La latéralisation des fonctions cérébrales représentée dans un espace à 4 dimensions le long de l’axe de la communication symbolique (vert), l’axe de la « perception/action » (cyan), l’axe des émotions (rose) et l’axe de la prise de décision (jaune). ©Karoliset al./ Nature Communications

Certains processus cérébraux sont réalisés préférentiellement dans l’hémisphère droit ou l’hémisphère gauche du cerveau. Mais quelles fonctions et quel hémisphère ? Une équipe de recherche franco-italienne dirigée par un chercheur CNRS de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (AP-HP/CNRS/Inserm/Sorbonne Université) vient de répondre à cette question en livrant la première cartographie complète de la latéralisation des fonctions cérébrales, publiée le 29 mars 2019 dans la revue Nature Communications. Leurs résultats montrent pour la toute première fois que la prise de décision, comme la perception et l’action ainsi que les émotions, fait plus appel à l’hémisphère droit. Au contraire de la communication symbolique, qui repose plus sur l’hémisphère gauche.

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Les pathologies qui résultent de notre mode de vie sédentaire ont pour principale cause une inactivité physique, cette dernière étant souvent associée à une prise excessive de nourriture riche en sucres et/ou en gras. A l’opposé, une activité physique excessive aux dépens de la prise de nourriture peut également s’avérer nocive, comme l’illustrent des cas d’anorexie nerveuse. Ces données rendent donc cruciale la recherche des processus neurobiologiques contrôlant les motivations respectives pour l’activité physique et la prise alimentaire. Fruit de la collaboration entre des chercheurs de l’Inserm et du CNRS, une étude publiée le 07 Mars 2019 dans la revue JCI Insight révèle que les récepteurs cannabinoïdes CB1 jouent un rôle primordial dans le choix entre courir et consommer une nourriture chocolatée.

Les auteurs de ce travail avaient précédemment rapporté que les récepteurs des cannabinoïdes CB1, présents sur plusieurs types de neurones, jouent un rôle clef dans les performances lors d’une activité physique chez la souris. Cette conclusion était basée sur les performances réalisées par des animaux ayant un accès libre à une roue d’activité, un modèle qui ne permettait pas de distinguer le mécanisme mis en jeu (motivation, plaisir…). La motivation pour une récompense ne pouvant être estimée que par la mesure des efforts que l’individu, Homme ou animal, est prêt à fournir pour accéder à cette récompense, les chercheurs ont élaboré un modèle dans lequel chaque accès à la roue était conditionné par un effort préalable. Cet effort préalable consiste en l’introduction répétée du museau dans un réceptacle, condition sine qua none pour débloquer la roue. Après une période d’apprentissage de la tâche au cours de laquelle l’effort demandé était constant, les souris ont été confrontées à un test dans lequel l’effort demandé pour accéder à la roue a été augmenté de manière progressive. Exposées à ce test, des souris dépourvues de récepteurs CB1 ont montré un déficit de 80 % dans l’effort maximal qu’elles étaient prêtes à fournir pour accéder à la roue, et ce sans diminution des performances lors de leurs accès à la roue. Ce résultat indique que les récepteurs CB1 jouent un rôle majeur dans le contrôle de la motivation pour l’activité physique. L’utilisation d’autres souris génétiquement modifiées a également permis aux chercheurs de démontrer que ces récepteurs CB1 contrôlant la motivation pour l’exercice sont localisés sur des neurones GABAergiques.

Les chercheurs ont ensuite examiné si les récepteurs CB1 dans les neurones GABAergiques contrôlent la motivation pour une autre récompense, de la nourriture chocolatée (au même titre que les humains, les souris en raffolent même si elles sont bien nourries). Alors que les récepteurs CB1 jouent également un rôle dans la motivation pour la nourriture, mais à un degré moindre que dans la motivation pour l’activité physique, les récepteurs CB1 localisés sur les neurones GABAergiques ne sont pas impliqués dans la motivation pour la prise de nourriture chocolatée.

Dans notre vie quotidienne, nous sommes confrontés à un choix permanent entre plusieurs récompenses. Cette évidence a poussé les chercheurs à développer un modèle dans lequel, après apprentissage, les souris avaient le choix, moyennant les efforts décrits ci-dessus, entre une activité physique et de la nourriture chocolatée. La motivation pour l’activité physique l’a emporté sur la prise de nourriture chocolatée, à l’exception des souris dépourvues de récepteur CB1 de manière globale ou uniquement dans les neurones GABAergiques qui, elles, ont montré une préférence pour la nourriture.

Au-delà de ces résultats indiquant que le récepteur cannabinoïde est primordial pour la motivation pour l’activité physique, cette étude ouvre des perspectives pour pouvoir étudier les mécanismes neurobiologiques responsables d’augmentations pathologiques de cette motivation. Une illustration est fournie par l’anorexie nerveuse qui associe souvent une diminution de la motivation pour se nourrir à une augmentation de la motivation pour l’activité physique.

De gauche à droite : Pr Elisabeth Tournier-Lasserve, Pr Hugues Chabriat, Pr Marie-Germaine Bousser, Dr Anne Joutel

Attribué par la fondation Danoise Lundbeck, le « Brain Prize » est un grand prix international qui récompense des scientifiques pour l’importance de leurs recherches en neurosciences. Il est doté d’un montant d’un million d’euros.

Il met cette année à l’honneur des travaux débutés il y a près de quarante ans par quatre scientifiques français sur CADASIL, une maladie cérébrovasculaire héréditaire, qui provoque crises de migraine, accidents vasculaires cérébraux et déclin cognitif. C’est aujourd’hui la maladie génétique des petits vaisseaux cérébraux la plus fréquemment diagnostiquée.

Les quatre lauréats français du « Brain Prize 2019 » sont:

>le Pr Elisabeth Tournier-Lasserve, chef du service de génétique neuro-vasculaire de l’hôpital Lariboisière AP-HP, professeur de génétique médicale à l’université Paris Diderot et responsable de l’équipe de recherche « Maladies cérébro-vasculaires, génomique, imagerie et médecine personnalisée » au sein de l’unité Paris Diderot – Inserm 1141 « NeuroDiderot ».

>le Pr Hugues Chabriat, chef du département de neurologie de l’hôpital Lariboisière AP-HP, coordonnateur du centre de référence pour les maladies vasculaires rares du cerveau et de l’oeil (CERVCO), professeur de neurologie à l’université Paris Diderot et chercheur au sein de l’équipe de recherche « Maladies cérébro-vasculaires, génomique, imagerie et médecine personnalisée » au sein de l’unité Paris-Diderot – Inserm 1141 « NeuroDiderot ». Le Pr Chabriat co-coordonne également le Département hospitalo-universitaire (DHU) NeuroVasc Sorbonne Paris-Cité.

>le Pr Marie-Germaine Bousser, ancien chef du service de neurologie à l’hôpital Lariboisière AP-HP et professeur émérite de neurologie à l’université Paris Diderot.

>le Dr Anne Joutel, directrice de recherche Inserm, directrice de l’équipe « Mécanismes physiopathogéniques des maladies des petits vaisseaux cérébraux » à  l’Institut de Psychiatrie et Neurosciences de Paris-Descartes – Inserm UMR1266 et Professeur dans le département de pharmacologie de l’Université du Vermont (Etats Unis).

Les quatre scientifiques ont montré que CADASIL (pour « Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Sub-cortical Infarcts and Leukoencephalopathy ») est une maladie cérébrovasculaire héréditaire, causée par des mutations du gène NOTCH3 sur le chromosome 19. Cette affection, responsable de crises de migraine et d’accidents vasculaires cérébraux, peut conduire à des troubles moteurs et cognitifs sévères. Les malades peuvent souffrir également de dépression, de difficultés de concentration, d’un ralentissement et de troubles de l’équilibre.

La découverte de CADASIL a permis la mise au point de tests diagnostiques et le développement de modèles murins de la maladie, indispensables pour comprendre les mécanismes responsables des lésions cérébrales et le développement de thérapeutiques. L’identification puis l’étude clinique et préclinique de cette maladie représentent également une étape majeure pour identifier et mieux comprendre d’autres maladies des vaisseaux cérébraux.

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Des équipes de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, de l’Inserm et de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière – AP-HP / CNRS / Inserm / Sorbonne université- ont montré que l’appréciation des soignants (infirmiers et aides-soignants) concernant l’état de conscience des patients représentait une réelle valeur ajoutée aux diagnostics médicaux et aux examens d’électrophysiologie et d’imagerie cérébrale classiques. Ces travaux, publiés dans la revue The British Medical Journal open, appliquent le principe de « l’intelligence collective » (ou « wisdom of the crowds »)

Au décours d’une agression cérébrale sévère, un patient initialement dans le coma peut évoluer vers un état de conscience altéré tel que l’état végétatif ou l’état de conscience minimale. La détermination du niveau de conscience est importante à la fois pour mieux apprécier l’état du malade, pour l’expliquer à ses proches, et aussi en raison de la valeur pronostique de cette information.

Cependant celle-ci est parfois difficile à établir et nécessite alors une approche dite « multimodale » associant expertise clinique et la neuroimagerie. Les récentes recommandations internationales insistent notamment sur la nécessité de répéter les évaluations cliniques en utilisant une échelle spécifique (la « Coma Recovery Scale – Revised »), et l’utilité de les compléter par des examens d’imagerie cérébrale spécialisés (électroencéphalogrammes, potentiels évoqués cognitifs, PET-scan et IRM fonctionnelle).

C’est dans ce contexte que des chercheurs de l’Inserm, une équipe soignante de la réanimation neurologique de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, dirigée par le Dr Sophie Demeret, ainsi qu’une équipe du département de neurophysiologie clinique de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP et du laboratoire « PICNIB Lab » à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière dirigé par le Pr Lionel Naccache, professeur de physiologie à Sorbonne Université, ont souhaité ajouter à cette approche multimodale une source d’information supplémentaire selon le principe de l’ « intelligence collective » (ou « wisdom of the crowds ») : celle de l’expertise du personnel soignant en permanence au contact des patients tout au long de leur hospitalisation.

L’outil, baptisé « DoC-feeling » (DoC pour Disorders of Consciousness) utilise une échelle visuelle analogique (comme celle utilisée pour l’évaluation de la douleur) pour recueillir le ressenti subjectif des soignants vis-à-vis de l’état de conscience du patient de manière simple et rapide. La synthèse de l’ensemble des mesures réalisées sur une semaine permet ainsi d’obtenir un score « collectif » entre 0 et 100.

Quarante-neuf patients hospitalisés pour évaluation experte du niveau de conscience dans le service de réanimation neurologique de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP ont été inclus en un an et demi. Près de 700 évaluations réalisées par plus de 80 soignants ont été collectées. L’étude, supervisée par deux infirmières référentes et soutenue par les cadres de santé, a ainsi permis de montrer que la valeur médiane des évaluations individuelles réalisées par les soignants était étroitement corrélée aux évaluations cliniques spécialisées approfondies. Autre avantage, cette approche permettait d’augmenter considérablement le nombre d’observations des patients, dont l’état de conscience peut fluctuer au cours du temps.

Les équipes concluent que cette approche, en complément de l’évaluation clinique médicale et des examens d’électrophysiologie et d’imagerie cérébrale, devrait permettre d’améliorer la précision diagnostique de l’état de conscience des patients. Ce travail met de plus en avant l’intérêt de l’intelligence collective et d’une approche collaborative face à une question clinique réputée complexe.

« Ce travail initié par deux infirmières de la réanimation neurologique  de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP: Gwen Goudard et Karine Courcoux, et qui a impliqué plus de 80 soignants sur une durée de plus d’un an, démontre l’extraordinaire motivation et l’énorme potentiel de la recherche paramédicale dans l’unité » raconte le Dr Benjamin Rohaut qui a supervisé l’étude. Il ajoute : « Le soutien des cadres du service, Louise Richard-Gilis et Julie Bourmaleau et l’aide du Dr Bertrand Hermann, chercheur Inserm au sein du PICNIC-lab pour l’analyse des données et l’écriture de l’article, ont été des atouts déterminants permettant de mener l’étude à son terme ».

A consulter également sur ce sujet : le communiqué de presse  » La dynamique de notre activité cérébrale détermine notre état de conscience » 

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Un nanomédicament anti-douleur vient d’être développé par l’équipe de Patrick Couvreur à l’Institut Galien Paris-Sud (Université Paris-Sud/CNRS) en collaboration avec des scientifiques de l’Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris (Inserm/Université Paris Descartes) et du laboratoire de neuropharmacologie (Université Paris-Sud/Inserm). Ce nouveau médicament cible spécifiquement la zone d’inflammation douloureuse, tout en évitant les effets secondaires, notamment le phénomène d’addiction. Ces travaux sont publiés dans la revue Science Advances du 13 février 2019.

Le traitement de la douleur représente un enjeu médical important. Même si la morphine et les opiacés de synthèse constituent actuellement les médicaments les plus efficaces, les effets secondaires associés à ces traitements sont considérables, en particulier la dépression respiratoire mais aussi l’addiction et la tolérance. L’addiction aux opiacés constitue, en effet, un fléau national aux Etats-Unis avec 11 millions de patients dépendants et environ 175 décès journaliers à la suite de surdosages ; les autres pays ne sont pas épargnés.

L’utilisation des neuropeptides endogènes, comme les enképhalines ou les endorphines, constitue incontestablement une alternative intéressante à l’utilisation de la morphine. En effet, en agissant principalement sur les récepteurs delta des opiacés (récepteurs de neurotransmetteurs qui modulent notamment la fonction de réponse à la douleur), ces molécules naturelles n’induisent pas ces effets secondaires. Malheureusement, après administration, ces molécules sont métabolisées en quelques minutes et sont dans l’incapacité de déclencher un effet analgésique.

L’équipe « Nanomédicaments innovants pour le traitement des maladies graves » dirigée par Patrick Couvreur au sein de l’Institut Galien Paris-Sud (Université Paris-Sud/CNRS), a eu l’idée de synthétiser des échantillons de nanoparticules constituées de la leu-enképhaline couplée au squalène. La liaison chimique s’effectue via différents liens chimiques, activables enzymatiquement.

En collaboration avec des scientifiques de l’Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris (Inserm/Université Paris Descartes) et du laboratoire de neuropharmacologie (Université Paris-Sud/Inserm), il a été montré que ces nanomédicaments induisaient, chez le rat, un effet anti-douleur important et prolongé, avec une efficacité plus grande que celle de la morphine.

Grâce à l’utilisation d’antagonistes des récepteurs aux opiacés, ne pénétrant pas la barrière hémato-encéphalique, il a été observé que, contrairement à la morphine, les nanoparticules de leu-enképhaline-squalène épargnaient le tissu cérébral et agissaient exclusivement au niveau des récepteurs périphériques. L’imagerie a, par ailleurs, montré que les nanoparticules étaient capables de délivrer le neuropeptide spécifiquement au niveau de la zone inflammatoire douloureuse ; ils évitent ainsi les effets centraux responsables des phénomènes d’addiction.

Les investigations biochimiques et histologiques menées au niveau des animaux traités ont, par ailleurs, démontré que ce nouveau médicament anti-douleur n’induisait aucune toxicité ou effet secondaire.

Cette étude, publiée dans la revue Science Advances ,représente une avancée décisive dans le traitement antidouleur grâce à la nanomédecine.

Images en cryo-TEM des nanoparticules de Leu-Enképhaline-squalène d’une taille comprise entre 70 et 100 nm.© Institut Galien Paris-Sud, Faculté de Pharmacie  

Effet antidouleur des nanoparticules (courbe bleue) aboli après traitement par l’antagoniste naloxone méthiodide (courbe verte) et l’antagoniste naloxone (courbe rouge). Le traitement par la leu-enképhaline libre ou le vecteur seul est sans effet (courbe noire et grise) © Institut Galien Paris-Sud, Faculté de Pharmacie  

Nanoparticules de Leu-enképhaline-squalène libérant le peptide spécifiquement au niveau du site de la douleur inflammatoire (zone rouge). © Institut Galien Paris-Sud, Faculté de Pharmacie   

Photographie de neurones humains exposés à la forme altérée de l’alpha-synucléine. En rouge, la protéine alpha-synucléine dans sa forme altérée ajoutée par les scientifiques. En vert, l’alpha-synucléine qui se propage aux neurones. 
© Simona Gribaudo, Stem Cell Reports

L’agrégation de la protéine alpha-synucléine est à l’origine de la dégénérescence neuronale dans la maladie de Parkinson. En utilisant des cellules souches humaines reprogrammées en cellules nerveuses, des chercheurs du CNRS et de l’Inserm viennent de montrer que les agrégats d’alpha-synucléine se propagent de neurones en neurones. Cette découverte réalisée sur des réseaux de neurones humains, pourrait permettre d’élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques afin de prévenir la multiplication des agrégats d’alpha-synucléine et la dégénérescence des neurones. L’étude est publiée le 10 janvier 2019 dans la revue Stem Cell Reports.

Des recherches publiées en 2015[1] démontraient que des formes altérées et agrégées de la protéine alpha-synucleine se multipliaient dans le cerveau de rongeurs et étaient à l’origine de différents symptômes parkinsoniens.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs[2] ont utilisé des cellules souches humaines, dites pluripotentes, les ont transformées en neurones et ont conçu un réseau de neurones simplifié et robuste, représentatif du cerveau humain. En exposant ces neurones à des formes altérées de l’alpha-synucléine, ils ont observé l’apparition de signes pathologiques caractéristiques de la maladie de Parkinson et de l’atrophie multi-systématisée (AMS), une autre maladie neuro-dégénérative. En effet, pour chacune de ces maladies, l’alpha-synucléine s’agrège différemment formant une « signature » de la pathologie.

Les scientifiques ont également démontré que les neurones « malades » transférent l’alpha-synucléine altérée à des neurones sains, notamment à travers des connexions synaptiques. Ainsi, en passant de neurones en neurones et en se multipliant à la manière de la protéine infectieuse prion, les formes altérées de l’alpha-synucléine affectent l’intégrité et la fonction du réseau neuronal.

Le nouveau modèle de réseau neuronal issu de cellules souches humaines et imaginé par les chercheurs permettra d’étudier l’effet de molécules inédites capables de cibler les formes altérées de l’alpha-synucléine afin d’empêcher leur propagation et donc, la dégénérescence neuronale.

En outre, en étudiant les « signatures », de la maladie de Parkinson et l’AMS, ces travaux pourraient permettre d’améliorer le dépistage de ces maladies.

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Des chercheurs de l’Inserm et du service ophtalmologie enfants et adultes de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP ont montré qu’une accumulation toxique du fer survient dans plusieurs modèles de maladies rétiniennes et que la transferrine, protéine naturelle fixant le fer, contrebalance cet effet. Cette étude représente une nouvelle étape vers l’utilisation de la transferrine comme traitement complémentaire à la chirurgie afin de préserver la vision notamment chez des patients atteints de décollement de la rétine. Ces résultats sont publiés dans la revue Science Advances.

Les maladies de la rétine sont une cause majeure de malvoyance et de cécité. Dans le cas d’un décollement de la rétine, la mort des photorécepteurs et la perte de vision permanente sont causées par la séparation de la rétine de sa couche externe pigmentée entre lesquelles s’immisce du liquide dit sous-rétinien (SRF). L’incidence de cette pathologie chez l’adulte varie entre 10 et 55 pour 100 000 individus/an et est plus importante chez les personnes atteintes de myopie. Malgré les importants progrès réalisés dans les techniques chirurgicales, le « recollement » de la rétine ne permet pas une récupération visuelle totale et impacte fortement la qualité de vie. L’amélioration de la vision après une chirurgie du décollement de la rétine est donc un défi thérapeutique.

Le fer est un composant biologique important pour catalyser les réactions enzymatiques. Mais lorsqu’il est mal utilisé par l’organisme, il génère de mauvaises réactions et crée des composants cellulaires nocifs. C’est ainsi que la mort des cellules rétiniennes médiée par le fer est soupçonnée de se produire sous diverses formes de dégénérescence de la rétine. Cependant aucune corrélation entre le fer et la fonction visuelle n’avait été montrée jusqu’à présent.

Dans cette nouvelle étude, des chercheurs de l’Inserm ont évalué la présence de fer dans l’œil comme marqueur prédictif du décollement de la rétine et comme cible thérapeutique de la maladie. Pour cela, ils ont mesuré la présence de fer dans la partie vitrée de l’œil et dans le liquide sous-rétinien des patients. Ils ont alors montré que l’augmentation de la saturation en fer est corrélée à une mauvaise récupération visuelle. In vitro et in vivo, le fer induit une nécrose immédiate et une mort cellulaire (apoptose) retardée des neurones.

Des études précédentes ont montré, sans pouvoir l’expliquer, que dans divers modèles animaux le traitement par la transferrine exerçait des effets protecteurs sur les neurones de la rétine. Dans ce travail, les chercheurs démontrent que la transferrine, en identifiant les voies moléculaires impliquées, diminue à la fois l’apoptose et la nécrose induites par le décollement de la rétine.

La transferrine, traitement d’appoint à la chirurgie

Pour aller plus loin, les chercheurs ont donc testé l’hypothèse d’une supplémentation en transferrine comme traitement d’appoint à la chirurgie pour améliorer la qualité visuelle des patients.

A la fois sur des cellules de rétine humaine en culture et in vivo sur des modèles animaux, l’injection oculaire locale de transferrine semble préserver la rétine. De plus, même si elle est administrée tardivement alors que la maladie est déjà déclarée, la transferrine peut prévenir d’autres altérations rétiniennes ainsi que la mort cellulaire.

Emilie Picard, chercheuse Inserm en charge de l’étude précise que : « ces résultats sont très prometteurs, toutes les maladies dégénératives de la rétine sont associées à une accumulation de fer. Cela implique que la transferrine pourrait constituer un nouveau traitement pour ces maladies qui sont fréquemment cumulées et invalidantes. »

D’ores et déjà, la société Eyevensys, start-up issue du centre de recherche des Cordeliers, projette d’utiliser une technologie en phase clinique pour d’autres essais de thérapie génique, ceci afin de produire de la transferrine de façon contrôlée pour les maladies rétiniennes dégénératives.