Crédits: AdobeStock

Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de Sorbonne Université au sein du laboratoire Neuroscience Paris-Seine[1] en collaboration avec l’Institut Pasteur[2], l’Université de New York (NYU) et l’Université de Californie Berkeley (UC Berkeley) ont réussi à contrôler l’activité des récepteurs à la nicotine dans le cerveau de souris. Pour cela, ils ont développé une stratégie de pharmacologie optogénétique permettant de bloquer avec la lumière les récepteurs nicotiniques, avec, à la clé, la possibilité de contrôler les effets addictifs de la nicotine. Cette étude est publiée dans eLIFE le 4 septembre 2018.

Chaque année, dans le monde, plus de 7 millions de personnes meurent du tabagisme. La nicotine, principal agent addictif du tabac, agit sur le cerveau en se liant sur les récepteurs nicotiniques. A ce jour, les techniques de pharmacologie classique ne permettent pas d’agir de manière précise et réversible sur ces récepteurs. C’est pourquoi des chercheurs ont eu l’idée de fabriquer des outils moléculaires capables d’interrompre le fonctionnement de ces récepteurs dans le cerveau avec la lumière.

Dans cette étude, les chercheurs ont modifié le récepteur nicotinique chez la souris, afin de pouvoir y accrocher un nano-interrupteur chimique réagissant à la lumière. Sous l’effet de la lumière violette, l’interrupteur se replie en empêchant la nicotine de se fixer : le récepteur est « off ». Sous l’effet de la lumière verte, ou dans l’obscurité, l’interrupteur est déplié et va ainsi laisser la nicotine agir : le récepteur est « on ».

Pour cette étude, les chercheurs se sont focalisés sur un récepteur nicotinique particulier, le type b2, et sur une zone clé du circuit de la récompense, délivrant la dopamine. Lors d’une injection intraveineuse de nicotine, les neurones à dopamine répondent par une augmentation de leur activité électrique, la libération de dopamine qui en découle est la clé de la mise en place de l’addiction. Dans ce travail, cet effet de la nicotine s’est trouvé fortement réduit lorsque le nano-interrupteur est enclenché par la lumière violette, mais a pu être restauré rapidement sous lumière verte.

Les chercheurs ont ensuite démontré qu’il était possible d’inhiber l’attrait pour la nicotine en enclenchant cet interrupteur.

Crédits : A.Mourot/S.Mondoloni/R.Durand de Cuttoli

Cette étude démontre qu’il est possible de manipuler l’attrait pour la nicotine chez la souris, et ce de manière rapide et réversible. Alexandre Mourot, chercheur Inserm en charge de l’étude précise : « Cette technologie novatrice permet de mieux comprendre le rôle des différents récepteurs nicotiniques et des différentes voies neuronales dans la mise en place, le maintien de l’addiction à la nicotine, mais aussi dans les processus de manque et de rechute. Cette étape est particulièrement importante pour l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques adéquates pour lutter contre l’addiction à la nicotine ».

Crédits: M-A.Mouthon et al.

Le cerveau adulte a une capacité de régénération très limitée. Cependant, des chercheurs ont mis au jour le rôle d’une molécule membranaire clé dans la prolifération des cellules souches dans le cerveau murin adulte : le Syndécan-1. Une collaboration du CEA, de l’Inserm et des universités Paris-Sud et Paris Diderot a démontré que la molécule Syndécan-1, présente dans la membrane des cellules souches neurales, permet leur prolifération. Le Syndécan-1 devient ainsi un possible traceur de la régénération cérébrale, ouvrant de nouvelles perspectives dans le domaine de la médecine régénérative. Ces travaux, qui font l’objet d’un dépôt de brevet en cours, ont été publiés le 14 août dans Stem Cell Reports.

Le cerveau adulte est doté d’une capacité très réduite à se régénérer. Il renferme un petit nombre de cellules souches neurales dans des niches spécialisées. Ces cellules, qui ont la capacité de produire de nouveaux neurones fonctionnels, sont pour la plupart en dormance mais peuvent être activées en réponse à un stress.

Grâce à une technique innovante de tri cellulaire et à une analyse transcriptomique comparative, les chercheurs de l’Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire (IRCM)[1] ont mis en évidence quelques-unes des modifications moléculaires qui accompagnent l’activation des cellules souches neurales en dormance, en réponse à une exposition du cerveau à des radiations ionisantes. Par cartographie comparative des gènes exprimés, ils ont identifié la molécule membranaire Syndécan-1 comme étant spécifiquement exprimée dans les cellules souches neurales activées.

Par des études fonctionnelles, l’équipe a aussi démontré que cette molécule jouait un rôle direct dans la prolifération de ces cellules.

Connaître les signaux moléculaires qui régulent l’activité des souches neurales présentes dans le cerveau adulte pourrait permettre de stimuler les capacités régénératives du cerveau et avoir de nombreuses applications thérapeutiques.  Le Syndécan-1, ainsi que les différentes voies moléculaires identifiées dans ce travail, ouvrent de nouvelles perspectives dans ce domaine de la recherche médicale.

[1] UMR967, Institut François Jacob, CEA Paris Saclay ; Inserm ; Université Paris-Sud / Paris Saclay ; Université Paris Diderot.

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Des équipes de l’AP-HP, de l’Inserm, et de l’Université Paris Sud, ont étudié, dans le cadre d’un groupe de recherche international, les dépressions dites « subsyndromiques » chez de jeunes adolescents car elles ont un risque élevé d’évoluer vers des dépressions à l’adolescence et plus tard, à l’âge adulte.Cette recherche démontre l’existence de déviations de la microstructure de la substance blanche des faisceaux préfrontaux qui assurent les connexions entre les régions du cerveau. L’étude menée chez près de 100 adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente, et comparés à une population contrôle de plus de 300 adolescents sans symptômes recrutés en même temps est publiée dans la revue The American Journal of Psychiatry. Cette variation de la maturation normale a une valeur prédictive individuelle d’un diagnostic de dépression deux ans plus tard. Le repérage de ces adolescents à risque pourrait permettre d’améliorer la prévention de la dépression.

L’adolescence constitue une période de vulnérabilité particulière pour l’apparition de troubles dépressifs. D’authentiques épisodes dépressifs peuvent survenir, touchant environ 12% des adolescents, mais environ 20% des adolescents vont présenter des dépressions dites subcliniques  ou subsyndromiques, c’est-à-dire qui ne présentent pas des symptômes visibles.

Des remaniements de zones cérébrales telles que le cortex cérébral et la substance blanche surviennent à cet âge, mais les facteurs cérébraux prédictifs d’une transition vers la dépression chez des adolescents ne sont pas connus.

En comparant un groupe d’adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente (96 individus) a un groupe contrôle (336 individus), les chercheurs démontrent l’existence de déviations de la microstructure des faisceaux de substance blanche préfrontaux chez les adolescents du premier groupe.

Récemment des changements de la substance grise préfrontale associée au risque de dépression à l’adolescence ont été rapportés. Les équipes de recherche du Service de Psychiatrie de l’Enfant et de l’Adolescent à l’hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes et de l’Université Paris-Sud (unité 1000 Neuroimagerie et psychiatrie) ont recherché des modifications de la substance blanche sous-tendant les états émotionnels subsyndromiques, fréquemment observés chez les adolescents sans troubles psychiatriques caractérisés.

En comparant un groupe d’adolescents de 14 ans, scolarisés, ayant seulement quelques symptômes dépressifs sans gravité apparente (96 individus) à un groupe contrôle (336 individus), les chercheurs démontrent l’existence de déviations de la microstructure des faisceaux de substance blanche préfrontaux chez les adolescents du premier groupe.

Ces déviations concernent des régions habituellement impliquées dans les épisodes dépressifs majeurs participant à la régulation des émotions et de la motivation. En détails, les résultats suggèrent un retard de développement de la myéline et une maturation différente chez ces adolescents par rapport à des adolescents témoins. De plus, l’équipe de recherche révèle que ces déviations ont une valeur prédictive individuelle d’un diagnostic de dépression deux ans plus tard.

Ces déviations du développement normal à l’adolescence constituent un facteur de vulnérabilité. A travers ces résultats, les auteurs encouragent le développement de stratégies préventives à destination des adolescents à risque.

Neurone d’hippocampe de souris à 7 jours de différenciation en culture. Crédits: Inserm/Peris, Leticia

Les mémoires associatives directes, qui impliquent un couplage précis entre une information et des conséquences positives ou négatives, influencent nos choix futurs. Cependant, nos comportements sont le plus souvent guidés par des mémoires associatives indirectes, basées au départ sur des associations entre différentes informations à priori sans conséquence. Ceci explique que nous sommes souvent repoussés, ou attirés, par des objets, des endroits ou des personnes qui n’ont jamais été directement associés à des situations aversives, ou attractives, mais que l’on a préalablement rencontrés en présence d’autres informations qui elles ont ensuite acquis une signification aversive, ou positive. C’est le cas dans l’exemple de la pomme et du parasol rouge !

Les récepteurs, les neurones et la structure cérébrale impliqués dans la mémoire associative indirecte sont aujourd’hui identifiés

Si les bases neurobiologiques des apprentissages associatifs directs font l’objet d’intenses recherches, celles des apprentissages indirects restent assez méconnues. Les chercheurs de l’Inra et de l’Inserm ont tout d’abord mis en évidence au laboratoire des modèles comportementaux d’apprentissages associatifs indirects sur des souris. Ils ont pour cela présenté une odeur (de banane ou d’amande) et un goût (sucré ou salé), de façon répétée et simultanée, sans conséquence particulière pour l’animal; dans un deuxième temps, ils ont associé le goût à un malaise gastrique (similaire à une intoxication alimentaire) ; enfin, en présentant l’odeur initialement associée à ce goût, les chercheurs ont noté l’évitement spécifique de cette odeur traduisant un transfert de la valeur aversive entre le goût et l’odeur.

Les chercheurs ont montré des résultats similaires avec une lumière et un son et le transfert entre ces sensorialités, non pas d’une valeur aversive, mais d’une valeur attractive (par l’octroi d’une récompense), généralisant ainsi ce phénomène. Les scientifiques ont alors précisé le mécanisme en jeu : ce processus de mémoire associative indirecte (entre une odeur et un goût ou entre une lumière et un son) implique l’hippocampe et un système neuromodulateur majeur au sein de cette structure cérébrale, le système endocannabinoïde. Plus spécifiquement, cette forme particulière d’apprentissage associatif fait intervenir les récepteurs cannabinoïdes CB1 de l’hippocampe présents au niveau de certains neurones : les neurones GABA.

Ces résultats inédits vont conduire les chercheurs à évaluer si ces récepteurs CB1 pourraient également intervenir dans d’autres structures cérébrales lors de ces apprentissages associatifs indirects. Cela pourrait également ouvrir des pistes sur la compréhension de certaines pathologies (schizophrénie ou états psychotiques) dans lesquels cette mémoire associative est altérée.

©Inserm/U746, 2011. Stuctures cérébrales profondes en 3D des hémisphères droit et gauche du cerveau. en vert et en rouge, les deux noyaux sous-thalamiques. 

Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Grenoble Alpes ont révélé un nouveau réseau cérébral qui relie la douleur ressentie dans la maladie de Parkinson à une région spécifique du cerveau. Ces travaux, parus dans la revue eLife, révèlent qu’un sous-ensemble de neurones situé dans une partie du cerveau appelée noyau sous-thalamique serait une cible potentielle pour soulager la douleur dans la maladie de Parkinson, ainsi que dans d’autres maladies comme la démence, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Huntington, et certaines formes de migraine.                                                     

Les personnes atteintes de la maladie de Parkinson font souvent état de douleurs inexpliquées telles que des sensations de brûlure, de coup de poignard, de démangeaisons ou de fourmillements, qui ne sont pas directement liées aux autres symptômes de la maladie. Le traitement par stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique peut aider à réduire les symptômes liés aux mouvements dans la maladie de Parkinson. Des études récentes ont cependant montré que ce traitement atténue également la douleur, mais sans pouvoir à ce jour mettre en lumière les mécanismes impliqués. C’est sur cette question que se sont penchés des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Grenoble Alpes au sein de l’Unité 1216 Grenoble Institut des neurosciences.

« Dans cette étude, nous avons cherché à déterminer si le noyau sous-thalamique intervient dans la traduction d’un stimulus nuisible (par exemple une lésion) en douleur, et si cette transmission de l’information est altérée dans la maladie de Parkinson, » explique Arnaud Pautrat, doctorant à l’université Grenoble-Alpes et chercheur principal de l’étude.

L’équipe a commencé par utiliser l’électrophysiologie pour mesurer le déclenchement de signaux électriques dans les cellules nerveuses du noyau sous-thalamique de rats recevant un choc dans la patte postérieure. Les cellules nerveuses apparaissaient temporairement activées par cette stimulation. Les chercheurs ont également découvert que les neurones se divisaient en trois catégories de réponses par rapport à la vitesse de déclenchement de base : une hausse, une baisse ou un maintien de la vitesse.

L’équipe a ensuite cherché à savoir si ces réponses provoquaient une modification de la fonction cérébrale. Les rats au noyau sous-thalamique endommagé ont mis beaucoup plus de temps pour montrer des signes d’inconfort que les rats sains. Lorsqu’ils ont élargi leur étude au modèle du rat dans la maladie de Parkinson, les chercheurs ont découvert que les cellules nerveuses du noyau sous-thalamique présentaient des vitesses de déclenchement plus élevées et que les réponses à la douleur étaient plus importantes et plus longues que chez les animaux sains. L’ensemble de ces résultats suggère que la douleur associée à la maladie de Parkinson serait due à un dysfonctionnement des voies du traitement de la douleur dans le noyau sous-thalamique.

Pour comprendre d’où proviennent les signaux de la douleur envoyés au noyau sous-thalamique, l’équipe s’est intéressée à deux structures cérébrales connues pour leur importance dans la transmission de signaux de lésions depuis la moelle épinière : le colliculus supérieur et le noyau parabrachial. En bloquant leur activité, les chercheurs ont observé que ces deux structures jouaient un rôle déterminant dans la transmission des informations de la douleur au noyau sous-thalamique, et qu’une voie de communication directe existe entre le noyau parabrachial et le noyau sous-thalamique. Dans le cas de la maladie de Parkinson, cette voie de communication pourrait donc intervenir dans les effets bénéfiques sur la douleur de la stimulation cérébrale. Ces nouvelles données pourraient aider à orienter la stimulation sur des parties spécifiques du cerveau pour augmenter l’efficacité de ses effets antalgiques.

« Les résultats que nous avons obtenus mettent en évidence que le noyau sous-thalamique est relié de manière fonctionnelle à un réseau de traitement de la douleur et que ces réponses sont affectées dans le syndrome parkinsonien, » conclut Véronique Coizet, chercheuse Inserm et directrice de l’étude. « Il faut maintenant effectuer d’autres expériences pour caractériser précisément les effets, qui ont été observés avec nos modèles expérimentaux, de la stimulation cérébrale profonde sur cette région du cerveau, afin de trouver les moyens d’optimiser cette stimulation en tant que traitement de la douleur induite par la maladie de Parkinson et par d’autres maladies neurologiques. »

Cellules musculaire de patient atteint de dystrophie myotonique. Crédits: Inserm/IGBMC

Des chercheurs Inserm au sein d’I-Stem, l’Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques, annoncent des résultats encourageants de la metformine, un antidiabétique connu, pour le traitement symptomatique de la dystrophie myotonique de Steinert. En effet, un essai de phase II réalisé chez 40 malades, à l’hôpital Henri-Mondor AP-HP, montre que, après 48 semaines de traitement à la plus forte dose, les patients traités avec la metformine (contre placebo) gagnent en motricité et retrouvent une démarche plus stable. Les résultats de cet essai, financé à hauteur d’1,5 million d’euros par l’AFM-Téléthon, sont publiés ce jour dans la revue Brain.

La dystrophie myotonique de Steinert (DM1) est la plus fréquente des dystrophies musculaires de l’adulte. D’origine génétique, sa prévalence est estimée à 1/8.000, soit environ 7 à 8000 malades en France. Elle affecte les muscles, qui s’affaiblissent (dystrophie) et ont du mal à se relâcher après contraction (myotonie) ce qui désorganise les mouvements (marche instable par exemple). Elle atteint également d’autres organes (cœur et appareil respiratoire, appareil digestif, système endocrinien et système nerveux). A ce jour, cette dystrophie musculaire ne bénéficie d’aucun traitement curatif.

Les résultats publiés dans Brain sont le fruit d’une recherche menée depuis plusieurs années au sein d’I-Stem. En effet, grâce au développement de modèles cellulaires à partir de cellules souches pluripotentes, l’équipe de Cécile Martinat a, en 2011, identifié des mécanismes nouveaux à l’origine de la dystrophie myotonique de Steinert (Cell Stem Cell – 31 mars 2011). En 2015, Sandrine Baghdoyan, ingénieure de recherche à I-Stem, parvient à corriger certains défauts d’épissage dans des cellules souches embryonnaires et dans des myoblastes provenant de personnes atteintes de DM1 grâce à la metformine, une molécule anti-diabétique bien connue et identifiée comme efficace dans cette nouvelle indication grâce au criblage à haut-débit.(Mol.Therapy – 3 nov 2015).

Forts de ces résultats, I-Stem a lancé un essai clinique monocentrique de phase II, en double aveugle, randomisé contrôlé, chez 40 patients, en collaboration avec des équipes de l’Hôpital Henri Mondor AP-HP, celle du Dr Guillaume Bassez du centre de référence maladies neuromusculaires Ile-de-France, et celle du Centre d’Investigation Clinique coordonné par le Pr Philippe Le Corvoisier. Dans cette étude contre placebo, la metformine a été administrée trois fois par jour, par voie orale, avec une période d’augmentation de la dose sur 4 semaines (jusqu’à 3 g/jour), suivie de 48 semaines à la dose maximale.

L’évaluation de l’efficacité du traitement était notamment fondée sur le test de « 6 minutes de marche ». A la fin de l’étude, soit après un an de traitement, les patients ayant reçu la metformine gagnent une distance moyenne de marche de près de 33 mètres sur les performances initiales alors que le groupe ayant reçu le placebo reste stable (gain moyen de 3 mètres).

Ces résultats démontrent, pour la première fois, l’efficacité d’un traitement pharmacologique sur la motricité dans la dystrophie myotonique de Steinert et, à notre connaissance, l’efficacité thérapeutique d’une molécule identifiée sur la base de la modélisation d’une pathologie avec des cellules souches pluripotentes.

Photo by Christophe Hautier on Unsplash

Ces dernières années, les neurosciences cognitives ont permis de montrer qu’il était possible d’altérer un souvenir par un effort conscient. Des chercheurs du Centre de Psychiatrie et de Neurosciences de l’Inserm, du Centre Hospitalier Sainte Anne et de l’Université Paris Descartes viennent aujourd’hui de montrer qu’il est possible d’altérer inconsciemment des souvenirs. Cette démonstration expérimentale d’une manipulation inconsciente des souvenirs, qui s’apparente au refoulement, un concept de la psychanalyse, est publiée dans la revue Cognition.

Les chercheurs savent, depuis quelques années qu’en faisant un effort conscient de répression d’un souvenir précis, il est possible de l’altérer, c’est-à-dire de diminuer notre capacité à se le remémorer. Cet effet se traduit par une désactivation des hippocampes cérébraux, structures du cerveau impliquées dans l’encodage de la mémoire. Une telle fragilisation est-elle possible inconsciemment ?

Sous la direction du Professeur Raphaël Gaillard, des chercheurs du Centre de Psychiatrie et de Neurosciences de l’Inserm, du Centre Hospitalier Sainte Anne et de l’Université Paris Descartes ont mis à profit leur expertise de la conscience et des processus inconscients pour tester cette hypothèse.

Afin de recréer en laboratoire les conditions d’un mécanisme de remémoration inconscient, des personnes volontaires ont appris des paires de mots associés (par exemple, bougie-champagne, balade-colline…) puis étaient entraînées, lorsque le premier mot leur était présenté, soit à penser au second mot de la paire, soit à s’empêcher d’y penser, en fonction d’un signal visuel. Un dispositif expérimental similaire avait permis auparavant la démonstration d’une altération d’un souvenir par un effort conscient.

L’originalité de cette étude réside dans le fait que ces signaux visuels donnant la consigne de penser ou de s’efforcer de ne pas penser au second mot de la paire étaient parfois présentés de façon subliminale, c’est-à-dire trop brièvement pour accéder à la conscience. Dans ce cas, les volontaires devaient déterminer le plus rapidement possible si le premier mot était masculin ou féminin. Bien que ces signaux n’aient pas été consciemment perçus, les chercheurs ont mis en évidence une altération sur la capacité à se remémorer le second mot.

De ce fait le signal associé à la consigne de ne pas penser au second mot a diminué la capacité de remémoration de ce mot et le signal associé automatiquement à la consigne d’y penser l’a augmenté. Cette étude démontre ainsi qu’il est possible de manipuler inconsciemment le souvenir d’un mot.

Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des phénomènes psychiques inconscients. Si, dans le cadre du laboratoire et le temps d’une expérience de 2 heures, il est possible de démontrer un tel phénomène de refoulement, dans la vie quotidienne la répétition d’indices altérant un souvenir pourrait avoir des effets majeurs.

Plus généralement, ces travaux montrent une nouvelle fois que la mémoire est susceptible de distorsions, voire de manipulations : un enjeu pour les témoignages et pour la biographie de chacun.