Cet essai clinique promu  par l’AP-HP avec le soutien de l’Inserm et l’Établissement Français du Sang (EFS) consiste en la transfusion de plasma de patients guéris du Covid-19, contenant des anticorps dirigés contre le virus, et qui pourrait transférer cette immunité à un patient souffrant du Covid-19. Le plasma des personnes  guéries du Covid-19 contient  effectivement des anticorps développés par leur organisme et qui pourraient aider les patients en phase aiguë de la maladie à lutter contre le virus.

Les prélèvements ciblés par l’EFS débuteront le mardi 7 avril dans trois régions (Ile-de-France, Grand Est, Bourgogne-Franche-Comté) auprès de premiers malades français guéris du Covid-19. Les patients guéris du Covid-19 seront ainsi invités personnellement à donner leur plasma à l’EFS, unique collecteur de sang en France, qui prélèvera 600 ml de plasma chez près de 200 patients guéris, permettant ainsi la mise à disposition de 600 unités de 200 ml de plasma pour l’essai clinique chez les malades. Les donneurs devront être guéris depuis au moins 14 jours. Le prélèvement se fera comme habituellement pour les dons de plasma par plasmaphérèse.

Soixante patients seront inclus dans l’essai clinique qui se déroulera dans différents hôpitaux de l’AP-HP. La moitié bénéficiera de l’apport en plasma-convalescent.

Deux unités de plasma de patient convalescent de 200 à 220 ml chacune seront transfusées au jour 6 (+/- 1 jour) de début des symptômes cliniques.

En l’absence d’événements indésirables aigus et imprévus chez les trois premiers patients, deux unités seront transfusées 24 heures après les deux premières, soit un total de quatre unités par patient.

Une première évaluation pourra être rendue deux à trois semaines après le début de l’essai clinique. En fonction de l’efficacité du traitement et de l’absence d’apparition d’effets secondaires délétères, l’essai clinique pourra être élargi à un nouveau groupe de patients.

L’essai clinique Coviplasm est un essai randomisé imbriqué dans l’essai de la plate-forme CORIMUNO-19, une étude promue au design très original par l’AP-HP et permettant la réalisation rapide et simultanée d’essais contrôlés randomisés de médicaments, notamment des médicaments immuno-modulateurs, chez des patients hospitalisés pour une infection à Covid-19.

Par ailleurs, l’EFS va également s’engager avec l’Institut Pasteur et l’UMR IRD UVE 190 (virus émergents), dans des études de séroprévalence qui permettront de suivre l’immunité collective contre le coronavirus. En recherchant la présence d’anticorps contre le virus dans un échantillon représentatif des donneurs de sang venant faire un don pendant une période précise, il sera possible d’obtenir une image de la propagation du virus en France. Le test sera réalisé de manière aléatoire et il n’est pas prévu que les résultats individuels soient communiqués aux donneurs.

Congélateurs de la chimiothèque du laboratoire de l’unité 761 « Biostructures et découverte de médicament », Institut Pasteur de Lille. Inserm/Latron, Patrice

Un essai clinique européen destiné à évaluer quatre traitements expérimentaux contre le Covid-19 démarre aujourd’hui. Coordonné par l’Inserm dans le cadre du consortium Reacting, cet essai inclura au moins 800 patients français atteints de formes sévères du COVID-19.

Un essai clinique, baptisé Discovery et coordonné par l’Inserm dans le cadre du consortium Reacting, démarre ce week-end en France pour tester quatre traitements expérimentaux contre le COVID-19. Il s’agit d’un projet européen[1] dont la partie française est financée par les Ministères de l’Enseignement Supérieur de la Recherche et de l’Innovation (MESRI) et de la Santé et des Solidarités (MSS)..Il est piloté par Florence Ader, infectiologue dans le service des maladies infectieuses et tropicales à l’hôpital de la Croix-Rousse au CHU de Lyon et chercheuse au Centre international de recherche en infectiologie CIRI (Inserm/CNRS /Université Claude Bernard Lyon 1).

L’objectif est d’évaluer l’efficacité et la sécurité de quatre stratégies thérapeutiques expérimentales qui pourraient avoir un effet contre le Covid-19 au regard des données scientifiques actuelles.

« Nous avons analysé les données issues de la littérature scientifique concernant les coronavirus SARS et MERS ainsi que les premières publications sur le SARS-COV2 émanant de la Chine pour aboutir à une liste de molécules antivirales à tester : le remdesivir, le lopinavir en combinaison avec le ritonavir, ce dernier traitement étant associé ou non à l’interféron bêta, et l’hydroxychloroquine. La liste de ces médicaments potentiels est par ailleurs basée sur la liste des traitements expérimentaux classés comme prioritaires par l’Organisation Mondiale de la Santé.

La grande force de cet essai est son caractère « adaptatif ». Cela signifie que très rapidement les traitements expérimentaux inefficaces pourront être abandonnés et remplacés par d’autres molécules qui émergeront de la recherche. Nous pourrons donc réagir en temps réel, en cohérence avec les données scientifiques les plus récentes, afin de mettre en évidence le meilleur traitement pour nos malades », explique Florence Ader.

Il est prévu d’inclure 3200 patients européens incluant la Belgique, les Pays-Bas, le Luxembourg, le Royaume uni, l’Allemagne et l’Espagne, et peut être d’autres pays dont au moins 800 en France hospitalisés pour une infection COVID-19 dans un service de médecine ou directement en réanimation. « Cinq hôpitaux français participeront au départ (Paris – hôpital Bichat-AP-HP, Lille, Nantes, Strasbourg, Lyon) puis nous ouvrirons d’autres centres pour arriver au moins à une vingtaine d’établissements participants. Notre stratégie d’ouverture de centre suivra la réalité épidémiologique de l’épidémie avec une priorisation à l’ouverture de l’essai dans des hôpitaux sous forte pression ». Le recrutement démarre aujourd’hui.

« Cet essai est conçu de façon pragmatique et adaptative. Il a pour but d’analyser l’efficacité et la tolérance des options thérapeutiques pour les patients dans un temps limité. C’est une démarche de recherche résolument proactive contre la maladie », conclut-elle.

Cet essai va par ailleurs complémenter les données qui seront recueillies au cours d’un autre essai clinique international qui va bientôt commencer sous l’égide de l’Organisation Mondiale de la Santé, baptisé « Solidarity ».  

Pour en savoir plus :

L’essai DISCOVERY démarre avec cinq modalités de traitement :

• soins standards
• soins standards plus remdesivir,
• soins standards plus lopinavir et ritonavir,
• soins standards plus lopinavir, ritonavir et interféron beta
• soins standards plus hydroxy-chloroquine.

L’attribution des modalités de traitement se fera de façon randomisée, c’est à dire aléatoire, mais patients et médecins sauront quel traitement est utilisé (on parle alors d’essai ouvert). L’analyse de l’efficacité et de la sécurité du traitement sera évaluée 15 jours après l’inclusion de chaque patient.

[1] soutenu par les projets Combacte, Prepare et Recover

Environ 60 à 80 % des Françaises seraient aujourd’hui concernées par le port de tampon. © Josefin on Unsplash

Tous les ans, une centaine de cas de syndromes de choc toxique staphylococcique liés à l’utilisation de tampons périodiques pourraient avoir lieu en France, selon certaines estimations. Caractérisé par de multiples symptômes, notamment par une forte fièvre et des éruptions cutanées, ce syndrome peut conduire dans les cas les plus extrêmes à des défaillances multi-organes et au décès. Si son incidence reste rare, des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, des Hospices Civils de Lyon, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et de l’ENS Lyon au sein du Centre International de recherche en infectiologie et du Centre National de référence des staphylocoques, ont identifié plusieurs facteurs de risque. Ils montrent notamment que le port de tampon pendant plus de six heures ou au cours de la nuit est associé à un risque plus élevé de syndrome de choc toxique. Cette étude menée auprès de 180 femmes, publiée dans eClinicalMedecine le 10 mars 2020, devra faire l’objet de confirmation auprès d’une population plus large et demande à être complétée par des analyses de toxicité qui seraient les seules à pouvoir prouver un lien de cause à effet. En attendant, les chercheurs recommandent de renforcer les messages de prévention liés au mésusage des tampons.

Le syndrome du choc toxique staphylococcique liés à l’utilisation de tampons périodiques a beaucoup fait parler de lui dans les années 1980. Touchant à l’époque près de 10 jeunes femmes sur 100 000 aux États-Unis tous les ans, son incidence a été considérablement réduite depuis grâce à la diffusion de tampons en fibres de cellulose ou de coton. Néanmoins, plusieurs cas sont toujours signalés chaque année, aussi bien outre-Atlantique qu’en France, surtout chez les adolescentes. Pour les chercheurs, il est donc essentiel d’identifier les facteurs de risque qui augmentent la probabilité pour les femmes de développer ce syndrome, d’autant que 60 à 80 % des Françaises seraient aujourd’hui concernées par le port de tampon.

Le syndrome du choc toxique est lié à la présence d’une bactérie, Staphylococcus aureus ou staphylocoque doré, dans le microbiote vaginal de certaines femmes, productrice de la toxine TSST-1. Néanmoins, la présence de cette bactérie ne suffit pas à elle-seule à expliquer le choc toxique. Il faut par ailleurs que la femme porte une protection intravaginale (tampon, coupe menstruelle…) et qu’elle soit dépourvue d’anticorps capables de lutter contre la toxine TSST1. Le fait que certaines femmes combinent ces trois facteurs de risque mais ne développent aucune complication suggérait toutefois que ce n’est pas tant le port de tampon qui est problématique, mais plutôt un mésusage de celui-ci.

Dans une étude publiée dans eClinicalMedecine, des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’ENS, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et des Hospices Civils de Lyon, au sein du Centre International de recherche en infectiologie et du Centre National de référence des staphylocoques, ont cherché à identifier les caractéristiques d’un usage de tampon associé à un risque plus élevé de syndrome de choc toxique.

Durée d’usage

Pour cela, les chercheurs ont fait remplir un questionnaire à 55 jeunes femmes porteuses de tampons, ayant été victimes entre 2011 et 2017 d’un choc toxique, et à 126 femmes contrôles, n’ayant jamais souffert de ce syndrome. L’âge médian de ces participantes était de 17 ans, ce qui reflète bien le fait que ce sont surtout des femmes jeunes qui sont touchées. Les questions portaient notamment sur leur durée d’usage des tampons, leur lecture des instructions incluses avec la boîte de protections hygiéniques ou encore l’éducation qu’elles avaient reçue sur le sujet.

Les chercheurs montrent que le risque de syndrome de choc toxique est multiplié par deux lorsque le port de tampon dépasse une durée de six heures, et par trois quand le tampon est porté toute la nuit (la durée d’usage pouvant alors atteindre huit heures ou plus). Par ailleurs, le fait de ne pas lire les instructions accompagnant la boîte de tampons ou de ne pas les suivre est également associé à un risque accru de choc toxique. A noter que si ces résultats permettent de mieux évaluer les risques liés à un mauvais usage des tampons, ils ne démontrent pas un lien de causalité entre le port de ces protections et le choc toxique.

« Aux États-Unis, le FDA recommande de ne pas dépasser huit heures d’usage, et c’est généralement ce qui est indiqué sur les boîtes de tampons vendues en France. Notre étude est la première à remettre cette durée en question. Par ailleurs, nous souhaitons attirer l’attention sur la nécessité d’améliorer l’éducation des jeunes filles. Souvent, ce sont les mères qui s’en chargent, et si elles sont tout à fait capables d’expliquer l’usage du tampon à leurs filles, elles ne sont pas toujours bien informées sur le risque de choc toxique et sur comment le prévenir », souligne Gérard Lina, qui a dirigé l’étude.

Alors que le syndrome de choc toxique pendant les règles touche surtout les jeunes filles, avec un pic autour de l’âge de 15 ans, les auteurs de l’étude appellent à inclure des notions sur le sujet dans les cours d’éducation sexuelle dispensés à l’école, et à s’appuyer plus clairement sur les professionnels de santé qui voient ces jeunes patientes, afin de faire passer les messages de prévention.

Infection par le cytomégalovirus (CMV), ici chez l’humain. En rouge et vert les cellules Natural Killer essayent de se frayer un chemin vers la cellule infectée. © Inserm/Jabrane-Ferrat, Nabila

Au cours des dernières années, plusieurs études ont établi un lien entre stress psychologique et réduction des défenses immunitaires, mais les mécanismes en jeu restaient mal définis. Sophie Ugolini, directrice de recherche Inserm au Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy, et ses collègues du CNRS et d’Aix-Marseille Université viennent de montrer que cette association entre stress et immunité est largement médiée par un type de récepteurs qui se lie aux hormones du stress, le récepteur β2-adrénergique. Leurs résultats sont publiés dans le Journal of Experimental Medicine.

Depuis plusieurs années, la communauté scientifique s’intéresse aux effets du stress psychologique sur la santé. Des études ont notamment montré qu’en cas d’infection, le stress est associé à une efficacité réduite du système de défense immunitaire. Avec son équipe, Sophie Ugolini, directrice de recherche Inserm au Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy (Inserm/CNRS/Aix-Marseille Université), a cherché à expliquer biologiquement cette association. Les chercheurs se sont intéressés à des récepteurs exprimés à la surface de nombreuses cellules de l’organisme (dont les cellules immunitaires) et qui sont spécifiques des hormones du stress, l’adrénaline et la noradrénaline : les récepteurs β2-adrénergiques.

Pour étudier leur rôle, l’équipe a d’abord mimé une situation de stress chronique chez des souris en administrant pendant sept jours une molécule qui, comme les hormones du stress, stimule les récepteurs β2-adrénergiques. Elle a ensuite exposé les animaux à un virus de la famille des herpès, le cytomégalovirus MCMV. Le taux de mortalité des souris « stressées » qui avaient reçu la molécule s’est alors avéré bien supérieur à celui des souris non traitées (90 % contre 50 %). 

Dans un second temps, les chercheurs ont évalué la résistance des animaux à l’infection en l’absence de ces récepteurs. Pour cela, ils ont exposé au cytomégalovirus des souris génétiquement modifiées pour être dépourvues de récepteurs β2-adrénergiques. Chez ces animaux, les hormones du stress ne pouvaient plus se fixer à des récepteurs β2 et ne pouvaient par conséquent plus agir. Ces souris résistaient beaucoup mieux à l’infection virale (90 % de survie contre seulement 50 % pour les souris contrôles). Ces premiers résultats suggèrent donc que la stimulation des récepteurs β2-adrénergiques par les hormones du stress serait responsable de l’affaiblissement du système immunitaire en situation de stress psychologique.

Vers de nouvelles pistes thérapeutiques

Pour mieux comprendre les mécanismes en jeu, l’équipe a aussi analysé la réponse immunitaire des souris dépourvues de récepteurs β2-adrénergiques. Elle a observé une augmentation de la production de cytokines inflammatoires, molécules produites par les cellules immunitaires et favorisant l’élimination des virus.

Les chercheurs ont notamment découvert que les récepteurs β2-adrénergiques inhibent tout particulièrement la réponse de certaines cellules immunitaires, les cellules Natural Killer (NK). Stimulés par les hormones du stress, les récepteurs β2-adrénergiques empêchent ces Natural Killer de produire un type de cytokine particulier requis pour permettre l’élimination des virus.

« Nous avons confirmé expérimentalement que les hormones du stress qui se lient aux récepteurs β2-adrénergiques réduisent la réponse immunitaire et que cela passe par une diminution de la production de certaines cytokines inflammatoires, requises pour l’élimination des virus, précise Sophie Ugolini». Selon la chercheuse, ces travaux pourraient ouvrir des perspectives thérapeutiques. « En ciblant le récepteur β2-adrénergique, il serait en effet envisageable, dans certains contextes pathologiques, de lever les freins immunitaires provoqués par un état de stress », conclut Sophie Ugolini.

De récentes études ont révélé que l’infection par Mycobacterium ulcerans entraîne l’agrégation de cellules immunitaires, les lymphocytes B, autour des zones infectées. Ici, marquage en fluorescence, d’une coupe de rate de souris, qui permet d’identifier des Lymphocytes B (bleu) et deux sous-populations de Lymphocytes T (vert et rouge). © CIML/INSERM/CNRS/Mailfert, Sébastien/Chasson, Lionel

Après la tuberculose et la lèpre, c’est la troisième maladie tropicale mycobactérienne la plus courante au monde. Causé par la bactérie Mycobacterium ulcerans, l’ulcère de Buruli entraîne chez le patient la destruction des tissus cutanés et l’apparition de larges ulcérations pouvant toucher tout un membre du corps jusqu’à l’os. Des chercheurs de l’Inserm, de l’Université de Nantes, de l’Université d’Angers et du CNRS, au sein du Centre de recherche en cancérologie et immunologie Nantes-Angers (CRCINA), se sont penchés sur les rares cas de guérison spontanée de cette maladie afin de mieux en comprendre les mécanismes. Leurs résultats publiés dans Science Advances s’accompagnent d’un dépôt de brevet, ouvrant de nouvelles pistes pour la mise en place d’outils diagnostics jusque-là inexistants.

L’ulcère de Buruli est une maladie causée par la mycobactérie Mycobacterium ulcerans (M.ulcerans), dont on ne sait pas encore comment elle se transmet à l’Homme. Cette bactérie produit une toxine appelée mycolactone qui détruit les cellules cutanées et empêche le système immunitaire de répondre efficacement à cette attaque, entraînant la propagation des ulcérations caractéristiques de la maladie à la surface des membres. A la fois invalidant et stigmatisant, l’ulcère de Buruli atteint particulièrement les enfants et les adolescents. Peu connue, cette maladie sévit notamment en Afrique centrale et de l’Ouest et dispose d’un très faible arsenal diagnostique et thérapeutique. L’OMS la classe d’ailleurs comme maladie tropicale négligée. Un traitement à base d’antibiotiques est efficace si la maladie est diagnostiquée rapidement, ce qui n’est pas encore possible dans la majorité des cas. 

Dans le cadre d’une étude publiée dans Science Advances[1], une équipe de recherche dirigée par la chercheuse Inserm Estelle Marion au sein du Centre de recherche en cancérologie et immunologie Nantes-Angers (Inserm/Université de Nantes/Université d’Angers/CNRS) s’est intéressée, à travers des expériences sur des souris, aux cas de guérison spontanée observés chez environ 5% des patients infectés.

Jusqu’ici les études sur l’ulcère de Buruli se concentraient sur la réponse immunitaire au niveau de tout l’organisme. Néanmoins, de récentes études sur les tissus cutanés ont révélé que l’infection par Mycobacterium ulcerans entraîne l’agrégation de cellules immunitaires, les lymphocytes B, autour des zones infectées. Dans ce contexte, les chercheurs ont ici décidé de se pencher sur la réponse immunitaire locale, au niveau du site infecté par la bactérie.

Les lymphocytes B produisent une famille d’anticorps appelés immunoglobulines (Ig). Les sous-groupes les plus importants sont les IgA, que l’on retrouve principalement dans les muqueuses et l’épiderme, les IgM, présentes à la surface des lymphocytes et dont un nombre élevé est synonyme d’une infection en cours et, enfin, les IgG, les plus nombreuses, circulant avant tout dans le sang et servant à éliminer les corps étrangers qui y naviguent.

Vers une piste de diagnostic

Les chercheurs ont travaillé avec deux types de souris dont l’un ayant la capacité de guérir spontanément d’une infection par Mycobacterium ulcerans. Ils se sont d’abord intéressés à la réaction immunitaire lors de l’infection, y compris durant le processus de guérison spontanée, en analysant des échantillons cutanés à proximité du site infecté.

Chez les deux types de souris, le taux d’immunoglobulines cutané croit au cours de l’infection, mais pas dans les mêmes proportions. Chez la souris incapable de guérir, les IgM sont majoritairement présentes, alors que chez la souris capable de guérir ce sont les IgG.

Les chercheurs ont montré que ces IgG se fixent à la toxine mycolactone. Ils ont ensuite découvert que seules les souris qui guérissent produisent un sous-type d’IgG bien particulier, les IgG2a, capables de neutraliser l’action de la mycolactone. Enfin, les chercheurs ont par ailleurs retrouvé la présence de ces anticorps capables de se lier à la mycolactone dans les tissus des patients infectés par la bactérie M. ulcerans.

 « Cette étude suggère pour la première fois que l’organisme pourrait répondre efficacement à une infection de Mycobacterium ulcerans grâce à la production d’anticorps capables de reconnaître et neutraliser la toxine sécrétée par la mycobactérie. Si les pistes thérapeutiques sont encore lointaines, ces travaux offrent de nouvelles pistes diagnostiques », conclut la chercheuse Inserm Estelle Marion, qui a dirigé cette étude.

En effet, dans le respect des priorités de l’OMS, l’équipe envisage le développement d’un test diagnostique rapide et simple de type bandelette, basé sur la détection d’anticorps reconnaissant la mycolactone, et témoignant donc d’une infection à M. uclerans.

[1] Ces travaux ont été financés par la Fondation Raoul Follereau, l’ANR, la région Pays de la Loire, Université d’Angers et l’Inserm (programme ATIP-Avenir).

Coupe de poumons infectés par le virus grippal avec une inflammation majeure qui se traduit notamment par une infiltration marquée de polynucléaires neutrophiles, cellules foncées.

© Inserm/Si-Tahar, Mustapha

Des chercheurs du CNRS, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille, et d’INRAE révèlent pour la première fois chez la souris, que les perturbations du microbiote intestinal engendrées par le virus de la grippe favorisent les surinfections bactériennes secondaires. Publiés dans Cell Reports le 3 mars 2020, ces résultats offrent de nouvelles perspectives pour la prévention et le traitement des pneumonies bactériennes, une cause majeure de décès chez les personnes âgées ou vulnérables infectées par le virus de la grippe.

La grippe et ses complications demeurent un problème important de santé publique et une lourde charge socio-économique. Les campagnes de vaccination et la découverte de nouveaux traitements antiviraux offrent des solutions préventives ou thérapeutiques. Cependant, l’altération des mécanismes de défense contre les infections bactériennes secondaires, qui aggravent considérablement le tableau clinique des personnes grippées, reste un problème majeur.

Spécialisée dans le domaine de l’immunité pulmonaire, l’équipe dirigée par François Trottein, chercheur du CNRS au Centre d’infection et d’immunité de Lille (CNRS/Inserm/Institut Pasteur de Lille/Université de Lille/CHU Lille), s’est intéressée au microbiote intestinal, bien connu pour son rôle clé dans de nombreux processus physiologiques, y compris les mécanismes de défenses immunitaires. Les scientifiques ont montré, chez la souris, que la grippe modifie de façon transitoire la composition et l’activité métabolique du microbiote intestinal probablement à cause de la réduction de la consommation alimentaire durant la maladie. Lors de la grippe, la production d’acides gras à chaînes courtes par les bactéries du microbiote est également réduite. Or, l’équipe dévoile que ces acides gras favorisent à distance l’activité bactéricide des macrophages présents dans les poumons. La perturbation du microbiote intestinal par la grippe compromet donc les défenses pulmonaires, notamment contre Streptococcus pneumoniae, la première cause des pneumonies bactériennes chez l’humain.

Les chercheurs et chercheuses ont par ailleurs démontré que cette sensibilité à la surinfection bactérienne peut être corrigée par un traitement à l’acétate, l’un des principaux acides gras à chaînes courtes produit par le microbiote. Ces travaux pourraient avoir des applications concrètes pour le bien-être des patients infectés, qui seraient mieux armés contre les complications liées à la grippe. Cette découverte, réalisée en collaboration avec des scientifiques de l’Institut Micalis (INRAE/AgroParistech/Université Paris Saclay), du Lille inflammation research international center (Inserm/Université de Lille/CHU Lille), du laboratoire Conception et application de molécules bioactives (CNRS/Université de Strasbourg), de l’unité Virologie et immunologie moléculaires (INRAE) et de la société GenoScreen (Lille), représente une avancée majeure dans la compréhension des mécanismes conduisant aux surinfections bactériennes chez les patients grippés. Elle pourrait conduire au développement de nouvelles stratégies nutritionnelles et/ou thérapeutiques visant à mieux contrôler les infections bactériennes.