjà utilisé en France pour la vaccination.

Cet essai, promu par l’AP-HP a démarré le 12 février 2021 etse déroule actuellement dans 6 centres français à Créteil (hôpital Henri-Mondor AP-HP), Lille, Lyon, Marseille, Paris (Hôpital Cochin AP-HP) et Saint-Étienne.

Concrètement, l’essai prévoit la constitution de 3 groupes de 60 personnes :

  • Un groupe âgé de 18 à 45 ans 
  • Un groupe âgé de 65 à 74 ans 
  • Un groupe de 75 ans et plus 

Tous les volontaires seront vaccinés à raison de 2 injections à 28 jours d’intervalle.

 

ANRS0002S CoviCompare-P : affiner les connaissances sur la réponse immunitaire des personnes de 65 ans et plus et des personnes ayant déjà eu la COVID-19 vaccinées par Pfizer/BioNTech

Le vaccin à ARN messager développé par Pfizer/BioNTech, le premier à avoir été validé en Europe, affiche une efficacité de 95 % après l’administration de deux doses après les phases de test sur plus de 44 000 personnes. La Haute autorité de Santé (HAS) a récemment publié un avis recommandant d’injecter une seule dose de vaccin aux personnes ayant un antécédent de Covid-19.

Cet essai, promu par l’ANRS | Maladies infectieuses Emergentes, l’agence autonome de l’Inserm en charge notamment de coordonner la recherche sur la Covid-19, a débuté le 8 mars 2021. Il se déroule dans 11 centres (Créteil, Nantes, Caen, Clermont-Ferrand, Lyon, Nîmes, Brest, Tours, Strasbourg et Paris (Saint Louis et Cochin).

L’objectif est d’évaluer finement les réponses immunitaires induites par le vaccin de Pfizer/BioNTech chez les personnes âgées de 65 ans et plus, mais aussi de comparer celles des personnes ayant déjà contracté la Covid-19 à celles de personnes ne l’ayant jamais eue.

Ainsi, les participants seront répartis selon les mêmes groupes d’âge que ceux de l’essai CoviCompare-m et en trois catégories supplémentaires (150 personnes n’ayant jamais contracté la Covid-19 recevront deux doses de vaccin et 150 participants ayant déjà eu la Covid-19 recevront une seule injection).

 

ANRS0001S COV-POPART : une cohorte vaccinale pour évaluer la réponse immunitaire des vaccins Covid-19 dans des populations particulières

La cohorte COV-POPART, pour « cohorte vaccinale Covid-19 des populations particulières », promue par l’ANRS |Maladies infectieuses émergentes, est une cohorte nationale qui inclura un total de 10 500 participants dans 35 centres, et qui a reçu le label de priorité nationale par la cellule interministérielle « recherche ».

Le projet a été construit avec plus de 10 sociétés savantes nationales et internationales et 7 associations de patients (France Rein – Transhépate – ARSEP – CNAO – FFD – EGMOS – TRT5 CHV*) qui seront également très impliquées dans le recrutement et le suivi des participants.

La cohorte a pour objectif d’évaluer la production d’anticorps contre la Covid-19 de 8 650 personnes vaccinées ayant des pathologies pouvant affecter leur immunité : VIH-1, diabète (de type 1 ou 2), obésité, maladie auto-inflammatoire systémique et auto-immune (vascularite, lupus érythémateux…), rhumatismes inflammatoires chroniques, sclérose en plaques (ou une inflammation du nerf optique), cancer (même sans traitement depuis 2 ans), allogreffe, ayant eu une transplantation d’un organe solide (poumons, foie, reins, cœur, pancréas), une insuffisance rénale chronique (stade 4 et 5) ou une hypogammaglobulinémie (faible taux d’immunoglobulines dans le sang).

Afin de comparer leurs réponses immunitaires, un groupe contrôle de 1 850 personnes vaccinées ne présentant pas ces pathologies est également recruté.

La cohorte doit permettre également d’identifier les potentiels échecs vaccinaux et d’étudier le rôle des variants dans ces échecs. Les participants seront suivis pendant deux ans après la dernière injection de vaccin, avec l’aide des centres de COVIREIVAC et 4 centres complémentaires mobilisés pour ce projet. Cette cohorte permettra d’apporter des données indispensables à la politique vaccinale dans ces populations fragiles et particulièrement à risque de formes graves de Covid-19.

 

*France Rein – Transhépate – ARSEP Fondation pour l’Aide à la Recherche contre la Sclérose en Plaques – CNAO Collectif National des Associations d’Obèses – FFD Fédération Française des Diabétiques – EGMOS Entraide aux Greffés de Moelle Osseuse – TRT5 CHV collectif interassociatif de lutte contre le VIH, les hépatites et les IST

Les cellules cibles du SARS-CoV-2 produisent des molécules antivirales trop tardivement pour empêcher la réplication du virus

Posted on by Graziella Cara

Cellules infectées par le SARS-CoV-2

Cellules infectées par le SARS-CoV-2 (marqué en vert). L’échelle de taille correspond à 10µm. © Joe McKellar

 

Les cellules cibles du SARS-CoV-2 dans les voies respiratoires produisent des molécules antivirales suite à l’infection, mais trop tardivement pour empêcher la réplication du virus. C’est le constat que dressent les chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Montpellier à l’Institut de recherche en Infectiologie de Montpellier. Leurs résultats sont publiés dans la revue Journal of Virology.

Avec son équipe, la chercheuse Inserm Caroline Goujon travaille de longue date sur les virus à l’Institut de Recherche en infectiologie de Montpellier (CNRS/université de Montpellier). Au début de l’épidémie de Covid-19, elle et son collègue Olivier Moncorgé décident de réorienter leurs recherches sur le nouveau coronavirus SARS-CoV-2 et lancent plusieurs projets dont l’un fondamental, destiné à comprendre la réponse des cellules cibles au moment de l’infection.

Alors que la communauté scientifique continue encore à se poser des questions sur le SARS-CoV-2, bâtir des connaissances sur les phases précoces de l’infection pour comprendre comment le virus pénètre dans l’organisme et comment il peut être bloqué est en effet essentiel.

 

A la recherche des interférons

Dans leur récente étude, les scientifiques décrivent cette réponse des cellules cibles dans l’épithélium respiratoire. Ils ont d’abord mis des cellules d’épithéliums respiratoires au contact du virus et analysé la multiplication de ce dernier dans les heures qui ont suivies. En parallèle, ils ont recherché la présence d’interférons, des molécules antivirales naturellement produites par les cellules en cas d’infection.

Ils ont constaté une augmentation rapide de la charge virale après 48 heures et une production importante de deux types d’interférons (les interférons de type I et de type III) entre 48 et 72 heures après l’infection. La production de ces molécules est classiquement déclenchée par certaines protéines des cellules hôtes – dites protéines sentinelles – car chargées de détecter la présence des virus.

Les chercheurs ont ensuite supprimé les gènes codants les principales protéines sentinelles avec la technique CRISPR-Cas9. Ils ont constaté que l’absence de l’un de ces gènes, MDA-5, empêchait la production des interférons. Cependant, ce phénomène n’avait pas d’impact sur la réplication virale. « Avec ou sans la production de ces interférons, qui ont pourtant pour but de contrecarrer le virus, la réplication virale avait lieu de la même manière dans notre modèle de cellules d’épithélium », clarifie Caroline Goujon.

Pourtant, les travaux de l’équipe et de nombreux autres groupes montrent que la mise en contact des cellules cibles avec ces mêmes interférons dans les heures précédant l’infection réduit énormément la capacité du virus à se répliquer : le taux de réplication est divisé par dix au minimum.

« L’activité antivirale des interférons n’est donc pas à remettre en cause contre le SARS-CoV-2. Leur inefficacité dans notre modèle est due à un problème de « timing ». Leur libération survient trop tard pour bloquer la réplication virale », explique-t-elle. Pour avoir un rôle protecteur et éviter la réplication virale, il semble important que leur production intervienne plus précocement.

 

Ouvrir des pistes de recherche thérapeutique

Ces travaux dessinent par ailleurs de nouvelles perspectives contre les formes sévères de Covid. « Nous savons grâce à des études précédentes que les niveaux d’interférons naturels sont bas chez les patients souffrant de forme grave de Covid-19 par rapport à ceux présentant une pathologie moins sévère. Stimuler précocement la production d’interférons par l’organisme en activant la voie MDA-5 pourrait permettre de limiter le risque de développement de formes sévères chez certains patients », ajoute la chercheuse.

Certaines équipes de recherche ont d’ores et déjà commencé à étudier l’administration précoce d’interférons dans le cadre de plusieurs essais cliniques. Caroline Goujon et ses collègues ont de leur côté entamé la suite du projet : identifier les gènes des cellules cibles dont l’expression est stimulée par l’infection et qui contribuent à freiner la réplication virale avec peut-être à la clé de nouvelles pistes thérapeutiques.

Covid-19 : premier cas de réinfection grave par le variant Sud-Africain

Posted on by Graziella Cara

En 3d par imagerie en feuillet de lumière, présence du virus dans les neurones du bulbe olfactif. © Nicolas Renier

L’équipe du service de médecine intensive et réanimation de l’hôpital Louis-Mourier AP-HP, dirigé par le Pr Jean-Damien Ricard, d’Université de Paris et de l’Inserm rapporte le premier cas grave d’un patient réinfecté par le variant Sud-Africain 501Y.V2 du SARS-CoV-2, quelques mois après une première infection par le SARS-CoV-2. Ce premier cas de réinfection par le variant Sud-Africain a fait l’objet d’une publication le 10 février 2021 dans la revue Clinical Infectious Diseases.

L’acquisition d’une immunité collective semble aujourd’hui la seule issue possible à l’épidémie de Covid-19. Des doutes persistent toutefois quant à la durée et la robustesse de l’immunité contre ce coronavirus. Des cas de réinfection par le virus à distance d’un épisode initial ont été décrits mais demeurent à ce jour relativement rares, et la plupart du temps bénins. L’émergence récente de nouveaux variants porteurs de mutations qui leur confèrent certains avantages sélectifs (plus grande contagiosité, virulence accrue et capacités d’échapper au système immunitaire) soulève de nouvelles inquiétudes.

Ces nouveaux variants, baptisés « Anglais », « Sud-Africain » ou « Brésilien » selon le pays dans lequel ils ont été décrits pour la première fois, sont actuellement associés à une nouvelle augmentation de l’incidence et de la mortalité liés au Covid-19. La crainte d’une possibilité de réinfection ou d’infections par ces nouveaux variants malgré la vaccination commence à émerger.

L’équipe du Professeur Jean-Damien Ricard, chef du service de médecine intensive et réanimation de l’hôpital Louis-Mourier AP-HP a récemment pris en charge un patient de 58 ans sans antécédent notable ayant présenté en septembre 2020 un premier épisode peu sévère de Covid-19 (fièvre et gêne respiratoire modérées), confirmé par RT-PCR. Ce premier épisode s’était résolu spontanément et la guérison avait été confirmée par deux tests PCR négatifs en décembre 2020. En janvier 2021, le patient est réadmis aux urgences de l’hôpital Louis-Mourier AP-HP pour une récurrence de la fièvre avec gêne respiratoire. Le test PCR SARS-COV-2 se révèle à nouveau positif, et le séquençage du virus, réalisé au sein du service de virologie dirigé par le Pr Diane Descamps au sein de l’hôpital Bichat-Claude-Bernard AP-HP montre la présence de mutations caractéristiques du variant Sud-Africain 501Y.V2. Le patient a rapidement développé un syndrome de détresse respiratoire aiguë nécessitant une prise en charge en réanimation par intubation et ventilation mécanique. Il ne présentait aucun stigmate biologique d’immunodépression.

La sérologie SARS-CoV-2 en début d’hospitalisation était positive, suggérant que l’immunité développée à l’issue de la première infection n’a pas permis d’éviter la réinfection par le variant Sud-Africain.

Le virus responsable du premier épisode infectieux n’a pas pu faire l’objet d’un séquençage. Toutefois, la survenue de la première infection un mois avant la première description du variant 501Y-V2 en Afrique du Sud, et trois mois avant son premier signalement en France, écarte la possibilité d’une récurrence de la première infection.

Les Dr Noémie Zucman et Fabrice Uhel rapportent donc dans ce travail, la première description d’une réinfection grave par le nouveau variant Sud-Africain du virus SARS-Cov2. Si les données épidémiologiques et expérimentales suggèrent qu’une première infection est capable d’induire une immunité protectrice satisfaisante pendant au moins 6 mois, des cas avérés de réinfection malgré la présence significative dans le sang d’anticorps neutralisants ont été rapportés. Le variant Sud-Africain 501Y-V2 s’est rapidement répandu dans le monde entier depuis décembre 2020. Il est caractérisé par la présence de mutations dans les régions codant pour la protéine Spike qui lui confèrent une plus grande contagiosité. L’impact de ces mutations sur l’efficacité des vaccins n’est pas encore clairement établi à ce jour.

Dans l’attente de données scientifiques complémentaires permettant de mieux évaluer l’immunité croisée et l’efficacité des vaccins contre les nouveaux variants du SARS-CoV-2, la plus grande prudence reste de mise et le strict respect des règles barrières demeure une règle essentielle, y compris chez les personnes vaccinées ou ayant déjà présenté un premier épisode de Covid-19.

Étude COVIDOCRECHE : circulation et transmission du SARS-CoV-2 chez les nourrissons en crèche

Posted on by Graziella Cara

©BBC Creative on Unsplash

Des équipes des services de pédiatrie de l’hôpital Jean-Verdier AP-HP, de l’unité de recherche clinique et du service de microbiologie de l’hôpital Avicenne AP-HP, des universités de Sorbonne Paris Nord et Sorbonne Université ainsi que de l’Inserm, ont analysé dans une étude multicentrique le rôle des très jeunes enfants dans la transmission du SARS-CoV-2 au sein de crèches restées ouvertes pour accueillir les enfants des travailleurs essentiels, principalement des soignants, pendant la période du 1er confinement.

Ces travaux qui ont fait l’objet d’une publication dans la revue The Lancet Child and Adolescent Health le 8 février 2021 montrent que le virus circulait peu en crèche dans les conditions particulières appliquées lors du premier confinement (confinement strict du reste de la population, possibilité de petits groupes d’enfants et de renforcement des mesures barrières), y compris dans un groupe d’enfants considéré comme plus à risque (nourrissons dépendant du personnel, parents à risque d’infection car soignants continuant à se déplacer). Le mode de garde en crèche, dans ces conditions, ne semble pas être responsable d’un sur risque pour les enfants et le personnel qui les a en charge.

La fréquence de la présence des anticorps contre le coronavirus SARS-CoV-2 (la séroprévalence) a pu être étudiée entre le 4 juin et le 3 juillet 2020 chez les enfants qui avaient été accueillis pendant le premier confinement national du 15 mars au 9 mai 2020. Elle a permis d’estimer rétrospectivement le nombre d’infections antérieures. Le résultat de leur test sérologique rapide réalisé sur quelques gouttes de sang a également été communiqué aux parents en moins de 15 mn.

Parmi les 22 crèches étudiées, on trouve 20 crèches franciliennes et 2 crèches situées à Rouen et Annecy, dans des régions à moindre circulation virale. Douze crèches étaient hospitalières (dont 7 à l’AP-HP) et 10 étaient gérées par la Ville de Paris ou le Département de la Seine-Saint-Denis. 327 enfants et 197 personnels des crèches ont participé à cette étude.

La séroprévalence chez les enfants était faible : 4,3% (14 enfants positifs de 13 crèches différentes sur 327 enfants inclus).

La séroprévalence chez le personnel des crèches était également faible : 7,7% (soit 14 membres du personnel de crèche positifs sur 197) et similaire à celle d’un groupe de 164 personnels hospitaliers non exposés professionnellement aux patients et/ou aux enfants.

L’ensemble des PCR SARS-CoV-2 réalisées chez les enfants en juin 2020 se sont révélées négatives (197 prélèvements naso-pharyngés et 261 prélèvements de selles).

L’analyse exploratoire complémentaire réalisée suggérait que les enfants séropositifs étaient plus susceptibles d’avoir été exposés au domicile à un adulte avec une infection confirmée au COVID-19 (43% contre 6%) et d’avoir au moins 1 parent séropositif.

L’hypothèse d’une contamination intra-familiale reste plus plausible qu’une transmission au sein des crèches. Ce mode de garde, dans ces conditions, ne semble en effet pas être responsable d’un sur risque pour les enfants et le personnel qui les a en charge.

L’extrapolation de ces résultats à d’autres situations ou d’autres périodes de circulation virale ne peut être faite sans études complémentaires mais ils sont cohérents avec les connaissances sur la place des très jeunes enfants dans la circulation du SARS-CoV-2.

 

L’étude COVIDOCRECHE, promue et financée par l’AP-HP, a été réalisée avec l’appui méthodologique de l’unité de Recherche Clinique des Hôpitaux Universitaires Paris Seine-Saint-Denis et de l’Institut Pierre Louis d’Épidémiologie et de Santé Publique de Sorbonne Université, ainsi que le soutien de la Ville de Paris et du Conseil départemental de la Seine-Saint-Denis.

Coronavirus : Diminution rapide des anticorps neutralisant le SARS-CoV-2 chez les professionnels de santé ayant fait une forme modérée de COVID-19

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Nouveau coronavirus SARS-CoV-2Micrographie électronique de transmission des particules du virus SARS-CoV-2. Image capturée et colorisée Integrated Research Facility (IRF) in Fort Detrick, Maryland. ©NIAID

Des chercheurs de Sorbonne Université, de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, de l’Inserm et de l’Institut Pasteur ont mené des travaux dans le but d’étudier la persistance des anticorps neutralisants le SARS-CoV-2 chez des professionnels de santé ayant fait une forme modérée de COVID-19. Ces travaux qui seront publiés le 8 février 2021 dans Nature Communications, montrent que la réponse humorale[1] neutralisant le SARS-CoV-2 est associée aux anticorps dirigés contre le récepteur de la protéine S du virus et que ce caractère neutralisant diminue au cours du temps, pouvant même disparaître dès deux mois après l’infection naturelle.

A l’heure de la vaccination, les corrélats de protection[2] contre le SARS-CoV-2 ne sont pas encore clairement définis et posent la question du taux minimal d’anticorps nécessaire afin d’être protégé de l’infection par le SARS-CoV-2 ou des formes sévères de COVID-19. Ces corrélats sont très souvent associés aux anticorps neutralisants, des anticorps particuliers permettant de prévenir l’infection en bloquant l’entrée du virus dans ses cellules cibles.

Il apparaissait donc important aux chercheurs et biologistes du service de virologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP et de l’équipe THERAVIR[3] de l’Institut Pierre Louis d’Epidémiologie et de Santé Publique (IPLESP-Sorbonne Université/Inserm), en collaboration avec plusieurs services du groupe hospitalo-universitaire AP-HP-Sorbonne Université  et de l’Institut Pasteur[4], d’étudier au cours du temps l’apparition et la persistance de différents type d’anticorps (IgG, IgA et IgM) ainsi que leur caractère neutralisant chez des professionnels de santé ayant fait une forme modérée de COVID-19.

Les résultats de cette étude montrent que l’ensemble de ces professionnels a développé des anticorps entre 2 et 4 semaines après le début des symptômes ainsi qu’une réponse neutralisante au SARS-CoV-2.

Cette réponse neutralisante était associée aux anticorps de type IgG et IgA dirigés contre la protéine S du virus et plus particulièrement, le receptor binding domain, (RBD) responsable de l’interaction avec l’angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), le récepteur cellulaire du virus (qui lui permet de s’arrimer aux cellules pour les infecter).

Les chercheurs ont montré que les anticorps IgA systémiques, essentiels à la protection des muqueuses, étaient les anticorps principalement responsables de la réponse neutralisante précoce. Cependant, cette réponse neutralisante déclinait rapidement dès 2 mois après le début des symptômes et pouvait même disparaître chez 15% des professionnels, associés au déclin et à la disparition des anticorps IgA dans le sérum.

Malgré cette diminution de la réponse neutralisante, le taux des anticorps IgG, habituellement considérés comme protecteurs et à longue durée de vie se maintenait entre 2 et 3 mois après le début des signes.

En conclusion, cette étude met en évidence l’importance de la protection précoce médiée par les anticorps IgA et pose la question de la persistance à long terme des anticorps neutralisants le SARS-CoV-2 et donc de l’immunité protectrice au cours du temps chez les professionnels de santé ayant fait une forme modérée de COVID-19. Les résultats portant exclusivement sur l’immunité humorale, ils ne prennent pas en compte l’immunité cellulaire générée en réponse à l’infection par le SARS-CoV-2. Par la suite, il serait donc intéressant d’évaluer la persistance d’une réponse cellulaire mémoire chez ces professionnels ainsi que la réponse anticorps IgA au niveau des muqueuses respiratoires.

Ces travaux sont en faveur d’un maintien des mesures de protection et des gestes barrières et de l’intérêt de la vaccination des professionnels de santé ayant fait un COVID-19.

 

[1] En opposition à l’immunité cellulaire, la réponse humorale est l’immunité adaptative par production d’anticorps.

[2] Un corrélat de protection est une preuve indirecte, le plus souvent sérologique, de l’existence d’une protection contre une maladie donnée.

[3] Equipe THERAVIR : Stratégies thérapeutiques contre l’infection VIH et les maladies virales associées

[4] Unité virus et immunité

Maturation et persistance de la réponse lymphocytaire B mémoire anti-SARS-CoV-2

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SARS-CoV-2 (en jaune) émergeant de la surface des cellules (bleu/rose) cultivées en laboratoire. Image capturée et colorisée, Rocky Mountain Laboratories (RML) Hamilton, Montana. © NIAID

Des équipes du Pr Matthieu Mahévas (hôpital Henri-Mondor APHP/Inserm/CNRS/Université Paris-Est Créteil), du Pr Jean-Claude Weill et du Dr Claude-Agnès Reynaud au sein de l’Institut Necker-Enfants Malades (Inserm/CNRS/Université de Paris) et au sein des unités de recherche de l’Institut Mondor de Recherche Biomédicale (UPEC/Inserm) ont étudié la mémoire immunitaire contre le SARS-Cov-2. Les résultats de cette étude qui a fait l’objet d’une publication dans la revue Cell le 2 février 2021 montrent la maturation et la persistance de la mémoire immunitaire B contre le virus au cours du temps.

La mémoire immunitaire est un mécanisme qui protège les individus contre la réinfection. Cette stratégie de défense de l’organisme qui est à la base du succès des vaccins comprend la production d’anticorps protecteurs dans le sang (détectés par sérologie) ainsi que la formation de cellules à mémoire, capables de se réactiver en cellules productrices d’anticorps lors d’une nouvelle infection.

Les équipes du Pr Matthieu Mahévas du service de médecine interne de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP, de l’unité de recherche « Transfusion et maladies du globule rouge » de l’Institut Mondor de Recherche Biomédicale (U955 UPEC-Inserm), du Pr Jean-Claude Weill et du Dr Claude-Agnès Reynaud de l’Institut Necker-Enfants Malades (Inserm/CNRS/Université de Paris), ont étudié le devenir des cellules B mémoires dans deux cohortes de patients présentant une forme modérée ou sévère de COVID-19 jusqu’à 6 mois après l’infection.  

Cette étude, menée en collaboration avec l’équipe du Pr Félix Rey à l’Institut Pasteur, a permis de mettre en évidence l’accumulation des cellules mémoire spécifiques de la spicule (Spike) du SARS-Cov2 au cours du temps et de montrer que les anticorps produits par ces cellules mémoires neutralisaient le virus in vitro.

La maturation de la mémoire immunitaire B contre le virus au cours du temps est un résultat très encourageant pour la vaccination et la question de la protection contre les variants, car les cellules mémoires peuvent s’adapter aux pathogènes et réinitier une réponse immune efficace et intense lors d’une nouvelle exposition.

Ces travaux ont bénéficié d’un financement de la Fondation pour la Recherche Médicale dans le cadre de l’appel de l’ANR-Flash Covid (Projet Memo-Cov-2).

S’intéresser à la charge virale pour comprendre l’évolution vers des formes graves de Covid-19

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Cellule infectée par le SARS-CoV-2. © Sébastien Eymieux et Philippe Roingeard, INSERM – Université de Tours

Quels sont les facteurs prédictifs de l’évolution de la Covid-19 vers une forme grave ? Un an après le début de la pandémie, cette interrogation demeure au cœur des efforts de recherche. Des chercheurs de l’Inserm et de l’université de Paris se sont intéressés à la question en se penchant sur le lien entre la cinétique virale et l’évolution de la maladie. Ces travaux s’appuient sur les données de la cohorte French Covid promue par l’Inserm et sont publiés dans le journal PNAS.

Alors que certains patients infectés par le SARS-CoV-2 ne présentent que des symptômes légers de la Covid-19, une minorité évolue vers des formes graves de la maladie. Mieux comprendre les facteurs qui déterminent cette évolution est primordial pour améliorer leur prise en charge et diminuer la mortalité. 

Une équipe menée par le chercheur Inserm Jérémie Guedj au sein du laboratoire IAME (Inserm/université de Paris) a analysé les données biologiques de 655 patients hospitalisés pour une infection par le SARS-CoV-2, inclus dans la cohorte French Covid.

L’objectif était de mieux comprendre le lien entre la cinétique virale (la quantité de virus présente dans le compartiment nasopharyngé au cours du temps) et l’évolution de la maladie.

Leur étude permet de mettre en évidence deux points essentiels : plus la personne est âgée, plus elle met du temps à éliminer la charge virale dans le compartiment nasopharyngé. De plus cette dynamique virale est associée à la mortalité.

La charge virale n’est certes pas le seul déterminant de l’évolution de la maladie vers une forme grave et le décès, mais elle joue un rôle important. Si la Covid-19 est souvent décrite comme une pathologie inflammatoire, il est donc nécessaire de prendre aussi en compte ces aspects virologiques dans la prise en charge et l’accompagnement des patients hospitalisés.

 De ce fait, ces travaux soulignent aussi la nécessité de poursuivre les recherches sur la mise au point de traitements antiviraux.

Les chercheurs montrent notamment par modélisation qu’une réduction de la durée du portage viral grâce à l’administration d’un traitement dès l’admission à l’hôpital pourrait améliorer sensiblement le pronostic des patients, en particulier les plus âgés.

Essais vaccinaux contre la Covid-19: le candidat vaccin développé par le laboratoire Janssen va être testé par Covireivac

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Injection d’un vaccin avec une seringue pré-remplie. © Inserm/Depardieu, Michel

Un essai clinique vaccinal de phase 3 contre la Covid-19 va démarrer à travers la plateforme Covireivac, mise en place sous l’égide de l’Inserm et des CHU, pour centraliser les essais cliniques vaccinaux contre la Covid-19 en France. Janssen, la division pharmaceutique du groupe Johnson & Johnson, a reçu les autorisations[1] nécessaires au démarrage de l’essai clinique baptisé “ENSEMBLE 2” qui évaluera l’efficacité et la sécurité du candidat vaccin Ad26.COV2.S pour la prévention de la Covid-19 chez l’adulte. En France, 1175 volontaires, parmi ceux ayant répondu à l’appel de la plateforme Covireivac, seront inclus dans cet essai qui sera mené sur 30 000 personnes dans le monde.

Pour mener cette étude, huit centres[2] ont été sélectionnés en France, pour inclure près de 1200 volontaires soit environ 150 participants par centre. Il s’agit de comparer la fréquence de la maladie entre la population ayant reçu le vaccin et celle qui aura reçu le placebo. Le but étant de déterminer si l’administration de deux doses du vaccin à l’étude contre la COVID-19 est efficace et si le vaccin protège contre l’infection et la maladie causées par le SARS-CoV-2.

Le candidat vaccin développé par Janssen est basé sur une version atténuée d’un virus responsable de rhinopharyngite chez l’homme (adénovirus) afin de :

–           Produire seulement une partie du virus de la COVID-19, la protéine spike « S », qui sera reconnue par le système immunitaire et induira ainsi une réponse immunitaire

–           Bloquer la multiplication du SARS-CoV-2 dans l’organisme humain

 

Ce vaccin dit à « vecteur viral non réplicatif » repose sur une technologie qui a été utilisée pour l’un des vaccins contre Ebola, approuvé par l’Agence Européenne du Médicament. Il sera administré par voie intramusculaire aux volontaires en deux injections ; la seconde injection étant administrée 57 jours (8 semaines) après la première. Le détail du protocole de l’essai est publié sur la plateforme ClinicalTrials qui recense tous les protocoles cliniques à travers le monde.

Les premiers résultats disponibles montrent que le candidat vaccin est bien toléré et induit la production d’anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2 chez plus de 90 % des participants 29 jours après la vaccination et chez près de 100% d’entre eux après 57 jours.

Des données préliminaires montrent que ce vaccin était efficace à 66% contre le covid-19. Ils montrent aussi que le schéma vaccinal en deux doses (vs une seule injection) multiplie par 2 à 3 la quantité d’anticorps produits contre le SARS-CoV-2.

 

Les volontaires inscrits sur la plateforme Covireivac qui ont été sélectionnés pour participer à cette étude ont été contactés ou vont l’être très prochainement. Les participants pouvant être inclus doivent (critères non exhaustifs) :

  • Être âgés d’au moins 18 ans, en bonne santé ou atteints d’affections médicales préexistantes dont l’état est stable au moment de l’inclusion.
  • Être affiliés à un système de sécurité sociale
  • Être capables d’accepter et de se conformer aux procédures d’étude, et en mesure de fournir un consentement libre et éclairé.
  • Si la personne est une femme en âge d’avoir des enfants, un test de grossesse négatif avant les injectons de vaccins est requis.

Ne peuvent pas être inclus (critères non exhaustifs)

  • Les volontaires ayant des affections médicales instables
  • Les personnes présentant une pathologie aiguë ou température ≥38°C dans les 24h précédents la première injection
  • Les volontaires ayant déjà été vaccinés contre la COVID-19.
  • Les volontaires ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la visite de vaccination ou un autre type de vaccin dans les 14 jours précédant la visite de vaccination
  • Les volontaires ayant reçu une thérapie au cours d’un autre essai clinique dans les 30 jours à 6 mois précédant l’inclusion selon le type de thérapie.

 

« A partir du moment où un vaccin est disponible en France, les volontaires peuvent légitimement se demander s’ils souhaitent participer à un essai dans lequel une partie d’entre eux recevrait un placebo. Pour des raisons éthiques évidentes, pour ceux qui vont avoir prochainement accès à la campagne de vaccination la réponse est que ces éventualités vont être prises en compte dans les prochains amendements au protocole et qu’il sera envisageable pour un participant de se faire vacciner dans le cadre de la campagne de vaccination nationale s’il le souhaite même s’il a été inclus dans l’essai. » déclare Odile Launay, responsable scientifique de la plateforme Covireivac dont l’équipe de coordination  est accueillie à l’Hôtel-Dieu – AP-HP.

Même si des vaccins sont d’ores et déjà autorisés en France il est impératif de poursuivre les essais afin d’approfondir les connaissances scientifiques notamment sur la durée de la protection et la qualité de la réponse immunitaire.

De plus, afin de répondre au besoin mondial et aux différentes populations, il est impératif de développer et de disposer de plusieurs vaccins. La poursuite des travaux de recherches permet aussi d’élaborer des produits avec des efficacités complémentaires, plus faciles à administrer et/ou moins chers à produire.

Covireivac

A la demande du Ministère de la Santé et des Solidarités (MSS) et du Ministère de l’Enseignement Supérieur, de la Recherche et de l’Innovation (MESRI), l’Inserm a été chargé en coordination avec les hôpitaux et les médecins généralistes de mettre en place une infrastructure permettant de conduire des études cliniques sur les vaccins Covid-19 en France. Pilotée par l’Inserm, COVIREIVAC fédère 24 centres d’investigation clinique au sein de CHU partout en France, en lien étroit avec le Collège national des généralistes enseignants. Le volet opérationnel clinique des différents CHU fait l’objet d’une coordination prise en charge par l’AP-HP.

Cette plateforme baptisée Covireivac s’appuie sur le réseau I-REIVAC, réseau national d’investigation clinique en vaccinologie, préexistant, renforcé et étendu pour l’occasion. Ce réseau est labellisé réseau d’excellence par F-Crin (Infrastructure d’envergure nationale en recherche clinique en France). L’infrastructure de la plateforme est financée par le MSS et le MESRI.

 

[1] De l’ANSM et du CPP Île de France

[2] 2 centres en Île de France (Hôpital Cochin- AP-HP et Hôpital Saint Antoine AP-HP) ; 3 centres en Occitanie, 1 centre en Nouvelle Aquitaine, 1 centre en Auvergne Rhône Alpes, 1 centre dans le Grand Est.

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