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La structure fine du ribosome humain dévoilée

Une équipe de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC – CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) vient de mettre en évidence, à l’échelle atomique, la structure tridimensionnelle du ribosome humain complet et les interactions fines qui y ont lieu. Ces résultats, obtenus grâce à une technologie unique en France, ouvrent la voie à de nouvelles explorations sur certains effets secondaires des antibiotiques et, à terme, pour le traitement de maladies liées aux dysfonctionnements du ribosome et à la dérégulation de la synthèse des protéines. Ces travaux sont publiés dans Nature le 22 avril 2015.

Les ribosomes sont de grands complexes constitués de protéines et d’ARN repliés ensemble qui, au sein des cellules de tous les êtres vivants, interviennent comme des nano-machineries moléculaires dans l’expression des gènes et la bio-synthèse des protéines. La structure des ribosomes de différentes espèces était déjà précisément connue à l’échelle atomique, mais déterminer celle particulièrement complexe du ribosome humain restait un défi majeur à relever.

L’équipe de Bruno Klaholz, à l’IGBMC (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) vient de visualiser la structure atomique du ribosome humain complet avec une résolution supérieure à 3 angströms (0,3 nanomètres). Le modèle obtenu représente les 220 000 atomes qui constituent les deux sous-unités du ribosome et permet, pour la première fois, d’explorer son agencement en détail, de voir et d’identifier les différents acides aminés et nucléotides en 3 dimensions. Les chercheurs se sont plus particulièrement intéressés aux différents sites de liaison et aux interactions fines qui y ont lieu. Leurs travaux révèlent par exemple qu’après avoir livré les acides aminés qu’ils transportaient, les ARN de transfert continuent à interagir avec le ribosome dans un site particulier (le site de sortie des ARNt). Ils mettent également en lumière la dynamique des deux sous-unités du ribosome qui tournent légèrement sur elles-mêmes au cours du processus de bio-synthèse des protéines, entrainant un fort remodelage de la configuration 3D de la structure à leur interface.

Ces résultats ont été rendus possibles par un ensemble de technologies de pointe. Les échantillons, hautement purifiés puis congelés, ont été visualisés par cryo-microscopie électronique. Cette méthode permet de travailler sur des objets figés dont l’orientation ne change pas et dont la structure et les fonctions biologiques sont préservées. Une combinaison de traitement d’images et de reconstruction 3D appliquée aux images obtenues par le cryo-microscope électronique nouvelle génération de l’IGBMC – unique en France – a abouti à ce degré de précision rare.

Cette connaissance fine de la structure et de la dynamique du ribosome humain complet ouvre la voie à de nouvelles explorations majeures. Il est désormais envisageable d’étudier les effets secondaires de certains antibiotiques, destinés à s’attaquer aux ribosomes bactériens, qui peuvent cibler « par erreur » le ribosome humain. La constitution d’un répertoire des sites de liaison existants est une première étape pour augmenter la spécificité des molécules thérapeutiques et éviter qu’elles ne se fixent au mauvais endroit. A terme, ces résultats pourront également être utilisés pour la mise au point de traitement de maladies liées aux dysfonctionnements du ribosome et à la dérégulation de la synthèse des protéines. Dans le cas des cancers par exemple, pouvoir cibler les ribosomes des cellules malades permettrait de réduire leurs taux de synthèse de protéines.Klaholz

Exemple d’éléments tridimensionnels qui ont pu être distingués au sein de la structure atomique du ribosome humain complet (en encadré). La résolution (de l’ordre de l’angström) permet de déterminer s’il y a interaction ou non entre les différents éléments. © H. Khatter, A.G. Myasnikov, S. K. Natchiar & B.P. Klaholz

Le pouvoir naturel de réparation des dents élucidé

Les chercheurs de l’Inserm et de l’université Paris Descartes viennent de franchir un pas dans la recherche sur les cellules souches et la réparation dentaire. Ils sont parvenus à isoler des lignées de cellules souches dentaires et à décrire le mécanisme naturel par lequel elles parviennent à réparer des lésions de la dent. Cette découverte fondamentale permettra d’initier des stratégies thérapeutiques inédites mobilisant les cellules souches résidentes de la dent afin d’amplifier leur pouvoir naturel de réparation.

Les résultats sont publiés dans la revue Stem Cells.

La dent est un organe minéralisé, implanté dans la bouche par une racine. La partie « vivante » de la dent ou cavité dentaire, est constituée de la pulpe dentaire (en jaune sur la photo ci-contre) composée de vaisseaux et de nerfs. Autour, on retrouve une substance dure, la dentine ou ivoire, elle-même recouverte d’un tissu encore plus dur, l’email. Lorsqu’une lésion dentaire apparaît, les cellules souches dormantes de la pulpe se réveillent pour tenter de réparer la dent sans que l’on en connaisse le processus.dent1

Modélisation 3D d’une dent.La pulpe dentaire est en jaune. ©Inserm/ Chappard, Daniel

Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm et de l’université Paris Descartes au sein de l’Unité 1124 « Toxicologie, pharmacologie et signalisation cellulaire » sont parvenus à extraire et isoler, en travaillant sur la pulpe de molaire de souris, des cellules souches de dent.

Dès lors, les chercheurs ont pu analyser finement les cellules et identifier à leur surface 5 récepteurs spécifiques à la dopamine et à la sérotonine, deux neurotransmetteurs essentiels à l’organisme (cf. schéma page 2).

La présence de ces récepteurs à la surface de ces cellules souches indiquait qu’elles avaient la compétence de répondre à la présence de dopamine et sérotonine en cas de lésion. Les chercheurs se sont naturellement demandé quelles cellules pourraient être la source de ces neurotransmetteurs, signaux d’alarme. Il s’avère que les plaquettes sanguines, activées par la lésion dentaire, sont responsables de la libération d’une grande quantité de sérotonine et de dopamine. Ces neurotransmetteurs libérés recrutent alors les cellules souches pour réparer la dent en se fixant à leurs récepteurs (Cf. schéma page 2).

L’équipe de recherche a pu confirmer ce résultat en observant une absence de réparation dentaire chez les rats dont les plaquettes modifiées ne produisent pas de sérotonine ni de dopamine, c’est à dire en l’absence de signal.

« Dans la recherche sur les cellules souches, il est rare de pouvoir à la fois isoler des lignées de cellules, d’identifier les marqueurs permettant de les reconnaitre – ici les 5 récepteurs-, de découvrir  le signal qui les recrute – la sérotonine et la dopamine -, et la source de ce signal – les plaquettes sanguines. Dans ce travail, nous avons pu, de manière inattendue, explorer l’ensemble du mécanisme. » explique Odile Kellermann, responsable de l’équipe de l’Inserm et de l’Université Paris Descartes, principale auteure de ces travaux

Pour aller plus loin, les chercheurs ont tenté de caractériser les différents récepteurs mis en évidence. Un des 5 récepteurs ne semble pas impacter le processus de réparation. Au contraire, les 4 autres se révèlent très impliqués dans le processus de réparation. Le blocage in vivo d’un seul d’entre eux suffit pour empêcher la réparation dentaire.

« Actuellement, les dentistes utilisent des matériaux de coiffage (hydroxyde de calcium) et des biomatériaux à base de phosphate tricalciques pour réparer la dent et combler les lésions. Nos résultats permettent d’envisager des stratégies thérapeutiques inédites qui viseraient à mobiliser les cellules souches résidentes de la pulpe afin d’amplifier le pouvoir naturel de réparation des dents sans avoir recours à des matériaux de substitution.«  conclut Odile Kellermann.

Les bases sont posées pour étendre ces recherches obtenues chez le rongeur aux cellules souches de la dent chez l’homme afin d’initier de nouvelles stratégies de réparation des dents.

schéma mécanisme dent

© Inserm / Odile Kellermann, Anne Baudry

Maladies inflammatoires de l’intestin : une bactérie intestinale aux propriétés bénéfiques

Des chercheurs de l’Inra de Jouy-en-Josas ont montré il y a quelques années que la bactérie intestinale, Faecalibacterium prausnitzii, avait tendance à diminuer dans l’intestin de l’Homme à l’apparition d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI). Est-ce que la disparition de F. prausnitzii fait partie des causes de l’inflammation ou est-ce que la disparition de F. prausnitzii est une conséquence de la maladie ? La même équipe de l’Inra, en collaboration avec une équipe américaine (Berkeley), AgroParisTech, l’Inserm, l’AP-HP et l’UPMC, répond aujourd’hui à ces questions. Leurs résultats montrent non seulement que F. prausnitzii a un rôle actif pour protéger l’inflammation intestinale mais ils proposent également des explications concernant des mécanismes d’action. Ces travaux sont publiés le 21 avril 2015 dans la revue mBio.

Il y a 7 ans, des chercheurs de l’Inra avaient attiré l’attention des scientifiques et du public sur une bactérie particulière que l’on retrouve au niveau de notre intestin. Cette bactérie, Faecalibacterium prausnitzii, est abondante dans l’intestin de l’Homme en bonne santé mais dès qu’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) apparaît, elle a tendance à diminuer. Une question taraude depuis la communauté scientifique : est-ce que la disparition de F. prausnitzii fait partie des causes de l’inflammation ou est-ce que la disparition de F. prausnitzii est une conséquence de la maladie ? En d’autres termes, F. prausnitzii serait-elle une bactérie capable de protéger notre tractus digestif d’une pathologie inflammatoire ?

Pour cela, les chercheurs ont utilisé des souris qui hébergent seulement deux types de bactéries dans leur tractus digestif, contrairement à plusieurs milliards en temps normal. Suite à un traitement provoquant l’inflammation, la présence de F. prausnitzii protège à elle seule du développement d’une inflammation intestinale. Cela démontre le potentiel anti-inflammatoire de F. prausnitzii.

Les chercheurs de l’Inra et leurs collègues de Berkeley, en collaboration avec AgroParisTech, l’Inserm, l’AP-HP et l’UPMC, proposent également de nouvelles pistes pour expliquer comment cette bactérie pourrait nous protéger. La présence de cette bactérie est en effet associée à de nombreuses molécules anti-inflammatoires dans l’intestin et dans le sang des animaux. F. prausnitzii serait capable d’assurer une protection de notre tractus digestif par un arsenal varié d’activités métaboliques. Par exemple, l’acide salicylique, précurseur de molécules utilisées dans le traitement des patients atteints de MICI, est retrouvé dans l’intestin des souris portant F. prausnitzii. Les bactéries que nous hébergeons seraient vraisemblablement acteurs de notre santé par l’intermédiaire des mêmes stratégies que l’on utilise dans le milieu médical.

Dès qu’il y a une inflammation intestinale, la diminution de la présence de la bactérie F. prausnitzii aggrave donc la pathologie. De façon à entraver ce cercle vicieux conduisant à l’inflammation chronique du tractus digestif, les scientifiques envisagent de restaurer la présence de F. prausnitzii grâce à de nouveaux compléments alimentaires qui contiennent la bactérie (probiotiques) et/ou qui favorisent le développement de la bactérie (prébiotiques).

 Cette étude qui vient enrichir notre connaissance fondamentale dans le  domaine de la microbiologie est aussi à l’interface de nouvelles applications industrielles et médicales.Probio

Images en microscopie électronique à balayage de F. prausnitzii © Plateforme MIMA 2, T. Meylheuc)

Nouveau succès de thérapie génique pour une maladie rare du système immunitaire : le syndrome de Wiskott-Aldrich

Les équipes du Département de Biothérapie avec le CIC Biothérapies (AP-HP/Inserm), et du service d’immunologie-hématologie pédiatrique de l’hôpital Necker Enfants-Malades (AP-HP), coordonnées par Marina Cavazzana, Salima Hacein-Bey Abina et Alain Fischer, les équipes du laboratoire Généthon pilotées par Anne Galy, directrice de recherche Inserm (Généthon/InsermUMR-S951) et les équipes de l’University College of London et du Great Ormond Street Hospital (Londres) coordonnées par Adrian Thrasher et Bobby Gaspar ont démontré l’efficacité d’une thérapie génique dans le Syndrome de Wiskott-Aldrich. Six des sept enfants traités ont vu leur système immunitaire rétabli et leur état clinique s’améliorer. Ces travaux publiés ce jour dans JAMA ont été réalisés avec le soutien de l’AFM-Téléthon.

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©Fotolia



Le syndrome de Wiskott-Aldrich est un déficit immunitaire complexe rare et sévère d’origine génétique, lié au chromosome X, dont la prévalence est estimée à 1/250 000. Il est dû à des mutations du gène codant la protéine WAS (WASp) exprimée dans les cellules hématopoïétiques. Cette pathologie, qui touche essentiellement les garçons, se traduit par des hémorragies, des infections graves et à répétition, de l’eczéma sévère et, chez certains patients, des réactions auto-immunes et l’apparition de cancers. Le seul traitement disponible à ce jour est la greffe de moelle osseuse qui nécessite un donneur compatible et peut provoquer des complications graves.

L’étude de phase I/II, dont Généthon est le promoteur, a été lancée en décembre 2010 et menée à Paris et à Londres pour traiter des malades sévèrement atteints, sans donneur compatible. Cette étude, qui est toujours en cours, vise à évaluer la faisabilité et l’efficacité d’une thérapie génique dans cette indication.

L’article publié dans JAMA rapporte les résultats pour les sept premiers patients traités, âgés de 8 mois à 16 ans, et pour 6 d’entre eux la durée de suivi permet d’évaluer les premiers effets du traitement.


Le traitement consiste à prélever chez les malades des cellules souches sanguines porteuses de l’anomalie génétique, puis à les corriger au laboratoire en introduisant le gène WAS sain grâce à un vecteur lentiviral développé et produit par Généthon. Les cellules corrigées sont ensuite réinjectées aux malades qui sont, au préalable, traités par chimiothérapie afin d’éliminer leurs cellules souches malades ainsi que les cellules auto-immunes et faire la place aux nouvelles cellules corrigées (voir figure). Après réinjection, ces cellules vont alors donner naissance aux diverses lignées cellulaires qui composent le sang (globules blancs et rouges, plaquettes). 

A ce jour, les patients traités ont montré des améliorations cliniques significatives. L’eczéma sévère et les infections graves ont disparu dans tous les cas. L’un des patients a vu disparaitre son arthrite, un autre a vu une amélioration majeure de sa vascularite des membres inférieurs qui l’obligeait à se déplacer à l’aide d’un fauteuil roulant, a pu retrouver une activité physique normale. Toutefois, le taux de plaquettes corrigées est variable d’un malade à l’autre.

Pour Marina Cavazzana et Salima Hacein-Bey Abina : « Les résultats obtenus dans cet essai clinique multicentrique constituent une avancée thérapeutique importante car ils concernent une pathologie complexe qui affecte la quasi-totalité des cellules sanguines avec des conséquences cliniques dramatiques. Après transfert de gène, les patients ont montré une amélioration clinique significative liée à la restauration de l’expression de la protéine WASp dans les cellules du système immunitaire et les plaquettes. L’efficacité du traitement d’un tel déficit pour lequel un niveau de correction élevé des cellules souches hématopoïétiques est requis, indique qu’il est désormais légitime d’espérer traiter d’autres maladies génétiques complexes comme celles affectant les globules rouges. »

Pour Fulvio Mavilio, directeur scientifique de Généthon, le laboratoire de l’AFM-Téléthon, promoteur de l’essai : « Nous sommes très contents et encouragés par les résultats de cette étude. C’est la première fois qu’une thérapie génique, basée sur des cellules souches génétiquement modifiées, est testée dans un essai clinique multicentrique, international qui montre un effet thérapeutique reproductible et durable, dans différents centres et différents pays. Pour les maladies très rares comme le syndrome de Wiskott-Aldrich, les essais cliniques multicentriques sont le seul moyen de prouver la sécurité et l’efficacité de la thérapie génique et rendre le traitement accessible à tous les patients. Nous suivons la même approche pour d’autres maladies rares et moins rares du sang. »

Pour Frédéric Revah, directeur général de Généthon : « Ces premiers résultats de notre essai thérapeutique pour le traitement du syndrome de Wiskott Aldrich sont très encourageants. Ils illustrent également la capacité des équipes de Généthon à mener non seulement la recherche amont pour concevoir les traitements pour ces pathologies rares et complexes, mais aussi à mettre en place des essais cliniques internationaux, à produire ces médicaments de thérapie innovante, à travailler avec des équipes internationales et à maîtriser les aspects règlementaires liés à ces essais en France et à l’étranger. Des compétences que nous mettons en œuvre pour d’autres essais internationaux de thérapie génique dans des maladies génétiques rares du système immunitaire, du sang, du muscle, de la vision ou du foie…. Nous poursuivrons l’essai en cours avec comme objectif la mise à disposition du traitement pour les patients. »

Pour le Pr Adrian Trasher : « C’est un exemple très fort de la façon dont la thérapie génique peut offrir un traitement très efficace pour les patients atteints de maladie génétique grave et complexe. C’est aussi une démonstration enthousiasmante de son potentiel pour le traitement d’un grand nombre d’autres maladies pour lesquelles les traitements existants sont soit insatisfaisants ou indispensables ».

Soigner la cécité : une nouvelle protéine en vue ?

Les maladies vasoprolifératives oculaires sont responsables de la perte de vision de millions de personnes dans les pays industrialisés. Aujourd’hui, de nombreux patients ne répondent pas au traitement proposé ciblant un facteur spécifique, le VEGF. Une équipe de chercheurs Inserm au sein de l’Institut de la Vision (Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie Curie) en association avec une équipe du Centre de recherche cardiovasculaire de l’université Yale, démontrent que le blocage d’une autre protéine, Slit2, empêche le développement pathologique des vaisseaux, responsable de ces maladies, dans un modèle animal. Ces travaux sont publiés dans Nature Medicine.

Les maladies vasoprolifératives oculaires sont la cause principale de cécité dans les pays industrialisés. La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), la rétinopathie diabétique et la rétinopathie du prématuré (touchant les nouveau-nés) sont caractérisées par une atteinte progressive de la rétine, la région de l’œil qui réceptionne l’information visuelle et la transmet au cerveau. Cette altération est provoquée par une croissance anormale des vaisseaux sanguins dans la rétine. Ces vaisseaux fragilisés laissent alors diffuser du sérum, responsable d’un œdème qui soulève la rétine, et/ou du sang entrainant une hémorragie rétinienne.

Ce processus met en jeu plusieurs protéines nécessaires au développement normal ou pathologique des vaisseaux. L’action du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF) est en particulier déterminante dans ce trouble oculaire. Actuellement, les traitements principaux visent à bloquer son action en injectant dans l’œil des inhibiteurs. Certains patients sont ou deviennent résistants à ces thérapies anti-VEGF.

C’est pourquoi l’équipe dirigée par Alain Chédotal, en collaboration avec une équipe menée par Anne Eichmann[1], s’est intéressée à l’identification de nouveaux facteurs impliqués dans le processus de croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, l’angiogénèse. Ils se sont particulièrement penchés sur le cas de Slit2.

Slit2 est une protéine déjà connue pour son rôle dans le développement des connexions neurales. En agissant sur ses récepteurs Robo1 et Robo2, elle est aussi impliquée dans le développement de nombreux organes et de certains cancers. Les chercheurs ont donc formulé l’hypothèse que ce facteur pourrait avoir un rôle dans la vascularisation anormale observée dans les maladies vasoprolifératives oculaires.

Pour valider ce postulat, les scientifiques ont inactivé Slit2 dans un modèle de souris. Ils ont alors observé que la ramification des vaisseaux rétiniens et leur croissance étaient sévèrement réduites et ce, sans modifier la stabilité du réseau sanguin déjà existant. De manière surprenante ils ont découvert que sans cette protéine, l’action du VEGF était aussi partiellement réduite. En bloquant simultanément Robo1 et Robo2, ils ont obtenu les mêmes résultats. Ils ont ainsi démontré que Slit2 est nécessaire à l’angiogénèse dans la rétine.

« Le succès de ces premières expériences nous a laissé espérer que le contrôle de Slit2 bloquerait le développement anarchique des vaisseaux dans les pathologies oculaires » explique Alain Chédotal, directeur de recherche Inserm.


L’équipe a donc reproduit ces tests dans un modèle animal de rétinopathie du prématuré. Comme ils l’avaient suspecté, l’absence de la protéine Slit2 prévient la vascularisation anormale de la rétine chez ces jeunes souris.

Ces travaux suggèrent que les thérapies ciblant la protéine Slit2 et ses récepteurs Robo1 et Robo2 pourraient être bénéfiques pour les patients atteints d’une maladie oculaire vasoproliférative, tout particulièrement pour ceux résistants aux thérapies classiques anti-VEGF.

Au demeurant, il serait intéressant de mettre en place d’autres études pour mieux comprendre le mécanisme d’action de Slit2 et son lien avec le facteur VEGF. Cela pourrait ouvrir de nouvelles pistes pour le traitement des tumeurs.

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© Alain Chédotal / Inserm. Réseau vasculaire dans une rétine de souris d’une semaine. La croissance se fait vers le haut. Les cellules endothéliales constituant la paroi des vaisseaux sont visualisées en bleu et leur noyau en rouge. Le marquage vert indique le noyau des cellules en prolifération, qui seront à l’origine des nouveaux vaisseaux. Les cellules endothéliales en prolifération apparaissent donc en jaune (vert ajouté au rouge).

[1] Centre de recherche cardiovasculaire (Université Yale) et Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CNRS/INSERM/Collège de France)

Diabète de type 2 : comprendre la régulation du taux de sucre pour mieux le traiter

Les individus diabétiques de type 2, résistant à l’insuline, souffrent d’un taux de glucose trop élevé dans le sang qu’ils tentent de diminuer aujourd’hui grâce à une nouvelle classe d’antidiabétiques, les « gliflozines ». Ces nouvelles molécules abaissent le taux de sucre mais produisent également un effet paradoxal en entrainant la sécrétion de glucagon, source supplémentaire de glucose. Les unités mixtes de recherche 1190 « Recherche translationnelle sur le diabète » (Université de Lille, Inserm, CHRU Lille), dirigée par François Pattou, et 1011 « Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète » dirigée par Bart Staels[1], décrivent un nouveau mécanisme de régulation de la sécrétion du glucagon chez l’homme permettant d’élucider ce phénomène et suggère une adaptation de ce nouveau type de traitements.

Ces résultats obtenus à Lille au sein du Labex Egid (European Genomic Institute for Diabetes) sont publiés dans la revue Nature Medicine le 20 avril 2015.

L’équipe dirigée par François Pattou développe des thérapies innovantes pour lutter contre les formes les plus sévères du diabète, une maladie caractérisée par un taux élevé de sucre dans le sang : l’hyperglycémie chronique. Pour le traitement du diabète de type 1, les projets du laboratoire s’appuient sur la production d’îlots humains qui sont greffés chez les patients. La greffe d’îlots restaure la production d’insuline, l’hormone qui régule le taux de sucre en le stockant lorsqu’il est trop élevé dans le sang. L’analyse des îlots humains destinés à la greffe permet l’évaluation des cellules pour améliorer leur greffe. Dans ce contexte l’équipe, en collaboration avec l’équipe de Bart Staels, spécialisée dans le développement de nouvelles molécules, a découvert un nouveau mécanisme de régulation de la sécrétion du glucagon chez l’homme qui explique un effet secondaire d’une nouvelle classe d’antidiabétiques Cette dernière est utilisée pour traiter le diabète de type 2 observé en cas d’obésité et caractérisé par une résistance à l’insuline.
Îlot de Langherans humain

Îlot de Langherans humain (0,3 mm diamètre) avec des cellules alpha en rouge et des cellules Bêta en vert.
© Inserm Valery Gmyr
Accessible sur
www.serimedis.inserm.fr


Lorsque les cellules détectent un niveau bas de sucre (ex: au cours du jeune), une augmentation de la quantité de glucose dans le sang est nécessaire afin d’assurer l’énergie dont le corps a besoin. C’est là qu’intervient une autre hormone, le glucagon, dont le rôle est de stimuler la production de sucre par le foie afin de rétablir au plus vite un taux normal de glucose dans le sang. Cette hormone, sécrétée par les cellules alpha des îlots de Langherans du pancréas, est un peu oubliée par rapport à l’Insuline, produite par les cellules béta pour stimuler le stockage du sucre. Elle est pourtant essentielle dans la physiopathologie du diabète.

Dans cette étude, les chercheurs ont découvert qu’un cotransporteur du glucose (SGLT2) que l’on connait pour réabsorber le glucose dans le rein, est présent dans les cellules alpha et contrôle la sécrétion de glucagon. En mesurant l’expression génique de ce transporteur dans des îlots de donneurs diabétiques (type 2), ils ont observé une diminution de l’expression de SGLT2 et une augmentation de l’expression du glucagon par rapport aux îlots de sujets sains. Ce résultat est confirmé chez la souris diabétique de type 2 lorsqu’elle devient de plus en plus obèse, l’expression du cotransporteur diminue.

De manière inattendue, en révélant ce mécanisme, les chercheurs expliquent l’augmentation paradoxale du taux de glucagon observée chez les patients ayant recours à une nouvelle classe d’antidiabétiques « Gliflozines« , commercialisée aux Etats Unis et au Royaume Uni. Cette classe médicamenteuse cible le transporteur du glucose situé dans le rein, empêchant la réabsorption du glucose élevé chez les diabétiques et son élimination en partie dans les urines.

« Le traitement antidiabétique, « Dapagliflozin », en bloquant le récepteur SGLT2, stimule les cellules alpha et augmente la sécrétion de glucagon » explique François Pattou.

Cet effet inattendu pourrait limiter au moins en partie l’effet hypoglycémiant de ce traitement antidiabétique, et justifie pour les chercheurs l’administration simultanée d’autres molécules limitant la sécrétion de glucagon comme les sulfonylurés ou les analogues du GLP-1. Avant sa commercialisation en France qui est envisagé dans les prochains mois, cette découverte pourrait permettre aux patients souffrant d’un diabète de type 2 bénéficiant de traitement, d’optimiser son efficacité.

L’Institut européen de génomique sur le diabète – Egid

La mission principale de la Fédération de recherche Egid (Université de Lille / CNRS / Inserm / CHRU Lille / Institut Pasteur de Lille), Institut européen de génomique sur le diabète, qui a obtenu un Labex dans le cadre du Programme d’Investissements d’Avenir, est d’identifier les facteurs de risque du diabète et de mieux comprendre les mécanismes d’apparition de ses complications afin de prévenir la survenue de cette maladie invalidante et de mieux traiter les patients. Cette fédération de recherche Egid est constituée de trois équipes fondatrices: l’UMR 1011 «Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et athérosclérose» dirigée par le Pr Bart Staels (Université de Lille, Institut Pasteur de Lille, Inserm) , l’UMR 1190 « recherche translationnelle sur le diabète » dirigée par le Pr François Pattou (Université de Lille, Inserm,CHRU Lille,), et l’UMR 8199 « Génomique Intégrative et modélisation des maladies métaboliques » dirigée par le Pr Philippe Froguel (Université de Lille, CNRS, Institut Pasteur de Lille).


[1]Université de Lille, Inserm, CHRU Lille, Institut Pasteur de Lille

Une micropompe électronique pour soigner au cœur du cerveau

De nombreux médicaments potentiellement efficaces sont créés pour traiter les désordres neurologiques, mais ne peuvent pas toujours être utilisés dans la pratique. Typiquement, pour une maladie telle que l’épilepsie, agir sur le cerveau exactement au bon moment et au bon endroit est essentiel. C’est pourquoi l’équipe de chercheurs dirigée par Christophe Bernard au sein de l’Unité Inserm 1106 « Institut de neurosciences des systèmes », avec l’aide de scientifiques de l’Ecole des Mines de St. Etienne et de l’Université de Linköping (Suède), a développé une micropompe électronique et organique qui, associée à un anti-épileptique, inhibe de manière localisée, la crise épileptique au niveau du cerveau in vitro. Ces travaux sont publiés dans la revue Advanced Materials.

Actuellement, les médicaments sont l’approche la plus utilisée pour traiter les maladies du cerveau. Pourtant, il arrive que des produits prometteurs échouent aux tests au niveau clinique pour plusieurs raisons :
– Ils sont dilués dans des solutions potentiellement toxiques,
– Ils peuvent eux-mêmes être toxiques lorsqu’ils atteignent des organes vers lesquels ils ne sont pas initialement dirigés,
– La barrière hémato-encéphalique, qui sépare le cerveau de la circulation sanguine, empêche la majorité des molécules d’atteindre leurs cibles cérébrales,
– Les médicaments qui réussissent à pénétrer dans le cerveau vont agir de manière non spécifique et donc sur des régions cérébrales saines.

L’épilepsie est un exemple typique pour lequel de nombreux médicaments n’ont pu être commercialisés à cause de leur nocivité, alors qu’ils étaient potentiellement efficaces pour traiter les patients résistants aux traitements classiques [1] .

Lors d’une crise d’épilepsie, les cellules nerveuses d’une zone précise du cerveau s’activent soudainement de manière excessive. Comment alors contrôler ce phénomène sans intervenir sur les régions cérébrales saines ? Pour répondre à cette question, l’équipe de Christophe Bernard, en collaboration avec l’équipe de George Malliaras au Campus Georges Charpak-Provence de l’Ecole des Mines de Saint-Étienne et des scientifiques suédois, ont développé une micropompe biocompatible permettant de délivrer les substances thérapeutiques directement dans les zones du cerveau concernées.

La micropompe (20 fois plus fine qu’un cheveu) est constituée d’une membrane dite « à échange de cations », c’est-à-dire que des ions négatifs sont fixés à sa surface. Ainsi, elle attire les petites molécules chargées positivement, que ce soient des ions ou des médicaments. Lorsqu’un courant électrique lui est appliqué, le flux d’électrons généré projette les molécules d’intérêt vers la zone visée.

Pour pouvoir valider cette nouvelle technique, les chercheurs ont reproduit l’hyperexcitabilité des neurones épileptiques dans le cerveau de souris in vitro. Puis, ils ont injecté le GABA, une molécule naturellement produite dans le cerveau qui inhibe les neurones, au niveau de cette région hyperactive grâce à la micropompe. Les scientifiques observent alors que la molécule a non seulement mis fin à l’activité anormale de la région ciblée mais surtout, n’interfère pas avec les fonctions des neurones avoisinants.

Cette technologie résoudrait donc les obstacles rencontrés classiquement par les thérapies en permettant une action très localisée, directement dans le cerveau et sans toxicité périphérique.

« En équipant des électrodes, comme celles utilisées pour traiter la maladie de Parkinson, avec cette micropompe, il serait envisageable de se servir de cette technologie pour soigner des patients épileptiques résistants aux traitements classiques, ainsi que ceux pour lesquels les effets secondaires sont trop importants » explique Christophe Bernard, directeur de recherche Inserm.


Sur la base de ces premiers résultats, les chercheurs travaillent désormais sur un passage au modèle animal in vivo et sur la possibilité d’allier ce système de haute technologie à la mini puce qu’ils ont déjà développée en 2013. Le dispositif pourrait être embarqué et autonome. La puce servirait à détecter l’arrivée imminente de la crise, afin de déclencher l’activation de la pompe pour l’injection du médicament au moment le plus propice. Il serait donc possible de contrôler l’activité du cerveau et quand c’est nécessaire.

Au-delà de l’épilepsie, cette technologie de pointe combinée avec des médicaments déjà existants, offre de nouvelles perspectives pour de nombreuses pathologies du cerveau qui restent difficilement traitables aujourd’hui.

PhotoCP-micropompe

La micropompe électronique organique (représentée par un cylindre violet) permet de libérer directement au milieu des neurones des molécules actives (sphères) qui vont permettre de contrôler l’activité de ces neurones (ici elles vont stopper une activité épileptique).

© Adam Williamson, Christophe Bernard, ID Labs, Arab4D (Christophe Bernard: Controlling Epileptiform Activity with Organic Electronic Ion Pumps. DOI: 10.1002/adma.201500482. 2015. Copyright Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. Reproduced with permission)


[1]  L’épilepsie en bref :

Cette pathologie, qui touche près de 50 millions de personnes dans le monde, est le désordre neurologique le plus fréquent après la migraine.

Les dysfonctionnements neuronaux des épileptiques entraînent des crises aux symptômes variés : de la perte de conscience aux troubles du mouvement, des sensations ou de l’humeur.

Malgré les progrès de la médecine, 30 % des personnes touchées sont résistantes à tout traitement.

La Fondation Bettencourt Schueller dévoile le palmarès varié et audacieux de ses prix scientifiques

La Fondation Bettencourt Schueller dévoile le palmarès varié et audacieux de ses prix scientifiques qui, pour un montant global de 1,9 million d’euros, récompensent la recherche biomédicale de haut niveau.

Les projets des principaux lauréats récompensés sont marqués par l’originalité des thèmes, l’enthousiasme, la prise de risque appliquée à la santé humaine et une grande diversité de champs disciplinaires en recherche biomédicale.

« En matière de recherche, il faut de la passion, de la créativité, du travail, du temps… et un peu de chance », déclare le Professeur Hugues de Thé, nouveau président du conseil scientifique de la Fondation. En témoignent les personnalités et les travaux des six principaux lauréats, qui se rattachent cette année aux disciplines suivantes :

  • les neurosciences:

– éclairer le fonctionnement de la mémoire jusqu’à l’échelle du neurone pour révéler ce qui rend unique le comportement de chaque individu ;
– explorer le fonctionnement du cerveau in vivo, en activant sélectivement des neurones avec de la lumière ;
– explorer au cœur des neurones les mécanismes de la maladie de Huntington.

  • l’immunologie et la microbiologie :

– caractériser des virus géants pour remettre en cause les fondements de la virologie ;
– dessiner l’arbre généalogique des cellules immunitaires.

  • la biologie cellulaire :

– forcer la destinée des cellules souches en modulant leur environnement.

Les 20 lauréats de ce palmarès ont été honorés lors de deux cérémonies distinctes.

Le 7 avril 2015 à l’Institut de France, Françoise Bettencourt Meyers, présidente de la Fondation, a remis les prix Coups d’élan pour la recherche française en présence des deux partenaires de la Fondation que sont l’Inserm et le CNRS ainsi que d’éminents représentants de la communauté scientifique française. Ils ont été attribués à quatre laboratoires de recherche publique de premier plan, et sont destinés à optimiser les infrastructures et les conditions de travail des chercheurs : réaménagement, rénovation, acquisition de matériels… Ils permettent également aux laboratoires de bénéficier d’une aide au fonctionnement.

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© Christophe Petit Tesson / CAPA Pictures

Au premier plan de gauche à droite : Valentina Emiliani, Laboratoire Neurophotonique, Centre universitaire des Saints Pères, CNRS / Université Paris Descartes, lauréate ; Catherine Jessus, directrice de l’Institut des sciences biologiques du CNRS ; Frédéric Saudou, Grenoble Institut des Neurosciences, Inserm / Université Joseph Fourier / CHU de Grenoble, lauréat ; Chantal Abergel, Laboratoire Information génomique et structurale, Institut de Microbiologie de la Méditerranée, CNRS / Université Aix-Marseille ; Yves Levy, président-directeur général de l’Inserm.

Au second plan de gauche à droite : Olivier Brault, directeur général de la Fondation ; Hugues de Thé, président du conseil scientifique de la Fondation ; Manuel Théry, Institut Universitaire d’Hématologie, Hôpital Saint-Louis, Inserm / CEA, lauréat.

A ce jour, 50 laboratoires français et plus de 500 chercheurs ont déjà bénéficié des Coups d’élan pour la recherche française, dont le montant unitaire est de 250 000 euros.

Le 8 avril 2015, les autres prix de la Fondation ont été remis au cours d’une cérémonie au domicile de Liliane Bettencourt, présidente d’honneur de la Fondation :

Scott Waddell, professeur de neurobiologie à l’Université d’Oxford, a reçu le prix Liliane Bettencourt pour les sciences du vivant. La dotation du programme ATIP-Avenir a été remise à Leïla Perié (Unité physico-chimie Curie, CNRS / UPMC / Institut Curie) qui, de retour en France, va créer son équipe de recherche à l’Institut Curie, à Paris. Les prix pour les jeunes chercheurs ont été décernés à 14 jeunes chercheurs en sciences et/ou en médecine pour leur permettre d’effectuer leur stage post-doctoral dans les meilleurs laboratoires étrangers.

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© Christophe Petit Tesson / CAPA Pictures

Au premier plan de gauche à droite :Pr. Nicole Le Douarin, membre du conseil scientifique de la Fondation, Fred Etoc, lauréat, Pr. Alain Pompidou, membre du conseil scientifique, Pr. Hugues de Thé, président du conseil scientifique, Pr. Emiliana Borrelli, membre du conseil scientifique, Scott Waddell, lauréat du Prix Liliane Bettencourt pour les sciences du vivant, Olivier Brault, directeur général de la Fondation, Françoise Bettencourt Meyers, présidente de la Fondation, Jean-Pierre Meyers , vice-président de la Fondation, Liliane Bettencourt, présidente d’honneur de la Fondation, Nicolas Meyers, membre du conseil d’administration de la Fondation.

Au second plan de gauche à droite :Mandy Muller, Grégory Franck, Hervé Turlier, Paul Monnier, Edouard Hannezo, Denis Jallet, Jean-Rémi King, Paul Blanche, Fanny Langlet, Maël Lebreton, Séverine Martini, Sébastien Paque, lauréats du Prix pour les jeunes chercheurs ; Dr. Marcel Méchali, Pr. Alain-Jacques Valleron, Pr. Cédric Blanpain, membres du conseil scientifique de la Fondation ; Armand de Boissière, secrétaire général de la Fondation.

Fondation Bettencourt Schueller / Soutenir le déploiement des talents pour contribuer au bien commun

La Fondation Bettencourt Schueller met en œuvre la mission qui lui a été confiée il y a vingt-cinq ans par ses fondateurs, André et Liliane Bettencourt et leur fille Françoise Bettencourt Meyers : « donner des ailes au talent » pour contribuer à la réussite et au rayonnement de la France.

Cette mission s’exprime dans trois domaines d’engagement : les sciences de la vie, la culture et la solidarité. Elle est portée par des convictions qui définissent un esprit et des façons de travailler, pour l’intérêt général, sans but lucratif et dans un objectif de responsabilité sociale.

Depuis 1990 ce sont 332 prix scientifiques qui ont été attribués et plus de 5000 chercheurs encouragés. Au total, la Fondation Bettencourt Schueller a attribué 257 millions d’euros de dons cumulés dans le domaine des sciences du vivant.

Pour en savoir plus : www.fondationbs.org

Des antiplaquettaires pour limiter la sévérité de la grippe

Les plaquettes sanguines jouent un rôle dans les infections pulmonaires sévères liées aux virus grippaux. C’est ce que révèlent pour la première fois des chercheurs de l’Inra, de l’Inserm et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 dans des travaux publiés le 1er avril 2015 dans la revue American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Leurs résultats montrent que les médicaments antiplaquettaires représenteraient un accompagnement thérapeutique efficace contre les formes graves de grippe.

Dans le monde, les épidémies annuelles de grippe sont responsables d’environ trois à cinq millions de cas de maladies graves et de 250 000 à 500 000 décès, principalement parmi les groupes à haut risque (les très jeunes, les personnes âgées ou souffrant de maladies chroniques). Dans les cas de grippes sévères, les poumons sont le siège d’une inflammation excessive et délétère.

Des chercheurs de l’Inra, de l’Inserm et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 se sont intéressés au rôle des plaquettes[1] pendant l’infection par les virus grippaux chez des souris. Ils ont tenté de comprendre les mécanismes responsables de l’inflammation exagérée des poumons qui survient dans les cas les plus graves. En révélant un afflux massif de plaquettes agrégées et activées, les scientifiques ont mis en évidence, pour la première fois, le recrutement des plaquettes dans les processus associés à la sévérité des infections pulmonaires.

Dans un second temps, cette même équipe a démontré le lien entre l’activation plaquettaire dans le poumon et la suractivation de l’inflammation. Ainsi, en suractivant les plaquettes, on observe une augmentation de la mortalité. Inversement, des souris ayant un défaut de fonction plaquettaire sont protégées.

Enfin, l’effet bénéfique des antiplaquettaires sur l’inflammation excessive dans le poumon a été prouvé. Les chercheurs ont testé, chez des souris, 4 molécules antiplaquettaires (dont 2 sur le marché) et 3 souches différentes de virus de la grippe. Il s’agissait de souches humaines modifiées pour entraîner des grippes sévères et de fortes pneumonies chez les souris.

En donnant une dose semi-létale de virus (entraînant une mortalité de 50 %), l’administration locale (ou par voie aérienne) d’antiplaquettaires a assuré une survie avoisinant 100%.

Ces travaux suggèrent donc que les médicaments antiplaquettaires (déjà présents dans la pharmacopée) pourraient être utilisés pour développer des traitements anti-inflammatoires efficaces lors des infections sévères à influenza. Ces résultats de recherche biologique pourraient donc connaître des développements en recherche clinique visant à évaluer leur transposition dans l’espèce humaine.

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Analyse par microscopie électronique de coupes de poumon. Des souris infectées par influenza ont été traitées par voie aérienne avec une solution contenant un antiplaquettaire (à droite) ou non (à gauche). La formation de larges amas de plaquettes activées et agrégées dans les poumons des souris contrôles (à gauche) est prévenue chez les souris ayant reçu l’antiplaquettaire (à droite) ; limitant l’inflammation et favorisant la survie. © Elisabeth Errazuriz-Cerda, CIQLE

[1] Les plaquettes sont des éléments cellulaires du sang qui assurent l’hémostase en jouant un rôle primordial dans la formation des caillots.
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