Macrophages infectés par le VIH : Les protéines virales sont en vert, les microtubules en rouge et les noyaux en bleu. Taille des noyaux : 5µm © Inserm/Institut Curie, R. Gaudin/P. Bernaroch

Jeudi 1^er décembre 2022 aura lieu la Journée mondiale de lutte contre le sida.

Organisée dans de nombreux pays par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) depuis 1988, cette journée vise à informer et à sensibiliser le grand public quant aux moyens préventifs, au traitement et à la prise en charge du virus d’immunodéficience humaine (VIH) / sida.

On estime à 38,4 millions le nombre de personnes vivant avec le VIH à la fin de 2021. Très impliqués dans la recherche dans ce domaine, les scientifiques de l’Inserm se sont tout au long de l’année mobilisés afin de trouver de nouvelles stratégies de prévention, de diagnostic et de traitement. Retour sur deux récentes études publiées en 2022, qui témoignent de cette implication.

La prise du traitement du VIH intermittente aussi efficace qu’une prise quotidienne chez les patients traités

Pour améliorer la tolérance des traitements antirétroviraux chez les personnes vivant avec le VIH, des chercheurs et chercheuses de l’ANRS-MIE et de l’Inserm ont étudié la prise d’un traitement quatre jours par semaine au lieu d’une prise quotidienne, en régime d’entretien.

Cette approche innovante a montré que la prise du traitement de façon intermittente était aussi efficace qu’une prise quotidienne chez les patients traités et ce après quasiment un an de suivi chez 636 patients. L’article princeps de cette étude a été publié le 2 février 2022 dans The Lancet HIV.

Prévention du VIH : la prise de la prophylaxie pré-exposition à la demande est aussi efficace qu’en prise continue

Une autre étude portée par l’ANRS-MIE, en collaboration avec l’Inserm, est quant à elle venue confirmer qu’une prise de la prophylaxie pré-exposition (PrEP) à la demande était une alternative aussi efficace et sûre que la PrEP prise quotidiennement en ce qui concerne la prévention du VIH.

Parmi les 3 056 volontaires de l’étude, tous à haut risque d’infection, l’incidence du VIH sous PrEP était faible (1,1 cas pour 1 000 personnes années de suivi) et ne différait pas entre le groupe utilisant la PrEP au quotidien et celui la prenant à la demande.

Peu de données existaient jusqu’alors sur cette modalité de prise de la PrEP : cette étude, qui a duré trois ans, a apporté de nouvelles preuves en faveur de son ajout dans l’offre de prévention du VIH et a conduit l’OMS à l’approuver pour les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH). Les résultats sont parus le 27 juin 2022 dans The Lancet HIV.

Transformation des cellules mammaires tumorales dans le cancer du sein. Crédits : Xavier Coumoul / Inserm/Université de Paris

Comme chaque année, le mois d’octobre est consacré à sensibiliser au dépistage du cancer du sein et à récolter des fonds pour la recherche. Avec plus de 54 000 nouvelles personnes touchées chaque année en France, le cancer du sein est la première cause de décès par cancer chez les femmes. Mieux comprendre le développement de la maladie chez les patientes est un enjeu de taille pour la recherche à l’Inserm, pour en améliorer le diagnostic et optimiser le parcours de soin. Deux publications récentes se sont penchées sur ce sujet.

Un algorithme pour prédire la fatigue sévère dès le diagnostic de cancer du sein

Plus du tiers des femmes traitées pour un cancer du sein déclarent subir une fatigue sévère plusieurs années après le diagnostic. En explorant les données issues de la cohorte CANTO une vaste cohorte de femmes atteintes d’un cancer du sein localisé (stade 1 à 3), des médecins-chercheurs de Gustave Roussy et de l’Inserm ont développé un algorithme prédictif de fatigue sévère qui calcule le score de risque lors du diagnostic de ce cancer.

Il s’agit d’un outil de prévention personnalisée essentiel pour orienter précocement vers des stratégies de prise en charge ciblées.

Les résultats de leur étude ont été publiés dans la revue Journal of Clinical Oncology (JCO).

Mieux comprendre la dissémination des cellules cancéreuses

Dans une publication dans la revue Cell, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Institut Curie, sont parvenus à identifier un des mécanismes à l’œuvre dans la dissémination des cellules cancéreuses des tumeurs mammaires.

Quand les cellules se multiplient et migrent, elles peuvent être comprimées et leur noyau se briser. Ce phénomène entraine des détériorations de leur ADN ce qui facilite la dissémination des cellules cancéreuses. En effet, la compression permet à l’ADN d’entrer en contact avec une enzyme destructrice pour lui, appelée TREX1. La fonction de cette enzyme est normalement de protéger la cellule en détruisant l’ADN des virus qui tenteraient de l’infecter, mais dans ces conditions inhabituelles elle s’attaque à l’ADN de la cellule.

Les scientifiques souhaitent maintenant identifier et tester des molécules qui pourraient bloquer l’activité de cette enzyme.

Dans la maladie d’Alzheimer, deux phénomènes pathologiques cérébraux ont déjà bien été documentés : l’accumulation de peptides béta-amyloïdes et la modification de Tau, une protéine, qui se retrouve sous la forme d’agrégats dans les neurones. © NIH/domaine public

La maladie d’Alzheimer est la forme la plus commune de démence, touchant en France à l’heure actuelle près d’un million de personnes. Elle provoque amnésie mais également aphasie (perte de la faculté de s’exprimer), agnosie (troubles de la reconnaissance des visages, des objets, etc.) et apraxie (difficulté à effectuer certains gestes). De nombreux travaux de recherche sont menés afin de mieux comprendre cette pathologie, d’améliorer la prévention et de retarder son apparition. L’Inserm revient sur deux études récentes ayant fait l’objet de publications scientifiques.

Mieux comprendre la maladie en identifiant les facteurs risques génétiques

En avril 2022, dans la revue Nature Genetics,  une équipe dirigée par le directeur de recherche Inserm Jean-Charles Lambert, a identifié 75 régions du génome associées à la maladie d’Alzheimer. Parmi elles, 42 étaient nouvelles, elles n’avaient encore jamais été impliquées dans la maladie. Une découverte qui a renforcé nos connaissances des mécanismes biologiques impliqués dans la pathologie et permet d’envisager de nouvelles pistes de traitement et de diagnostic.

Prédire la rapidité de l’évolution de la maladie d’Alzheimer pour une meilleure prise en charge du patient

En mars 2022, dans la revue Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry, des chercheurs et chercheuses de l’équipe Inserm NIP (Neuroimagerie phamacologique, service hospitalier Frédéric Joliot à Orsay) rapportaient que l’évolution de la maladie d’Alzheimer pouvait être anticipée grâce à une technique d’imagerie spécifique : la Tomographie par Emission de Positons (TEP).

Cette technique permet de détecter in vivo l’accumulation des protéines anormales (tau et amyloïde) ainsi que leur répartition dans le cerveau.

Anticiper l’évolution potentielle des troubles cognitifs permettrait d’améliorer la prise en charge et l’accompagnement des patients en optimisant, par exemple, la conception des essais thérapeutiques en fonction de l’évolution attendue des troubles chez chaque patient.

Ganglion modifié à distance par les facteurs sécrétés par le mélanome, avec une extension du réseau lymphatique (Rouge) et une invasion des lymphocytes B (Violet) dans la zone des lymphocytes T (Vert). Étape précédent la formation des métastases. © Virginie Prod’homme/Inserm

La France connaît des périodes de fortes chaleur ces dernières années, avec des canicules de plus en plus fréquentes entre juin et septembre. L’exposition aux rayons ultraviolets du soleil est la principale cause de cancer de la peau. A chaque exposition, l’action des rayons altère les cellules de la peau. Les cellules disposent de mécanismes d’adaptation qui leur permettent de réparer les dommages qu’elles subissent, mais ils ne sont pas inépuisables : en cas d’expositions brutales et répétées, la peau ne parvient plus à se défendre contre les dégâts causés et des cellules cancéreuses peuvent se développer.

Dans cet article, l’Inserm revient sur les avancées récentes de la recherche sur le cancer de la peau et plus particulièrement sur les récents travaux concernant le mélanome. Considéré comme le plus grave des cancers de la peau, le mélanome représente environ 4 % des cancers de la peau mais il est responsable de 80 % des décès liés à un cancer dermatologique notamment à cause de sa propension à évoluer rapidement vers des stades métastatiques.  En 2018, on estime que le mélanome a touché 15 500 personnes en France et causé 1 980 décès.

Mieux comprendre les mécanismes impliqués

Le mélanome est un cancer de la peau très agressif avec un fort potentiel métastatique. Cette agressivité est en partie due à la plasticité des cellules cancéreuses au cours de la progression métastatique.

Le ganglion lymphatique est souvent le premier tissu envahi par les cellules métastatiques et la première étape vers une dissémination systémique des métastases. Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Cancer Research, des chercheurs de l’unité 1065 Inserm (Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire/Université Côte d’Azur) se sont intéressés plus spécifiquement aux interactions entre les cellules de mélanome et leurs effets sur le ganglion. Selon leurs résultats, les propriétés biomécaniques des ganglions sont modifiées par les facteurs sécrétés par certaines cellules de mélanome : elles induisent la dilatation des ganglions lymphatiques et favorisent l’invasion des cellules tumorales.

Ces travaux suggèrent que cibler certains des mécanismes de reprogrammation précoces du ganglion lymphatique par le mélanome, ou d’autres cancers lymphophiles, pourrait limiter la dissémination métastatique et le risque de rechute des patients.

Identifier des facteurs de risque

L’obésité est associée à un risque accru de développer certains cancers et accroît l’agressivité des tumeurs. Une équipe Inserm (unité 1037 Inserm/CNRS/UTPS) au Centre de recherches en cancérologie de Toulouse a étudié les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ce phénomène dans le cas du mélanome.

Dans une récente publication dans la revue Journal of Investigative Dermatology, elle montre que les adipocytes issus de sujets obèses orchestrent la progression tumorale en réduisant de façon importante l’expression d’un suppresseur de tumeur − la protéine p16 − dans les cellules de mélanome.

La mise en évidence de ce mécanisme conforte l’existence d’une association causale entre l’obésité et un risque accru de développer des mélanomes agressifs. 

© Inserm/Frédérique Koulikoff

La fibromyalgie, ou syndrome fibromyalgique, est une forme de douleur chronique diffuse associée à d’autres symptômes invalidants tels que de la fatigue, des troubles du sommeil et de l’humeur, ou des troubles cognitifs. Entre 1,4 et 2,2 % des Français seraient concernés par cette maladie, mais l’absence de marqueur biologique spécifique rend le diagnostic difficile à poser.

A l’approche de la journée mondiale de la fibromyalgie le 12 mai, l’Inserm revient sur les principales conclusions délivrées à l’occasion de son expertise collective publiée en 2020[1]. Au total, ce sont près de 1 600 documents scientifiques publiés au cours des dix dernières années qui ont été analysés.

Une réalité clinique complexe

La fibromyalgie est une maladie très hétérogène dans son expression clinique avec une grande variabilité dans sa sévérité.

Si elle est avant tout associée à des douleurs chroniques diffuses fluctuantes, une grande majorité des patients souffre aussi de fatigue persistante, de difficultés de concentration et d’attention, et d’un déconditionnement physique (processus psychophysiologique conduisant à l’inactivité physique et au repli sur soi). Jusqu’à 85 % des personnes concernées présentent aussi des symptômes anxiodépressifs et 95 % d’entre eux se plaignent de troubles du sommeil.

Reposant sur des critères cliniques en constante évolution, le diagnostic de la fibromyalgie reste difficile à poser, d’autant qu’aucun biomarqueur n’a pour le moment été identifié. Les résultats des études d’imagerie cérébrale qui ont été réalisées jusqu’à présent sont très variables et ne permettent pas d’aider au diagnostic.

Les recommandations de l’expertise collective

Face à ces divers constats issus de la littérature scientifique, et pour faire face à la réalité clinique complexe de la fibromyalgie, plusieurs recommandations ont été présentées dans l’expertise de l’Inserm :

• La nécessité de favoriser un accompagnement qui s’adapte et qui évolue en fonction des symptômes.
• Une remise en mouvement précoce via une activité physique adaptée. (Un tel programme d’activité physique devra être supervisé régulièrement par un professionnel de santé)
• Prévenir le mésusage médicamenteux, notamment en évitant la prescription d’opioïdes contre les douleurs diffuses (surtout chez les enfants et les adolescents).
• Promouvoir une recherche de qualité : développer et poursuivre des recherches de qualité sur la douleur chronique généralisée, dont la fibromyalgie.

[1] L’Inserm a été sollicité par la Direction générale de la santé pour réaliser une expertise collective afin de disposer d’un bilan des connaissances scientifiques de la fibromyalgie chez l’adulte, mais aussi d’explorer l’existence éventuelle d’un syndrome similaire chez les enfants et les adolescents. Cette expertise a également pour objectif d’émettre des recommandations d’actions et d’établir des priorités de recherche pour mieux comprendre la fibromyalgie et améliorer l’accompagnement des patients.

© Fotalia

700 000 : c’est le nombre de personnes en France qui seraient concernées par le trouble du spectre de l’autisme (TSA). Si les recherches scientifiques pour mieux comprendre le TSA ont largement progressé, en particulier au cours des vingt dernières années, les mécanismes biologiques impliqués et les causes de l’autisme restent encore mal compris.

A l’approche de la Journée mondiale de sensibilisation à l’autisme qui a lieu le le 2 avril, l’Inserm fait un point sur l’évolution ainsi que sur l’état des recherches scientifiques qui tentent de mieux définir les différents facteurs de risque et leur part dans le développement du TSA.

« Exposition aux écrans, une cause de l’autisme, vraiment ? »

Les causes du TSA sont multifactorielles. L’impact d’une vulnérabilité génétique, vraisemblablement multigénique, a pu être mis en évidence dans différents travaux. Par ailleurs, des facteurs de risques environnementaux sont aujourd’hui étudiés et joueraient aussi un rôle, même s’il reste encore du travail pour bien les caractériser.

La recherche tente actuellement de mieux définir ces différents facteurs de risque et leur part dans le développement des troubles mais aussi de déterminer comment ils se combinent. Dans son récent article « Exposition aux écrans, une cause de l’autisme, vraiment ? », Canal Détox fait le point sur ce que l’on sait à l’heure actuelle et sur les enjeux de la recherche dans les années à venir.

On estime à 1,5 million le nombre de Françaises qui seraient atteintes d’endométriose. Ce chiffre est sans doute sous-estimé car bien que fréquente, cette maladie gynécologique demeure encore mal repérée. En effet, les connaissances sur l’endométriose par les professionnels de santé restent insuffisantes et les retards de diagnostic importants. A l’Inserm, des équipes de recherche travaillent depuis plusieurs années pour mieux appréhender la maladie et améliorer la vie des patientes touchées par des douleurs souvent invalidantes, causes de fatigue, de dépression, ou d’anxiété. 

A l’approche de la 18^ème semaine européenne de prévention et d’information sur l’endométriose qui se déroulera du 7 au 13 mars, l’Inserm fait un point sur les travaux de recherche en cours et sur le nouveau souffle donné à la recherche avec l’annonce d’une stratégie nationale de lutte contre l’endométriose, dans laquelle l’Inserm s’est vu confier un rôle clé.

Qu’est-ce que l’endométriose ?

L’endométriose est une maladie caractérisée par la présence anormale, en dehors de la cavité utérine, de fragments de tissu semblable à celui de la muqueuse de l’utérus. Ces fragments vont s’implanter et proliférer sur de nombreux organes sous l’effet de stimulations hormonales.  Les principaux symptômes sont des douleurs (douleurs pelviennes notamment, surtout pendant les règles) et, dans certains cas, une infertilité.

L’approche épidémiologique : l’étude de cohorte ComPaRe-Endométriose

Plusieurs projets de recherche en épidémiologie sont actuellement en cours en France sous l’impulsion de l’Inserm à travers l’équipe de Marina Kvaskoff, épidémiologiste à l’Inserm. Parmi ceux-ci, une cohorte de patientes dédiée à l’étude de l’endométriose mise en place depuis 2018 : la cohorte ComPaRe-Endométriose.

Celle-ci compte actuellement des milliers de patientes (environ 12 000) atteintes d’endométriose et/ou d’adénomyose[1]. Deux analyses en cours ont déjà permis d’obtenir de premiers résultats.

Une première analyse s’est intéressée au délai de diagnostic de la maladie, c’est-à-dire au temps écoulé entre l’apparition des premiers symptômes et l’obtention d’un diagnostic d’endométriose ou d’adénomyose, avec l’objectif de décrire les facteurs associés à un délai plus ou moins important.

Les résultats préliminaires font état d’un délai de diagnostic de 10 ans en moyenne dans une analyse portant sur plus de 5500 patientes. L’âge, un niveau socioéconomique plus faible, le fait d’avoir un indice de masse corporel plus élevé, ou d’autres pathologies chroniques en plus de l’endométriose étaient associés à un délai de diagnostic plus long.

Cette étude, actuellement en cours, permettra d’identifier les profils de patientes ayant un délai un délai de diagnostic plus long et ainsi mener des actions ciblées pour améliorer la prise en charge de la maladie.

Le groupe de recherche s’est parallèlement intéressé à la prise en charge des patientes dans un sous-échantillon de 1000 patientes. La question « Si vous aviez une baguette magique, que changeriez-vous dans votre prise en charge ? » a été posée aux participantes de la cohorte.

Les 3 thèmes les plus importants identifiés dans cette étude étaient :

• améliorer la connaissance et la reconnaissance de l’endométriose par les soignants,
• mettre fin aux violences médicales (c’est-à-dire d’affirmer que les symptômes sont d’origine psychologique, mettre fin à des positions paternalistes ou infantilisantes),
• améliorer la prise en charge des symptômes et soins spécifiques à l’endométriose (soit une meilleure gestion des douleurs, de l’infertilité et des problèmes liés à la vie sexuelle).

Les résultats de cette étude pourraient être utiles pour concevoir une meilleure prise en charge de l’endométriose en tenant compte du point de vue des patientes.

L’approche génétique : Comparaison génétique dans une même famille

Sous la supervision du directeur de recherche Inserm Daniel Vaiman, des chercheurs et chercheuses à l’Institut Cochin tentent de mieux comprendre les prédispositions génétiques de la maladie.

Une étude en cours vise à identifier les gènes impliqués dans l’endométriose en comparant entre porteuses d’endométrioses et candidats sains, les mutations ou variations génétiques qui seraient similaires et/ou différentes. Cette analyse est rendue possible grâce à la collecte d’ADN par prélèvement salivaire ou prise de sang d’une dizaine de familles présentant au moins un diagnostic d’endométriose. Actuellement, 35 individus ont participé à cette analyse appartenant à 10 familles avec des cas d’endométriose.

Immunologie : contrôler la réaction des cellules de l’immunité

Plusieurs équipes de recherche de l’Inserm sont mobilisées pour identifier les mécanismes d’initiation de l’endométriose et s’intéressent à ce titre à la réaction du système immunitaire.

Le groupe de recherche toulousain dirigé par Julie Tabiasco^[2], chercheuse en immunologie et spécialiste du microenvironnement tissulaire dans l’équipe du Dr Nabila Jabrane-Ferrat, est parvenue à reproduire en préclinique un modèle d’endométriose (souris) avec l’objectif de trouver un traitement pouvant permettre d’empêcher l’implantation des lésions. Les chercheurs ont ainsi pu cibler une molécule qui permet de déclencher une réponse immunitaire spécifique à l’endométriose.

Une telle réponse pourrait à terme permettre l’élimination des fragments de tissus qui se développent en dehors de la cavité utérine, caractéristiques de l’endométriose.

L’Inserm, un acteur clé de la recherche sur l’endométriose

En janvier 2022, le président de la République a annoncé le lancement de la stratégie nationale de lutte contre l’endométriose. Afin de placer la France aux avant-postes de la recherche et de l’innovation sur l’endométriose, le 1er comité de pilotage de cette stratégie nationale qui s’est tenu le 14 février 2022, a confié à l’Inserm la mise en place d’un programme et équipement prioritaire de recherche (PEPR) doté de plus de 20 millions d’euros sur cinq ans. Il regroupera l’ensemble des meilleurs chercheurs de toutes les disciplines pouvant intervenir dans le champ de l’endométriose.  

[1] L’adénomyose est usuellement définie comme étant de l’endométriose interne à l’utérus. 

[2] UMR 1291 Institut Toulousain des maladies infectieuses

Co-marquages de peau de souris exprimant une mutation du gène PIK3CA. ©Marina Firpion/Guillaume Canaud – unité 1151 Inserm

Trois millions de Français sont concernés par les maladies rares et près de 80% de ces maladies sont d’origine génétique. Etudier les mécanismes impliqués dans ces pathologies représente un enjeu de taille pour la recherche : si cela permet avant tout d’aider les patients, les découvertes réalisées peuvent permettre de décrypter des mécanismes plus généraux, relatifs à d’autres maladies. A l’approche de la Journée Internationale des maladies rares le 28 février 2022, l’Inserm fait le point sur 3 récentes études témoignant des avancées de la recherche sur certaines de ces maladies rares.

De nouvelles perspectives thérapeutiques pour les nourrissons atteints de syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse

Les syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse sont des maladies génétiques rares caractérisées par une augmentation de la taille mais aussi du nombre de cellules dans le corps. Ils se manifestent par une asymétrie pouvant toucher n’importe quelle partie ou tissu du corps (graisse, vaisseaux, muscles, os…), y compris le cerveau. Dans 95 % des cas, la maladie est liée à une mutation, lors du développement embryonnaire, du gène PIK3CA, qui régule la prolifération et la croissance des cellules.

Depuis 2016, une équipe composée de chercheurs de l’Inserm, de l’AP-HP, d’Université de Paris, à l’Institut Necker-Enfants malades et des services cliniques des Hospices civils de Lyon a démontré l’efficacité thérapeutique d’une molécule utilisée contre certains cancers, l’Alpelisib, un médicament inhibiteur de PIK3CA, pour traiter un groupe d’enfants et d’adultes présentant des formes sévères de ces maladies. Dans une récente publication dans le Journal of Experimental Medicine, l’équipe décrit une amélioration à la fois clinique, biologique et d’imagerie chez deux nourrissons atteints de formes sévères de syndromes d’hypercroissance dysharmonieuse et traités par Alpelisib. Il s’agit des premières données sur les effets de cette molécule obtenues dans des formes néonatales graves.

Identification d’une cause génétique d’une forme rare du syndrome de Cushing induit par l’alimentation

L’hyperplasie bilatérale macronodulaire des surrénales avec syndrome de Cushing induit par l’alimentation est une maladie rare qui touche les deux glandes surrénales situées au-dessus des reins et entraine une surproduction de cortisol, une hormone stéroïde dont l’excès a des conséquences néfastes pour l’organisme.

Dans une étude récemment publiée dans la revue The Lancet Diabetes & Endocrinology, une équipe de chercheurs et chercheuses du service d’endocrinologie et des maladies de la reproduction de l’hôpital Bicêtre AP-HP, de l’Inserm et de l’Université Paris-Saclay, est parvenue à identifier les déterminants moléculaires de la survenue de cette maladie 30 ans après sa description initiale. Ils ont mis à jour les mutations responsables de cette forme du syndrome de Cushing dans le gène KDM1A

Découverte d’une première cause génétique pour le syndrome de l’homme-arbre

Une grande partie de la population est porteuse de papillomavirus humains (HPVs), et notamment de papillomavirus cutanés, qui provoquent en général des verrues ou des lésions locales et bénignes. Toutefois de très rares patients dans le monde développent des formes sévères de ces maladies virales, dont le syndrome de « l’homme-arbre ». Cette maladie très handicapante se manifeste par une poussée anarchique de cornes cutanées, pour lesquelles la chirurgie n’est pas efficace.

Dans le cadre d’une collaboration internationale, des chercheurs de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris et médecins de l’AP-HP regroupés à l’Institut Imagine (Inserm/Université de Paris, AP-HP) situé au sein de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP ont pour la première fois mis en évidence une cause génétique de ce syndrome : une mutation du gène CD28. Ces résultats ont été publiés dans la revue Cell.

Photographie montrant l’expression du récepteur alpha de l’œstradiol dans une tumeur de la granulosa, un acteur impliqué dans la progression de cette maladie. © Dr I. Treilleux, Centre Léon Bérard de Lyon.

La Journée mondiale de lutte contre le cancer, le 4 février, est consacrée à la prévention, la détection, la lutte contre la stigmatisation et le traitement du cancer. A l’approche de cette date, l’Inserm fait le point sur les récentes études publiées concernant le traitement et les causes de la maladie. De nombreux travaux s’intéressent notamment aux mécanismes d’apparition des tumeurs mais aussi à leur progression et aux causes des échappements thérapeutiques. Il s’agit de mieux comprendre le cancer pour permettre la découverte de nouveaux traitements qui soient adaptés à chacun et aux différentes pathologies. 

Cancer ovarien de la granulosa : un cancer hormono-sensible ?

Dans une étude parue dans la revue The Journal of Pathology, des chercheuses de l’équipe Inserm U1133 d’Université de Paris (CNRS UMR8051) en collaboration avec des équipes de l’Institut Gustave Roussy et du Centre Léon Bérard, se sont intéressées à la progression d’un cancer gynécologique rare de l’ovaire, appelé « tumeur de la granulosa ».

Parmi les traitements actuels, la chimiothérapie utilisée sur les formes avancées ou récidivantes donne des résultats peu satisfaisants. Cette maladie est pourtant loin d’être anodine, puisque près de 20 % des patientes décèdent. Cela résulte non pas de l’évolution rapide de la maladie, mais de la grande fréquence des rechutes survenant jusqu’à 10 ans plus tard, même après un diagnostic à un stade précoce.

Chez près de 70 % des patientes atteintes de ce cancer, on retrouve un taux anormalement élevé d’œstradiol, hormone responsable du développement et du maintien des caractères sexuels féminins. Ces données ont conduit l’équipe à analyser l’action de l’œstradiol dans cette pathologie, afin de vérifier l’œstrogénodépendance supposée de cette forme de cancer et de comprendre les mécanismes d’action de cette hormone.

Ces recherches suggèrent que l’œstradiol stimule la survie des cellules cancéreuses et indiquent que cette hormone pourrait participer à la croissance des tumeurs et des métastases. Elles indiquent également que si l’œstradiol est susceptible de réguler la survie des cellules cancéreuses, cette hormone pourrait avoir un effet variable selon les patientes sur la croissance de la tumeur et des métastases, dépendant du type de récepteur de l’oestradiol mobilisé (ERα ou Erβ) et du pourcentage de cellules qui l’expriment.

L’équipe poursuit ses recherches sur les mécanismes impliqués dans cette forme de cancer gynécologique, et notamment sur l’intérêt thérapeutique d’autres types d’hormonothérapies, ce qui est un enjeu majeur pour améliorer la prise en charge des patientes.

Chimiothérapie : élucider les mécanismes moléculaires responsables des échappements

Le 5-fluorouracil (5-FU) est une des molécules les plus utilisées dans le traitement des cancers par chimiothérapie. Son efficacité, particulièrement quand elle est associée à d’autres médicaments, est démontrée depuis de nombreuses années. Toutefois, le traitement de bon nombre de patients avec ces chimiothérapies est rendu difficile car certains cancers comme les cancers colorectaux, le cancer du pancréas ou encore les cancers de la tête et du cou échappent à ces traitements.

Dans une nouvelle étude publiée dans Nature Communications, des chercheurs de l’Inserm et du CNRS au Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon en collaboration avec des chercheurs de l’ENS de Lyon, de l’Institut de Génomique Fonctionnelle de Montpellier et du Laboratoire d’Informatique, de Robotique et de Microélectronique de Montpellier ont souhaité mieux comprendre les mécanismes moléculaires responsables de cet échappement afin de les contrecarrer.

C’est ainsi qu’ils ont fait une découverte inattendue sur le 5-FU. En effet, les résultats de cette étude montrent que le 5-FU s’intègre dans les ribosomes[1], qui sont les nano-machines des cellules qui fabriquent les protéines. Plus particulièrement cette étude montre que ces ribosomes modifiés par le 5-FU, baptisés F-ribosomes, ont une activité de production des protéines altérée. De façon complètement inattendue, ces F-Ribosomes permettraient de produire davantage de certaines protéines qui favorisent la survie des cellules. Ceci donnerait une chance à certaines cellules cancéreuses de survivre à la chimiothérapie à base de 5-FU révélant ainsi un nouveau mécanisme d’échappement aux traitements anti-cancer.

La mise en évidence pour la première fois de ce mécanisme de résistance au traitement par chimiothérapie est importante car elle ouvre des perspectives d’améliorations de ce type de traitements comme par exemple la combinaison de médicaments jusqu’à présent totalement inexplorées.

Photographie en microscopie électronique de « nucléoles » qui sont le lieu de fabrication des ribosomes et où le 5-FU s’incorpore dans les ribosomes.  Après traitement au 5-FU (à droite) les nucléoles sont modifiés et apparaissent plus foncés avec cette technique d’analyse, en comparaison des nucléoles avant traitement (gauche). © Frédéric Catez (CRCL) et Elisabeth Errazuriz (CIQLE – SFR Santé Lyon-Est)

L’utilisation du téléphone mobile n’est pas associée à un risque accru de tumeur cérébrale chez les jeunes 

Dans Environnement International, un groupe de chercheuses et chercheurs ont publié le 30 décembre 2021 les derniers résultats de MOBI-Kids, une étude cas-témoin internationale à laquelle ont participé des équipes de recherche issues de 15 pays, dont des scientifiques de l’Inserm au Centre de Recherche en Épidémiologie et StatistiqueS (UMR1153), équipe EPICEA[2].

Son objectif était d’analyser la relation entre le risque de tumeur cérébrale chez l’enfant et l’adolescent et l’exposition aux champs électromagnétiques générés notamment par les nouvelles technologies de communication dont les téléphones mobiles. Les travaux se sont basés sur des données obtenues entre 2010 et 2015 auprès de deux populations de jeunes âgés de 10 à 24 ans:

• Près de 900 « cas » : patients atteints de tumeurs cérébrales
• Plus de 1 900 « témoins » : patients opérés pour appendicite, appariés aux cas sur l’âge, le sexe et le département de résidence. 

Les participants ont rempli un questionnaire avec des informations détaillées sur l’historique d’utilisation de leur téléphone mobile[3].

Les parents ont également complété un questionnaire sur les expositions qui auraient pu survenir avant la naissance et au cours de la première année de vie.

L’exposition aux champs électromagnétiques aux radiofréquences (RF) et extrêmement basses fréquences (ELF) des téléphones a été calculée à l’aide d’algorithmes développés par l’équipe MOBI-Kids.

Selon les résultats de ces travaux, il n’existe aucune preuve d’une association causale entre tumeurs cérébrales et utilisation de téléphones mobiles et sans fil et, en particulier, l’exposition aux radiofréquences (RF) et extrêmement basses fréquences (ELF) émises par ces téléphones.

[1] Structure cellulaire impliquée dans la synthèse des protéines (traduction des ARN).

[2] Epidémiologie des cancers de l’enfant et de l’adolescent

[3] Pour évaluer l’adéquation des données collectées, diverses sous-études méthodologiques ont été menées, y compris deux études de validation : l’une grâce à une application quantifiant l’utilisation réelle des participants, l’autre après l’obtention de données collectées par des opérateurs de téléphonie mobile.

Photo issue de Science & Santé, janvier-février 2013, rubrique Grand angle, p30. Cellule bêta pancréatique humaine. Les noyaux des cellules sont colorés en bleu et l’insuline contenue dans les cellules est en rouge.

La journée mondiale du diabète a lieu tous les ans le 14 novembre, dans le but de mieux faire connaître la maladie, sa prise en charge et les moyens de prévention qui existent. En France, près de 4 millions personnes seraient diabétiques, 90 % d’entre elles touchées par le diabète de type 2. On estime que la prévalence mondiale du diabète atteindra 642 millions de personnes d’ici 2040.

A l’Inserm, plusieurs équipes de recherche sont mobilisées afin d’améliorer la compréhension aussi bien du diabète de type 1 que du diabète de type 2, mais aussi d’identifier de nouvelles pistes thérapeutiques et de prise en charge des patients. Retour sur plusieurs études récentes qui ont permis des avancées dans la lutte contre cette pathologie chronique.

Une nouvelle voie thérapeutique pour le traitement des rétinopathies diabétiques 

La rétinopathie diabétique est une complication grave du diabète qui touche 50% des patients diabétiques de type 1 et 30% des patients diabétiques de type 2 après 10 ans. Elle est la première cause de cécité avant l’âge de 60 ans.

Actuellement, les principaux traitements sont les injections intraoculaires répétées d’anti-VEGF ou de glucocorticoïdes. Cependant ceux-ci ne sont pas toujours efficaces pour tous les patients, qui soit ne répondent pas au traitement, soit développent une résistance au fil du temps, soit subissent des effets secondaires non négligeables dans les cas des glucocorticoïdes. C’est pourquoi il est important de mettre au point de nouvelles approches thérapeutiques.

Dans une étude récente publiée dans Diabetes, l’équipe de Francine Béhar-Cohen au Centre de Recherche des Cordeliers (Inserm/Université de Paris/Sorbonne Université) s’est intéressée à un type d’hormone, les minéralocorticoïdes. Des études avaient déjà montré que l’activation de la voie minéralocorticoïde est impliquée dans des pathologies associées au diabète (cardiopathies et néphropathies).

Dans ces travaux, l’équipe montre que le récepteur aux minéralocorticoïdes est surexprimé dans la rétine des patients atteints de rétinopathie diabétique. Dans des modèles animaux de diabète de type 2, les scientifiques ont ensuite testé l’injection dans l’œil de spironolactone de libération contrôlée, un médicament qui bloque spécifiquement les récepteurs aux minéralocorticoïdes. Ils montrent que cela entraine une amélioration de la réponse inflammatoire précoce ainsi qu’une réduction de l’œdème rétinien et de la perméabilité vasculaire associée aux rétinopathies diabétiques.

Selon les scientifiques, le blocage du récepteur aux minéralocorticoïdes, qui cible un ensemble de manifestations pathologiques associées à la rétinopathie diabétique, représenterait donc une nouvelle voie thérapeutique à fort potentiel à explorer dans d’autres travaux précliniques et cliniques.

Etudier les mécanismes de satiété pour comprendre le diabète

Les facteurs de risque de diabète de type 2 incluent la sédentarité et une alimentation déséquilibrée, les patients étant souvent en surpoids. Pour mieux appréhender les mécanismes à l’œuvre dans la maladie, une équipe de chercheurs de l’Inserm, d’Université de Lille et du CHU de Lille au sein du laboratoire Lille Neuroscience et Cognition étudie depuis plusieurs années le rôle de la leptine, une hormone impliquée dans le contrôle de l’appétit, qui transmet au cerveau le signal de satiété.

 Les résultats de l’étude, publiée dans Nature Metabolism, soulignent que la perception de la leptine par le cerveau est indispensable pour la gestion de l’homéostasie énergétique et de la glycémie. Par ailleurs, le blocage du transport de la leptine vers le cerveau altère le bon fonctionnement des neurones qui contrôlent les sécrétions d’insuline du pancréas.

ONECUT1, un gène impliqué dans plusieurs formes de diabète

Les causes du diabète de type 1 et de type 2 sont multifactorielles. Cependant, certains rares cas de diabète sont le résultat de défauts d’un seul gène. On parle alors de diabète monogénique. Un équipe internationale co-dirigée par la directrice de recherche Inserm Cécile Julier à l’Institut Cochin a montré, dans un article publié dans Nature Medicine, que des variations génétiques du gène ONECUT1 sont impliquées dans plusieurs formes de diabète.

Ce gène code pour un type de protéine qui joue un rôle majeur dans le développement du pancréas ainsi que du foie. L’étude a été réalisée à partir d’une analyse clinique et génétique détaillée d’une famille  française présentant des cas de diabète néonatal et de diabète de l’adulte.

Parmi les résultats de l’étude, les scientifiques montrent notamment que lorsque les deux allèles du gène sont mutés, les personnes sont atteintes d’une forme très grave de diabète néonatal, associé à un pancréas de petite taille et à l’absence de vésicule biliaire. Lorsqu’un seul allèle est muté, un risque élevé de diabète de l’adulte est observé. Enfin, l’étude souligne aussi que des variations génétiques localisées près de ce gène, affectant sa régulation, sont associées à un risque accru de diabète de type 2 classique.