Covid-19: Observation intracellulaire d’épithélium respiratoire humain reconstitué MucilAir™ infecté par le SARS-CoV-2. © Manuel Rosa-Calatrava, Inserm ; Olivier Terrier, CNRS ; Andrés Pizzorno, Signia Therapeutics ; Elisabeth Errazuriz-Cerda  UCBL1 CIQLE. VirPath (Centre International de Recherche en Infectiologie U1111 Inserm – UMR 5308 CNRS – ENS Lyon – UCBL1). Colorisé par Noa Rosa C.

1.   Une mobilisation rapide de l’Inserm pour accélérer la recherche et répondre à la pandémie

Apparu en décembre 2019 à Wuhan, au centre de la Chine, le nouveau coronavirus SARS-CoV-2 s’est très rapidement propagé à l’ensemble de la planète, entraînant la pandémie la plus grave de notre histoire récente. Dès le début de cette crise sanitaire mondiale, l’Inserm s’est positionné comme un acteur de premier plan dans le monde de la recherche en France et à l’étranger, mobilisant ses nombreux experts sur des sujets liés aussi bien à la recherche fondamentale qu’à la thérapeutique ou à la modélisation de l’épidémie. Participant également à l’effort de solidarité nationale, l’Inserm s’est mobilisé afin de distribuer des dizaines de milliers de masques, gants, blouses, surchaussures, et réactifs aux équipes soignantes dans les hôpitaux.

Au 13 avril 2020, l’Inserm était impliqué dans 44 publications scientifiques sur le Covid-19 (y compris les publications en preprint), témoignant de la mobilisation et du dynamisme des chercheurs de l’Institut depuis le début de la pandémie. Ces travaux de recherche portent principalement sur les potentielles voies thérapeutiques, la recherche d’un vaccin, l’épidémiologie, la mise en place de la télémédecine, la prédiction de la dissémination du virus dans les différents pays, et sa transmission. La majorité des travaux publiés ont reçu un financement du fond d’amorçage du consortium REACTing.

Acteur central de la lutte contre la pandémie de Covid-19, REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases), lancé et coordonné par l’Inserm depuis 2013 sous l’égide d’Aviesan, a pour mission de préparer et de coordonner la recherche française sur les maladies infectieuses émergentes pour prévenir et lutter contre les épidémies. Plusieurs groupes de travail (task Force Nouvelles approches thérapeutiques, task Force vaccins Covid-19, task Force modèle animal, task Force modélisation et task Force Numérique) ont été formés afin de réfléchir aux grandes priorités de recherche et d’évaluer les projets soumis au consortium par des équipes de recherche réparties dans toute la France et à l’international.

Par ailleurs, des chercheurs de l’Inserm sont également impliqués dans plusieurs groupes de travail à l’OMS ainsi qu’au sein du conseil scientifique que consulte le gouvernement, mais aussi dans le Comité analyse, recherche et expertise (Care) mis en place par le ministère des Solidarités et de la Santé.

Jamais la mission portée par l’Inserm, la science pour la santé, n’a été aussi importante. Alors que de nombreuses questions restent en suspens concernant l’évolution de la pandémie, l’Inserm continuera ses efforts pour éclairer les décisions publiques avec une recherche d’excellence, alliant rigueur et éthique. Les informations contenues dans ce dossier de presse sont amenées à évoluer en fonction des avancées de la recherche.

2.     Soigner les patients

Au sein de REACTing, une Task Force Nouvelles approches thérapeutiques se réunit chaque semaine afin d’évaluer les nombreux projets de recherche qui lui parviennent sur les pistes de traitement. Des experts des différentes thématiques abordées sont invités pour enrichir les discussions, ainsi que des membres du comité Care, de la Direction générale de la santé et du MESRI, et du conseil scientifique REACTing Covid-19.

La piste des antiviraux : zoom sur l’essai Discovery

De tous les projets de recherche sur les thérapeutiques, c’est très certainement l’essai Discovery coordonné par l’Inserm qui suscite le plus d’intérêt et d’interrogations de la part du public. Cet essai est un projet européen dont la partie française a démarré grâce à un financement d’amorçage de REACTing, versé conjointement par le ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation et le ministère de la Santé et des Solidarités. Il bénéficie également d’un financement du Programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) et est par ailleurs intégré dans l’essai international de l’OMS Solidarity.

L’essai évalue l’efficacité de différents traitements antiviraux pour limiter la multiplication du virus observée chez certains patients hospitalisés dont la réponse immunitaire est trop faible, et dont l’état s’aggrave souvent autour du septième jour de maladie.

Il prévoit le recrutement de 3 200 patients européens atteints d’une forme modérée à sévère de Covid-19, dont au moins 800 en France, hospitalisés dans un service de médecine ou directement en réanimation.

• Quels traitements ?

Discovery a pour objectif d’évaluer l’efficacité et la sécurité de différentes stratégies thérapeutiques expérimentales qui, en l’état actuel des connaissances scientifiques, ont été identifiées comme des candidats thérapeutiques potentiels contre le Covid-19. Pour rappel, il s’agit de tester et de comparer les cinq stratégies suivantes :

• soins standards optimaux ;
• soins standards optimaux plus remdesivir ;
• soins standards optimaux plus lopinavir et ritonavir ;
• soins standards optimaux plus lopinavir, ritonavir et interféron bêta ;
• soins standards optimaux plus hydroxychloroquine.

Aucun des patients inclus dans l’essai n’est donc laissé sans soins. Aucun ne reçoit de placebo.

• Pourquoi un essai randomisé ouvert ?

Discovery est un essai randomisé : le choix du traitement pour chaque patient n’est pas laissé au libre-arbitre du médecin mais s’effectue de manière aléatoire. Chaque branche de l’essai clinique reçoit un nombre équivalent de patients afin que l’essai soit équilibré, avec des données suffisantes obtenues sur chacun des traitements testés.

Le choix d’un essai ouvert a été fait afin de gagner un temps précieux en cette période de pandémie. En effet, toutes les molécules testées ne se présentent pas sous les mêmes formes galéniques. Pour un essai en double aveugle, la préparation de placebos ne se présentant pas tous sous la même forme aurait été particulièrement longue, retardant le démarrage de l’essai clinique.

Toutefois, si les patients et les médecins ont connaissance du traitement qui est administré, les chercheurs responsables des analyses statistiques n’ont pas accès à ces informations, afin de limiter les biais. Cet essai ouvert contrôlé permettra donc d’obtenir des résultats le plus rapidement possible tout en respectant une méthodologie rigoureuse et de qualité.

La piste de l’immunomodulation : zoom sur Corimuno-19

Certains patients hospitalisés présentent un profil particulier : l’aggravation de leur état semble due non pas à la multiplication du virus mais à l’emballement de la réponse immunitaire pour faire face à l’infection. Une piste de recherche poursuivie à l’heure actuelle par des chercheurs de l’Inserm est de comprendre et d’évaluer l’effet des traitements qui moduleraient cette réponse sur l’état des patients atteints de Covid-19.

C’est tout l’enjeu du projet Corimuno-19, cohorte d’essais contrôlés randomisés ouverts. L’objectif général de cette large étude est de tester plusieurs traitements (notamment des traitements immunomodulateurs) et de déterminer lesquels présentent le rapport bénéfice/risque le plus favorable chez les patients adultes hospitalisés en raison de la pneumopathie à Covid-19, diagnostiqués soit au stade modéré ou sévère et ne nécessitant aucune ventilation mécanique, soit au stade de pneumonie critique nécessitant une ventilation mécanique.

La piste des anticorps : zoom sur Coriplasm

Particulièrement médiatisé, l’essai clinique Coriplasm est l’un des essais intégrés à Corimuno-19, dont l’AP-HP est promoteur. Dans ce cadre, l’Établissement français du sang met en œuvre, avec le soutien de l’Inserm et de REACTing, un processus permettant le prélèvement, la qualification, la préparation et la mise à disposition des plasmas de patients convalescents auprès des équipes cliniques. L’idée est d’évaluer si leur plasma est capable de transférer cette immunité de façon immédiate à un autre patient, comme cela avait été le cas dans le traitement de diverses maladies infectieuses avec pneumopathies telles que les infections SARS-CoV-1, le MERS-CoV ou influenza H1N1. L’objectif est de déterminer si cette stratégie permet de réduire la fréquence des formes graves du Covid-19 et la mortalité associée.

D’autres initiatives de repositionnement thérapeutique

Le repositionnement thérapeutique consiste à trouver une indication thérapeutique nouvelle pour des médicaments bien connus, sûrs et déjà disponibles dans la pharmacopée. Dans le cadre de la pandémie de Covid-19 plusieurs équipes testent des molécules utilisées pour d’autres pathologies sur le SARS-CoV-2, afin d’évaluer leurs effets antiviraux ou immunomodulateurs potentiels. L’équipe du Directeur de Recherche Inserm Manuel Rosa-Calatrava au Centre International de Recherche en Infectiologie (Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/ CNRS/ENS Lyon) travaille ainsi à la mise en oeuvre d’une stratégie de repositionnement de médicaments pour de nouvelles indications thérapeutiques antivirales. Son groupe a déjà validé cette approche en repositionnant un antihypertenseur comme inhibiteur des virus influenza (un essai clinique de phase 2 est mené depuis trois hivers dans 26 centres investigateurs). Deux autres molécules également disponibles sur le marché ont déjà été repositionnées in vitro contre le MERS-CoV par son équipe. Les chercheurs testent désormais ces molécules en lignée cellulaire et dans leur modèle unique ex vivo d’épithélium respiratoire humain reconstitué, infectés par le SARS-CoV-2.

3.     Trouver un vaccin efficace contre le Covid-19

Si des essais cliniques de phase 1 pour tester des candidats vaccins ont d’ores et déjà été lancés aux États-Unis et en Chine, de nombreuses questions concernant la réponse immunitaire au virus et à un éventuel vaccin demeurent.

Partout dans le monde, plus d’une centaine d’équipes se penchent actuellement sur le développement de vaccins, parmi lesquels plusieurs groupes français. Sur la trentaine d’équipes travaillant sur les candidats vaccinaux en France, une douzaine font partie d’unités Inserm. La plupart sont encore à des stades précoces de développement, mais leurs travaux font progresser les connaissances sur le virus et la recherche vaccinale dans son ensemble.

Pour les accompagner et identifier les priorités de recherche, REACTing a mis en place un groupe de travail dédié, la Task Force vaccins COVID-19. Son rôle est de recueillir l’information sur l’état d’avancement des différents candidats vaccins, de répertorier les actions des équipes françaises et de discuter des actions les plus pertinentes à mettre en place dans le contexte national.

Plusieurs critères ont ainsi été définis par le groupe afin de prioriser les initiatives de développement de candidats vaccins contre le Covid-19 par les équipes françaises, parmi lesquels la rapidité du cycle de production des vaccins, la minimisation du risque d’exacerbation de la maladie du fait de mécanismes immunitaires, le potentiel de production du vaccin à très grande échelle, ou encore la disponibilité de résultats de tests précliniques suggérant l’induction d’une protection contre la maladie.

La recherche d’un nouveau vaccin

Membre de la task force vaccination de REACTing, Frédéric Tangy (institut Pasteur) dirige une équipe qui développe actuellement un candidat vaccin Covid-19 assez avancé. Il s’agit d’un vaccin utilisant comme plateforme le virus atténué de la rougeole qui avait déjà servi au développement de certains candidats vaccins, notamment contre la maladie de Chikungunya. La phase 1 d’un essai clinique est prévue pour septembre 2020.

L’Institut de recherche vaccinale sous tutelle de l’Inserm est également un acteur de la recherche vaccinale dans le contexte de la pandémie de Covid-19. Ses chercheurs sont mobilisés pour la mise au point accélérée d’un vaccin contre le coronavirus SARS-CoV-2 fondée sur son expertise et la technologie développée dans d’autres pathologies infectieuses comme l’infection par le VIH. L’approche originale portée par l’Institut repose sur le ciblage des cellules dendritiques, cellules clés de la réponse immunitaire.

Grâce à l’implication de l’Institut de recherche vaccinale dans French Covid-19, la cohorte nationale des patients infectés par le SARS-CoV-2, coordonnée par REACTing en lien avec 56 hôpitaux en France (dont l’hôpital Henri-Mondor à Créteil), les recherches qui y sont menées ont pour objectif de caractériser la réponse immunitaire chez les malades. Comprendre cet aspect de l’infection est un prérequis indispensable au développement de tout vaccin.

Le vaccin BCG pour protéger les soignants ?

Plusieurs études suggèrent que certains vaccins vivants comme le BCG ou encore le vaccin oral contre la polio auraient des effets bénéfiques non spécifiques sur certaines infections. Le BCG pourrait ainsi diminuer l’importance de l’infection au virus SARS-CoV-2 en stimulant la mémoire de l’immunité innée, première immunité à entrer en jeu face à une infection, et en induisant ainsi une « immunité innée entraînée ». Par ailleurs, les contre-indications à l’usage du vaccin BCG sont peu nombreuses et bien identifiées, et le coût très faible de ce vaccin est un avantage.

Une équipe Inserm prépare la mise en place d’un essai clinique français en double aveugle visant à tester les effets protecteurs non spécifiques du vaccin BCG. L’idée est d’évaluer si ce vaccin pourrait conférer une certaine protection aux soignants contre le Covid-19. Une collaboration entre cette équipe et des chercheurs espagnols, qui mènent aussi des recherches sur le sujet, permettrait de comparer à grande échelle les bénéfices de la vaccination au BCG à un placebo commun aux deux pays. Si un tel essai clinique voyait le jour, il serait nécessaire de suivre les participants pendant plusieurs mois pour obtenir des données fiables.

4.     Modélisation et surveillance de l’épidémie

La task force sur la modélisation mathématique des risques infectieux a été mis en place très rapidement. Les travaux portent aussi bien sur la modélisation en population générale, que sur des populations particulières comme celle des soignants.

Modélisation de la diffusion de l’épidémie

Depuis janvier 2020, les travaux de l’équipe dirigée par la chercheuse Inserm Vittoria Colizza, à ont permis de modéliser la diffusion de l’épidémie depuis la Chine jusqu’à l’Europe et l’Afrique, avec pour objectif de mieux orienter les politiques de prévention et d’améliorer la surveillance épidémique.

Leur première publication, dans le journal Eurosurveillance, portait ainsi sur le risque d’importation du virus en Europe, en s’appuyant sur la situation de toutes les provinces chinoises déclarant plus de dix cas à l’époque et sur les données des flux aériens en provenance de ces régions vers l’Europe datant de janvier 2019 et issues de l’OAG (une organisation mondiale leader dans la collecte de données sur les vols aériens). Une autre étude publiée par le groupe mi-février dans le Lancet évaluait le risque d’importation du virus en Afrique. L’Égypte, l’Algérie et l’Afrique du Sud y étaient présentés comme les pays les plus à risque.

Autre grand axe de recherche porté par Vittoria Colizza et son équipe, en collaboration avec le groupe de téléphonie Orange : l’analyse de l’impact du confinement sur la mobilité des populations, en étudiant des données agrégées et anonymisées issues du réseau de téléphonie mobile. Les chercheurs s’intéressent notamment aux changements spontanés dans la mobilité des personnes apparus avant et pendant le confinement et à l’impact de ceux-ci sur l’évolution de la pandémie. Les données récoltées sont aussi intégrées dans des modèles de diffusion de la pandémie développés par l’équipe, afin de mieux prévoir la propagation du virus et d’identifier les régions à risque de devenir un foyer épidémique et de voir leur système de soins saturé.

L’équipe s’attache aussi à modéliser les scénarios possibles de déconfinement afin de mieux accompagner la sortie de la quarantaine. Dans un rapport publié mi-avril sur le site du laboratoire EPIcx, les chercheurs soulignent ainsi la nécessité d’accompagner toute stratégie de déconfinement par des mesures de dépistage massif, l’identification des individus ayant été en contact avec des cas avérés et la mise en isolation des cas détectés.

Surveillance de l’épidémie renforcée avec Covidnet

Mise en place en 2012 par le réseau Sentinelles (Inserm/Sorbonne Université) et Santé publique France, l’étude GrippeNet.fr est une mine d’informations pour les épidémiologistes qui cherchent à suivre l’évolution de la grippe saisonnière. Le réseau recueille chaque année des données épidémiologiques sur la grippe directement auprès de la population, par Internet et de façon anonyme. La neuvième saison de GrippeNet.fr a débuté fin novembre 2019 et compte à ce jour plus de 7 200 participants, qui déclarent chaque semaine les symptômes qu’ils ont ressentis ou non depuis leur dernière connexion. Pour mieux suivre l’épidémie en cours, l’étude GrippeNet.fr s’adapte et se transforme en Covidnet.fr. S’appuyant sur l’envoi de questionnaires aux volontaires de la cohorte GrippeNet.fr/Covidnet.fr, il s’agit actuellement du seul système de surveillance sanitaire en France permettant d’étudier les symptômes présentés par les personnes malades qui n’ont pas recours au système de soin.

Risque de transmission en milieu hospitalier

Parmi les travaux de recherche, des études visent à modéliser le risque de la transmission du SARS-CoV-2 en milieu hospitalier (risque nosocomial). Une étude sur le sujet est notamment menée par les chercheurs Didier Guillemot et Lulla Opatowski au sein du laboratoire Biostatistiques, biomathématiques, pharmacoépidémiologie et maladies infectieuses (Inserm/Institut Pasteur/Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines).

5.     Étudier le confinement et ses conséquences

L’étude Sapris et les enjeux sociaux du confinement

Vaste enquête s’appuyant sur les cinq grandes cohortes nationales en population générale (Constances, Étude familiale E3N-E4N, Elfe / Epipage 2, NutriNet Santé) et menée en étroite coordination avec les responsables de ces cohortes, le projet Sapris s’intéresse aux enjeux épidémiologiques et sociaux des mesures de prévention exceptionnelles mises en place pour lutter contre la pandémie de Covid-19. Coordonnée par Nathalie Bajos, directrice de recherche Inserm, sociologue-démographe, et par Fabrice Carrat, professeur de santé publique à Sorbonne Université, en collaboration avec Santé publique France, l’étude implique un groupe pluridisciplinaire constitué de chercheurs et de chercheuses de l’Inserm, de l’Ined, du CNRS, de l’Université Paris-Saclay, de Sorbonne Université, Sorbonne Paris Nord et de l’Université Paris Dauphine-PSL, du Cnam, de l’institut Gustave-Roussy et de INRAE, issus de disciplines aussi variées que l’épidémiologie, la sociologie, la démographie et l’économie.

À l’aide d’un questionnaire, envoyé aux participants dès les premiers jours du mois d’avril et reconduit plusieurs fois pendant et à l’issue du confinement, l’étude Sapris interroge ces individus à propos des enjeux spécifiques de l’épidémie et des mesures de confinement. L’incidence des symptômes du Covid-19 et d’autres problèmes de santé, le recours ou le renoncement aux soins pour d’autres pathologies, la perception du risque pour soi-même et en général, les effets des mesures de prévention sur la vie quotidienne, les relations sociales et le travail, ainsi que la prise en charge des enfants, constituent les thématiques principales abordées à travers cette étude. Par ailleurs, dès que des tests sérologiques seront disponibles, les chercheurs souhaiteraient pouvoir établir la prévalence du Covid-19, sur la base d’auto-prélèvements qui pourraient être proposés aux participants, apportant des indications sur la prévalence au niveau national.

Évaluer les contacts des Français pendant le confinement

Une enquête en population afin de recueillir et d’analyser des données concernant les contacts entre les Français pendant le confinement a été lancée par l’institut Pasteur en collaboration avec l’Inserm et plusieurs universités. Cette étude baptisée SocialCov se fonde sur des questionnaires en ligne portant sur les contacts et les fréquentations des individus avant et pendant le confinement, dans le but de mieux comprendre son impact sur nos vies sociales et professionnelles. Plus spécifiquement, l’enquête permettra d’identifier le nombre de contacts que nous avons eus chaque jour, leur fréquence, et de répartir ces résultats par tranches d’âge.

Soutenir la santé mentale des personnes en confinement

Les mesures de distanciation sociale, et notamment le confinement de la population française, auront très certainement un impact sur la santé mentale et le bien-être des individus. Plusieurs études se sont déjà penchées sur la question : ainsi une méta-analyse publiée dans le Lancet suggère par exemple que le confinement est associé à un impact psychologique délétère, caractérisé par des troubles de l’humeur, des confusions, voire dans les cas les plus extrêmes par la manifestation d’un syndrome de stress post-traumatique.

Pour mieux appréhender ces effets, la chercheuse Inserm Anne Giersch, directrice du laboratoire Neuropsychologie cognitive et physiopathologie de la schizophrénie à Strasbourg, mène une étude auprès de volontaires sains. L’objectif est d’explorer aussi bien les effets positifs que les effets négatifs du confinement, en particulier sur la santé mentale. Les participants sont invités à répondre à des questionnaires de manière anonyme, portant sur l’état de santé général, l’inquiétude face au risque d’infection, les conditions du confinement, le réseau social avant et pendant celui-ci, mais aussi sur l’humeur, les émotions, ou encore le niveau de stress.

Afin d’aider la population générale à faire face aux angoisses liées à la pandémie, des chercheurs Inserm ont par ailleurs travaillé à une extension Covid-19 du dispositif StopBlues. Ce dispositif, fondé sur une application et un site web gratuit, a été développé en 2018 par l’équipe de recherche Eceve-Inserm, dirigée par Karine Chevreul. Les utilisateurs sont accompagnés pour identifier les signes de leur mal-être, rechercher les causes possibles et trouver des solutions concrètes pour y faire face. Dans le cadre de la pandémie, l’extension Covid-19 de StopBlues passe par la publication de capsules vidéo courtes décrivant les émotions que l’on peut ressentir face à la peur de la maladie, aux difficultés du confinement, à l’isolement social ou aux conflits familiaux.

6.     Dépister, accompagner le travail des soignants et les protéger

L’Inserm met à disposition ses laboratoires

L’Inserm participe aux efforts de dépistage de la population. Un décret et un arrêté publiés le 5 avril autorisent les préfets à réquisitionner les laboratoires de recherche publique afin de procéder aux tests de dépistage du Covid-19 en utilisant la technique dite de RT-PCR, fondée sur le matériel génétique. Le CNRS et l’Inserm se sont préparés en recensant, dans les laboratoires dont ils sont tutelles, le matériel disponible et le nombre de tests de ce type qui pourraient être réalisés par jour, dans les conditions fixées par le gouvernement. Une cinquantaine de structures, pouvant effectuer plus de 100 000 tests par jour, pourront être mises à contribution dès les prochains jours, sous la coordination de l’Inserm.

L’Inserm lance un projet de recyclage des masques

Portés par les directeurs de recherche Inserm Nathalie Heuzé-Vourc’h et Mustapha Si-Tahar, une étude de « preuve de concept » d’un procédé de décontamination efficace des masques chirurgicaux et FFP2, pour réutilisation par les unités de soins, est en cours, menée en collaboration étroite avec le CHRU de Tours. Dans un contexte de pénurie de masques, plusieurs procédés de décontamination sont comparés. L’équipe a déjà montré qu’à chaleur humide à 70°C pendant une heure, aucune détérioration de la structure des masques n’est constatée. La décontamination semble efficace, détruisant plusieurs virus et bactéries testés dans le cadre de l’étude « preuve de concept ». Par ailleurs, les propriétés des masques sont similaires aux masques non traités. Il s’agit désormais de consolider ces résultats en testant le processus sur des masques contaminés par le SARS-CoV-2.

APHRO-COV, un projet pour renforcer les capacités diagnostiques et la prise en charge des patients COVID19 dans 5 pays d’Afrique Subsaharienne

Dans le cadre de l’appui apporté par la France en réponse à la crise du Coronavirus, Rémy Rioux, Directeur général de l’Agence française de développement (AFD) et Gilles Bloch, Président-directeur général de l’Inserm ont annoncé en mars le lancement d’un dispositif conjoint visant à améliorer la veille sanitaire et la prise en charge des cas suspects de Covid-19 dans 5 pays d’Afrique (Burkina-Faso, Côte d’Ivoire, Gabon, Mali, Sénégal). Appelé Aphro-Cov, ce programme piloté par REACTing cible les laboratoires, le dispositif d’alerte précoce, les services cliniques et, via une sensibilisation et une communication renforcée, toute la population.

Parce que la recherche est plus que jamais nécessaire pour assurer la santé de tous et pour répondre aux défis posés par cette nouvelle pandémie, l’Inserm a mis en place une plateforme de dons et fait appel à la générosité du public. Les fonds récoltés permettront de faire vivre et de mener à bien tous ces différents projets de recherche.

Pour faire un don et soutenir le travail de nos chercheurs : https://don.inserm.fr/donner

Afin de mieux comprendre les enjeux épidémiologiques et sociaux des mesures de prévention exceptionnelles mises en place pour lutter contre la pandémie de Covid-19, et notamment du confinement, un groupe pluridisciplinaire de chercheurs et chercheuses lance une enquête auprès d’environ 200 000 participants de cinq grandes cohortes nationales, en collaboration avec l’Inserm et Santé Publique France.

La pandémie de Covid-19 qui sévit dans la plupart des régions du monde s’est accompagnée de la mise en place de mesures exceptionnelles de prévention, dont le confinement d’une large partie de la population en est peut-être l’exemple le plus frappant. Face à cette mesure, inédite à une telle échelle dans notre histoire, de nombreuses interrogations concernant la santé, la qualité de vie, les relations sociales ou l’éducation des enfants émergent. Afin d’y répondre et de mieux appréhender les conséquences à court et à long termes de ces mesures et de mieux décrire la fréquence des symptômes du Covid-19 en population générale, la communauté scientifique a un rôle de première importance à jouer. Ces efforts sont complémentaires des études cliniques réalisées en milieu hospitalier pour identifier les traitements les plus efficaces et comprendre le devenir des patients Covid-19 hospitalisés.

Un groupe pluridisciplinaire constitué de chercheurs et de chercheuses de l’Inserm, de l’Ined, du CNRS, de l’Université Paris-Saclay, de Sorbonne Université, Sorbonne Paris Nord et de l’Université Paris Dauphine-PSL, du CNAM, de l’Institut Gustave Roussy et de l’INRAe, issus de disciplines aussi variées que l’épidémiologie, la sociologie, la démographie et l’économie, a été mis en place pour étudier les principaux enjeux épidémiologiques et sociaux de cette épidémie, via une grande enquête nationale menée auprès de la population, autorisée par la CNIL dans le cadre de la procédure accélérée mise en place pour répondre aux enjeux de la crise sanitaire.

Intitulée SAPRIS (“Santé, pratiques, relations et inégalités sociales en population générale pendant la crise COVID-19”), l’étude est coordonnée par Nathalie Bajos, directrice de recherche Inserm, sociologue-démographe, et par Fabrice Carrat, professeur de santé publique à Sorbonne Université, en collaboration avec Santé Publique France.

Cette enquête s’appuie sur les cinq grandes cohortes nationales en population générale (Constances – Etude familiale E3N-E4N – Elfe / Epipage 2 – NutriNet Santé) et est menée en étroite coordination avec les responsables de ces cohortes. 

“L’avantage de ces cohortes est qu’elles concernent plusieurs dizaines de milliers de personnes suivies depuis des années, dont les habitudes de vie et alimentaires, l’état de santé et les consommations de soins, les activités professionnelles et des données biologiques avant le début de l’épidémie sont finement détaillées”, ce qui permettra aux chercheurs d’étudier l’impact de la situation de confinement en documentant notamment les inégalités sociales et géographiques d’exposition au risque et de conditions de vie et de caractériser les facteurs liés à la susceptibilité et la sévérité de l’infection, soulignent Nathalie Bajos et Fabrice Carrat.

A l’aide d’un questionnaire, administré dès les premiers jours du mois d’avril et reconduit plusieurs fois pendant et à l’issue du confinement, l’étude SAPRIS interrogera les participants à propos des enjeux spécifiques de l’épidémie et des mesures de confinement. Seront notamment étudiés l’incidence des symptômes du Covid-19 et d’autres problèmes de santé, le recours ou le renoncement aux soins pour d’autres pathologies, la perception du risque pour soi-même et en général, les effets des mesures de prévention sur la vie quotidienne, les relations sociales et le travail, ainsi que la prise en charge des enfants.

Dès que des tests sérologiques seront disponibles, la prévalence du Covid-19 pourra être établie, sur la base d’auto-prélèvements qui pourraient être proposés aux participants de cette étude, apportant des indications sur la prévalence au niveau national.

Prélévement nasal sur patient avec un écouvillon. ©Inserm/Latron, Patrice

Un décret¹ et un arrêté² publiés le 5 avril autorisent les préfets à réquisitionner les laboratoires de recherche publique afin de procéder aux tests de dépistage du Covid-19 en utilisant la technique dite de RT-PCR, basée sur le matériel génétique. Le CNRS et l’Inserm se sont préparés en recensant, dans les laboratoires dont ils sont tutelles, le matériel disponible et le nombre de tests de ce type qui pourraient être réalisés par jour, dans les conditions fixées par le gouvernement. Une cinquantaine de structures, pouvant effectuer plus de 100 000 tests par jour, pourront être mises à contribution dès les prochains jours, sous la coordination de l’Inserm.

En France, le diagnostic du Covid-19 est réalisé en recherchant la présence du SARS-CoV-2, le virus responsable de la maladie, à partir d’un prélèvement dans les fosses nasales des patients. La détection du virus se fait en amplifiant son matériel génétique, par une technique appelée RT-PCR quantitative.

Afin d’élargir la capacité de test, le gouvernement vient d’annoncer, dans un décret et un arrêté du 5 avril, que les préfets pouvaient désormais réquisitionner d’autres catégories de laboratoires, dont les laboratoires de recherche publique. 

Les laboratoires du CNRS, de l’Inserm et de leurs partenaires utilisant cette technique de biologie moléculaire (environ 50 structures) se tiennent prêts. Les laboratoires réquisitionnés réaliseront la phase purement analytique de l’examen, sous la responsabilité d’un laboratoire de biologie médicale dans le cadre d’une convention passée avec lui.

¹ Décret n° 2020-400 du 5 avril 2020 complétant le décret n° 2020-293 du 23 mars 2020 prescrivant les mesures générales nécessaires pour faire face à l’épidémie de covid-19 dans le cadre de l’état d’urgence sanitaire. Voir : www.legifrance.gouv.fr/eli/decret/2020/4/5/SSAZ2009125D/jo/texte

² Arrêté du 5 avril 2020 complétant l’arrêté du 23 mars 2020 prescrivant les mesures d’organisation et de fonctionnement du système de santé nécessaires pour faire face à l’épidémie de covid-19 dans le cadre de l’état d’urgence sanitaire. Voir : www.legifrance.gouv.fr/eli/arrete/2020/4/5/SSAZ2009151A/jo/texte

Les équipes du service des maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Bichat AP-HP et du CHU de Bordeaux, en collaboration avec les chercheurs d’Université de Paris, de l’Inserm IAME UMRS-1137 (Université de Paris / Inserm/ Université Sorbonne Paris Nord), de l’Institut Pasteur, des Hospices Civils de Lyon, du CNRS – UMR 5308, École Normale Supérieure de Lyon et de l’Université Claude Bernard Lyon, ont publié une étude s’appuyant sur le suivi des cinq premiers patients diagnostiqués COVID-19, admis à l’hôpital Bichat et au CHU de Bordeaux. En dépit du nombre très limité de patients, les travaux menés, qui ont fait l’objet d’une publication le 27 mars 2020 au sein de la revue The Lancet Infectious Diseases, ont permis d’identifier 3 types très différents de présentations cliniques.

Ces travaux visaient à évaluer des modèles de maladie clinique et de charge virale à partir de différents échantillons nasopharyngés, de sang, d’urine et de selles qui ont été obtenus une fois par jour pendant trois jours dès l’admission à l’hôpital, et une fois tous les deux ou trois jours jusqu’à la sortie du patient. Tous les échantillons ont été réfrigérés et expédiés dans des laboratoires du Centre National de Référence des virus des infections respiratoires (Institut Pasteur et Hospices Civils de Lyon), où l’extraction d’ARN, la RT-PCR en temps réel ont été effectués pour les quantifications ainsi que pour l’isolement et le séquençage du virus. Ces analyses ont été menées sur 5 patients initialement détectés par l’Institut Pasteur dont trois hommes (âgés de 31 ans, 48 ans et 80 ans) et deux femmes (âgées de 30 ans et 46 ans), tous d’origine chinoise, qui avaient voyagé en France depuis la Chine vers la mi-janvier 2020

Ces travaux ont permis d’identifier trois types très différents de présentations cliniques :

– Le premier type est une présentation clinique frustre, très peu symptomatique avec évolution spontanée rapidement favorable malgré une forte présence de virus SARS-CoV-2 au niveau nasopharyngé dès le début de la maladie.

– Le deuxième type de présentation est biphasique avec une phase initiale rassurante et une aggravation secondaire environ 10 jours après le début de la maladie malgré une diminution de la charge virale au cours de cette période dans les échantillons nasopharyngés.

– Le troisième type est une présentation grave d’emblée évoluant rapidement vers une défaillance multiviscérale avec une charge virale élevée persistante dans les voies respiratoires inférieures et supérieures et la détection de virus dans le plasma.

Ces trois phénotypes clinico-virologiques sont apparus chez des profils de patients assez distincts, la forme frustre chez les deux patientes, la forme bi-phasique chez les deux patients jeunes et la forme grave d’emblée chez le patient âgé. Les confrontations clinico-virologiques ne semblent pas corrélées ; clairance du virus spontanée en 10 jours pour les formes frustres, symptômes d’aggravation secondaire non liée à la présence du virus, persistance prolongée de l’excrétion virale pour les formes sévères sur terrain comorbide.

« Malgré le temps écoulé et les évènements passés depuis la description de ces premiers cas, cette typologie des différentes présentations cliniques semble se confirmer au travers de l’expérience clinique de la phase épidémique. Elle parait intéressante pour mieux comprendre l’histoire naturelle de la maladie COVID-19 et contribuer à la prise en charge thérapeutique adaptée à chaque situation. Elle suggère que l’immense majorité des patients n’ont pas besoin de traitement. Elle illustre la nécessité d’identifier rapidement les patients qui pourraient s’aggraver secondairement en fonction d’un terrain particulier (le genre masculin semble se confirmer comme étant un facteur de risque de gravité) et sur des marqueurs précoces de détection plus inflammatoires que virologiques d’ailleurs. » précise le Pr Xavier Lescure premier auteur de cette étude et adjoint du Pr Yazdan Yazdanpanah, chef du service des maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Bichat, et dernier auteur de cette étude initiée sous l’égide du réseau REACTing, tous deux membres de l’équipe Inserm IAME UMRS 1137(Université de Paris / Inserm/ Université Sorbonne Paris Nord).

Si ces travaux nous apportent de nombreuses indications, aucune conclusion ne peut être tirée directement de ce travail sur le plan thérapeutique. 

L’Inserm, à travers l’une de ses équipes de recherche, s’est s’associé avec Orange pour étudier l’impact du confinement sur la mobilité des populations et pour explorer la manière dont l’usage des statistiques issues du réseau de téléphonies mobiles pourrait permettre de mieux prédire l’évolution de la pandémie de Covid-19.

Les données agrégées issues du comptage de nos portables pourraient constituer un outil efficace dans la lutte contre la propagation du coronavirus. Une coopération entre l’Inserm et Orange va permettre à des chercheurs de l’Institut d’utiliser les données de l’opérateur téléphonique à des fins de recherche, dans le contexte de la pandémie, pour mieux comprendre la diffusion du virus et l’impact du confinement.

En charge de ce projet, la chercheuse Inserm Vittoria Colizza collabore depuis plusieurs années avec Orange pour étudier les liens entre la mobilité des populations et la diffusion de plusieurs maladies, notamment en Afrique. Cette nouvelle étude s’appuiera sur l’usage des données statistiques fournies par l’opérateur téléphonique. Il ne s’agira en aucun cas d’étudier les données personnelles de chaque individu ou de retracer les déplacements au niveau individuel.

“Nous n’allons pas nous intéresser aux déplacements d’un individu particulier, en regardant comment il a bougé et où. Nous allons plutôt analyser des données quantitatives anonymisées qui rendent compte de la mobilité entre zones géographiques grâce à la localisation des antennes relais qui gèrent le signal de communication (appel, texte), qui font état du nombre de déplacements effectués d’un canton à l’autre en France”, explique le chercheur Inserm Eugenio Valdano, qui travaille sur le projet avec Vittoria Colizza.

L’équipe pourra néanmoins avoir accès à ces données regroupées par tranche d’âge, ce qui leur permettra d’avoir une idée un peu plus précise du profil démographique des personnes à l’origine des déplacements d’une zone géographique à l’autre.

Mobilité et propagation de la pandémie

Dans cette étude, les données fournies par Orange seront utilisées de deux manières. Dans un premier temps, Vittoria Colizza et ses collègues vont analyser la mobilité avant et après le confinement. Ils s’intéresseront notamment aux changements spontanés dans la mobilité des personnes, apparus avant même la mise en place du confinement. L’objectif est de mieux appréhender comment les personnes changent elles-mêmes leurs comportements en réponse à une épidémie. Par ailleurs, l’étude des données de mobilité enregistrées suite au confinement permettra de mieux comprendre l’impact de celui-ci sur l’évolution de la pandémie, et d’évaluer la manière dont il est respecté par la population.

Dans un second temps, les données seront aussi intégrées dans des modèles de diffusion de la pandémie développés par l’équipe, afin de mieux prévoir la propagation du virus en tenant compte de la mobilité des personnes mais aussi d’identifier les régions à risque de devenir un foyer épidémique et de modéliser l’impact sur le système sanitaire. “Disposer de ces données est très important afin de mieux conseiller les décideurs publics sur la manière dont ils doivent allouer les ressources de santé et pour les informer sur les régions les plus vulnérables”, souligne Eugenio Valdano.

Alors que de tels travaux peuvent habituellement prendre plusieurs mois à être réalisés, les premiers résultats de cette étude devraient être connus dans les prochaines semaines, tenant compte de l’urgence liée à l’évolution rapide de la pandémie.