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La survie des enfants grands prématurés en France s’améliore : premiers résultats de l’étude EPIPAGE 2

Depuis 2011, près de 7 000 enfants prématurés ont été inclus dans l’étude EPIPAGE 2. Cette étude pour objectif d’évaluer la survie des enfants prématurés nés entre la 22ème semaine et la 34ème semaine d’aménorrhée et leur devenir ultérieur. Comparée aux données de la cohorte EPIPAGE 1 en 1997, la proportion des enfants nés en 2011 à partir de la 25ème semaine d’aménorrhée, ayant survécu sans être atteint par une pathologie néonatale sévère, a nettement augmenté. Néanmoins, la survie est toujours rare pour les enfants nés avant 25 semaines. Ces résultats permettent de dresser le pronostic des enfants grands et très grands prématurés et de faire le bilan des changements survenus ces 15 dernières années. Ils fournissent des informations utiles aux équipes médicales dans la prise en charge des enfants et l’accompagnement des familles.

Cette étude réalisée par les chercheurs de l’équipe Inserm EPOPé -« Equipe de Recherche en Epidémiologie Obstétricale, Périnatale et Pédiatrique » du Centre de Recherche Epidémiologie et Statistique Sorbonne Paris Cité (CRESS, Unité 1153 Inserm/Université Paris Descartes)- est publiée dans la revue JAMA Pediatrics.

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L’étude EPIPAGE 2 (Etude épidémiologique sur les petits âges gestationnels) est une étude nationale pour mieux connaître le devenir des enfants prématurés au regard des évolutions survenues ces 15 dernières années. Elle est menée dans 25 régions de France. Entre le 28 mars 2011 et le 31 décembre 2011, près de 7000 enfants prématurés (mort-nés et naissances vivantes) ont été inclus dans EPIPAGE 2. Des informations en maternité et dans les services de néonatologie ont été collectées par les équipes médicales et de recherche des 25 régions participantes.

La durée moyenne normale d’une grossesse est de 40 semaines. On considère qu’un enfant naît prématurément avant 37 semaines d’aménorrhée (avant le début du 9ème mois de grossesse), la grande prématurité se situant entre 22 semaines (5 mois) et 31-32 semaines (7 mois).

Dans cette étude, trois groupes d’enfants prématurés ont été constitués :

– les enfants extrêmement prématurés (nés avant la fin du 6ème mois de grossesse, entre 22 et 26 semaines d’aménorrhée révolues)

– les enfants grands prématurés (nés avant la fin du 7ème mois de grossesse, entre 27 et 31 semaines d’aménorrhée révolues)

– les enfants modérément prématurés (nés au début du 8ème mois de grossesse, entre 32 et 34 semaines d’aménorrhée révolues)

Les résultats d’EPIPAGE 2 ont montré que 0.44% des naissances se produisaient avant 27 semaines en France, 0.84% entre 27 et 31 semaines et 1.8% à 32-34 semaines.

Après analyse, les données de 2011 montrent que plus les enfants sont prématurés, plus le taux de survie diminue. Ainsi, la survie atteint 99% à 32-34 semaines, 94% à 27-31 semaines, 60% à 25 semaines et moins de 1% avant 24 semaines.

Les enfants prématurés étant à haut risque de complications néonatales, cérébrales, respiratoires et digestives en particulier, les taux de survie sans pathologie néonatale grave sont plus faibles. Ils atteignent 97% à 32-34 semaines, 81% à 27-31 semaines, 30% à 25 semaines et 12% à 24 semaines.
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C’est à partir de la 25ème semaine que les chercheurs constatent une amélioration significative de la survie des enfants prématurés depuis ces 15 dernières années.

« Nous observons une importante augmentation du taux de survie chez les enfants de la cohorte EPIPAGE 2 nés en 2011. Comparée à 1997 (première étude EPIPAGE), la proportion des enfants ayant survécu sans morbidité sévère a augmenté de 14% pour les prématurés nés entre la 25ème et la 29ème semaine et de 6% pour les enfants nés entre 30 et 31 semaines d’aménorrhée«  explique Pierre-Yves Ancel, responsable de l’équipe Inserm d’Epidémiologie Obstétricale, Périnatale et Pédiatrique à l’origine de l’étude. Ces données suggèrent donc une amélioration de la prise en charge des enfants prématurés en 15 ans.

Les résultats chez les enfants les plus immatures ont en revanche peu évolué. Ils traduisent une grande incertitude sur le devenir de ces enfants et la prise en charge à proposer. Les résultats d’EPIPAGE 2 pourraient être l’occasion d’une réflexion sur la prise en charge des plus petits. Cette réévaluation devra prendre en compte la « morbidité » et les séquelles à long termes.

« Les données recueillies par l’étude EPIPAGE 2 sont précieuses pour définir les besoins de prise en charge spécifiques pendant l’enfance et mieux connaître les conséquences de la prématurité »,

concluent les chercheurs.

Pour en savoir plus

Site internet de l’étude Inserm EPIPAGE 2 : http://epipage2.inserm.fr/index.php/fr/

A ce jour, plus de 4 000 enfants sont suivis dans le cadre de l’étude. Les familles ont complété des questionnaires à 1 et 2 ans. A l’âge de 2 ans, des informations ont également été recueillies auprès du médecin en charge du suivi médical de chaque enfant.

La prochaine étape importante est le suivi à 5 ans. Cette étape vise à faire un bilan complet de la santé et du développement des enfants dans des centres prévus à cet effet.

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© Inserm / Pierre Yves Ancel

 

Cerveau et attention spatiale : L’hémisphère gauche peut-il compenser une lésion de l’hémisphère droit ?

Le Dr Paolo Bartolomeo, Directeur de recherche Inserm et chef d’équipe de PICNIC LAB[1] à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière – ICM (Institut sous tutelle de l’Inserm, du CNRS et de l’UPMC) – et ses collaborateurs ont publié le 21 janvier 2015 dans la revue Brain, les résultats de leurs recherches sur la « négligence spatiale unilatérale » encore connue sous le terme « d’héminégligence ». Les personnes atteintes de ce trouble agissent comme si elles ignoraient la moitié gauche du monde. Ce trouble survient essentiellement après une lésion de l’hémisphère droit du cerveau, par exemple suite à un AVC (Accident Vasculaire Cérébral), et en aggravent le handicap en gênant la rééducation et la récupération. Les scientifiques ont donc recherché des facteurs prédictifs de la persistance de ce trouble, afin de proposer aux patients une rééducation adaptée.

Le travail publié montre que les deux hémisphères peuvent en partie se compenser l’un l’autre en cas de lésion, grâce à des mécanismes, dits de « plasticité cérébrale », encore peu connus. Les résultats suggèrent cependant que cette compensation nécessite que les deux hémisphères « se parlent » via des connexions – faisceaux de matière blanche formés par les prolongements des neurones – non lésées.

En phase aiguë d’un AVC survenant dans l’hémisphère droit, la grande majorité des patients présente des signes de négligence gauche (la partie gauche de notre corps fonctionnant avec l’hémisphère droit et vice versa). Ces patients se comportent comme si la moitié gauche du monde n’existait plus. Ils ne mangent pas ce qui se trouve dans la moitié gauche de l’assiette, se cognent dans les meubles situés à gauche, ne se rasent ou ne se maquillent pas la partie gauche du visage. Ils récupèrent également moins bien de leurs déficits moteurs que les patients touchés à l’hémisphère gauche. Certains d’entre eux récupèrent avec le temps, mais l’amélioration spontanée de la négligence est loin d’être la règle : au moins un tiers des patients présentant ce trouble en phase aiguë continueraient à en présenter les signes plus d’un an après leur lésion. Cela souligne l’enjeu clinique à identifier les facteurs prédictifs de la persistance de la négligence, afin de proposer une rééducation adaptée aux patients chez lesquels ce trouble risque de devenir chronique.

Le Dr Paolo Bartolomeo et ses collaborateurs ont suivi l’évolution de la négligence dans le temps chez 45 patients avec lésions vasculaires de l’hémisphère droit. Des méthodes avancées d’imagerie par résonance magnétique ont permis d’étudier l’état les fibres de substance blanche qui permettent aux différentes régions du cerveau de communiquer entre elles, ainsi que les deux hémisphères. Tous les patients négligents avaient des atteintes dans les voies de communications entre la partie antérieure et la partie postérieure de l’hémisphère droit ; les patients avec négligence persistante plus d’un an après la lésion présentaient, en plus, une atteinte de la partie postérieure du corps calleux, la connexion qui permet aux deux hémisphères de communiquer entre eux. L’hémisphère gauche (sain) doit donc pouvoir communiquer avec l’hémisphère lésé (droit), afin d’apprendre à compenser les déficits visuo-spatiaux provoqués par la lésion cérébrale. Les patients avec atteinte du corps calleux sont à risque de négligence chronique, et devraient donc bénéficier d’un accès prioritaire aux traitements de rééducation.
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Un patient souffrant de négligence spatiale omet de recopier les éléments situés à gauche d’une figure
© PICNIC LAB – ICM


[1] Physiological Investigations of Clinically Normal & Impaired Cognition

Tuberculose : les origines de souches multi-résistantes aux antibiotiques dévoilées

Une étude s’est intéressée à l’histoire évolutive de la mycobactérie responsable de la tuberculose et plus particulièrement à la lignée Beijing associée à la propagation des formes résistantes aux antibiotiques de la maladie en Eurasie. Tout en confirmant l’origine asiatique de cette lignée, les résultats indiquent que la population bactérienne a connu d’importantes variations coïncidant avec des évènements clés de l’histoire humaine. Ils démontrent également que deux souches multi-résistantes ont démarré leur expansion lors de l’effondrement du système de santé publique en ex-URSS et mettent donc en exergue la nécessité de maintenir les efforts de lutte contre la tuberculose. Enfin, ces travaux ont permis l’identification de nouvelles cibles potentielles pour le traitement et le diagnostic de la maladie. L’étude qui a été menée par des chercheurs du Centre d’infection et d’immunité de Lille (CNRS/Institut Pasteur de Lille/Inserm/Université de Lille) et de l’Institut de systématique, évolution, biodiversité (CNRS/Muséum national d’Histoire naturelle/UPMC/EPHE), en collaboration avec un large consortium international[1], sera publiée le 19 janvier dans la revue Nature Genetics. PhotoCP web

Bacilles de la tuberculose en microscopie électronique à balayage © Jean-Pierre Tissier (INRA, Villeneuve d’Ascq) et Franco Menozzi (Institut Pasteur de Lille)

La tuberculose reste un problème de santé majeur. Cette maladie est responsable de près d’un million et demi de morts par an et des souches de l’agent infectieux de plus en plus résistantes aux antibiotiques apparaissent. La lignée de souches dite Beijing est en particulier massivement associée à la propagation de la tuberculose multi- et ultra-résistante en Eurasie. En étudiant les empreintes génétiques[2] de près de 5 000 souches de cette lignée, issues de 99 pays (soit la plus grande collection analysée à ce jour[3]), puis en analysant plus en détail une centaine de génomes bactériens, les auteurs de cette étude ont pu identifier son foyer originel et retracer les étapes principales de son expansion.

Les résultats des analyses génétiques indiquent que la lignée Beijing a émergé il y a près de 7 000 ans dans une région comprise entre le nord-est de la Chine, la Corée et le Japon et qu’elle s’est propagée dans le reste du monde par vagues successives, associées à des mouvements historiques de populations humaines vers l’est et l’ouest. A l’époque contemporaine, la population bactérienne a d’abord vu ses effectifs s’accroître lors de la révolution industrielle et de la première guerre mondiale, ces phases d’expansion étant vraisemblablement liées à l’augmentation de la densité humaine et aux privations respectivement associées à ces épisodes. L’unique phase de décrue observée ensuite concorde avec l’utilisation généralisée des antibiotiques dans les années 60. Ce déclin s’est interrompu à la fin des années 80, en lien avec l’épidémie de sida et avec l’apparition de la multi-résistance aux antibiotiques.

L’étude a également montré que deux souches plus particulièrement associées à cette multi-résistance ont commencé à se propager de façon épidémique en Asie centrale ainsi qu’en Europe de l’Est à une époque récente coïncidant avec l’effondrement du système de santé publique en ex-URSS. Ces résultats soulignent l’importance de maintenir le système de lutte contre la maladie au plus haut niveau d’efficacité et de développer de nouveaux moyens diagnostiques et de traitement plus efficaces.

Dans cette perspective, les chercheurs ont identifié une série de mutations et de gènes possiblement associés à la propagation épidémique et à la résistance aux antibiotiques. Ces gènes constituent des cibles potentielles de traitement et de développement de nouveaux moyens de diagnostic plus rapides de la multi-résistance aux antibiotiques basés sur le séquençage génomique.

[1] Consortium également mené par le Research Center Borstel (Allemagne).

[2] Les analyses ont été faites sur la base d’une méthode moléculaire standardisée internationalement par l’équipe du Centre d’infection et d’immunité de Lille, en collaboration avec la société Genoscreen.

[3] Cette collection a été constituée grâce à un consortium international dont fait partie le Center for Disease Control aux États-Unis.

Un nouveau MOOC invite le grand public à découvrir un laboratoire de culture de cellules souches

L’Université de Nantes, l’Inserm et Thinkovery se sont associés pour produire un MOOC (Massive Open Online Courses) d’un nouveau genre. Véritable aller-retour entre la théorie et la pratique, « Ouvrez les portes du laboratoire : cellules et cellules souches » invite le grand public à découvrir à travers des vidéos enrichies, le travail concret des chercheurs de l’Université de Nantes, de l’Inserm et du CNRS, regroupés au sein de l’institut du thorax.
Dès le 16 mars 2015, tous les internautes pourront ainsi comprendre comment et dans quel but les chercheurs cultivent des cellules souches en laboratoire, et suivre un enseignement de biologie cellulaire.

PhotoCP web

Institut du thorax UMR 915 – Inserm/Latron, Patrice


Après plus d’un an de conception et de réalisation, le MOOC « Ouvrez les portes du laboratoire : cellules et cellules souches » débutera le 16 mars 2015 et sera accessible sur la plateforme FUN (France Université Numérique). Les inscriptions sont d’ores et déjà ouvertes.

Pour construire ce MOOC d’un nouveau genre, les équipes de l’Université de Nantes, en partenariat avec l’Inserm, se sont associées avec un nouveau média consacré à la recherche : Thinkovery.
Ils ont conjugué leurs savoir-faire pour produire ce cours en ligne de six semaines et de plus de cinquante vidéos de deux à cinq minutes avec, notamment, le soutien financier de la Région Pays de la Loire et de L’Oréal Recherche et Innovation. L’Oréal a également contribué à l’élaboration du contenu de ce MOOC sur les aspects concernant les cellules souches somatiques du cheveu.

« Nous ouvrons régulièrement les portes de notre laboratoire de recherche au public, mais d’une part il nous est difficile d’accueillir tout le monde et d’autre part, ces journées ne permettent pas au public de suivre l’intégralité d’un projet de recherche dans le temps.
C’est de ce constat qu’est venue l’idée. Sur le même principe que les MOOC qui ouvrent les portes des amphis, nous avons souhaité ouvrir celles de notre laboratoire sur internet.» s’enthousiasme Patricia Lemarchand, médecin et enseignant-chercheur à l’institut du thorax à Nantes, à l’initiative du projet avec Loïc Le Gac de la société Thinkovery.

Le MOOC est un aller-retour entre deux séries :
« Côté cours », des vidéos d’initiation à la biologie cellulaire donnent les principales notions pour comprendre les vidéos de « Côté laboratoire » qui immerge le visiteur dans le travail quotidien d’une équipe mixte de recherche.

S’inscrire au MOOC
Le MOOC débutera le 16 mars 2015. Les inscriptions sont ouvertes ! Rendez-vous sur la plateforme FUN pour vous inscrire gratuitement au MOOC « Ouvrez les portes du laboratoire : cellules et cellules souches ».

Thérapie cellulaire de l’insuffisance cardiaque : première implantation de cellules cardiaques dérivées de cellules souches embryonnaires humaines

Le 21 octobre 2014, le Professeur Philippe Menasché et son équipe du service de chirurgie cardiovasculaire de l’hôpital européen Georges Pompidou, AP-HP ont pratiqué une greffe de cellules cardiaques dérivées de cellules souches embryonnaires humaines*, selon un procédé développé par le Département de Biothérapies Cellulaires et Tissulaires de l’hôpital Saint-Louis, dirigé par le Pr Jérôme Larghero et grâce aux recherches menées par ce groupe au sein de l’Inserm. L’opération, couplée à un pontage coronaire* a été pratiquée chez une femme de 68 ans atteinte d’insuffisance cardiaque sévère. Dix semaines après l’intervention, la patiente se porte bien, son état s’est nettement amélioré, sans qu’aucune complication n’ait été observée. Cette avancée prometteuse a été présentée ce vendredi 16 janvier 2015 aux 25èmes Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie.
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Cellules souches embryonnaires humaines. Transplantation de cellules souches embryonnaires humaines indifférenciées dans des cultures organotypiques de cœur de rat. Présence de cellules humaines, dans le parenchyme cardiaque de rat, deux mois après injection. Les cellules humaines sont positives pour le marquage antigène nucléaire humain (rouge). Le tissu cardiaque du rat est positif pour le marquage troponine cardiaque 1 (vert). I-Stem, Génopole d’Evry.
Inserm/Habeler, Walter


La greffe a été réalisée dans le cadre d’un essai clinique promu par l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris et grâce au travail d’équipes de l’AP-HP, de l’Inserm et des universités Paris-Descartes et Paris-Diderot. Les cellules cardiaques ont été préparées selon une technique mise au point par le  Département de Biothérapies Cellulaires et Tissulaires de l’hôpital Saint-Louis. Le laboratoire de cytogénétique de l’hôpital Antoine Béclère et l’Agence Générale des Equipements et Produits de Santé, AGEPS de l’AP-HP ont également contribué à la préparation de cet essai de phase I, qui doit permettre de vérifier la sécurité et la faisabilité de la procédure.

Depuis 20 ans, le Professeur Menasché, aujourd’hui co-directeur d’une équipe Inserm au sein du PARCC (Paris-Centre de recherche Cardiovasculaire) et ses collaborateurs sont impliqués dans la thérapie cellulaire* de l’insuffisance cardiaque.

L’équipe a d’abord testé en laboratoire l’implantation de cellules souches de muscle squelettique dans des zones nécrosées du coeur. Le 15 Juin 2000, ces cellules ont été pour la première fois au monde greffées dans le coeur d’un patient insuffisant cardiaque. A la suite d’une première série de ces greffes, toujours couplées à des pontages coronaires, l’équipe a coordonné un essai multicentrique européen, randomisé et contre placebo dont les résultats n’ont toutefois pas permis d’établir un bénéfice significatif de ces cellules sur la fonction contractile du coeur des patients.
L’une des conclusions tirées de cet essai a été que pour être pleinement efficaces, les cellules greffées devaient ressembler autant que possible à celles du tissu à réparer, en l’occurrence le tissu cardiaque. Il a alors été décidé d’explorer la piste des cellules souches embryonnaires.  Issues d’embryons conçus dans le cadre d’une fécondation in vitro, ces cellules ont en effet la propriété d’être pluripotentes, c’est-à-dire qu’elles peuvent donner naissance à tous les types cellulaires de l’organisme, y compris naturellement les cellules cardiaques, dès lors qu’elles reçoivent les signaux appropriés pendant une période de culture au laboratoire.

En 2007, l’équipe alors composée entre autres, de Michel Pucéat, Directeur de Recherche Inserm et Philippe Menasché, montrait que des cellules souches embryonnaires humaines pouvaient se différencier en cellules cardiaques après leur implantation dans des coeurs défaillants de rats.
Depuis, de multiples expérimentations ont été conduites dans diverses espèces animales pour valider l’efficacité de ces cellules et optimiser les conditions permettant d’en garantir la sécurité maximale. Au terme de cette étape, une banque de cellules souches embryonnaires pluripotentes a été constituée dans des conditions satisfaisant à toutes les contraintes réglementaires qui s’appliquent aux produits biologiques à usage humain. Puis, le Département de Biothérapies Cellulaires et Tissulaires de l’hôpital Saint-Louis toujours en lien avec des équipes Inserm a développé et testé les procédures de « spécialisation » de ces cellules pour en faire de « jeunes » cellules cardiaques.
La mise au point a ensuite porté sur la purification des cellules ainsi orientées afin de s’assurer que le produit final est expurgé de cellules qui auraient pu rester pluripotentes et seraient donc  potentiellement tumorigènes.

Par ailleurs, l’expérience initiale avec les cellules souches musculaires ayant montré les limites de l’administration des cellules sous forme d’injections multiples, leur transfert est désormais effectué sous forme d’un patch au sein duquel les cellules sont incorporées. Ce patch est alors déposé sur la zone de l’infarctus. A cette fin, après l’étape de purification, les cellules cardiaques sont incluses dans un gel circulaire de fibrine qui est appliqué, au cours de l’intervention chirurgicale, sur la région nécrosée et dont l’ancrage au tissu cardiaque est simplement assuré par quelques sutures.

« Ce type d’opération s’adresse aux insuffisants cardiaques graves qui ne répondent pas aux traitements médicamenteux habituels mais ne sont pas au stade d’un remplacement complet du coeur. Il s’agit d’une avancée  prometteuse, dont nous espérons qu’elle enrichira l’arsenal thérapeutique  aujourd’hui disponible pour traiter l’insuffisance cardiaque » explique le Pr Menasché. « Nous poursuivons l’essai clinique, qui nous autorise encore à  pratiquer quatre autres greffes. D’ores et déjà, il semblerait que les bénéfices des cellules sont principalement liés aux substances qu’elles sécrètent.  L’administration directe de ces substances, sans passer par une greffe des cellules productrices, est une piste à explorer ».

Ce projet a été entièrement financé par des fonds publics institutionnels et associatifs et a été autorisé par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) après accord de l’Agence de la Biomédecine pour l’importation et la recherche sur les cellules embryonnaires  humaines.

Glossaire

Thérapie cellulaire : elle désigne les greffes de cellules visant à restaurer les fonctions d’un tissu ou d’un organe lorsqu’elles sont altérées par un accident, une pathologie ou le vieillissement. Ces thérapies ont bénéficié des avancées scientifiques récentes sur les cellules souches et nourrissent chez des millions de patients l’espoir d’une médecine régénérative.

Cellules souches embryonnaires ou pluripotentes : elles peuvent se répliquer indéfiniment (autorenouvellement), proliférer en culture et se différencier en plus de 200 types de cellules. Au cours du développement, elles ont vocation à former tous les tissus de l’organisme.

Pontage coronaire : technique qui permet de rediriger la circulation du sang vers le muscle cardiaque, en utilisant un greffon (provenant de la veine saphène, d’une artère du thorax…).L’une des extrémités du greffon est raccordée à l’aorte, la grande artère qui alimente les artères coronaires ; l’autre extrémité est raccordée à un endroit de l’artère coronaire, situé juste après le site d’obstruction. Ceci crée un détour permettant au sang chargé en oxygène de circuler vers le coeur.

L’Inserm lance un programme de développement d’une stratégie vaccinale de nouvelle génération contre le virus Ebola

Un projet d’essais cliniques, coordonné par l’Inserm, testant une vaccination préventive contre Ebola vient d’être sélectionné par la Commission Européenne. Le protocole prévoit d’inclure des participants en Europe et en Afrique pour évaluer la réponse immunitaire et la bonne tolérance d’une stratégie vaccinale dite « prime boost » basée sur l’utilisation de deux candidats vaccins développés par Janssen, société pharmaceutique de Johnson & Johnson.

Microscopic view of the ebola virus

© Fotolia

Parmi les recommandations de l’OMS pour mettre fin à la transmission de l’infection à virus Ebola et prévenir sa propagation internationale, figure le développement et l’accès rapide à des traitements et vaccins expérimentaux. Depuis le début de l’épidémie l’ensemble de la communauté scientifique française et internationale est mobilisé pour atteindre ces objectifs.

A cet égard, l’Inserm participe à un partenariat académique avec la London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM), l’industriel (Crucell Holland B.V, l’une des sociétés Janssen), l’Université d’Oxford ainsi qu’une collaboration avec le centre Muraz, pour développer de la phase 1 à la phase 3 une vaccination associant deux vaccins dérivés de vecteurs viraux (Ad26.ZEBOV et MVA-BN-Filo ). Soutenu dans la phase de montage par Inserm Transfert, ce projet vient d’être sélectionné pour un financement par la Commission Européenne dans le cadre du deuxième appel à projets IMI2 (Innovative Medicines Initiative). Dans ce programme, l’Inserm conduira les essais de phase 2 (projet EBOVAC 2) en Europe et en Afrique sous la coordination du Pr Rodolphe Thiébaut.

Ces essais de phase 2 évalueront la tolérance et la qualité de la réponse immunitaire de la stratégie vaccinale. Ces essais compléteront les essais de phase 1 en cours en Angleterre et aux Etats-Unis et dans un futur proche en Afrique, qui seront disponibles en mars 2015 et seront déterminants pour mettre en place l’évaluation de l’efficacité en zone à risque.

« Cette stratégie, contrairement aux protocoles de vaccination classiques fondés sur une ou plusieurs administrations du même vaccin, repose sur le concept d’une vaccination en plusieurs étapes avec deux vecteurs différents pour exposer l’organisme de plusieurs façons aux mêmes antigènes. Il s’agit d’une approche nouvelle dans la mise au point d’un vaccin contre Ebola » déclare le Pr Yves Lévy, Pdg de l’Inserm.

Les conventions de subvention du projet étant encore en cours de finalisation, les informations finales, dont le budget, seront publiées une fois les accords signés.

Les bases biologiques d’une « bonne santé »

Que signifie, au sens biologique, « être en bonne santé » ? C’est à cette vaste question qu’est consacré le projet du Laboratoire d’Excellence Milieu Intérieur, coordonné à l’Institut Pasteur par le Pr Matthew Albert (unité Immunobiologie des cellules dendritiques, Institut Pasteur/Inserm) et par le Dr Lluis Quintana-Murci (unité de Génétique évolutive humaine, Institut Pasteur/CNRS). Les chercheurs de ce consortium viennent de franchir une étape importante, en analysant les premiers résultats générés à partir de la cohorte Milieu Intérieur – mille donneurs bien portants, première cohorte française du genre – dont l’étude devra servir à définir les paramètres d’un système immunitaire sain. Outre une application directe dans le domaine de la santé, les résultats de ce programme intéressent directement la communauté scientifique, en définissant un nouveau cadre de contrôle aux études menées chez des populations de malades. Ils devraient également permettre de mieux comprendre la variabilité entre individus, et ainsi fournir des outils de référence pour adapter les traitements, en vue du développement de la médecine personnalisée.

Bien que les réponses immunitaires soient particulièrement complexes et variables d’une personne à l’autre, les pratiques médicales et les politiques de santé publique reposent sur un modèle unique de prise en charge des maladies et de développement des médicaments. C’est sur ce paradoxe que le projet Milieu Intérieur s’est construit. Ce Laboratoire d’Excellence, réunissant une trentaine de scientifiques issus des principaux centres de recherche français[1], et coordonné à l’Institut Pasteur par le Pr Matthew Albert, directeur de recherche Inserm, et le Dr Lluis Quintana-Murci, directeur de recherche CNRS, a pour objectif de définir et de comprendre la notion de donneur « sain », afin de permettre au monde de la recherche d’étudier d’une façon sans précédent la relation entre génétique, immunité et environnement.

Les scientifiques viennent ainsi de publier les critères de recrutement d’une cohorte de donneurs sains, constituée de 500 Français et 500 Françaises en bonne santé, de 20 à 69 ans. Le projet a d’ores et déjà permis de constituer une bio-banque des différents prélèvements – sanguins, nasaux, selles et biopsies de peau. Les chercheurs ont par ailleurs collecté des informations médicales, nutritionnelles, sociodémographiques, et relatives au mode de vie de ces donneurs.

L’approche statistique suivie par les chercheurs a d’abord permis de retrouver la corrélation déjà connue entre certains profils biologiques et l’âge et le sexe des donneurs. Elle a notamment confirmé que le taux de cholestérol (LDL) augmentait bien avec l’âge, et que la créatinine (mesure de la fonction rénale) était plus élevée chez les hommes que chez les femmes. Ces tout premiers résultats ont démontré l’intégrité et la puissance des données collectées, et validé la cohorte Milieu Intérieur comme une référence pour la population française.

Grâce à l’analyse des données biologiques et épidémiologiques, les scientifiques ont en outre observé l’impact de l’environnement, et notamment du tabagisme, sur le système immunitaire. Ils ont notamment pu établir un tableau de critères biologiques – augmentation des globules blancs en circulation dans le sang, diminution de certaines classes d’anticorps (IgG) etc. – identifiant les fumeurs parmi l’ensemble des donneurs de la cohorte. Ces travaux soulignent un impact plus général du tabac sur la santé, au-delà de la toxicité pulmonaire. Ils seront mis en perspective et interprétés une fois l’ensemble des résultats analysés.

Le projet Milieu Intérieur vise à terme à fournir un nouveau cadre de référence et de contrôle aux données des études menées chez les malades. En livrant une meilleure compréhension de la variabilité des réponses immunitaires d’un individu à l’autre, il devrait en outre constituer un premier pas vers la médecine personnalisée, pour individualiser les approches et les interventions thérapeutiques et développer des médicaments et des tests de diagnostic adaptés au profil génétique et immunitaire de chaque patient.

[1] Institut Pasteur, Institut Curie, Université Paris-Diderot, Université Paris-13, INSERM et CNRS

Bisphénol A : des produits de remplacement ont la même dangerosité

Le bisphénol F et le bisphénol S, substituts du bisphénol A dans certaines applications, ont le même effet négatif sur le testicule fœtal humain que celui du bisphénol A. C’est ce que viennent de démontrer René Habert et ses collaborateurs de l’Unité mixte de recherche 967 « Cellules souches, Radiations et instabilité génétique » (CEA/Inserm/université Paris Diderot)[1] avec la même méthode in vitro qui avait permis à l’équipe d’analyser, en 2012, l’effet négatif du bisphénol A sur le testicule[2].

Ces résultats sont en ligne sur le site de la revue Fertility & Sterility.

Depuis janvier 2011, la fabrication et la commercialisation des biberons contenant du bisphénol A sont interdites en Europe. De plus, une loi récente interdit en France, dès janvier 2015, la fabrication, l’exportation, l’importation et la mise sur le marché de tout conditionnement alimentaire contenant du bisphénol A. Le bisphénol S et le bisphénol F sont des produits de remplacement du bisphénol A, actuellement à l’étude ou déjà utilisés. Bien qu’ils aient une structure chimique proche de celle du bisphénol A, leur dangerosité n’a encore jamais été testée chez l’Homme et les autres mammifères, et il n’y a actuellement aucune réglementation les concernant.
Culture de testicules foetaux humains

Crédit photo : R habert/Inserm

Pour évaluer la dangerosité des perturbateurs endocriniens[3] sur le développement du testicule pendant la vie fœtale, René Habert et ses collaborateurs du Laboratoire de Développement des Gonades (UMR 967 « Cellules souches, Radiations et instabilité génétique » – CEA/Inserm/université Paris Diderot) utilisent depuis de nombreuses années une approche expérimentale originale qu’ils ont mise au point et appelée Fetal Testis Assay (FeTA)[4]. Cette méthode permet de maintenir en vie des testicules fœtaux humains dans une boîte de culture pendant plusieurs jours et de tester les effets de l’addition de différents produits chimiques sur leur développement et leurs fonctions. En 2012, et grâce à cette méthode, les chercheurs ont apporté la première preuve expérimentale que le bisphénol A inhibe la production de testostérone par le testicule du fœtus humain. Une concentration de bisphénol A de 2 microgrammes par litre dans le milieu de culture est suffisante pour induire ces effets. Celle-ci équivaut à la concentration moyenne généralement retrouvée dans le sang, les urines et le liquide amniotique de la population.

Dans cette nouvelle étude, dont les résultats viennent d’être publiés sur le site de la revue Fertility and Sterility, les chercheurs ont utilisé le même système de culture. Ils ont observé que l’exposition in vitro des testicules fœtaux humains au bisphénol S ou au bisphénol F réduit la production de testostérone, par le testicule fœtal humain, de façon tout à fait identique à la réduction provoquée par le bisphénol A. C’est la première fois que l’on démontre un effet délétère des bisphénols S et F sur une fonction physiologique chez l’Homme.

Par ailleurs, les chercheurs ont comparé la réponse aux bisphénols S et F des testicules fœtaux humains avec celle des testicules fœtaux de souris. Ils ont observé que, comme pour le bisphénol A, l’espèce humaine est beaucoup plus sensible aux bisphénols S et F que ne l’est la souris.

Pour rappel :

Le bisphénol A est un composé chimique qui entre dans la composition de plastiques et de résines. Il est notamment utilisé dans la fabrication de récipients alimentaires et est présent dans les films de protection à l’intérieur des canettes et des boîtes de conserves. Plusieurs études ont montré que ce composé induit des effets néfastes sur la reproduction, le métabolisme et le cerveau. L’impact maximal du bisphénol A se produit pendant la vie fœtale.

Chez l’homme et les mammifères, la testostérone produite par le testicule pendant la vie fœtale impose la masculinisation des organes génitaux internes et externes. En son absence, ces organes évolueraient spontanément dans le sens femelle. Une diminution de la production de testostérone fœtale peut se traduire par des défauts de la masculinisation observés à la naissance (tels que l’hypospadias et la cryptorchidie). De plus, il est probable qu’un défaut de la production de testostérone pendant la vie fœtale puisse se traduire par une altération de la production spermatique à l’âge adulte.

[1] CEA-IRCM (Institut de radiobiologie cellulaire et moléculaire), centre CEA de Fontenay-aux-Roses.

[2] Communiqué 17.01.2013 – L’effet néfaste du bisphénol A prouvé expérimentalement (Plos One, déc 2012)

[3] Substance ou mélange non produit par l’organisme altérant les fonctions du système hormonal, et induisant donc des effets nocifs sur la santé d’un organisme intact, de ses descendants ou sous-populations.

[4] En collaboration avec l’hôpital Antoine-Béclère à Clamart.

Maladie de Huntington : le potentiel thérapeutique de la triheptanoïne confirmé

Une équipe de chercheurs de l’Inserm dirigée par Fanny Mochel et située à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/CNRS/UPMC/AP-HP) vient de démontrer le potentiel thérapeutique de la triheptanoïne chez dix patients atteints de la maladie de Huntington. Les dérivés de ce triglycéride de composition unique, en améliorant le métabolisme énergétique du cerveau, pourraient ralentir l’évolution de la maladie. Ces travaux sont publiés dans la revue Neurology.
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Etude de la maladie de Huntington. Image de microscopie à balayage de la couche épendymaire d’une souris modèle de la maladie de Huntington. © Inserm/Saudou, Frédéric

La maladie de Huntington est une maladie génétique qui touche environ 5 000 personnes en France auxquelles s’ajoutent 10 000 individus à risque. La mutation du gène codant pour la protéine Huntingtine a pour conséquence une dégénérescence progressive des neurones, en particulier les régions impliquées dans le contrôle du mouvement, entrainant ainsi des problèmes neurologiques, moteurs, cognitifs et psychiatriques importants. Une perte de poids est également constatée chez les patients à un stade précoce de la maladie malgré des apports alimentaires normaux voir augmentés. Ces deux observations (dégénérescence des neurones et perte de poids) ont conduit les chercheurs à émettre l’hypothèse d’un défaut énergétique chez ces patients qui pourrait jouer un rôle important dans le déclenchement et la progression des symptômes de la maladie.

Pour valider cette hypothèse, les chercheurs devaient réussir à mesurer les fluctuations énergétiques dans le cerveau en fonction de certains états d’activation cérébrale. Pour cela, il leur a fallu mettre au point des technologies permettant de doser des composés reflétant le fonctionnement énergétique du cerveau de façon dynamique.

« On s’est aperçu que les variations du rapport de concentration entre deux composés énergétiques riches en phosphore (Pi/PCr) traduisaient parfaitement ce dysfonctionnement énergétique cérébral » explique Fanny Mochel qui a coordonné ce travail.

D’un point de vue pratique, la mesure de ce rapport a été réalisée par spectroscopie par RMN[1]. Tout en enregistrant leur production énergétique cérébrale, il a été demandé à neuf patients et treize volontaires sains de réaliser un « effort » cérébral simple conduisant leur cerveau à consommer de l’énergie. Pour cela, ils ont été soumis à un stimulus visuel sous forme d’un damier clignotant pendant quelques minutes.

Le rapport Pi/PCr était clairement diminué chez les malades comparés aux personnes contrôles traduisant une altération de leur métabolisme cérébral à faire face à cet effort. Une fois ce biomarqueur validé, les chercheurs ont alors eu la possibilité de tester l’efficacité de traitements potentiels pour rétablir un métabolisme cérébral correct.

Un essai clinique pilote…

Dix patients atteints de la maladie de Huntington ont pris pendant un mois, un traitement à base de triheptanoïne, un triglycéride (sous forme d’huile à ingérer au cours des repas) afin d’améliorer leur métabolisme énergétique cérébral. A la fin de cet essai thérapeutique, leur profil énergétique était normalisé. Le choix de ce traitement ne s’est pas fait au hasard, puisqu’il avait déjà fait ses preuves chez des malades atteints de maladies rares incapables d’utiliser certains lipides présents dans l’alimentation. L’idée était de compenser le dysfonctionnement énergétique généralisé par un apport supplémentaire de métabolites spécifiques capables de ré-enclencher le bon fonctionnement énergétique de l’organisme. La nouveauté de l’approche proposée par le Dr Mochel est d’appliquer ce concept de traitement énergétique à des pathologies touchant le cerveau comme la maladie de Huntington.

… Avant un essai à plus large échelle.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs vont initier en début d’année 2015 une étude en France et aux Pays-Bas, en double aveugle d’une durée d’un an chez une centaine de patients avec comme critères d’évaluation des paramètres cliniques et d’imagerie.

« La complexité de la maladie nous oblige à concevoir des approches thérapeutiques complémentaires de façon à cibler différentes facettes de la maladie : génétique, métabolique, inflammatoire, etc. Utilisées ensemble, ces approches auront probablement les meilleures chances de succès comme c’est le cas dans d’autres pathologies plus fréquentes. » conclut Fanny Mochel.


Ces résultats, protégés par des brevets, ont récemment fait l’objet d’un accord de concession de licence négocié et signé par l’ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière) et Inserm Transfert avec la société américaine Ultragenyx qui va lancer une nouvelle étude clinique dans le domaine de la maladie de Huntington.

 

[1] La spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN) est une méthode non invasive d’étude de la biochimie et du métabolisme du système nerveux central. Elle permet la quantification précise de plusieurs dizaines de molécules. (Source CEA)

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