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Que se passe-t-il dans notre cerveau lorsque nous dormons ? Pour répondre à cette question, des chercheurs français ont réalisé les premiers films de l’ensemble du cerveau du rat pendant son sommeil grâce à une technique innovante d’imagerie par ultrasons. Ils ont ainsi pu observer de façon précise le fonctionnement du cerveau des rongeurs, notamment pendant la phase de sommeil paradoxal. Ces résultats ont été obtenus dans des laboratoires communs à l’Inserm, l’ESPCI Paris, au CNRS, et à Sorbonne Université. Publiés dans Nature Communications, ils permettent de redéfinir cette période comme une phase d’hyper-synchronisation cérébrale, caractérisée par des pics massifs de débit sanguin, en particulier dans l’hippocampe. Ces nouvelles données qui questionnent le rôle attribué jusqu’à présent au sommeil paradoxal, doivent encore être confirmées chez l’être humain.

Le sommeil paradoxal est un état de sommeil particulier pendant lequel l’activité cérébrale est proche de celle de l’éveil tout en étant associée à une inhibition de l’activité musculaire. Il se caractérise notamment par des mouvements oculaires rapides et a longtemps été considéré comme uniquement impliqué dans les rêves et les processus émotionnels. Cependant, de récentes études ont montré qu’il jouait également un rôle majeur dans la plasticité neuronale de l’hippocampe, c’est-à-dire la capacité des neurones à reconfigurer leurs connexions.

Afin de mieux comprendre le fonctionnement du cerveau pendant le sommeil paradoxal, des chercheurs de l’unité Inserm 979 « Physique des ondes pour la Médecine » dirigée par Mickaël Tanter au sein de l’Institut Langevin (ESPCI Paris/CNRS) et récemment labellisée Accélérateur de recherche technologique « Ultrasons biomédicaux » en collaboration avec le laboratoire Neuroscience Paris-Seine (Sorbonne Université/CNRS/Inserm), ont étudié l’activité cérébrale chez le rat pendant son sommeil. Pour cela, ils ont couplé la technique d’électroencéphalographie (EEG), qui enregistre l’activité électrique des neurones, avec une technique d’imagerie par ultrasons ultrarapides appelée fUS (pour functional ultrasound). Cette technique innovante, développée par l’équipe de Mickaël Tanter, permet de visualiser avec une grande précision les variations des flux sanguins liés à l’activité neuronale dans l’ensemble du cerveau de rats éveillés et en mouvement.

L’équipe de recherche a observé que le sommeil paradoxal chez le rat est associé à une forte augmentation du débit sanguin dans le cerveau, se présentant sous forme de vagues qui atteignent d’abord les régions sous-corticales et se déplacent ensuite le long de l’hippocampe puis du cortex.

Cette hyperactivité vasculaire lors du sommeil paradoxal est caractérisée par deux phases : l’une proche de ce qui est observé lors d’un enregistrement chez un rat en activité, et l’autre inconnue jusqu’alors, composée d’augmentations soudaines du débit sanguin que les chercheurs ont appelées « poussées vasculaires ». Ces dernières qui durent en moyenne 5 à 30 secondes, peuvent perdurer pendant 1 minute dans les régions corticales et sont particulièrement puissantes dans l’hippocampe.

Les chercheurs ont réussi à identifier un signal électrique dans l’hippocampe (zone cruciale pour la mémoire) caractéristique de ces pics d’augmentation du débit sanguin. Ce signal – des oscillations gamma à haute fréquence – est ordinairement observé chez un rat éveillé. Leur intensité lors du sommeil paradoxal  est directement corrélée à celle de la poussée vasculaire, ce qui suggère que ces oscillations locales pourraient contrôler le débit vasculaire de l’ensemble du cerveau « Cette information est cruciale, précise Antoine Bergel, co-auteur auteur de l’étude, car elle permet de cibler des régions du cerveau très précises  potentiellement impliquées dans la genèse de ces événements vasculaires intenses. »

Les scientifiques ont également constaté qu’il existait, durant le sommeil paradoxal, un phénomène de synchronisation vasculaire entre des aires cérébrales éloignées les unes des autres (cortex, hippocampe, et thalamus) bien plus important que dans tout autre état de sommeil ou d’éveil.

Ces travaux présentent les tous premiers films du cerveau entier durant le sommeil paradoxal et confirment l’intérêt des ultrasons neuro-fonctionnels pour la recherche fondamentale en neurosciences. A l’heure actuelle, la technique fUS reste difficile à appliquer chez l’être humain adulte. Cependant, il est d’ores et déjà possible de confirmer ces résultats chez le nouveau-né, tout en considérant que l’extrapolation à la physiologie humaine doit se faire avec prudence. Ces résultats représentent néanmoins une avancée majeure pour la compréhension du couplage entre activité électrique et vasculaire (un phénomène impliqué dans nombre de pathologies humaines comme les accidents vasculaires cérébraux ou l’épilepsie) et questionnent notre compréhension du sommeil paradoxal, dont la fonction reste inconnue.

Images obtenues par la technique fUS et signaux EEG issus d’un cerveau de rat pendant l’éveil, le sommeil profond et le sommeil paradoxal. A l’inverse des signaux électriques fortement similaires entre éveil et sommeil paradoxal, l’activité vasculaire du cerveau est beaucoup plus intense et plus « synchronisée » que pendant l’éveil. Les structures cérébrales sont identifiées en superposant un atlas de cerveau aux images du réseau vasculaire.

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Dans le cadre du programme scientifique InFoR-Autism*, soutenu par l’Institut Roche, une étude de neuroimagerie IRM s’est intéressée aux liens entre la connectivité anatomique locale et la cognition sociale chez des personnes présentant des troubles du spectre de l’autisme (TSA). Fruits de la collaboration entre la Fondation FondaMental, des chercheurs de l’Inserm, NeuroSpin (CEA Paris-Saclay) et les Hôpitaux universitaires Henri Mondor, AP-HP, les résultats semblent remettre en question le modèle théorique dominant selon lequel les TSA proviendraient d’un déficit de connexions « longue-distance » entre des neurones situés d’un bout à l’autre du cerveau, associé à une augmentation de la connectivité neuronale à « courte distance », entre des zones cérébrales adjacentes. Publiés dans Brain, ces travaux pourraient, s’ils étaient confirmés à plus large échelle, ouvrir la voie à l’exploration de nouvelles approches thérapeutiques.

Les troubles du spectre de l’autisme (TSA) sont des troubles du neuro-développement qui se caractérisent par des troubles de la communication, une altération des interactions sociales et des anomalies sensorielles et comportementales. Les travaux menés en génétique et en imagerie cérébrale suggèrent que des anomalies du développement du cerveau, concernant notamment la formation des réseaux neuronaux et le fonctionnement des synapses, pourraient participer à la survenue des TSA. 

Ces dernières années, des travaux de neuroimagerie ont mis en évidence, chez des personnes présentant des TSA, des anomalies du fonctionnement de certaines aires cérébrales que l’on sait responsables du traitement des émotions, du langage ou encore des compétences sociales. Des travaux sur la connectivité cérébrale des personnes avec TSA ont notamment mis en évidence un déficit de connexions « longue distance » contrastant avec une augmentation de la connectivité « courte distance ». Ces résultats ont servi de base à l’élaboration d’un modèle théorique de compréhension des TSA, selon lequel le défaut d’attention sociale et de traitement de l’information observé (difficulté à appréhender une situation dans son ensemble, attention portée à certains détails) s’explique par une saturation d’informations traitées par le cerveau, liée à l’augmentation de la connectivité neuronale entre des zones cérébrales adjacentes.

Pour autant, le Pr Josselin Houenou, professeur de psychiatrie à l’UPEC, chercheur au sein de l’Inserm, praticien aux Hôpitaux universitaires Henri Mondor, AP-HP et dernier auteur de l’étude publiée dans Brain, précise : « ce modèle repose sur l’étude de populations pédiatriques hétérogènes, comprenant des enfants autistes d’âges variables et à la symptomatologie très variée, et sur des méthodes de neuroimagerie peu spécifiques ne permettant pas de mesurer avec fiabilité la connectivité ‘’courte distance’’. »

Afin de tester le modèle actuel, les auteurs de cette étude ont utilisé une innovation conçue par Miguel Gevara, Jean-François Mangin et Cyril Poupon à NeuroSpin, à savoir un atlas spécifiquement dédié à l’analyse par tractographie de 63 connexions « courte distance » à partir d’images obtenues par IRM de diffusion (IRMd). L’IRMd permet de mettre en évidence in vivo les faisceaux de matière blanche du cerveau en mesurant la diffusion des molécules d’eau, notamment le long des axones. Il est alors possible par tractographie de reconstituer de proche en proche les trajets des faisceaux de fibres nerveuses représentés sous la forme d’un tractogramme.

Les auteurs ont pu ainsi étudier les liens entre la connectivité « courte distance » et la cognition sociale chez une population adulte homogène de personnes présentant des TSA, issues de la cohorte InFoR-Autism* (27 personnes présentant des TSA sans déficience intellectuelle et 31 personnes contrôle), cohorte offrant l’une des bases de données les plus riches par patient et par témoin.

« La puissance de la cohorte InFoR-Autism* réside dans la grande richesse des données recueillies pour chaque sujet inclus. Nous avons pu ainsi mettre en lien les résultats de neuroimagerie obtenus avec les scores de cognition sociale, mesurant l’habileté sociale, l’empathie, la motivation sociale, etc.) », rappelle le Dr Marc-Antoine d’Albis, Hôpital Henri Mondor, Inserm U955, premier auteur de l’étude.

Découverte d’un déficit de la connectivité cérébrale « courte distance » associé à un déficit d’interaction sociale et d’empathie

Les résultats obtenus montrent que les sujets souffrant de TSA présentent une diminution de la connectivité dans 13 faisceaux « courte distance », en comparaison avec les sujets contrôles. De plus, cette anomalie de la connectivité des faisceaux « courte distance » est corrélée au déficit de deux dimensions de la cognition sociale (à savoir, les interactions sociales et l’empathie) chez les sujets présentant des TSA. 

Ces résultats préliminaires sont bel et bien en opposition avec le modèle théorique actuel selon lequel le défaut d’attention sociale et de traitement de l’information chez les personnes présentant des TSA s’explique par une augmentation de la connectivité neuronale entre des zones cérébrales adjacentes. Ils nécessitent maintenant d’être confirmés par des études menées chez des enfants présentant des TSA ainsi que l’explique le Pr Josselin Houenou.

Pour le Pr Josselin Houenou, « ces résultats sont préliminaires mais ils suggèrent que ces anomalies de la connectivité ‘’courte distance’’ pourraient être impliquées dans certains déficits de la cognition sociale présents chez les sujets autistes. Il est maintenant nécessaire de conduire des études similaires chez des enfants afin de confirmer les résultats obtenus chez les adultes. Les cohortes pédiatriques permettent des études chez des enfants d’âges – et donc de maturations cérébrales – variés et cela implique de prendre en compte une population de sujets bien plus importante.

Si ces premières conclusions étaient confortées, cela permettrait d’envisager le développement de nouvelles approches thérapeutiques pour les déficits de la cognition sociale. Par exemple, la stimulation magnétique transcrânienne pourrait être explorée car la connectivité cérébrale entre des zones adjacentes est localisée en superficie du cerveau. »

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Une équipe de recherche du CNRS, de l’Université PSL, du Collège de France et de l’Inserm vient de lever une part du voile qui entoure encore l’activité du cerveau pendant notre sommeil.  Si l’on sait que certains neurones se réactivent à ce moment pour consolider nos souvenirs, on ignorait encore comment ces cellules pouvaient se « souvenir » de l’ordre dans lequel s’allumer. Les chercheurs ont découvert que la réactivation des neurones durant le sommeil repose sur une activation qui a lieu au cours de la journée : les séquences thêta « enchevêtrées ». Leurs résultats sont publiés le 9 novembre 2018 dans Science.

La répétition est la meilleure méthode de mémorisation, pour les neurones eux-mêmes. C’est le principe de ce que les neurobiologistes nomment réactivations de séquences : durant le sommeil, les neurones de l’hippocampe liés à une tâche s’activent très rapidement à tour de rôle dans un ordre précis, ce qui consolide le souvenir de cette tâche. Les réactivations de séquences sont fondamentales pour la mémorisation à long terme et les échanges entre l’hippocampe et le reste du cerveau. Présentes seulement au repos, elles apparaissent donc après l’activité initiale des neurones, ce qui sous-entend qu’ils « mémorisent » dans quel ordre s’allumer. Mais par quel mécanisme ?

Une équipe de chercheurs du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CNRS/Inserm/Collège de France)¹ vient de répondre à cette question en étudiant chez des rats les séquences d’activité de leurs cellules de lieu. Celles-ci sont des neurones de l’hippocampe qui s’allument en suivant la position de l’animal dans l’environnement lorsqu’il se déplace. Lentement d’abord, pendant qu’il effectue son déplacement, puis très rapidement lors des réactivations de séquences au cours du sommeil. Mais les neurobiologistes connaissent un autre type de séquences, appelées séquences thêta, qui répètent rapidement l’activation des mêmes cellules de lieu lorsque l’animal se déplace, en parallèle des séquences lentes. Ces séquences thêta sont donc dites « enchevêtrées ».

Lentes ou enchevêtrées, lesquelles de ces séquences sont nécessaires à l’apparition des réactivations de séquences, et permettent donc la consolidation des souvenirs pendant le sommeil ? Les chercheurs l’ont découvert grâce à un système ingénieux qui désactive les séquences enchevêtrées, sans toucher aux séquences lentes : les animaux sont transportés sur un train électrique, dans un wagon muni d’un tapis roulant (voir Image). Lorsque le tapis est à l’arrêt, les séquences enchevêtrées disparaissent, et celles-ci reviennent quand le tapis fonctionne.

Les chercheurs ont alors pu observer qu’après plusieurs tours en train avec le tapis roulant à l’arrêt, les cellules de lieu de l’hippocampe des rats ne se réactivent pas au cours du sommeil dans le même ordre que pendant l’éveil. Au contraire, après un trajet en train avec le tapis en marche, les réactivations de séquences sont bien présentes. Ainsi, ce sont les séquences thêta enchevêtrées pendant le mouvement qui sont indispensables à la consolidation de la mémoire au cours du sommeil.

Les chercheurs poursuivent leurs travaux en s’intéressant maintenant à l’intégration d’informations non-spatiales, comme les objets ou les textures, dans les séquences enchevêtrées, ainsi qu’à leur réactivation pendant le sommeil.

1. Membre associé de l’Université PSL, le Collège de France mène depuis 2009 une politique volontariste d’accueil d’équipes indépendantes qui bénéficient de services techniques et scientifiques mutualisés et d’un environnement multidisciplinaire exceptionnel. Vingt-deux équipes sont actuellement hébergées au sein du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie ainsi que dans les instituts de chimie et de physique du Collège de France. Soutenu notamment par le CNRS, ce dispositif est ouvert aux chercheurs français et étrangers. Il contribue à consolider l’attractivité de Paris dans la géographie mondiale de la recherche.

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Des chercheurs de l’Inserm, de Sorbonne Université et de l’Université de Bordeaux ont publié une étude basée sur des données de 1428 enfants montrant que l’accès à un mode de garde collectif entre 0 et 3 ans est lié à moins de difficultés émotionnelles ou relationnelles ultérieurement comparé aux autres modes de garde. Ces résultats sont publiés le 1 octobre 2018 dans la revue Journal of Epidemiology and Community Health.

Des chercheurs de l’Inserm, de Sorbonne Université et de l’Université de Bordeaux (Bordeaux population Health pour l’unité 1219) ont étudié en France l’influence du mode de garde pendant les trois premières années de vie sur développement comportemental et émotionnel des enfants.  Cette étude est basée sur 1428 enfants de la cohorte EDEN (Etude sur les Déterminants pré- et post-natals précoces du développement psychomoteur et de la santé de l’Enfant), basée à Nancy et Poitiers qui a suivi des mères pendant leur grossesse ainsi que leurs enfants jusqu’à 8 ans.

Les mères ont rapporté le mode de garde principal utilisé pour leur enfant à 4 mois, 8 mois, 1 an, 2 ans et 3 ans : mode de garde informel (principalement les parents et parfois les grands-parents, voisins…), assistante maternelle ou mode de garde collectif (garderie, crèche). Puis à 3 ans, 5 ans et demi,  et 8 ans, elles ont rempli le  « Strengths and Difficultés Questionnaire » qui mesure les symptômes comportementaux et émotionnels à travers 5 échelles (symptômes émotionnels, problèmes relationnels, hyperactivité-inattention, problèmes de comportement,  et comportement prosocial).

Après ajustement sur des nombreuses caractéristiques sociodémographiques, l’étude montre que comparés aux enfants qui restent à la maison avant l’entrée à l’école maternelle, ceux qui ont fréquenté un mode de garde collectif sont moins susceptibles d’éprouver ensuite (entre 3 et 8 ans) des problèmes émotionnels ou de rencontrer des difficultés relationnelles (environ 3 fois moins).

« L’accès à un mode de garde collectif entre 0 et 3 ans représente une opportunité pour les enfants qui en bénéficient puisqu’il est associé à un meilleur développement psychologique et émotionnel par la suite. » explique Maria Melchior, chercheuse à Inserm. Ces résultats issus de données de deux grandes villes doivent maintenant être confirmés à plus grande échelle.

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Des chercheurs de l’Inserm et d’Aix-Marseille Université révèlent dans une étude chez le rat que l’exposition prénatale aux cannabinoïdes a des effets spécifiques au sexe sur les descendants adultes. Selon cette étude publiée dans eLife, la consommation de cannabis au cours de la grossesse pourrait entraîner à l’âge adulte des déficits comportementaux et neuronaux chez les descendants mâles. Les résultats mettent également en évidence une stratégie pharmacologique qui permettrait d’inverser ces effets chez l’homme.

Une étude, menée chez le rat par des chercheurs de l’Inserm et d’Aix-Marseille Université, au sein de l’Institut de Neurobiologie de la Méditerranée, suggère que l’usage de cannabis pendant la grossesse peut entraîner chez les mâles une diminution de la sociabilité et un accroissement de l’excitabilité neuronale.

Selon Olivier Manzoni, Directeur de recherche Inserm responsable de l’étude à l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée et Directeur du Laboratoire International Associé Inserm-Indiana University, CannaLab : « Comme les cannabinoïdes traversent le placenta, ils risquent d’interférer au cours du neurodéveloppement avec le signalement endocannabinoïde fœtal, qui est impliqué dans la régulation de divers processus (plasticité synaptique, l’appétit, la sensation de douleur) et dans la médiation des effets pharmacologiques du cannabis. Ces interférences pourraient alors, à leur tour, être à l’origine de graves déficiences sur le long terme. Toutefois, en dépit du nombre croissant de signalements concernant la consommation de cannabis en cours de grossesse, les conséquences à long terme d’une exposition prénatale aux cannabinoïdes restent mal comprises. »

Pour améliorer les connaissances dans ce domaine, les chercheurs Marseillais ont étudié avec leurs collaborateurs de l’Université de Rome (Italie) et d’Indiana University (USA) comment l’exposition prénatale aux cannabinoïdes influençait les fonctions synaptiques et comportementales du cortex préfrontal médial – une région du cerveau souvent impliquée dans les troubles neuropsychiatriques – chez les rats adultes, mâles et femelles.

Leurs résultats ont révélé que les rats mâles exposés in utéro aux cannabinoïdes étaient moins sociables que les animaux normaux et passaient moins de temps à interagir avec leurs congénères. Leurs comportements sociaux (interactions et jeux) étaient altérés, alors que le nombre d’attaques entre mâles demeurait inchangé.

Les chercheurs ont en outre constaté que les mâles exposés présentaient une excitabilité accrue des neurones pyramidaux du cortex préfrontal et une disparition de la plasticité synaptique normalement médiée par le système endocannabinoïde. Aucun de ces effets n’a été observé chez les rates.

« Les effets délétères de l’exposition prénatale aux cannabinoïdes sur le comportement social étaient spécifiques aux descendants mâles uniquement », indique la co-première auteure et doctorante Anissa Bara. « Toutefois, si l’interaction sociale était spécifiquement altérée chez les mâles, les fonctions locomotrices, l’anxiété et la cognition restaient identiques chez les rats mâles et femelles, suggérant des conséquences comportementales spécifiques au sexe. »

Les résultats ont également révélé que l’expression du gène mGlu5 – un effecteur du système endocannabinoïde dans le cortex préfrontal – était réduite chez les mâles exposés in utéro aux cannabinoides. L’équipe a découvert que l’amplification de la signalisation via mGlu5 pourrait permettre de normaliser, en partie, les anomalies synaptiques et comportementales induites par l’exposition prénatale aux cannabinoïdes via une activation des récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R). De même, des tests ultérieurs ont également permis de mettre en évidence que l’augmentation du taux d’anandamide (un type d’endocannabinoïde) chez les mâles exposés permettait de restaurer des comportements sociaux normaux via le récepteur CB1R.

Cependant les femelles ne sont pas épargnées par l’exposition utérine au cannabis. Ainsi, les chercheurs ont observé d’importantes modifications de l’expression des gènes de protéines synaptiques chez les femelles exposées in utéro aux cannabinoides. Les corolaires fonctionnelles et comportementales de ces modifications restent à être identifiées.

« Dans leur ensemble, ces résultats prouvent sans équivoque les effets spécifiques au sexe d’une exposition prénatale aux cannabinoïdes », conclu la co-première auteure Antonia Manduca, également chercheuse postdoctorale de l’Inserm à l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée. « Le fait que l’amplification de la signalisation mGlu5 et l’augmentation du taux d’anandamide permettent d’inverser, chez le rat, les effets négatifs d’une exposition précoce laissent également entrevoir la possibilité d’une nouvelle stratégie pharmacologique qui pourrait un jour faire l’objet d’essais chez l’homme. »