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Comment préserver la fonction des reins chez les personnes avec une maladie rénale chronique ? Peut-on éviter ou retarder la dialyse ? C’est pour répondre à ces questions et à bien d’autres que l’Inserm et l’Université Paris-Sud ont mis en place la cohorte CKD-REIN[1] pilotée par Bénédicte Stengel qui livre aujourd’hui de premiers résultats. D’après l’étude de plus de 3000 patients, plusieurs priorités permettraient d’améliorer la prise en charge de la maladie rénale notamment en contrôlant mieux la pression artérielle, en augmentant les conseils diététiques ou encore en sensibilisant mieux patients et professionnels de santé sur le risque de surdosage des médicaments.

Ces résultats sont publiés dans la revue Nephrology Dialysis Transplantation

Nos reins ont de multiples fonctions : la première est d’éliminer les déchets toxiques produits par l’organisme. La seconde est de maintenir la quantité d’eau et de minéraux (sodium, potassium) nécessaire à l’organisme. La troisième est la production d’hormones, d’enzymes et de vitamines, indispensables au contrôle de la pression artérielle, et à la fabrication des globules rouges et de la vitamine D. Quand les reins fonctionnent mal, la perturbation de ces fonctions peut entrainer une hypertension artérielle, une anémie, des problèmes cardiaques, et une fragilité des os ; et les médicaments s’accumulent dans l’organisme, avec un risque de surdosage.  Ce sont ces complications qui font la gravité de la maladie.

Aujourd’hui en France, 1 personne sur 1000 (85 000 personnes) est dialysée ou greffée car ses reins ne fonctionnent plus. Ces traitements sont lourds et contraignants pour les malades et très coûteux pour  le système de santé.  Pour la première fois en France, une étude de cohorte, CKD-REIN (Chronic Kidney Disease – Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie), est menée à l ‘échelon national pour répondre à ces questions clés sur la maladie rénale chronique. Plus de 3000 patients ont été inclus et seront suivis pendant 5 ans pour identifier les déterminants de la progression de la maladie rénale chronique, et les pratiques cliniques les plus efficaces pour préserver la fonction des reins et éviter ou retarder la dialyse. Son but est d’établir les bases scientifiques pour une prise en charge optimale des patients, renforçant la prévention et réduisant les coûts de la défaillance rénale pour le système de santé.

Quels sont les premiers enseignements de l’étude CKD_REIN ?

Cette étude s’intéresse aux patients avec une maladie rénale qui sont suivis par un néphrologue. En réalité, la majorité de ces patients ne voit le spécialiste qu’une fois par an, et c’est le médecin généraliste qui est en première ligne pour assurer le suivi. Ces patients au stade modéré ou avancé de la maladie ont déjà de nombreuses complications et prennent un grand nombre de médicaments, 8 par jour en moyenne. L’étude pointe plusieurs priorités d’actions qui permettraient d’améliorer leur prise en charge: mieux contrôler la pression artérielle, augmenter les conseils diététiques par des professionnels, sensibiliser les médecins et les patients sur le risque de poussée aiguë d’insuffisance rénale et les moyens de les éviter, et sur le risque de surdosage des médicaments.

Pour en savoir plus : https://ckdrein.inserm.fr/

[1] Pour Chronic Kidney Disease – Réseau Épidémiologie et Information en Néphrologie. Coordonnée par l’université Paris-Sud et l’Inserm, en collaboration avec 12 partenaires académiques, l’étude est financée par le Programme Cohortes-Investissements d’Avenir, le Programme Hospitalier de Recherche Clinique National et un partenariat public-privé impliquant 7 industriels.

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Grâce à un travail coordonné par l’Inserm et ses chercheurs au sein du Centre de Recherche Épidémiologie et Statistique Sorbonne Paris Cité (CRESS), les carnets de santé distribués à partir du 1^er avril 2018 contiendront de nouvelles courbes de croissance de référence. Ces dernières ont été construites via une méthode totalement innovante qui a permis l’analyse de plus de 5 millions de mesures recueillies sur des enfants âgés de 0 à 18 ans. Comme attendu, les nouvelles courbes de taille, de poids et de périmètre crânien se situent au-dessus des courbes précédentes. De nombreuses innovations dans leur présentation vont aider les parents et les médecins à suivre la croissance des enfants.

La surveillance de la croissance des enfants est une activité essentielle. Elle peut avoir des buts variés, comme le suivi de l’adéquation des apports nutritionnels en situation normale ou pathologique, ou le repérage précoce de maladies dont certaines très graves. Cette surveillance repose sur des mesures régulières de poids, de taille, de périmètre crânien, le calcul de l’indice de masse corporelle (IMC) et leur comparaison à des données de références. Les courbes de croissance françaises contenues dans la version précédente du carnet de santé datent de 1979 et ont été établies à partir des mesures de quelques centaines d’enfants nés dans les années 50 et suivis jusqu’à l’âge adulte. Il a été démontré que ces courbes, ainsi que celles proposées par l’Organisation Mondiale de la Santé, n’étaient pas optimales pour le suivi de la croissance des enfants contemporains en France[1].

La Direction Générale de la Santé a donc chargé en octobre 2016 les chercheurs de l’unité Inserm 1153/CRESS de produire des courbes de croissance actualisées des enfants français pour la nouvelle édition du carnet de santé. Pour cela, ils ont opté pour une approche innovante de type « big data ». Un partenariat public/privé a été mis en place. L’extraction massive de données a permis de recueillir et d’analyser environ 5 000 000 de mesures de poids, de taille ou de périmètres crâniens, provenant de 261 000 enfants âgés de 0 à 18 ans. Ces données ont été obtenues auprès de 42 médecins tirés au sort ayant donné leur accord parmi les pédiatres de l’Association Française de Pédiatrie Ambulatoire (AFPA) et médecins généralistes, en tenant compte de la région et de la taille des villes d’exercice, et ce, afin d’assurer une bonne représentativité de l’ensemble du territoire métropolitain[2]. Puis, la construction des nouvelles courbes a été menée en concertation avec les représentants des futurs utilisateurs afin de répondre au mieux à leurs attentes.

Qu’est-ce qui a changé en pratique ?

Comme attendu, les courbes « AFPA- CRESS/Inserm -CompuGroup Medical 2018 » de taille et de poids se situent « nettement au-dessus » des courbes précédentes.

Par exemple, à 10 ans, la médiane de la taille des filles des nouvelles références est de 139,5 cm contre 134,7 cm sur les courbes précédentes, soit quasiment 5 cm. Même si ces différences se réduisent à la fin de la puberté, cette évolution pourrait théoriquement amener à s’inquiéter sur la normalité de la croissance d’un nombre plus important d’enfants, c’est pourquoi il est indispensable de prendre en compte dans leur interprétation la taille cible parentale dont la formule a été introduite dans les carnets de santé.

Concernant le poids et comme recommandé par la Haute Autorité de Santé, le repérage du surpoids et de l’obésité de l’enfant doit reposer sur le suivi de la courbe de corpulence (c’est-à-dire de l’IMC) et non de la courbe de poids. A partir de deux ans, les courbes de corpulence représentées dans le carnet de santé sont donc celles proposées par l’International Obesity Task Force (IOTF) mais le comité d’expertise a souhaité les faire précéder des courbes « AFPA-Inserm/CRESS-CompuGroup Medical 2018 » avant deux ans, afin de permettre la visualisation du pic de corpulence autour de neuf mois. » Les nouvelles courbes de référence doivent permettre de détecter précocement des maladies chez les enfants apparemment sains, sans pour autant inquiéter à tort les familles » explique Barbara Heude, chercheuse Inserm qui a coordonné ce travail avec Pauline Scherdel et Martin Chalumeau du service de pédiatrie générale et maladies infectieuses pédiatriques, hôpital Necker-Enfants malades, AP-HP.

De nombreux autres changements ont été introduits : des courbes de poids et de taille différentes pour les garçons et les filles dès la période 0-3 ans; des courbes de périmètre crânien 0 et 5 ans elles aussi spécifiques garçon/fille et la représentation de plus nombreux couloirs de croissance afin de mieux suivre les trajectoires individuelles. Enfin, le carnet contient des indications des périodes pubertaires normales pour inciter à leur utilisation dans l’interprétation des courbes. « Des messages courts au fil des pages visent à sensibiliser parents et médecins à l’importance d’un suivi régulier de la croissance et insistent sur les paramètres devant être pris en compte pour l’interprétation des mesures » concluent les chercheurs qui travaillent depuis 2016 à l’élaboration de ces nouvelles courbes et de nouveaux algorithmes de détection précoces d’anomalies de la croissance.

Au-delà de la création de nouvelles courbes qui seront utilisées quotidiennement en France, la prouesse technique et scientifique réalisée par cette approche « low-cost big data » va permettre à d’autres équipes dans le monde de reproduire et d’améliorer cette stratégie pour produire facilement des références anthropométriques calibrées.

[1] Scherdel et al. PLoS One 2015 et Lancet Diabetes Endocrinol 2016.

[2] Il a été nécessaire d’identifier un réseau de professionnels de santé assurant le suivi médical régulier d’un grand nombre d’enfants de la naissance à l’âge adulte et utilisant le même système informatique. Les chercheurs du CRESS ont donc mis en place un partenariat public/privé avec l’Association Française de Pédiatrie Ambulatoire (AFPA) et l’entreprise CompuGroup Medical. C’est pourquoi les nouvelles courbes sont dénommées « AFPA-Inserm/CRESS-CompuGroup Medical 2018 ».

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La consommation excessive d’alcool est associée à un triplement du risque de démences en général et un doublement de celui de développer la maladie d’Alzheimer, ce qui en ferait un facteur de risque modifiable majeur pour ces maladies. Telle est la conclusion d’une étude de l’Inserm menée en collaboration avec des chercheurs canadiens via le groupe de recherche QalyDays[1]. A partir de données exhaustives des hospitalisations en France entre 2008-2013, les chercheurs ont étudié l’association entre alcoolisme et démences. Leurs travaux parus dans The Lancet Public Health confirment l’importance de renforcer la prévention contre l’abus d’alcool.

La liste des troubles associés à l’alcool s’allonge encore. Après les problèmes hépatiques, cardiovasculaires et les cancers, les démences font maintenant partie du lot. Une consommation excessive d’alcool correspondant à six verres ou plus par jour pour les hommes et quatre pour les femmes s’est en effet trouvée associée à un triplement du risque de démences. Celles-ci incluent les démences précoces enregistrées avant 65 ans et directement attribuables à l’alcool de type syndrome de korsakoff, les démences vasculaires résultant par exemple d’accidents vasculaires cérébraux et enfin, les démences neurodégénératives de type Alzheimer.

Alors que quelques études suggèrent un effet protecteur d’une consommation faible à modérée d’alcool sur la fonction cognitive, peu de données permettent de travailler sur des consommations élevées. Les personnes alcooliques refusent en effet, dans la plupart des cas, de participer à des cohortes de recherche médicale. Pour contourner ce problème, les chercheurs ont utilisé les informations issues du Programme de Médicalisation des Systèmes d’Information qui renseigne toutes les causes d’hospitalisation. A partir de cette base, ils ont identifié 31,6 millions d’adultes hospitalisés entre 2008 et 2013 dont 1,3 million étaient affectés de démences et 950 000 présentaient une consommation excessive d’alcool (dont 85% une dépendance). Après exclusion des cas de démences attribuables à une pathologie bien identifiée, les chercheurs ont retrouvé une consommation excessive d’alcool dans 57% des démences précoces et 8% de celles survenues après 65 ans. Alors que pour l’ensemble des adultes hospitalisés, les taux d’alcoolisme étaient évalués à 6,2% chez les hommes et 1,5% chez les femmes.

Selon l’analyse de cette cohorte, la consommation excessive d’alcool est associée à un triplement du risque de démence et un doublement du risque en ce qui concerne la maladie d’Alzheimer. Après avoir pris en compte les autres facteurs de risque de démence, les chercheurs estiment qu’il s’agit d’un facteur de risque de démence (modifiable) , pouvant être considéré comme le plus important devant le tabagisme ou l’hypertension artérielle.

« Nous pensons que l’alcool pourrait précipiter la survenue de ces maladies et accélérer leur progression en augmentant les dommages structurels et fonctionnels dans le cerveau, expliquent les auteurs de ce travail Carole Dufouil, directrice de recherche à l’Inserm et Michaël Schwarzinger (Translational Health Economics Network (THEN) et chercheur affilié à l’Unité Inserm 1137 IAME « infection, antimicrobiens, modélisation, évolution »). Mais les mécanismes possibles sont nombreux et restent à clarifier. Cette étude interpelle donc une nouvelle fois sur les dangers de l’alcool, suggérant que des mesures préventives supplémentaires pourraient contribuer à réduire le risque de démences et leur coût financier et sociétal », clarifie Carole Dufouil.

Ces travaux permettent par ailleurs de confirmer l’intérêt de travailler avec des bases de santé. « Le fait de mettre en évidence un problème de santé majeur grâce à l’utilisation de ce type de données est très prometteur en raison de l’ouverture de ces bases dans le cadre de la loi de modernisation du système de santé », se réjouit Carole Dufouil. Les chercheurs ont désormais accès au « système national des données de santé » qui regroupe plusieurs bases de santé[2] « Les données utilisées dans notre étude sont imparfaites puisqu’elles n’ont pas été collectées spécifiquement pour nos travaux. Elles ne permettent pas par exemple, d’avoir une mesure précise de la consommation d’alcool, ni du seuil au-delà duquel le risque de démence devient élevé. Mais le nombre de cas est si important que la puissance statistique gomme beaucoup de ces imperfections. C’est le gros avantage de travailler à partir de ces bases », concluent Michaël Schwarzinger et Carole Dufouil.

[1] Le groupe QalyDays étudie les déterminants de l’espérance de vie et de l’espérance de vie sans dépendance. Il associe deux équipes Inserm au sein des unités mixtes 1137 «  IAME « infection, antimicrobiens, modélisation, évolution » (Inserm-Université Paris Diderot) et 1219 « Bordeaux population health research center » (Inserm-Université de Bordeaux).

[2] (Données SNIIRAM de l’assurance maladie, base PMSI sur l’activité des établissements de santé, base CepiDC sur les causes de décès ou encore données liées au handicap, etc.).

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Une nouvelle étude associant des chercheurs de l’Inserm, de l’Inra et de l’Université Paris 13 (Centre de recherche épidémiologie et statistique Sorbonne Paris Cité, équipe EREN) suggère une association entre la consommation d’aliments ultra-transformés et le sur-risque de développer un cancer. Au total, 104 980 participants de la cohorte française NutriNet-Santé ont été inclus. Au cours du suivi (8 ans), 2 228 cas de cancers ont été diagnostiqués et validés. Une augmentation de 10% de la proportion d’aliments ultra-transformés dans le régime alimentaire s’est révélée être associée à une augmentation de plus de 10% des risques de développer un cancer au global et un cancer du sein en particulier. Parmi les différentes hypothèses qui pourraient expliquer ces résultats, la moins bonne qualité nutritionnelle globale des aliments ultra-transformés ne serait pas la seule impliquée, suggérant des mécanismes mettant en jeu d’autres composés (additifs, substances formées lors des process industriels, matériaux au contact des aliments, etc.). Ces résultats doivent donc être considérés comme une première piste d’investigation dans ce domaine et doivent être confirmés dans d’autres populations d’étude. Notamment, le lien de cause à effet reste à démontrer. Cette étude est publiée le 15 février 2018 dans le British Medical Journal.

Durant les dernières décennies, les habitudes alimentaires se sont modifiées dans le sens d’une augmentation de la consommation d’aliments ultra-transformés qui contribuent aujourd’hui à plus de la moitié des apports énergétiques dans de nombreux pays occidentaux. Ils se caractérisent souvent par une qualité nutritionnelle plus faible, mais aussi par la présence d’additifs alimentaires, de composés néoformés et de composés provenant des emballages et autres matériaux de contact.

Des études récentes ont montré des associations entre la consommation d’aliments ultra-transformés et un risque accru de dyslipidémies, de surpoids, d’obésité, et d’hypertension artérielle. Toutefois, aucune étude n’a porté sur le risque de cancer, alors que des expérimentations chez l’animal suggèrent de potentiels effets cancérogènes de plusieurs composants habituellement présents dans les aliments ultra-transformés.

Au total, 104 980 participants de la cohorte française NutriNet-Santé (suivis entre 2009 et 2017) ont été inclus. Les données alimentaires ont été recueillies à l’entrée dans l’étude à l’aide d’enregistrements de 24h répétés, conçus pour évaluer la consommation habituelle des participants pour 3300 aliments différents. Ceux-ci ont été classés en fonction de leur degré de transformation par la classification NOVA (voir encadré ci-dessous).

Au cours du suivi, 2 228 cas de cancers ont été diagnostiqués et validés. Une augmentation de 10% de la proportion d’aliments ultra-transformés dans le régime alimentaire s’est révélée être associée à une augmentation de plus de 10% des risques de développer un cancer au global et un cancer du sein en particulier. Ces résultats étaient significatifs après prise en compte d’un grand nombre de facteurs sociodémographiques et liés au mode de vie, et également en tenant compte de la qualité nutritionnelle de l’alimentation. Ceci suggère que la moins bonne qualité nutritionnelle globale des aliments ultra-transformés ne serait pas le seul facteur impliqué dans cette relation.

Ces résultats doivent être considérés comme une première piste d’investigation dans ce domaine et doivent être confirmés dans d’autres populations d’étude. Notamment, le lien de cause à effet reste à démontrer. De même, d’autres études sont nécessaires afin de mieux comprendre l’impact relatif des différentes dimensions de la transformation des aliments (composition nutritionnelle, additifs alimentaires, matériaux de contact et contaminants néoformés) dans ces relations.

Pour poursuivre ces travaux, l’équipe de recherche lance actuellement un nouveau programme sur les additifs alimentaires, dont l’objectif principal sera d’évaluer les expositions alimentaires usuelles à ces substances et d’étudier leurs effets potentiels sur la santé et la survenue de maladies chroniques. Ceci sera rendu possible grâce à une évaluation précise et répétée de l’exposition alimentaire dans la cohorte NutriNet-Santé (mais également des compléments alimentaires et des médicaments), incluant les marques et noms commerciaux des aliments industriels consommés. Ce dernier point est fondamental pour estimer de manière précise l’exposition aux additifs au niveau individuel étant donné la grande variabilité des compositions entre les marques. Le recrutement de nouveaux volontaires pour participer à l’étude NutriNet-Santé se poursuit. Il suffit pour cela de s’inscrire en ligne (www.etude-nutrinet-sante.fr) et de remplir des questionnaires, qui permettront aux chercheurs de faire progresser les connaissances sur les relations entre nutrition et santé et ainsi d’améliorer la prévention des maladies chroniques par notre alimentation.

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Une étude internationale menée par des scientifiques de l’Inserm, de l’université Paris Diderot, de l’université de Chicago, du National Heart and Lung Institute et de l’université du Colorado, avec les membres du consortium international TAGC (Trans-National Asthma Genetics consortium) a permis de découvrir cinq nouvelles régions du génome qui augmentent le risque d’asthme. Cette étude est publiée online dans Nature Genetics le 22  décembre 2017.

Les résultats de cette étude internationale montrent que les variants génétiques associés à l’asthme sont situés à proximité de marques épigénétiques caractéristiques d’éléments de régulation appelés « enhancers » dans les cellules immunitaires. Un second élément clé est la mise en évidence d’effets communs de ces variants génétiques à l’asthme et à d’autres maladies ayant une composante immunitaire ou inflammatoire. Les conclusions de ces travaux ouvrent de nouvelles voies de recherche pour élucider les mécanismes biologiques impliqués, en lien avec les expositions environnementales, et pour promouvoir le développement de nouvelles thérapies.

L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des bronches qui touche plus de 300 millions de personnes dans le monde et a un impact socio-économique important. En France, l’asthme concerne plus de 3,5 millions de personnes et occasionne chaque année environ 2 000 décès. Cette pathologie est caractérisée par une hétérogénéité clinique et son apparition est favorisée par l’association d’une prédisposition génétique et d’une exposition à des facteurs liés à l’environnement et au mode de vie.

L’étude TAGC a réuni plus de 45 groupes de chercheurs d’Europe, d’Amérique du Nord, du Mexique, d’Australie et du Japon et a permis de mettre en commun des données de plusieurs millions de polymorphismes de l’ADN (variants génétiques) sur l’ensemble du génome chez plus de 142 000 sujets asthmatiques et non-asthmatiques d’origine européenne, afro-américaine , latino-américaine et japonaise. Les méta-analyses des études pangénomiques dans ces différentes populations ont permis d’identifier un total de 878 variants génétiques, localisés au sein de 18 régions du génome, associés au risque d’asthme.

L’un des points majeurs de cette étude est d’avoir dévoilé que les variants génétiques associés à l’asthme sont situés à proximité de séquences régulatrices appelées « enhancers »  dans les cellules immunitaires, suggérant un rôle de ces variants dans la régulation des fonctions immunitaires. Un autre élément saillant concerne l’implication de plusieurs gènes candidats identifiés dans la réponse immunitaire aux virus, soulignant ainsi l’importance des infections virales dans le risque d’asthme.

D’autre part, les variants génétiques associés à l’asthme ont également des effets sur des maladies auto-immunes et d’autres affections ayant une composante inflammatoire (comme les maladies cardiovasculaires, les cancers, les maladies neuropsychiatriques), ce qui renforce l’importance des mécanismes de pléiotropie dans les maladies multifactorielles et l’intérêt d’entreprendre l’analyse conjointe de plusieurs pathologies.

Pour conclure, ces résultats soulignent l’importance des études génétiques de grande ampleur pour mieux caractériser les maladies complexes. Ces résultats ouvrent de nouvelles voies de recherche visant à intégrer les données génomiques et épigénomiques avec les données d’exposition environnementale pour élucider les mécanismes physiopathologiques impliqués dans l’asthme et ainsi promouvoir le développement de nouvelles thérapies.