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Catégorie : Europe

Maladie du foie : comprendre pour une meilleure prise en charge

Posted on by Priscille Rivière

Un certain nombre de patients hospitalisés pour des complications de cirrhose développent très rapidement un syndrome caractérisé par la défaillance aiguë du foie et/ou d’autres organes vitaux (ACLF)[1]. Jusqu’à présent, ce syndrome n’avait pas reçu de critères diagnostiques précis. Dans cette étude prospective, conduite par le Dr Richard Moreau, directeur de recherche Inserm (Unité mixte de recherche 773 « Centre de Recherche biomédicale Bichat-Beaujon »; Inserm/Université Paris Diderot) et praticien attaché dans le service d’hépatologie de l’hôpital Beaujon (AP-HP), les chercheurs ont étudié une cohorte de 1343 patients de 12 pays européens. Les résultats publiés dans la revue Gastroenterology, décrivent pour la première fois le profil spécifique des malades atteints de ce syndrome associé à la cirrhose. Ils pourraient également permettre d’affiner les règles actuelles d’attribution des organes aux malades les plus sévères, pour lesquels le risque de décès précoce est élevé.

La cirrhose est une maladie irréversible du foie. Elle se caractérise par une inflammation chronique qui entraîne la destruction des cellules hépatiques et leur régénération anarchique, sous forme de nodules. La maladie conduit à la perte des fonctions de l’organe et s’accompagne de multiples complications. Lorsque ces complications apparaissent (hémorragie digestive, infection bactérienne, accumulation de liquide dans l’abdomen…), on parle de cirrhose décompensée et les patients sont alors hospitalisés.

Un certain nombre d’entre eux développent rapidement un syndrome caractérisé par la défaillance aiguë du foie et/ou d’autres organes vitaux1 (ACLF pour « acute-on-chronic liver failure »). Ce syndrome est associé à un risque élevé de décès à un mois et n’avait, jusqu’à présent, pas de critères diagnostiques clairement établis permettant de décrire les malades qui en sont atteints.

Dans le cadre d’un consortium[2], des chercheurs de l’unité mixte de recherche 773 « Centre de recherche biomédicale Bichat-Beaujon » (Inserm/Université Paris Diderot), ont analysé les données de 1343 patients hospitalisés pour une complication aiguë d’une cirrhose entre février et septembre 2011 dans 29 services d’hépatologie localisés dans 12 pays européens[3]. Ils ont pu ainsi définir des critères diagnostiques robustes pour l’ACLF et montré qu’un tiers des patients enrôlés dans l’étude ont développé ce syndrome.

Les chercheurs ont constaté que, comparés aux patients sans ACLF, les malades développant une défaillance aiguë d’organe(s) étaient plus jeunes, souffraient plus fréquemment d’alcoolisme, avaient davantage d’infections bactériennes, des niveaux sanguins plus élevés de globules blancs et d’autres marqueurs de l’inflammation des organes.

De manière inattendue, la défaillance était plus sévère chez les patients sans antécédents de complications de cirrhose. On observait pour ces patients un nombre élevé de dysfonctionnements des organes (foie, rein, cerveau), de globules blancs dans le sang et une mortalité dans le mois qui suit l’admission à l’hôpital 15 fois plus élevée, comparés aux patients avec antécédents.

« L’identification des critères pour définir la défaillance aiguë d’organe(s) nous a permis de montrer qu’il s’agit d’un syndrome distinct des complications de cirrhose. En plus des défaillances des organes et de la forte mortalité associée, le développement de cette pathologie dépend de l’âge et des antécédents du patient. explique Richard Moreau, directeur de recherche Inserm, investigateur principal de l’étude.

Nous espérons mieux identifier les personnes à risque de décès précoce afin d’améliorer leur prise en charge. De plus, ces résultats pourraient conduire à affiner les règles actuelles d’attribution des organes pour la greffe des malades les plus sévères » conclut-il.

Foie

Le foie et la cirrhose

Le foie est un organe vital qui assure notamment le stockage du glucose et sa production ainsi que la synthèse et la dégradation d’autres produits (triglycérides, cholestérol, lipoprotéines, facteurs de coagulation).
Il y a environ 700 000 cas de cirrhose en France, dont 30 % au stade sévère, qui entrainent 10 000 à 15 000 décès par an. Le diagnostic survient en moyenne à l’âge de 50 ans.
Toutes les personnes exposées à un risque de cirrhose ne développent pas la maladie. Celle-ci ne se déclare en effet que dans 10 % à 20 % des cas.
La transplantation hépatique est le seul traitement à proprement parler de la cirrhose. Les premiers patients éligibles sont ceux dont l’espérance de vie à trois mois est la plus faible. Chaque année, environ 1 000 patients sont transplantés en France.
Consulter le dossier d’information sur le site Inserm.fr

[1] Rein, cerveau, poumon, appareil circulatoire

[2] Consortium appelé CLIF (pour « Chronic Liver Failure ») réunissant des chercheurs français et collaborateurs européens ;Richard Moreau est l’investigateur principal de la première étude conduite sous l’égide de ce Consortium..

[3] France, Belgique, Angleterre, Italie, Espagne, Allemagne, Pays-Bas, Irlande, Suisse, Autriche, Danemark, Tchéquie

AgedBrainSYSBIO, une initiative de recherche contre les maladies neurodégénératives

Posted on by Priscille Rivière

Un groupe européen de laboratoires universitaires et de scientifiques travaillant pour des PME industrielles s’apprête à combiner la biologie des systèmes intégrés & la génomique comparative afin d’étudier le vieillissement du cerveau humain et/ou les pathologies les plus fréquemment liées à l’âge. Une attention toute spéciale sera portée à la maladie d’Alzheimer, avec pour but d’identifier et de valider de nouvelles cibles moléculaires et de nouveaux biomarqueurs. Ce programme de recherche de quatre ans est coordonné à l’Inserm par le professeur Michel Simonneau.

Le projet AgedBrainSYSBIO sur la biologie des systèmes des protéines synaptiques et du vieillissement a été officiellement lancé le 18 mars à Paris. AgedBrainSYSBIO est un projet de recherche collaboratif européen financé par la Commission européenne au sein du programme Health Work du 7e programme cadre. Ce consortium pluridisciplinaire réunit 14 équipes de recherche universitaire et de l’industrie de renommée internationale travaillant en Belgique, en Estonie, en France, en Allemagne, en Israël, au Royaume-Uni et en Suisse.

Le vieillissement est sans conteste un processus complexe car il affecte la détérioration de la plupart des aspects de notre vie. Le déclin cognitif est en passe de devenir l’un des principaux problèmes de santé publique liés au vieillissement :  près de 50 % des adultes de plus de 85 ans souffrent de la maladie d’Alzheimer, qui représente le type de démence le plus fréquent.

Neurone humain en culture

©E Eugène/Inserm

Comme d’autres autres maladies neurodégénératives chroniques, la maladie d’Alzheimer évolue lentement et progressivement. Toutefois, s’ajoute pour les personnes qui en souffrent une perte constante de contact avec les autres en raison des pertes de mémoire, des difficultés à s’orienter, de la perte des capacités de langage, de parole et de jugement et de la dépression qu’elle engendre – entre autres nombreux symptômes.

En 2013, d’après les estimations, plus de 24 millions de personnes souffrent de la maladie d’Alzheimer. 4,6 millions de nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année, soit un nouveau cas toutes les 7 secondes. Cette maladie constitue donc bien l’un des principaux problèmes de santé publique aujourd’hui, en termes de coûts tout autant qu’en termes d’étiologie, de guérison et de prise en charge. Pour répondre à ces questions, le financement pour la recherche par la Commission européenne est crucial en l’absence actuelle de médicaments curatifs.

Au cours des dernières années, les études d’association pangénomiques (GWAS, Genome-Wide Association Studies) ont joué un rôle important dans l’identification de gènes responsables du risque génétique associé à la maladie d’Alzheimer. Ces approches, qui se fondent sur la comparaison génétique de grandes cohortes de patients et de personnes âgées non malades, et auxquelles trois partenaires universitaires ont participé (Inserm U894, Institut Pasteur de Lille, Université d’Anvers), ont été largement financées par l’Europe.

De plus, de nouveaux ensembles de données ont été construits et ont apporté des informations de pointe sur les interactions protéine-protéine, leur localisation dans le neurones humains. Dans un autre domaine, de nouveaux modèles (drosophile et souris) ont aussi été produits . Enfin, l’analyse de gènes dont l’évolution est accélérée chez les êtres humains ouvre une voie intéressante pour la recherche. Toutefois, jusqu’à présent, malgré l’importance des données disponibles et des modèles in vitro et in vivo existants, ces approches n’ont pas été traduites en succès cliniques.

Le projet AgedBrainSYSBIO s’appuiera sur ce vaste ensemble de données, les croisera avec d’autres bases de données à grande échelle sur le vieillissement et intègrera tous ces savoir-faire, ces technologies et ces résultats. Grâce à l’implication de quatre PME européennes, les résultats de ce programme devraient se traduire rapidement en études précliniques.

Le projet AgedBrainSYSBIO rassemble 14 équipes de recherche universitaires et issues de l’industrie  Ces scientifiques partageront leurs résultats et leur savoir-faire sur :

– la découverte de gènes de la maladie d’Alzheimer d’apparition tardive grâce aux études GWAS,
– la génomique fonctionnelle comparative dans les modèles de souris et de drosophile,
– les approches transgéniques chez la souris, concernant la recherche sur les cellules souches pluripotentes humaines induites (hiPSC)

. Les PME européennes participant au projet apporteront leur expertise complémentaire. QURETEC (Estonie) sera un partenaire capital pour les solutions de gestion des données et les analyses  bioinformatiques. HYBRIGENICS (France) est un leader mondial du domaine de la protéomique comparative et des analyses d’interactions protéine-protéine. GENEBRIDGES (Allemagne) commercialise de nouvelles stratégies de modification de l’ADN dans les cellules de mammifère.  ReMYND (Belgique) est un leader dans le domaine du développement de traitements de modification du repliement incorrect des protéines contre la maladie d’Alzheimer.

L’une des premières étapes du projet consistera à identifier les interactions menant au développement du phénotype au cours du vieillissement normal et en cas de pathologies. Ces travaux permettront en fin de compte la validation de nouvelles cibles pour des médicaments et de nouveaux marqueurs, avec pour objectif la prévention et la guérison des problèmes cognitifs liés au vieillissement.

Pour Michel Simonneau, professeur à l’École Normale Supérieure de Cachan et coordinateur de cet effort « ce projet ambitieux intègre les nombreuses initiatives européennes, comme JPND[1], ainsi que des programmes de recherche nationaux traitant du problème sociétal que posent les maladies neurodégénératives. Ce projet reçoit l’aide décisive de 4 petites et moyennes entreprises (PME), ce qui nous permettra d’obtenir des solutions potentielles pour la guérison et la prévention de ces maladies fréquentes liées à l’âge. Les liens établis entre l’université et l’industrie constituent la force motrice de ce programme de recherche et nous espérons qu’ils seront à terme bénéfiques à tous. »

Le consortium AgedBrainSYSBIO est coordonné par l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm, professeur Michel Simonneau) et rassemble des scientifiques de renommée internationale spécialisés dans la biologie des systèmes de la synapse et quatre petites et moyennes entreprises (PME) ayant un rôle clé dans le projet. Les PME impliquées assureront la traduction des résultats du projet en application clinique.

[1] JPND, EU Joint Programme – Neurodegenerative Disease Research (programme conjoint européen – recherche sur les maladies neurodégénératives), voir https://www.neurodegenerationresearch.eu

Nouveau portail web sur la recherche européenne en santé

Posted on by Priscille Rivière

Le projet CommHERE, financé par l’UE, lance Horizonhealth.eu

Le portail web Horizon Health (www.horizonhealth.eu) est lancé officiellement aujourd’hui par le Professeur Anne Glover, Conseillère scientifique en chef de la Commission européenne, en présence des représentants de la communication des principales institutions de la recherche en Europe. Le portail web Horizon Health vise à devenir une source en ligne d’informations précises, récentes et attirantes concernant la recherche sur la santé financée par l’UE, à destination des journalistes et des citoyens d’Europe.

« Si les résultats de recherche ne sont pas diffusés, c’est comme si la recherche n’avait pas été menée », a déclaré le Professeur Anne Glover. « La Commission européenne soutient tous les projets de recherche visionnaires et de pointe dont la teneur doit être diffusée auprès des citoyens européens. Le portail web mis en place par le projet CommHERE fera date en permettant la diffusion de résultats de recherche majeurs dans le domaine de la santé au niveau européen ».

Des études montrent que les citoyens européens souhaitent être mieux informés sur les progrès de la science et de la médecine, et ce directement par les chercheurs [Eurobaromètre 2010].

Le portail web Horizon Health aidera à mettre en place ce dialogue en présentant les scientifiques de premier plan et leurs projets d’une manière attractive et accessible et en fournissant des images traduisant l’intérêt et la fascination, moteurs des équipes de recherche.

Des options et des fonctionnalités supplémentaires – vidéos, illustrations et webinaires – seront ajoutées au portail au fil du temps, pour permettre une interaction directe et un niveau d’explication plus approfondi.

« Le lancement de HorizonHealth.eu est un grand pas en avant pour le projet CommHERE », a précisé le Dr Ulla Bredberg du Karolinska Institutet (Stockholm), qui coordonne le projet. « Nous passons d’un travail au niveau local avec les institutions partenaires de CommHERE, pour nous ouvrir à tous les projets de recherche sur la santé dans l’UE et convier les chercheurs impliqués à participer à notre réseau de communication ».

Le projet CommHERE est l’un des premiers projets de communication à bénéficier d’un financement de l’EU dans le cadre du 7e Programme Cadre sur la santé. Il a pour objectif d’améliorer la diffusion des résultats des projets de recherche sur la santé financés par l’UE, principalement à destination des média et du grand public, dans l’Europe toute entière mais aussi au-delà.

Visitez dès à présent les pages des projets coordonnés par l’Inserm :

REBORNE, Régénération des défauts osseux utilisant de nouvelles approches d’ingénierie biomédicale.

METACARDIS, Metagénomique dans les maladies cardiométaboliques,

FIGHT-MG, Combattre la Myasthénie Grave

L’Inserm est le premier porteur de projets européens « Santé » avec 28 projets coordonnés par l’institut dans le cadre PC7.

Créé en 1964, l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) est un établissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la double tutelle du Ministère de l’Enseignement supérieur et de la recherche et du ministère de la Santé.

Ses chercheurs ont pour vocation l’étude de toutes les maladies, des plus fréquentes aux plus rares, à travers leurs travaux de recherches biologiques, médicales et en santé des populations.

Avec un budget 2011 de 905 M€, l’Inserm soutient quelque 300 laboratoires répartis sur le territoire français. L’ensemble des équipes regroupe près de 13 000 chercheurs, ingénieurs, techniciens, gestionnaires…

L’Inserm est membre de l’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé, fondée en avril 2009 avec le CNRS, le CEA, l’Inra, l’Inria, l’IRD, l’Institut Pasteur, la Conférence des Présidents d’Université (CPU) et la Conférence des directeurs généraux de centres hospitaliers régionaux et universitaires. Cette alliance s’inscrit dans la politique de réforme du système de recherche visant à mieux coordonner le rôle des différents acteurs et à renforcer la position de la recherche française dans ce secteur par une programmation concertée.

site horizonhealth

COMBACTE : Un nouveau pas dans la lutte contre les résistances aux antibiotiques

Posted on by Priscille Rivière

La résistance antimicrobienne représente un problème majeur et grandissant de santé publique du fait d’une raréfaction des antibiotiques disponibles contre les bactéries résistantes. Le projet COMBACTE, qui vient d’obtenir un financement de l’Innovative Medicines Initiative (IMI) à hauteur de 195 millions d’euros, a pour but d’œuvrer au développement de nouveaux antibiotiques et à la mise en place d’une plateforme d’essais cliniques performante, associant recherche privée et publique.

La mise au point d’essais cliniques innovants sur les antibiotiques

Le projet COMBACTE (Combatting Bacterial Resistance in Europe), issu du 6ème appel d’offres de l’IMI, est l’un des projets du programme « New Drugs For Bad Bugs » (ND4BB). Il est né de l’association initiale de partenaires industriels avec deux consortiums académiques : Eu-ACT et INCRAID, portés respectivement par Marc Bonten de l’Université d’Utrecht et par Bruno François du CHU de Limoges, tous deux assurant la coordination globale du projet aux côtés des représentants de l’EFPIA, Scott White (GlaxoSmithKline) et Seamus O’Brien (Astra Zeneca).

Ce projet, qui se déroulera sur 7 ans et qui réunira une vingtaine de partenaires à travers l’Europe, a pour objectif de générer des essais innovants pour faciliter l’enregistrement des nouveaux agents antibactériens au travers notamment de la constitution d’un réseau d’investigateurs expérimentés.

Il permettra également de concevoir et valider des tests pour étayer le diagnostic des patients, d’identifier les traitements les plus appropriés et de surveiller la réponse thérapeutique.

Une grande partie du projet sera consacrée à la réalisation d’essais cliniques de médicaments anti-infectieux en cours de développement par les sociétés pharmaceutiques impliquées dans le programme. Le premier antibiotique à se soumettre aux essais cliniques dans COMBACTE est développé par le laboratoire GlaxoSmithKline.

A ces fins, le budget total du projet COMBACTE s’élève à près de 195 millions d’euros, un niveau de financement jusque-là inégalé en recherche clinique privée/publique.

Les partenaires français du projet européen COMBACTE

Parmi les différents partenaires, plusieurs acteurs français sont impliqués dans le projet COMBACTE.

Le Dr Bruno François, sous l’égide du CHU de Limoges, aura la responsabilité de la coordination des essais cliniques en collaboration avec les tous les centres investigateurs européens et les équipes de Recherche du Groupe GSK et de GSK France (Direction Médicale GSK France). Le Dr François participera également à la gestion globale du projet.

L’Inserm et sa délégation régionale Midi-Pyrénées/Limousin sous la direction d’Armelle Barelli, assureront la gestion du budget de l’ensemble des essais cliniques du projet.

ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network – Réseau européen d’infrastructures en recherche clinique), coordonné par l’Inserm et dirigé par le Pr Jacques Demotes, est une infrastructure qui a pour mission de faciliter la mise en place d’essais internationaux en Europe. ECRIN sera chargé du management des essais cliniques du projet au travers de ses partenaires européens, assurant une coordination entre les différents réseaux nationaux.

Le Dr Laurent Abel (Inserm U980 « Génétique humaine des maladies infectieuses »), autre participant français au sein du consortium, participera à l’identification chez l’homme de marqueurs génétiques influençant la susceptibilité/résistance aux infections bactériennes et la réponse à leur traitement, aux côtés de deux autres partenaires.

Deux réseaux français participeront par ailleurs aux essais cliniques du projet COMBACTE : le Réseau National de Recherche Clinique en Infectiologie (RENARCI) coordonné par le Pr Bruno Hoen (CHU de Besançon), avec le soutien de l’Institut Thématique Multi-Organismes « Microbiologie et Maladies Infectieuses » (IMMI) dirigé par le Pr Jean-François Delfraissy, et le réseau CRICS (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis – Recherche clinique en soins intensifs et dans le Sepsis) sous la responsabilité du Dr Bruno François et du Pr Pierre-François Dequin au CHU de Tours. Le Groupe pour la Recherche et l’Enseignement en Pneumo-Infectiologie (Groupe de Travail émanant de la Société de Pneumologie de Langue Française) coordonné par le Pr Anne Bergeron à l’AP-HP Saint-Louis avec la collaboration du Dr Muriel Fartoukh à l’APHP Tenon sera associé au réseau CRICS.

COMBACTE, un projet unique d’excellence à visibilité internationale

COMBACTE est le premier partenariat privé/public européen mis en place dans le domaine du développement médicamenteux.

Le développement de nouveaux antibiotiques représente un défi qui justifie l’association de plusieurs acteurs. En réunissant des professionnels issus d’univers variés (organismes de recherche, universités, hôpitaux et industries pharmaceutiques) spécialisés à la fois en microbiologie, en épidémiologie, en développement médicamenteux et dans les essais cliniques, COMBACTE a pour vocation d’améliorer et d’accélérer le développement d’antibiotiques.

Unique dans son domaine, ambitieux, avec des bénéfices attendus pour les patients, la santé publique et la recherche en Europe, COMBACTE est en passe de devenir la référence en matière de développement de médicaments antimicrobiens en Europe.

La lutte contre les résistances antimicrobiennes – le programme « New Drugs For Bad Bugs »

La résistance des bactéries aux antibiotiques représente une menace mondiale importante et grandissante en santé humaine et animale. Selon l’Organisation mondiale de la santé, « la résistance aux antibiotiques est en train de devenir une urgence de santé publique en des proportions encore inconnues ». En Europe, la résistance aux antibiotiques est responsable de plus de 25 000 décès chaque année et les coûts des traitements sont estimés à 1,5 milliard d’euros par an. Tous les jours de nouvelles formes de résistance apparaissent, laissant les médecins de plus en plus dépourvus de solutions pour lutter contre les infections. Malgré le besoin reconnu de développer de nouvelles armes antibiotiques, seules deux nouvelles classes de médicaments ont été mises sur le marché ces 30 dernières années.

Aussi, en 2011, dans son plan d’action contre les menaces croissantes de la résistance antimicrobienne, la Commission européenne a appelé à une « recherche collaborative sans précédent et à un effort de développement de nouveaux antibiotiques » avec, entre autres, le lancement du 6ème appel d’offres de l’IMI en mai 2012 dans le cadre du programme « New Drugs For Bad Bugs » (littéralement : de nouveaux médicaments pour les vilains microbes).

IMI : un programme unique de partenariat public-privé

IMI (Innovative Medicines Initiative) est un programme unique de partenariat public-privé paneuropéen entre la Commission européenne et l’EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations), chaque partie apportant une enveloppe d’1 milliard d’euros destinée à financer différents projets au travers d’appels d’offres.

Le but d’IMI est de proposer une approche coordonnée pour favoriser le développement de traitements plus sûrs et efficaces pour les patients en encourageant les collaborations entre divers intervenants comme les partenaires académiques et industriels, les autorités publiques ou les associations de patients et en augmentant la compétitivité européenne.

Ce projet est financé par l’IMI (www.imi.europa.eu) sous l’Accord de Subvention n°115523, constitué d’une part de la contribution financière du Septième Programme de l’Union Européenne (FP7/2007-2013) et d’autre part de celle des entreprises de l’EFPIA.

HOMAGE – Combattre l’insuffisance cardiaque, un enjeu à dimension européenne

Posted on by Priscille Rivière

Le projet de recherche HOMAGE (Heart OMics in AGEing), coordonné par l’Inserm, vient d’obtenir un financement de la Commission Européenne pour une durée de 6 ans. L’objectif étant d’identifier et de valider les biomarqueurs spécifiques de l’insuffisance cardiaque en vue de prévenir le développement de la maladie chez des patients âgés présentant un risque cardiovasculaire élevé. Dix-sept équipes de recherche venant de 10 pays vont joindre leurs efforts dans le but de proposer de nouvelles voies thérapeutiques ciblées pour traiter les patients à risque. Le projet repose sur une approche innovante dite « omique » qui vise à étudier simultanément un grand nombre de gènes, protéines ou métabolites.

Les 17 partenaires seront réunis à Nancy le 22 février pour le lancement du projet HOMAGE.

Faiez Zannad, chercheur de l’unité Inserm U1116, Centre d’Investigation Clinique P. Drouin Inserm  9501 à Nancy, coordinateur du projet HOMAGE se réjouit de l’obtention des 12 millions d’euros qui seront consacrés à combattre l’insuffisance cardiaque, maladie grave affectant les capacités du myocarde et qui touche plus de 6.5 millions de personnes en Europe. En effet, l’incidence de l’insuffisance cardiaque prend une part de plus en plus importante dans les pays industrialisés du fait du vieillissement de la population et de l’explosion des facteurs de risque cardiovasculaires tels que le diabète, l’obésité et l’hypertension artérielle.

L’insuffisance cardiaque est une des causes majeures de mortalité et de morbidité dans le monde et reste la cause d’hospitalisation la plus fréquente chez les patients âgés de plus de 65 ans.

On estime le coût socio-économique de sa prise en charge à près de 1,5 milliards d’euros par an en France[1].

Photo : ©Serimedis/Inserm

Malgré des progrès importants dans le traitement, le développement de dispositifs médicaux et la prise en charge des patients, le diagnostic de l’insuffisance cardiaque est souvent difficile notamment chez les patients atteints de pathologies multiples. Des stratégies de dépistage fondées sur la mesure de la pression artérielle, de la glycémie ou du cholestérol sanguin ont une certaine utilité pour dépister les patients à risque mais elles sont limitées car peu sensibles et spécifiques. Au cours de cette dernière décennie, plusieurs biomarqueurs diagnostiques de l’insuffisance cardiaque tels que les peptides natriurétiques ont été identifiés mais leur potentiel prédictif reste faible.

L’objectif à terme du projet HOMAGE est de proposer des marqueurs plus spécifiques et plus sensibles qui pourraient permettre un dépistage plus précoce de la maladie chez les patients à risque.

Pour y parvenir, les chercheurs ont opté pour une approche « omique ». Celle-ci repose sur la validation de candidats biomarqueurs prometteurs et fiables, identifiés par de multiples approches croisées sur de très grandes quantités de données (génomiques, protéomiques, transcriptomiques et métabolomiques). Elles permettront par la suite de connaître de nouveaux mécanismes physiopathologiques, voies de régulations et nouvelles cibles thérapeutiques dans la prévention et/ou le diagnostic de l’insuffisance cardiaque chez les personnes âgées.

Pour cette étude le consortium HOMAGE aura accès à plusieurs cohortes rassemblant plus de 30 000 patients. Les chercheurs européens identifieront dans un premier temps les candidats biomarqueurs sanguins. Ils étudieront également leur valeur prédictive pour les co-morbidités caractéristiques de l’insuffisance cardiaque et du vieillissement (insuffisance rénale, troubles cognitifs…). Dans un deuxième temps, ils étudieront au cours d’un essai thérapeutique l’individualisation d’un traitement préventif de l’insuffisance cardiaque.

Cet essai permettra ainsi d’identifier les malades ayant la plus grande probabilité de répondre au traitement avec le meilleur rapport bénéfice/risque et de définir de nouvelles cibles thérapeutiques.

Les 17 partenaires du projet HOMAGE : www.homage-hf.eu (en ligne le 21 février)

Inserm, France : https://www.inserm.fr/
Inserm U942/ Biomarqueurs et maladies cardiaques, France
Inserm UMR 1048/ Equipe 7, France
Inserm U744/ Recherche des Déterminants Moléculaires des Maladies Cardiovasculaires, France
Inserm Transfert, France : https://www.inserm-transfert.fr/
European Drug Development Hub, France : https://www.fondationtransplantation.org
ACS Biomarker, Pays-Bas : https://acsbiomarker.com/
Randox Testing Service, Royaume-Uni : https://www.randoxtestingservices.com/
Medical University of Graz, Autriche : https://www.meduni-graz.at/en/
University of Manchester, Royaume-Uni : www.manchester.ac.uk
Fundación para la Investigación Médica Aplicada, Espagne : www.cima.es
University College Dublin, Irlande : www.ucd.ie
University of Hull, Royaume-Uni : www.hull.ac.uk
Maastricht University, Pays-Bas : https://www.maastrichtuniversity.nl/
Istituto di Ricerche Farmacologiche ‘Mario Negri’, Italie : https://www.marionegri.it/mn/en/
Hannover Medical School, Allemagne : https://www.mh-hannover.de
University of Leuven, Belgique : www.kuleuven.be/english/
London School of Hygiene, Royaume-Uni : https://www.lshtm.ac.uk/
Emory University, Etats Unis : https://www.emory.edu
University of Glasgow, Royaume-Uni : https://www.gla.ac.uk/

Institutions collaboratrices:

The Trustees of Boston University, National Heart, Lung, and Blood Institute’s Framingham Heart Study, Etats Unis
Imperial College, Royaume-Uni
Steno Diabetes Center (Novo Nordisk), Danemark

[1] Fédération Française de Cardiologie

Treatrush (TreatRetUsher) : combattre la cécité dans le syndrome de Usher – une collaboration européenne au service d’une maladie rare

Posted on by Priscille Rivière

©Photo : Fotolia

A l’occasion de la journée internationale des maladies rares : 28 février 2013

Comment la recherche sur le syndrome de Usher – handicap héréditaire particulièrement invalidant, portant atteinte aux deux sens majeurs, l’audition et la vision – a-t-elle franchi une étape majeure dans la compréhension des mécanismes à l’origine de la rétinopathie pigmentaire ? Comment est-elle parvenue à améliorer le diagnostic clinique et à développer le diagnostic moléculaire ? Comment prépare-t-elle les essais de thérapie génique de la rétinopathie du syndrome ? Les scientifiques regroupés au sein du projet européen TREATRUSH (TreatRetUsher) présentent les avancées qu’ils ont réalisées. Douze partenaires de 7 pays sont réunis au sein de ce réseau financé par la Commission Européenne et coordonné par l’Université Pierre et Marie Curie (UPMC). En France, il rassemble des chercheurs du Collège de France, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’UPMC, travaillant au sein de l’Institut de la Vision et de l’Institut Pasteur, ainsi que des cliniciens de l’hôpital des XV-XX et de l’hôpital Armand-Trousseau. 

Le syndrome de Usher est une atteinte héréditaire de l’audition et de la vision. Il touche environ 1 personne sur 10 000.

C’est la principale cause de surdité associée à une perte de la vision chez le sujet jeune.

Les trois types cliniques du syndrome, USH1, USH2 et USH3, se distinguent par la sévérité de l’atteinte auditive, la précocité de la rétinite pigmentaire et la présence ou non d’une atteinte vestibulaire qui se traduit par des troubles de l’équilibre. Sur chacun de ces aspects, la forme USH1 est la plus invalidante.

Au-delà des avancées majeures antérieurement réalisées sur l’identification des gènes responsables du syndrome et la compréhension de la pathogénie de l’atteinte auditive du syndrome, le projet Treatrush s’est fixé pour objectifs d’améliorer le diagnostic du syndrome, de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de la rétinopathie et d’en préparer les essais de thérapie génique.

  • Répondre à l’impératif d’un diagnostic précoce

La baisse de la vision n’apparaissant que des années après celle de l’audition, l’absence d’un diagnostic précoce du syndrome  peut conduire les parents à faire le mauvais choix de l’apprentissage de la  langue des signes dès le plus jeune âge, en renonçant à une implantation cochléaire précoce. Dans ce but, ORLs et ophtalmologistes du consortium européen ont élaboré conjointement les protocoles d’investigation clinique qui doivent conduire à poser le diagnostic avant l’âge d’un an.

En parallèle, un diagnostic moléculaire robuste et rapide de l’ensemble des formes du syndrome a été développé. Une première étude[1] a permis de détecter les mutations présentes chez 54 patients. Elle a été complétée par la mise en place d’une nouvelle méthode[2]qui aujourd’hui vient de permettre d’analyser une cohorte de plus de 350 patients recrutés à travers l’Europe (France, Allemagne, Italie, Slovénie, Espagne).

  • Elucider les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la rétinopathie.

Tandis que les mutants de souris dont les gènes Usher-1 sont défectueux ont une surdité profonde, ils ne présentent pas de rétinopathie. De ce fait, les mécanismes défectueux à l’origine de la rétinopathie du syndrome étaient totalement inconnus. Depuis 3 ans, les équipes du Pr Christine Petit, coordonnatrice du projet Treatrush, et du Pr José-Alain Sahel, ont tenté de comprendre les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la rétinite pigmentaire chez les patients atteints du syndrome de Usher, en ayant recours à d’autres modèles animaux[3]. Ils y sont parvenus et ont ainsi jeté les bases d’un nouveau type de mécanisme de rétinopathie pigmentaire qui met en jeu de surcroît des structures des  photorécepteurs jusqu’ici négligées et dont le rôle est inconnu. Cette donnée est essentielle pour conduire tout protocole visant à améliorer les tentatives thérapeutiques.

Des équipes du projet, en Italie, en France et aux Etats-Unis, travaillent actuellement au développement d’une thérapie génique via des vecteurs viraux associés à l’adénovirus (AAV) capables de transférer efficacement des gènes thérapeutiques de petite taille dans les photorécepteurs rétiniens dans le but de bloquer leur dégénérescence. Ces vecteurs ont déjà fait leurs preuves dans d’autres formes de rétinites. Ils sont en cours d’essai pour certains gènes Usher chez l’animal.

Les avancées réalisées sur cette maladie rare ouvrent la voie à la compréhension et au traitement d’atteintes plus communes de la vision ou de l’audition. Comme l’expliquent Christine Petit et José-Alain Sahel, « les maladies fréquentes sont d’origine plus complexes et donc plus difficiles à étudier que les maladies rares monogéniques. Pourtant, les éléments qui y contribuent, pour nombre d’entre eux, doivent appartenir aux mêmes mécanismes élémentaires que ceux dont le déficit conduit à telle ou telle maladie rare. Pour s’en convaincre, prenons l’exemple du syndrome USH1. Les molécules codées par ces gènes forment le cœur de la machinerie de transduction auditive, machinerie qui convertit le signal sonore en signal électrique dans les cellules sensorielles auditives. Il va de soi, que dans des atteintes fréquentes de l’audition, quelle qu’en soit l’origine, cette machinerie est aussi une cible des déficits. Une constellation de maladies rares doit donc contribuer à modéliser les processus pathogéniques d’une maladie commune ». 

Le syndrome de Usher, une atteinte des deux principaux sens : l’audition et la vision

Ce syndrome est un handicap sensoriel héréditaire et la principale cause de surdité associée à une cécité. Il est responsable de 3 à 6% des surdités infantiles et d’environ 50% des cas de surdité sévère associée à une cécité chez l’adulte. La surdité est généralement congénitale tandis que les manifestations cliniques de la rétinite pigmentaire sont un peu plus tardives. Ce syndrome a été divisé en trois sous-types, USH1, USH2 et USH3 ; la forme USH1 est la plus sévère. Chez les enfants affectés par la forme USH1, l’atteinte de la vision n’est souvent découverte qu’autour de 8 à 10 ans. Or ce diagnostic tardif pèse lourdement sur une prise en charge médicale appropriée.
D’importants progrès scientifiques ont été réalisés depuis une quinzaine d’années par les généticiens et physiologistes de l’audition, avec l’identification de dix gènes responsables, et la découverte des mécanismes cellulaires et moléculaires dont le déficit explique les atteintes auditives du syndrome. A l’inverse, la pathogénie de la rétinopathie pigmentaire du syndrome demeurait inconnue. Une avancée majeure a été réalisée récemment dans la compréhension de l’atteinte rétinienne, dans le cadre du projet européen Treatrush, par les équipes des Pr. Christine Petit et José-Alain Sahel. Les protocoles d’exploration des patients ont été améliorés et standardisés pour permettre un diagnostic précoce. Un nouvel outil de diagnostic moléculaire a été développé, et plus de 400 patients venant de divers pays européens ont ainsi été testés. En 1995, le laboratoire du Pr. Christine Petit identifiait le premier gène à l’origine du syndrome USH1. Ce gène qui code la myosine VIIa rend compte de la majorité des cas de USH1. C’est précisément sur cette forme du syndrome qu’un essai de thérapie génique de la rétinopathie sera prochainement conduit par le Pr. José-Alain Sahel.

TREATRUSH – Lutter contre la cécité provoquée par le syndrome de Usher

TREATRUSH a pour but de traiter et de lutter contre la cécité provoquée par le syndrome de Usher. https://www.treatrush.eu

Le projet a débuté en février 2010 et dure 4 ans, avec un budget total d’environ 6 millions d’euros de l’Union Européenne (PC7). Le projet implique 12 partenaires, basés dans 7 pays :

Université Pierre et Marie Curie (UPMC), Paris, France : https://www.upmc.fr/
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), Paris, France : www.inserm.fr/
Eberhard Karl University of Tübingen  (EKUT), Tübingen, Allemagne : https://www.uni-tuebingen.de/en
Medical Research Council (MRC), Oxford, UK : https://www.mrc.ac.uk
Fondazione Telethon (FTELE.IGM), Naples, Italie : https://www.telethon.it/
Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT), Amsterdam, Pays-Bas : https://www.amtbiopharma.com/
Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher-Institut for Biomedical Research, Bâle, Suisse : https://www.fmi.ch/
Faun Foundation (FAUN), Nuremberg, Allemagne
The Trustees of the University of Pennsylvania (UPENN), Philadelphia, USA : https://www.upenn.edu/
Institut de la Vision-Fondation Voir et Entendre, Paris, France               : https://www.institut-vision.org    https://www.fondave.org/
Johannes Gutenberg University Mainz, Mayence, Allemagne : https://www.uni-mainz.de/eng/
Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Boston, USA : https://www.masseyeandear.org/

[1] Bonnet C, Grati M, Marlin S, Levilliers J, Hardelin JP, Parodi M, Niasme-Grare M, Zelenika D, Délépine M, Feldmann D, Jonard L, El-Amraoui A, Weil D, Delobel B, Vincent C, Dollfus H, Eliot MM, David A, Calais C, Vigneron J, Montaut-Verient B, Bonneau D, Dubin J, Thauvin C, Duvillard A, Francannet C, Mom T, Lacombe D, Duriez F, Drouin-Garraud V, Thuillier-Obstoy MF, Sigaudy S, Frances AM, Collignon P, Challe G, Couderc R, Lathrop M, Sahel JA, Weissenbach J, Petit C, Denoyelle F. (2011) Complete exon sequencing of all known Usher syndrome genes greatly improves molecular diagnosis. Orphanet J Rare Dis. 6:21.

[2] Fakin A, Jarc-Vidmar M, Glavač D, Bonnet C, Petit C, Hawlina M. (2012) Fundus autofluorescence and optical coherence tomography in relation to visual function in Usher syndrome type 1 and 2. Vision Res. 75: 60-70.

[3] Sahly I, Dufour E, Schietroma C, Michel V, Bahloul A, Perfettini I, Pepermans E, Estivalet A, Carette D, Aghaie A, Ebermann I, Lelli A, Iribarne M, Hardelin JP, Weil D, Sahel JA, El-Amraoui A, Petit C. (2012) Localization of Usher 1 proteins to the photoreceptor calyceal processes, which are absent from mice. J Cell Biol. 15;199(2):381-99.

POUR CITER CETTE PAGE :
Communiqué – Salle de presse de l’Inserm – Treatrush (TreatRetUsher) : combattre la cécité dans le syndrome de Usher – une collaboration européenne au service d’une maladie rare
avec ce lien cliquable: https://presse.inserm.fr/treatrush-treatretusher-combattre-la-cecite-dans-le-syndrome-de-usher-une-collaboration-europeenne-au-service-dune-maladie-rare/6598/


Le Human Brain Project gagne la compétition du plus grand fonds scientifique européen

Posted on by Priscille Rivière

La Commission européenne a officiellement désigné le Human Brain Project (HBP) comme l’un de ses deux projets FET Flagship. Le HBP regroupera les scientifiques de tout le continent autour de l’un des plus grands défis de la science contemporaine: comprendre le cerveau humain.

Le Human Brain Project (HBP) a pour but de réunir toutes les connaissances actuelles sur le cerveau humain afin de le reconstituer, pièce par pièce, dans des modèles et des simulations informatiques. Ces modèles ouvriront de nouvelles perspectives dans le but de mieux comprendre le cerveau et les maladies neurologiques. Il s’agira également de développer des technologies novatrices dans les domaines informatiques et robotiques. Ce lundi 28 janvier, la Commission européenne a apporté son soutien à cette approche en annonçant qu’elle avait sélectionné le HBP pour être l’un des deux projets financés par son nouveau programme FET Flagship.

Fédérant plus de 80 Institutions de recherche Européennes et internationales, the Human Brain Project est prévu pour durer 10 ans (2013-2023). Son coût est estimé à 1.19 milliard d’euros.

Le  projet associera également plusieurs partenaires importants d’Amérique du Nord et du Japon. Il sera coordonné  par l’Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) en Suisse, par le neurobiologiste Henry Markram avec comme co-directeurs Karlheinz Meier de l’Université de Heidelberg, Allemagne, et Richard Frackowiak de la Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) et de l’Université de Lausanne (UNIL). La France coordonne trois des axes du projet : théorie des réseaux neuronaux (Alain Destexhe, CNRS), neurosciences cognitives (Stanislas Dehaene, Collège de France, Inserm, CEA), et aspects éthiques (Jean-Pierre Changeux, Collège de France, Institut Pasteur).

Dans sa composante « bottom-up », qui vise à caractériser tous les composants du cerveau, leur agencement, et leur intégration en circuits fonctionnels, le projet fait appel massivement au domaine des neurosciences cellulaires intégratives et computationnelles bien représentées en France, en particulier dans la région Ile de France (CNRS-UNIC, ENS, Paris V, Institut Pasteur, INRIA).

Dans sa composante « top-down », le projet cherche à éclaircir les circuits neuronaux à l’origine des fonctions cognitives, en s’appuyant sur des expériences sophistiquées en neuropsychologie cognitive et en imagerie cérébrale, complétées par la modélisation mathématique.

La reconnaissance  des objets et des actions, la conscience du corps et de soi, la prise de décision, la navigation spatiale sont autant de fonctions qui seront analysées par imagerie cérébrale et reproduites dans des simulations. Une attention particulièrement sera portée à la question, non résolue, du propre à l’espèce humaine : langage, symboles, représentation de l’esprit d’autrui, apparition d’aires nouvelles dans le cortex préfrontal.

Une cartographie fonctionnelle de haute résolution du cerveau humain sera menée de concert avec celle des principaux faisceaux de fibres qui permettent à ces modules de communiquer. Le projet vise en outre à faire émerger un modèle de l’apparition de ces structures pendant le développement cérébral. 

Là aussi la France avec le CEA, l’Inserm, l’INRIA, le CNRS et les infrastructures de NeuroSpin joueront un rôle majeur.

Les cartes multi-échelles du cerveau inférées de ces données seront partagées avec la communauté internationale, afin de développer un référentiel commun pour les recherches sur la structure et le fonctionnement cérébral.

Sur le plan théorique, l’HBP créera un Institut Européen des Neurosciences Théoriques (EITN), qui sera localisé en Région Parisienne en raison de sa forte communauté théorique et mathématique.  Cet Institut a pour but de devenir un carrefour des différents courants théoriques proposés pour explique la dynamique du cerveau, émergence de la conscience et les processus cognitifs. Il devrait dès la première phase du projet jouer un rôle important dans la recherche des mécanismes du codage neuronal en lien étroit avec les données expérimentales et les simulations numériques, ainsi que dans l’implantation de ces mécanismes dans les circuits « neuromorphiques » (des puces spécialisées dans la simulation des neurones et de leurs connexions). La simulation neuromorphique devrait aboutir à terme à un renforcement entre les équipes translationnelles du CEA-LETI en France et les infrastructures allemandes (BrainScales-Heidelberg et Dresde) et anglaises (SpiNNaker) de HBP.

credit HBP

HBP doit être vu comme un processus continu d’intégration interdisciplinaire et d’itération, dont la convergence ultime devrait permettre une compréhension unifiée des mécanismes et des principes de fonctionnement du cerveau.

La désignation du Human Brain Project en tant que Fet Flagship est le fruit d’un long travail de préparation et d’évaluation rigoureuse, mené pendant plus de trois ans par un panel de scientifiques indépendants, choisis par la Commission européenne. Dans les mois qui viennent, les différents partenaires négocieront un accord détaillé avec la Communauté portant sur une première phase de lancement de deux ans et demi (2013-mi-2016). Le projet débutera à la fin de l’année 2013.

Portrait scientifique du Human Brain Project

Le Human Brain Project fournira de nouveaux outils en vue d’une meilleure compréhension du cerveau et de ses mécanismes fondamentaux. Ces nouvelles connaissances serviront à développer des approches innovantes dans les domaines de la médecine et de l’informatique.

 Les technologies de l’information et de la communication (ICT) se trouvent au cœur du projet. Le Human Brain Project développera des plateformes ICT de neuroinformatique, de simulation du cerveau et de supercomputing. Ces plateformes permettront de collecter et d’unifier l’énorme quantité de données disponibles dans le monde entier pour le domaine des neurosciences, et de les intégrer dans des modèles et simulations. Les modèles seront vérifiés à la lumière des connaissances actuelles en biologie et mis à disposition de la communauté scientifique. Le but ultime est de permettre aux neuroscientifiques de comprendre comment s’articulent d’une part les aspects génétiques, moléculaires et cellulaires, et de l’autre la dimension cognitive et comportementale.

Une plateforme d’informatique médicale novatrice réunira les données cliniques du monde entier. Les chercheurs en médecine pourront ainsi accéder à ces précieuses informations et les intégrer dans la modélisation de maladies. L’idée est de pouvoir développer des techniques de diagnostic objectives pour les maladies neurologiques, de comprendre leurs mécanismes en profondeur, et de fournir un outil à même d’accélérer la mise au point de nouveaux traitements.

Enfin, le HBP créera des plateformes d’informatique neuromorphique et de neurorobotique. Il s’agit de développer de nouveaux systèmes informatiques et robotiques, dont le fonctionnement est basé sur la structure et les circuits cérébraux. Grâce à une connaissance plus profonde et détaillée du cerveau, il sera possible de résoudre les problèmes les plus critiques auxquels va faire face la technologie informatique: l’efficacité énergétique, la fiabilité, et les difficultés considérables qu’implique la programmation de systèmes informatiques complexes.

Une part importante du budget du HBP permettra à des scientifiques indépendants d’utiliser ces nouvelles plateformes pour leurs travaux de recherche. Le Human Brain Project a l’ambition de devenir un nouveau CERN dédié au cerveau.

Médecine régénérative : lancement d’un essai clinique pour traiter les fractures non consolidées

Posted on by Priscille Rivière

50% des fractures ne cicatrisent pas seules et ont besoin d’une reconstruction osseuse chirurgicale, ce qui représente un million de patients en Europe. Le projet REBORNE (Régénération des défauts osseux utilisant de nouvelles approches d’ingénierie biomédicale) financé par la Commission Européenne et coordonné par l’Inserm, vient d’obtenir l’accord de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé pour débuter un essai clinique en chirurgie orthopédique visant   à réparer les os à partir de cellules souches adultes, combinées à un biomatériau. L’essai clinique se déroulera en France dans le CHU de Créteil et le CHRU de Tours avec la collaboration de l’Etablissement Français du Sang. 

L’originalité du projet REBORNE, commencé il y a 3 ans, réside dans le fait d’utiliser des cellules souches mésenchymateuses (CSM), présentes dans la moelle osseuse, pour intervenir dans la cicatrisation des fractures. Il s’agit d’amplifier en culture, puis d’associer les cellules souches adultes du patient à un biomatériau, et de greffer l’ensemble au niveau de la fracture. Les tests précliniques prometteurs permettent aujourd’hui le lancement de ce nouvel essai clinique.

Après un traumatisme (chute ou accident de la route), le risque de retard ou d’absence de consolidation du tibia, du fémur ou de l’humérus est très élevé et nécessite souvent une greffe osseuse autologue (prélèvement d’os du patient). Cependant, la quantité de greffon  disponible est limitée et des complications au niveau du site de prélèvement sont très souvent observées.

Les partenaires du projet européen REBORNE proposent un traitement alternatif à l’aide de cellules souches mésenchymateuses autologues, associées à un substitut osseux synthétique.

© P. Layrolle, Inserm

A partir d’un prélèvement de moelle osseuse effectué sous anesthésie locale, les cellules souches mésenchymateuses sont isolées et amplifiées en culture pendant 21 jours, avant d’être associées en salle d’opération à des granulés en céramique de phosphate de calcium, puis finalement implantées là où la consolidation des os est retardée. Le biomatériau servant ainsi « d’échafaudage », favorise la prolifération des cellules souches. Celles-ci se différencient ensuite en cellules osseuses et régénèrent le tissu osseux au niveau de la fracture. 

© P. Layrolle, Inserm

Formation d’os (en vert) et de moelle (en rouge) après implantation d’un mélange de cellules souches humaines et de granulés de biomatériau (gris/blanc) dans un site sous cutané chez la souris nude. Cette coupe histologique démontre l’ostéoinduction du mélange cellules/biomatériau avec la formation d’environ 41% de tissu osseux après 4 semaines d’implantation.

L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé a donné son accord le 03 janvier 2013 pour que l’essai, promu par l’Inserm, débute dès à présent en France avec 7 patients suivis au CHU de Créteil et au CHRU de Tours. D’ici la fin du projet (fin 2014), 30 patients seront recrutés en France, Espagne, Allemagne et Italie dans cette étude multicentrique européenne.

« L’objectif de l’essai est de démontrer que l’utilisation des biomatériaux et des cellules souches est sans danger et au moins équivalente aux traitements standards, sans leurs inconvénients. Cette chirurgie est moins invasive et préserve le stock osseux du patient. Pour ces raisons, elle est préférable à la greffe afin de déclencher la cicatrisation osseuse. »

explique Pierre Layrolle, directeur de recherche Inserm et coordinateur du projet REBORNE.

Pour en savoir plus

REBORNE – Régénération des défauts osseux utilisant de nouvelles approches d’ingénierie biomédicale

Le projet REBORNE a pour objectif de développer de nouveaux biomatériaux qui stimulent la formation de tissu osseux pour corriger les défauts de régénération osseuse en chirurgie orthopédique et maxillo-faciale. Les biomatériaux, combinés à l’utilisation des cellules souches, sont des alternatives intéressantes aux greffes biologiques.

REBORNE a démarré en janvier 2010 et dure 5 ans, avec un budget total d’environ 12 millions d’euros de l’Union Européenne (PC7). Le projet implique 24 partenaires, basés dans 8 pays européens : https://www.reborne.org/presentation.html

Inserm 

Créé en 1964, l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) est un établissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la double tutelle du Ministère de l’Enseignement supérieur et de la recherche et du ministère de la Santé.

Ses chercheurs ont pour vocation l’étude de toutes les maladies, des plus fréquentes aux plus rares, à travers leurs travaux de recherches biologiques, médicales et en santé des populations.

Avec un budget 2011 de 905 M€, l’Inserm soutient quelque 300 laboratoires répartis sur le territoire français. L’ensemble des équipes regroupe près de 13 000 chercheurs, ingénieurs, techniciens, gestionnaires…

L’Inserm est membre de l’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé, fondée en avril 2009 avec le CNRS, le CEA, l’Inra, l’Inria, l’IRD, l’Institut Pasteur, la Conférence des Présidents d’Université (CPU) et la Conférence des directeurs généraux de centres hospitaliers régionaux et universitaires. Cette alliance s’inscrit dans la politique de réforme du système de recherche visant à mieux coordonner le rôle des différents acteurs et à renforcer la position de la recherche française dans ce secteur par une programmation concertée.

L’Inserm est le premier porteur de projets européens « Santé » avec 28 projets coordonnés par l’institut dans le cadre PC7.

EFS 

Etablissement public placé sous tutelle du ministère de la Santé, l’Etablissement français du sang a été créé en 2000. Dans le cadre du don de sang éthique, il a pour mission première d’assurer l’autosuffisance en produits sanguins sur tout le territoire. Au-delà de ce cœur de métier, l’EFS développe des activités thérapeutiques et des activités de recherche ayant pour objectif le progrès scientifique et médical au service des patients. L’EFS compte près de 10 000 collaborateurs.

L’EFS est, un acteur majeur de l’ingénierie cellulaire en France, mettant à disposition des CHU plus de la moitié des plateformes de thérapie cellulaires en France. Environ 60% des prélèvements de cellules souches sont préparés, conservés et distribués dans 18 sites de l’EFS (répartis dans 12 des 14 établissements de métropoles).

Grâce à ses plateformes l’EFS assure déjà majoritairement la mise en place des productions pour les essais de phase 1 et 2 au niveau national, les équipes de recherche liées à ces plates-formes faisant le lien indispensable entre recherche et production pour l’usage clinique.

L’EFS, ayant vocation à acquérir le statut d’Etablissement pharmaceutique MTI, structure un réseau de plateformes innovantes dédiées aux phases I & II. Ces plateformes expertes sont reconnues et cofinancées dans le cadre de projets nationaux (plateforme ECELLFRANCE de médecine régénérative, STEMRED pour la production de globules rouges de culture à partir de cellules pluripotentes induites) et européens (programme Cascade, Reborne et ADIPOA).

Le maillage territorial, associé au savoir-faire de l’EFS, en font un acteur et un moteur incontournable de la thérapie cellulaire et de la médecine régénérative.

Maladie auto-immune : la piste virale confirmée

Posted on by Priscille Rivière

Pourquoi le système immunitaire peut-il se retourner contre nos propres cellules ? C’est à cette question que tente de répondre les chercheurs de l’unité mixte Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie Curie/Association Institut de myologie « Thérapies des maladies du muscle strié », en se penchant plus particulièrement sur une maladie auto-immune, la myasthénie grave. Dans le cadre du projet FIGHT-MG (Combattre la Myasthénie Grave), financé par la Commission Européenne et coordonné par l’Inserm, Sonia Berrih-Aknin et Rozen Le Panse ont apporté la preuve du concept qu’une molécule mimant un virus peut déclencher une réponse immunitaire inappropriée dégradant les fonctions musculaires. Ces résultats sont publiés dans la revue Annals of Neurology, accessible en ligne.

La myasthénie, une maladie auto-immune rare
La myasthénie grave est une maladie auto-immune rare (5 à 6 000 patients en France) entrainant une faiblesse musculaire et une fatigabilité excessive. Elle touche généralement d’abord les muscles du visage, puis elle peut se généraliser aux muscles des membres ou encore aux muscles respiratoires entrainant une détresse respiratoire.
Elle est due à la production d’auto-anticorps circulants qui bloquent les récepteurs de l’acétylcholine (RACh), un neurotransmetteur nécessaire à la transmission du signal nerveux moteur, au niveau de la jonction neuromusculaire.

Est-ce qu’une infection virale peut-être à l‘origine de la myasthénie ?
La myasthénie est une maladie multifactorielle où des facteurs environnementaux semblent jouer un rôle clé dans son déclenchement. Les infections virales sont suspectées mais prouver le rôle d’un virus dans le déclenchement est difficile. En effet, le diagnostic de myasthénie est souvent fait des mois, voire des années après le réel début de la maladie quand le virus n’est plus détectable, alors qu’une signature laissée par le virus peut se voir longtemps après l‘infection.

La preuve de concept de l’origine virale apportée par les chercheurs
Dans le cadre du projet européen FIGHT-MG, l’équipe de chercheurs est parvenue à décrypter le déclenchement de la maladie en utilisant une molécule mimant l’ARN double brin viral (le Poly(I:C)).
Pour cela, ils se sont penchés sur l’organe jouant un rôle central dans cette pathologie : le thymus. Cet organe, situé au niveau du thorax, sert de lieu de maturation aux lymphocytes T, acteurs centraux des réponses immunitaires et normalement éduqués pour éviter le développement d’une auto-immunité.
Ils ont ainsi mis en évidence in vitro que le Poly(I:C) était capable d’induire spécifiquement une surexpression de RACh par les cellules épithéliales thymiques, tout en activant trois protéines (le récepteur « toll-like » 3 (TLR3), la protéine kinase R (PKR) et l’interféron-beta (IFN-â)) ; cette dernière entrainant une inflammation au niveau du thymus.
En parallèle, ils ont analysé les thymus pathologiques des malades atteints de myasthénie, chez lesquels ils ont observé une surexpression de ces 3 mêmes protéines du système immunitaire, surexpression caractéristique d’une infection virale.
Enfin, les chercheurs sont parvenus également à identifier les mêmes changements moléculaires dans le thymus de souris, suite à l’injection de Poly(I:C). Après une période d’injection prolongée, ils ont aussi observé chez ces souris la prolifération de cellules B anti-RACh, la présence d’auto-anticorps bloquant les récepteurs RACh et des signes cliniques synonymes de faiblesse musculaire comme dans la myasthénie.

Ces résultats originaux montrent que des molécules mimant une infection virale sont capables d’induire une myasthénie chez la souris, ce qui jusqu’à présent n’avait jamais été démontré.


L’ensemble des travaux publiés dans la revue Annals of Neurology apporte une preuve de concept qu’une infection virale pourrait entrainer une inflammation du thymus et conduire au développement d’une myasthénie auto-immune.
Les prochaines étapes de recherche consisteront à déterminer de quel virus exogène il pourrait s’agir ou s’il s’agit d’une activation anormale d’une réponse anti-virale par des molécules endogènes.

© Inserm / R. Le Panse

L’introduction de l’ARN double brin (Poly(I:C) dans la cellule épithéliale thymique induit une surexpression de récepteurs de l’acétylcholine (RACh), via l’activation du récepteur « toll-like » 3 (TLR3) et de la protéine kinase R (PKR), ainsi que la production d’interféron-beta (IFN-β)). Ces modifications au niveau du thymus entrainent la formation de cellules B anti-RACh et la production d’auto-anticoprs circulants qui bloquent les récepteurs de l’acétylcholine, présents à la jonction neuromusculaire.

FIGHT-MG (Combattre la Myasthénie Grave) – une collaboration européenne pour avancer à pas de géant

Le projet FIGHT-MG cherche à déterminer les facteurs de risque génétiques et environnementaux associés à la survenue de la maladie et à son évolution. Le projet s’attache à identifier également les molécules immunologiques clés associées à son apparition, à étudier les mécanismes pathogènes à la jonction neuromusculaire, à établir de nouveaux tests de diagnostic, ainsi que de nouvelles thérapies (thérapies cellulaires, thérapies immunorégulatrices, immuno-absorption des auto-anticorps pathogènes et autres thérapies pharmacologiques).

« Quand on travaille sur une maladie rare, il est essentiel de travailler en réseau, afin de mutualiser nos moyens et ressources pour promouvoir les recherches fondamentales et cliniques. Il est également crucial de communiquer en permanence avec les associations de patients. C’est cette combinaison qui permet d’avancer à pas de géant vers le traitement des maladies rares » explique Sonia Berrih-Aknin.

Pour en savoir plus

FIGHT-MG : https://www.fight-mg.eu/ 

FIGHT-MG a démarré en décembre 2009 et durera 4 ans, avec un budget total d’environ 6 millions d’euros de l’Union Européenne (PC7). Le projet implique 12 partenaires, basés dans 7 pays européens :

Les 12 partenaires :

Inserm (coordinateur), France 
Hellenic Pasteur Institute (HPI), Grèce
Open University of Israel (OUI), Israël
Fondazione Istituto Neurologico “Carlo Besta” (INNCB), Italie
Oslo University Hospital (OUS), Norvège
Hadassah Hebrew University Medical Center (HMO), Israël
Israel Institute of Technology (TECHNION), Israël
Université Paris 6 Pierre et Marie Curie (UPMC), France
University of Basel (UNIBAS), Suisse
ProteoSys (PSY), Allemagne
Genopolis Consortium for Functional Genomics (GENOPOLIS), Italie
INSERM TRANSFERT SA (IT), France

L’équipe « Myasthénie »

L’équipe « Myasthénie » dirigée par Sonia Berrih-Aknin a rejoint l’institut de Myologie dirigé par le Prof T. Voit,  il y a un peu plus d’un anpour se rapprocher du centre de références sur les maladies neuromusculaires dirigé par le prof B. Eymard, à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière. L’Institut de Myologie est un centre d’expertise international sur le muscle et ses maladies,  membre de l’Institut des Biothérapies des maladies rares créé par l’AFM-Téléthon. L’équipe de Sonia Berrih-Aknin s’intéresse aux mécanismes étiologiques et physiopathologiques de la myasthénie et aux thérapies innovantes pouvant améliorer la qualité de vie de patients.

Alors que l’obtention de projet européen est très compétitive, cette équipe a de façon exceptionnelle obtenu trois autres projets depuis 2001, et en a assuré la coordination. En effet, Sonia Berrih-Aknin  a été coordinatrice du projet « Mécanismes de la myasthénie » (2001-2005) dans le cadre du PC5, du projet MYASTAID (2006-2010) dans le cadre du PC6, ainsi que du projet Euromyasthenia (2006-2009) dans le cadre du directoire Européen « santé publique » ; projets qui ont regroupé au total plus d’une cinquantaine d’équipes de cliniciens, chercheurs et associations de malades en Europe.

METACARDIS : un projet européen qui décrypte les gènes de la flore intestinale responsables des maladies cardio-métaboliques

Posted on by Priscille Rivière

Le projet européen METACARDIS (Metagenomics in Cardiometabolic Diseases), coordonné par l’Inserm, vise à étudier le rôle de la flore intestinale dans le développement des maladies cardio-métaboliques. Grâce au soutien de la Commission Européenne, quatorze partenaires de six pays européens s’engagent sur 5 ans à traduire les résultats obtenus en nouvelles méthodes de diagnostic et de traitement de ces pathologies, dans un esprit de médecine personnalisée. Ce projet implique également des chercheurs et cliniciens de l’Institut Hospitalo-Universitaire ICAN.

Le projet METACARDIS a pour but le développement et la mise en place de traitements personnalisés des patients atteints de maladies cardio-métaboliques pour répondre à l’urgence d’une meilleure prise en charge, et diminuer le fardeau socio-économique pour le système de santé. En effet, les maladies cardio-métaboliques – qui regroupent les maladies cardiovasculaires, les maladies métaboliques et l’obésité – représentent une cause majeure de mortalité et de morbidité dans le monde. Elles sont associées à un coût socio-économique considérable, puisqu’on estime les seuls coûts des maladies cardiovasculaires à plus de 192 milliards d’euros par an pour l’économie européenne (57% dus aux traitements directs, 21% à la perte de productivité et 22% dus à la prise en charge indirecte[1]).

L’objectif de METACARDIS est d’étudier l’impact des changements de la flore intestinale sur l’apparition et la progression des maladies cardio-métaboliques et des pathologies associées. Ces pathologies se manifestent de façon très hétérogène et sont vraisemblablement reliées les unes aux autres par des voies et des dysfonctions initiales communes. Ce constat rend indispensable une connaissance accrue des mécanismes physiopathologiques, la mise en place d’un diagnostic précoce et fin, ainsi que de traitements adaptés à chaque pathologie. C’est-à-dire :

  • Trouver des nouvelles cibles et voies biologiques partagées jouant un rôle dans la progression des maladies cardio-métaboliques.
  • Valider les cibles et bio-marqueurs venant de la flore intestinale.
  • Affiner l’analyse des profils cliniques des patients par un phénotypage moléculaire.
  • Développer de nouveaux systèmes (logiciels) pour l’intégration des données venant de l’environnement et des informations cliniques et biologiques des patients.

METACARDIS représente la première étude systémique pour corréler la flore intestinale et les maladies cardio-métaboliques chez l’homme.

Le projet allie des groupes de chercheurs européens multidisciplinaires et des experts du secteur de la biotechnologie et de l’industrie, qui auront accès à des technologies de pointe pour faire progresser le développement de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques des maladies cardio-métaboliques. Parmi ces équipes, celles de Karine Clément et Dominique Gauguier de l’unité Inserm 872 « Centre de recherche des Cordeliers » et de l’Institut Hospitalo-Universitaire ICAN, de Serge Hercberg de l’unité Inserm 557 « Epidémiologie nutritionnelle »,  d’Hervé Blottière, de Joel Dore et de Dusko Ehrlich de l’INRA.

Les études préliminaires sur lesquelles s’appuie le projet METACARDIS

Ces dernières années, la caractérisation génomique de la flore intestinale, c’est-à-dire l’ensemble du génome bactérien de l’intestin, a ouvert de nouvelles perspectives dans la connaissance fondamentale de possibles voies partagées entre les différentes pathologies que composent les maladies cardio-métaboliques.

Dans le domaine de l’oncologie, des signatures biologiques ont été identifiées comme permettant de prédire les caractéristiques des tumeurs. De même, des travaux ont montré que des modèles d’expression des gènes de la flore intestinale varient dans les différentes affections cardio-métaboliques. Des patients obèses présentant une résistance à l’insuline, un syndrome inflammatoire, une dyslipidémie et/ou et une dérégulation du glucose sont caractérisés par une altération de la diversité et de la composition de la flore microbienne intestinale. Certaines espèces bactériennes de la flore intestinale ont même été trouvées associées à des pathologies vasculaires et coronariennes. Ainsi, des déséquilibres de la flore digestive pourraient contribuer au développement d’affections cardio-métaboliques.

Les patients impliqués dès la fin de l’année 2012

Dés le début du projet – fin 2012 – METACARDIS conduira les premières études sur une cohorte de patients déjà existante (projets MetaHIT et Micro-Obes ; > 200 sujets), laquelle donnera un accès immédiat à de nombreuses données cliniques, médicales et environnementales ainsi qu’à des échantillons biologiques. Ceci permettra d’entreprendre une première recherche sur des biomarqueurs des maladies cardio-métaboliques par approche métabolomique et profilage métagénomique. Une deuxième cohorte de patients avec des maladies cardio-métaboliques à différents stades sera mise en place au cours du projet dans 3 pays (France, Danemark, Allemagne) (fin du recrutement prévu mi-2015). Plus de 2000 patients dont près de la moitié, sera collectée dans le pôle cœur et métabolisme de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière.

Des informations sur le style de vie (nutrition, activité physique et des facteurs psychosociaux) seront intégrées aux données cliniques et biologiques des patients pour évaluer leur influence sur la flore intestinale et la progression des maladies associées. Ces données seront combinées avec des études interventionnelles reconnues pour diminuer les risques des maladies cardio-métaboliques.

Pour en savoir plus

Les 12 partenaires du projet METACARDIS :

Inserm, France

INRA, France

Imperial College London, Royaume-Uni

University of Copenhagen, Danemark

European Molecular Biology Laboratory, Allemagne

University of Göteborg, Suède

Flemish Institute for Biotechnology, Belgique

Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, France

University of Leipzig, Allemagne

Danone Research, France

Cargill, France

Chalmers University of Technology, Suède

Inserm Transfert, France

Biobyte Solutions, Allemagne

[1] Leal J. et al, 2012, Economic Costs In: European Cardiovascular Disease Statistics

L’action du vaccin, dépendante de son mode d’administration : nouvelles pistes

Posted on by Priscille Rivière

L’équipe de Béhazine Combadière, Directrice de recherche Inserm au sein de l’Unité mixte de recherche 945 « Immunité et infection » (Inserm-Université Pierre et Marie Curie) à l’Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, vient de montrer que la réponse immunitaire après vaccination par la voie intradermique déclenche la prolifération de cellules de l’immunité et la maturation de celles-ci dans un site jusque-là considéré comme un site de stockage des cellules « mémoires » de l’immunité : la moelle osseuse. 

Ces travaux sont publiés dans la revue Immunity datée de ce jour. 

La vaccination est le moyen le plus efficace et le moins couteux de protéger contre les maladies infectieuses et permet de sauver 2 à 3 millions de vies chaque année dans le monde.

Néanmoins, les experts discutent l’efficacité des vaccins et tente le développement de nouvelles stratégies contre le VIH, les hépatites, la dengue, les virus de l’influenza. Aujourd’hui les voies d’administration des vaccins et leur efficacité deviennent un sujet de recherche important dans la vaccination. En utilisant un candidat vaccin recombinant VIH, MVA-Gag HIV (Modified-Ankara Virus), Behazine Combadière et son équipe ont montré que suite à l’injection du vaccin dans le derme (intradermique), un infiltrat inflammatoire de cellules neutrophiles est détecté dans l’heure qui suit (Abadie et al. Plos One 2009). Ces cellules neutrophiles transportent l’antigène jusqu’au ganglion par les voies lymphatiques mais aussi, via la circulation sanguine, vers un site inattendu : la moelle osseuse.

Prise en charge des Antigènes vaccinaux par les neutrophiles dans la peau

©Inserm/B. Combadière

Microscopie à fluorescence sur coupe immunohistologique de peau (noyaux des cellules cutanées marqués en bleu) montrant l’infiltrat de neutrophiles (en rose) dans le derme après injection intradermique de vaccin (en vert). Montage d’images de microscopie confocale montrant les neutrophiles (en rose) ayant prise en charge l’angtigène vaccinal (en vert).

Le transport de l’antigène vaccinal vers ce site est dépendant du récepteur de chimiokine CCR1.
Alors que la moelle osseuse est plutôt considérée comme un organe où le pool de cellules mémoires se localise, les chercheurs de l’Inserm ont observé pour la première fois dans la moelle osseuse l’initiation de la prolifération de cellules CD8 naïves en cellules effectrices. L’équipe de recherche a montré que la présentation de l’antigène dans la moelle se fait par les cellules de type myéloïde aux cellules T CD8 naïves. La formation de ce nouveau pool de cellules CD8 s’effectue simultanément à la formation de cellules effectrices dans les ganglions. Or, l’analyse d’expression des gènes est significativement différente des cellules CD8 spécifiques du MVA ganglionnaires. Des analyses utilisant d’autres techniques de biologie moléculaire ont montré que ce pool de cellules CD8 initiant leur division cellulaire dans le microenvironnement de la moelle est probablement destiné à constituer la mémoire immunitaire CD8 indépendamment du pool ganglionnaire.

Ces résultats ont été obtenus dans le cadre du programme européen FP7 CUT’HIVAC (Cutaneous HIV vaccination) pour le développement des voies d’administration de vaccin VIH. Ils apportent des éléments nouveaux importants pour le choix des stratégies vaccinales par la peau.

L’inflammation « naturellement » induite lors de l’injection intradermique (à la différence d’injection sous-cutanée ou intramusculaire) provoque l’activation d’une nouvelle source de cellules CD8 effectrices/mémoires dans la moelle osseuses, différentes en qualité des cellules CD8 ganglionnaires spécifiques de l’antigène. Ainsi, le développement d’adjuvants permettant de cibler le recrutement de cellules inflammatoires, de vaccins atténués induisant cette inflammation locale ainsi que la vaccination intradermique sont autant de pistes de recherche dans l’induction d’une réponse immunitaire et une mémoire pouvant protéger à long terme.

Darragh Duffy a reçu un soutien sous forme de bourse post-doctorale de la part de l’ANRS

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