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Des chercheurs de l’Inserm, de Sorbonne Université et de l’Université de Bordeaux ont publié une étude basée sur des données de 1428 enfants montrant que l’accès à un mode de garde collectif entre 0 et 3 ans est lié à moins de difficultés émotionnelles ou relationnelles ultérieurement comparé aux autres modes de garde. Ces résultats sont publiés le 1 octobre 2018 dans la revue Journal of Epidemiology and Community Health.

Des chercheurs de l’Inserm, de Sorbonne Université et de l’Université de Bordeaux (Bordeaux population Health pour l’unité 1219) ont étudié en France l’influence du mode de garde pendant les trois premières années de vie sur développement comportemental et émotionnel des enfants.  Cette étude est basée sur 1428 enfants de la cohorte EDEN (Etude sur les Déterminants pré- et post-natals précoces du développement psychomoteur et de la santé de l’Enfant), basée à Nancy et Poitiers qui a suivi des mères pendant leur grossesse ainsi que leurs enfants jusqu’à 8 ans.

Les mères ont rapporté le mode de garde principal utilisé pour leur enfant à 4 mois, 8 mois, 1 an, 2 ans et 3 ans : mode de garde informel (principalement les parents et parfois les grands-parents, voisins…), assistante maternelle ou mode de garde collectif (garderie, crèche). Puis à 3 ans, 5 ans et demi,  et 8 ans, elles ont rempli le  « Strengths and Difficultés Questionnaire » qui mesure les symptômes comportementaux et émotionnels à travers 5 échelles (symptômes émotionnels, problèmes relationnels, hyperactivité-inattention, problèmes de comportement,  et comportement prosocial).

Après ajustement sur des nombreuses caractéristiques sociodémographiques, l’étude montre que comparés aux enfants qui restent à la maison avant l’entrée à l’école maternelle, ceux qui ont fréquenté un mode de garde collectif sont moins susceptibles d’éprouver ensuite (entre 3 et 8 ans) des problèmes émotionnels ou de rencontrer des difficultés relationnelles (environ 3 fois moins).

« L’accès à un mode de garde collectif entre 0 et 3 ans représente une opportunité pour les enfants qui en bénéficient puisqu’il est associé à un meilleur développement psychologique et émotionnel par la suite. » explique Maria Melchior, chercheuse à Inserm. Ces résultats issus de données de deux grandes villes doivent maintenant être confirmés à plus grande échelle.

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Des chercheurs de l’Inserm et d’Aix-Marseille Université révèlent dans une étude chez le rat que l’exposition prénatale aux cannabinoïdes a des effets spécifiques au sexe sur les descendants adultes. Selon cette étude publiée dans eLife, la consommation de cannabis au cours de la grossesse pourrait entraîner à l’âge adulte des déficits comportementaux et neuronaux chez les descendants mâles. Les résultats mettent également en évidence une stratégie pharmacologique qui permettrait d’inverser ces effets chez l’homme.

Une étude, menée chez le rat par des chercheurs de l’Inserm et d’Aix-Marseille Université, au sein de l’Institut de Neurobiologie de la Méditerranée, suggère que l’usage de cannabis pendant la grossesse peut entraîner chez les mâles une diminution de la sociabilité et un accroissement de l’excitabilité neuronale.

Selon Olivier Manzoni, Directeur de recherche Inserm responsable de l’étude à l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée et Directeur du Laboratoire International Associé Inserm-Indiana University, CannaLab : « Comme les cannabinoïdes traversent le placenta, ils risquent d’interférer au cours du neurodéveloppement avec le signalement endocannabinoïde fœtal, qui est impliqué dans la régulation de divers processus (plasticité synaptique, l’appétit, la sensation de douleur) et dans la médiation des effets pharmacologiques du cannabis. Ces interférences pourraient alors, à leur tour, être à l’origine de graves déficiences sur le long terme. Toutefois, en dépit du nombre croissant de signalements concernant la consommation de cannabis en cours de grossesse, les conséquences à long terme d’une exposition prénatale aux cannabinoïdes restent mal comprises. »

Pour améliorer les connaissances dans ce domaine, les chercheurs Marseillais ont étudié avec leurs collaborateurs de l’Université de Rome (Italie) et d’Indiana University (USA) comment l’exposition prénatale aux cannabinoïdes influençait les fonctions synaptiques et comportementales du cortex préfrontal médial – une région du cerveau souvent impliquée dans les troubles neuropsychiatriques – chez les rats adultes, mâles et femelles.

Leurs résultats ont révélé que les rats mâles exposés in utéro aux cannabinoïdes étaient moins sociables que les animaux normaux et passaient moins de temps à interagir avec leurs congénères. Leurs comportements sociaux (interactions et jeux) étaient altérés, alors que le nombre d’attaques entre mâles demeurait inchangé.

Les chercheurs ont en outre constaté que les mâles exposés présentaient une excitabilité accrue des neurones pyramidaux du cortex préfrontal et une disparition de la plasticité synaptique normalement médiée par le système endocannabinoïde. Aucun de ces effets n’a été observé chez les rates.

« Les effets délétères de l’exposition prénatale aux cannabinoïdes sur le comportement social étaient spécifiques aux descendants mâles uniquement », indique la co-première auteure et doctorante Anissa Bara. « Toutefois, si l’interaction sociale était spécifiquement altérée chez les mâles, les fonctions locomotrices, l’anxiété et la cognition restaient identiques chez les rats mâles et femelles, suggérant des conséquences comportementales spécifiques au sexe. »

Les résultats ont également révélé que l’expression du gène mGlu5 – un effecteur du système endocannabinoïde dans le cortex préfrontal – était réduite chez les mâles exposés in utéro aux cannabinoides. L’équipe a découvert que l’amplification de la signalisation via mGlu5 pourrait permettre de normaliser, en partie, les anomalies synaptiques et comportementales induites par l’exposition prénatale aux cannabinoïdes via une activation des récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1R). De même, des tests ultérieurs ont également permis de mettre en évidence que l’augmentation du taux d’anandamide (un type d’endocannabinoïde) chez les mâles exposés permettait de restaurer des comportements sociaux normaux via le récepteur CB1R.

Cependant les femelles ne sont pas épargnées par l’exposition utérine au cannabis. Ainsi, les chercheurs ont observé d’importantes modifications de l’expression des gènes de protéines synaptiques chez les femelles exposées in utéro aux cannabinoides. Les corolaires fonctionnelles et comportementales de ces modifications restent à être identifiées.

« Dans leur ensemble, ces résultats prouvent sans équivoque les effets spécifiques au sexe d’une exposition prénatale aux cannabinoïdes », conclu la co-première auteure Antonia Manduca, également chercheuse postdoctorale de l’Inserm à l’Institut de neurobiologie de la Méditerranée. « Le fait que l’amplification de la signalisation mGlu5 et l’augmentation du taux d’anandamide permettent d’inverser, chez le rat, les effets négatifs d’une exposition précoce laissent également entrevoir la possibilité d’une nouvelle stratégie pharmacologique qui pourrait un jour faire l’objet d’essais chez l’homme. »

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Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de Sorbonne Université au sein du laboratoire Neuroscience Paris-Seine[1] en collaboration avec l’Institut Pasteur[2], l’Université de New York (NYU) et l’Université de Californie Berkeley (UC Berkeley) ont réussi à contrôler l’activité des récepteurs à la nicotine dans le cerveau de souris. Pour cela, ils ont développé une stratégie de pharmacologie optogénétique permettant de bloquer avec la lumière les récepteurs nicotiniques, avec, à la clé, la possibilité de contrôler les effets addictifs de la nicotine. Cette étude est publiée dans eLIFE le 4 septembre 2018.

Chaque année, dans le monde, plus de 7 millions de personnes meurent du tabagisme. La nicotine, principal agent addictif du tabac, agit sur le cerveau en se liant sur les récepteurs nicotiniques. A ce jour, les techniques de pharmacologie classique ne permettent pas d’agir de manière précise et réversible sur ces récepteurs. C’est pourquoi des chercheurs ont eu l’idée de fabriquer des outils moléculaires capables d’interrompre le fonctionnement de ces récepteurs dans le cerveau avec la lumière.

Dans cette étude, les chercheurs ont modifié le récepteur nicotinique chez la souris, afin de pouvoir y accrocher un nano-interrupteur chimique réagissant à la lumière. Sous l’effet de la lumière violette, l’interrupteur se replie en empêchant la nicotine de se fixer : le récepteur est « off ». Sous l’effet de la lumière verte, ou dans l’obscurité, l’interrupteur est déplié et va ainsi laisser la nicotine agir : le récepteur est « on ».

Pour cette étude, les chercheurs se sont focalisés sur un récepteur nicotinique particulier, le type b2, et sur une zone clé du circuit de la récompense, délivrant la dopamine. Lors d’une injection intraveineuse de nicotine, les neurones à dopamine répondent par une augmentation de leur activité électrique, la libération de dopamine qui en découle est la clé de la mise en place de l’addiction. Dans ce travail, cet effet de la nicotine s’est trouvé fortement réduit lorsque le nano-interrupteur est enclenché par la lumière violette, mais a pu être restauré rapidement sous lumière verte.

Les chercheurs ont ensuite démontré qu’il était possible d’inhiber l’attrait pour la nicotine en enclenchant cet interrupteur.

Crédits : A.Mourot/S.Mondoloni/R.Durand de Cuttoli

Cette étude démontre qu’il est possible de manipuler l’attrait pour la nicotine chez la souris, et ce de manière rapide et réversible. Alexandre Mourot, chercheur Inserm en charge de l’étude précise : « Cette technologie novatrice permet de mieux comprendre le rôle des différents récepteurs nicotiniques et des différentes voies neuronales dans la mise en place, le maintien de l’addiction à la nicotine, mais aussi dans les processus de manque et de rechute. Cette étape est particulièrement importante pour l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques adéquates pour lutter contre l’addiction à la nicotine ».

Crédits: M-A.Mouthon et al.

Le cerveau adulte a une capacité de régénération très limitée. Cependant, des chercheurs ont mis au jour le rôle d’une molécule membranaire clé dans la prolifération des cellules souches dans le cerveau murin adulte : le Syndécan-1. Une collaboration du CEA, de l’Inserm et des universités Paris-Sud et Paris Diderot a démontré que la molécule Syndécan-1, présente dans la membrane des cellules souches neurales, permet leur prolifération. Le Syndécan-1 devient ainsi un possible traceur de la régénération cérébrale, ouvrant de nouvelles perspectives dans le domaine de la médecine régénérative. Ces travaux, qui font l’objet d’un dépôt de brevet en cours, ont été publiés le 14 août dans Stem Cell Reports.

Le cerveau adulte est doté d’une capacité très réduite à se régénérer. Il renferme un petit nombre de cellules souches neurales dans des niches spécialisées. Ces cellules, qui ont la capacité de produire de nouveaux neurones fonctionnels, sont pour la plupart en dormance mais peuvent être activées en réponse à un stress.

Grâce à une technique innovante de tri cellulaire et à une analyse transcriptomique comparative, les chercheurs de l’Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire (IRCM)[1] ont mis en évidence quelques-unes des modifications moléculaires qui accompagnent l’activation des cellules souches neurales en dormance, en réponse à une exposition du cerveau à des radiations ionisantes. Par cartographie comparative des gènes exprimés, ils ont identifié la molécule membranaire Syndécan-1 comme étant spécifiquement exprimée dans les cellules souches neurales activées.

Par des études fonctionnelles, l’équipe a aussi démontré que cette molécule jouait un rôle direct dans la prolifération de ces cellules.

Connaître les signaux moléculaires qui régulent l’activité des souches neurales présentes dans le cerveau adulte pourrait permettre de stimuler les capacités régénératives du cerveau et avoir de nombreuses applications thérapeutiques.  Le Syndécan-1, ainsi que les différentes voies moléculaires identifiées dans ce travail, ouvrent de nouvelles perspectives dans ce domaine de la recherche médicale.

[1] UMR967, Institut François Jacob, CEA Paris Saclay ; Inserm ; Université Paris-Sud / Paris Saclay ; Université Paris Diderot.

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Des équipes de l’AP-HP, de l’Inserm, et de l’Université Paris Sud, ont étudié, dans le cadre d’un groupe de recherche international, les dépressions dites « subsyndromiques » chez de jeunes adolescents car elles ont un risque élevé d’évoluer vers des dépressions à l’adolescence et plus tard, à l’âge adulte.Cette recherche démontre l’existence de déviations de la microstructure de la substance blanche des faisceaux préfrontaux qui assurent les connexions entre les régions du cerveau. L’étude menée chez près de 100 adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente, et comparés à une population contrôle de plus de 300 adolescents sans symptômes recrutés en même temps est publiée dans la revue The American Journal of Psychiatry. Cette variation de la maturation normale a une valeur prédictive individuelle d’un diagnostic de dépression deux ans plus tard. Le repérage de ces adolescents à risque pourrait permettre d’améliorer la prévention de la dépression.

L’adolescence constitue une période de vulnérabilité particulière pour l’apparition de troubles dépressifs. D’authentiques épisodes dépressifs peuvent survenir, touchant environ 12% des adolescents, mais environ 20% des adolescents vont présenter des dépressions dites subcliniques  ou subsyndromiques, c’est-à-dire qui ne présentent pas des symptômes visibles.

Des remaniements de zones cérébrales telles que le cortex cérébral et la substance blanche surviennent à cet âge, mais les facteurs cérébraux prédictifs d’une transition vers la dépression chez des adolescents ne sont pas connus.

En comparant un groupe d’adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente (96 individus) a un groupe contrôle (336 individus), les chercheurs démontrent l’existence de déviations de la microstructure des faisceaux de substance blanche préfrontaux chez les adolescents du premier groupe.

Récemment des changements de la substance grise préfrontale associée au risque de dépression à l’adolescence ont été rapportés. Les équipes de recherche du Service de Psychiatrie de l’Enfant et de l’Adolescent à l’hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes et de l’Université Paris-Sud (unité 1000 Neuroimagerie et psychiatrie) ont recherché des modifications de la substance blanche sous-tendant les états émotionnels subsyndromiques, fréquemment observés chez les adolescents sans troubles psychiatriques caractérisés.

En comparant un groupe d’adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente (96 individus) à un groupe contrôle (336 individus), les chercheurs démontrent l’existence de déviations de la microstructure des faisceaux de substance blanche préfrontaux chez les adolescents du premier groupe.

Ces déviations concernent des régions habituellement impliquées dans les épisodes dépressifs majeurs participant à la régulation des émotions et de la motivation. En détails, les résultats suggèrent un retard de développement de la myéline et une maturation différente chez ces adolescents par rapport à des adolescents témoins. De plus, l’équipe de recherche révèle que ces déviations ont une valeur prédictive individuelle d’un diagnostic de dépression deux ans plus tard.

Ces déviations du développement normal à l’adolescence constituent un facteur de vulnérabilité. A travers ces résultats, les auteurs encouragent le développement de stratégies préventives à destination des adolescents à risque.

Neurone d’hippocampe de souris à 7 jours de différenciation en culture. Crédits: Inserm/Peris, Leticia

Les mémoires associatives directes, qui impliquent un couplage précis entre une information et des conséquences positives ou négatives, influencent nos choix futurs. Cependant, nos comportements sont le plus souvent guidés par des mémoires associatives indirectes, basées au départ sur des associations entre différentes informations à priori sans conséquence. Ceci explique que nous sommes souvent repoussés, ou attirés, par des objets, des endroits ou des personnes qui n’ont jamais été directement associés à des situations aversives, ou attractives, mais que l’on a préalablement rencontrés en présence d’autres informations qui elles ont ensuite acquis une signification aversive, ou positive. C’est le cas dans l’exemple de la pomme et du parasol rouge !

Les récepteurs, les neurones et la structure cérébrale impliqués dans la mémoire associative indirecte sont aujourd’hui identifiés

Si les bases neurobiologiques des apprentissages associatifs directs font l’objet d’intenses recherches, celles des apprentissages indirects restent assez méconnues. Les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm ont tout d’abord mis en évidence au laboratoire des modèles comportementaux d’apprentissages associatifs indirects sur des souris. Ils ont pour cela présenté une odeur (de banane ou d’amande) et un goût (sucré ou salé), de façon répétée et simultanée, sans conséquence particulière pour l’animal; dans un deuxième temps, ils ont associé le goût à un malaise gastrique (similaire à une intoxication alimentaire) ; enfin, en présentant l’odeur initialement associée à ce goût, les chercheurs ont noté l’évitement spécifique de cette odeur traduisant un transfert de la valeur aversive entre le goût et l’odeur.

Les chercheurs ont montré des résultats similaires avec une lumière et un son et le transfert entre ces sensorialités, non pas d’une valeur aversive, mais d’une valeur attractive (par l’octroi d’une récompense), généralisant ainsi ce phénomène. Les scientifiques ont alors précisé le mécanisme en jeu : ce processus de mémoire associative indirecte (entre une odeur et un goût ou entre une lumière et un son) implique l’hippocampe et un système neuromodulateur majeur au sein de cette structure cérébrale, le système endocannabinoïde. Plus spécifiquement, cette forme particulière d’apprentissage associatif fait intervenir les récepteurs cannabinoïdes CB1 de l’hippocampe présents au niveau de certains neurones : les neurones GABA.

Ces résultats inédits vont conduire les chercheurs à évaluer si ces récepteurs CB1 pourraient également intervenir dans d’autres structures cérébrales lors de ces apprentissages associatifs indirects. Cela pourrait également ouvrir des pistes sur la compréhension de certaines pathologies (schizophrénie ou états psychotiques) dans lesquels cette mémoire associative est altérée.

©Inserm/U746, 2011. Stuctures cérébrales profondes en 3D des hémisphères droit et gauche du cerveau. en vert et en rouge, les deux noyaux sous-thalamiques. 

Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Grenoble Alpes ont révélé un nouveau réseau cérébral qui relie la douleur ressentie dans la maladie de Parkinson à une région spécifique du cerveau. Ces travaux, parus dans la revue eLife, révèlent qu’un sous-ensemble de neurones situé dans une partie du cerveau appelée noyau sous-thalamique serait une cible potentielle pour soulager la douleur dans la maladie de Parkinson, ainsi que dans d’autres maladies comme la démence, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Huntington, et certaines formes de migraine.                                                     

Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson font souvent état de douleurs inexpliquées telles que des sensations de brûlure, de coup de poignard, de démangeaisons ou de fourmillements, qui ne sont pas directement liées aux autres symptômes de la maladie. Le traitement par stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique peut aider à réduire les symptômes liés aux mouvements dans la maladie de Parkinson. Des études récentes ont cependant montré que ce traitement atténue également la douleur, mais sans pouvoir à ce jour mettre en lumière les mécanismes impliqués. C’est sur cette question que se sont penchés des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Grenoble Alpes au sein de l’Unité 1216 Grenoble Institut des neurosciences.

« Dans cette étude, nous avons cherché à déterminer si le noyau sous-thalamique intervient dans la traduction d’un stimulus nuisible (par exemple une lésion) en douleur, et si cette transmission de l’information est altérée dans la maladie de Parkinson, » explique Arnaud Pautrat, doctorant à l’université Grenoble-Alpes et chercheur principal de l’étude.

L’équipe a commencé par utiliser l’électrophysiologie pour mesurer le déclenchement de signaux électriques dans les cellules nerveuses du noyau sous-thalamique de rats recevant un choc dans la patte postérieure. Les cellules nerveuses apparaissaient temporairement activées par cette stimulation. Les chercheurs ont également découvert que les neurones se divisaient en trois catégories de réponses par rapport à la vitesse de déclenchement de base : une hausse, une baisse ou un maintien de la vitesse.

L’équipe a ensuite cherché à savoir si ces réponses provoquaient une modification de la fonction cérébrale. Les rats au noyau sous-thalamique endommagé ont mis beaucoup plus de temps pour montrer des signes d’inconfort que les rats sains. Lorsqu’ils ont élargi leur étude au modèle du rat dans la maladie de Parkinson, les chercheurs ont découvert que les cellules nerveuses du noyau sous-thalamique présentaient des vitesses de déclenchement plus élevées et que les réponses à la douleur étaient plus importantes et plus longues que chez les animaux sains. L’ensemble de ces résultats suggère que la douleur associée à la maladie de Parkinson serait due à un dysfonctionnement des voies du traitement de la douleur dans le noyau sous-thalamique.

Pour comprendre d’où proviennent les signaux de la douleur envoyés au noyau sous-thalamique, l’équipe s’est intéressée à deux structures cérébrales connues pour leur importance dans la transmission de signaux de lésions depuis la moelle épinière : le colliculus supérieur et le noyau parabrachial. En bloquant leur activité, les chercheurs ont observé que ces deux structures jouaient un rôle déterminant dans la transmission des informations de la douleur au noyau sous-thalamique, et qu’une voie de communication directe existe entre le noyau parabrachial et le noyau sous-thalamique. Dans le cas de la maladie de Parkinson, cette voie de communication pourrait donc intervenir dans les effets bénéfiques sur la douleur de la stimulation cérébrale. Ces nouvelles données pourraient aider à orienter la stimulation sur des parties spécifiques du cerveau pour augmenter l’efficacité de ses effets antalgiques.

« Les résultats que nous avons obtenus mettent en évidence que le noyau sous-thalamique est relié de manière fonctionnelle à un réseau de traitement de la douleur et que ces réponses sont affectées dans le syndrome parkinsonien, » conclut Véronique Coizet, chercheuse Inserm et directrice de l’étude. « Il faut maintenant effectuer d’autres expériences pour caractériser précisément les effets, qui ont été observés avec nos modèles expérimentaux, de la stimulation cérébrale profonde sur cette région du cerveau, afin de trouver les moyens d’optimiser cette stimulation en tant que traitement de la douleur induite par la maladie de Parkinson et par d’autres maladies neurologiques. »