© David Monje – Unsplash 

Comment limiter la diminution liée à l’âge des capacités musculaires (ou sarcopénie), une des causes majeures de perte d’autonomie des séniors ? Des chercheurs de l’Inserm, de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et du Gérontopôle du CHU de Toulouse pourraient avoir trouvé, au sein même des muscles, un allié de taille dans la lutte contre cette maladie : l’apeline. Cette hormone, dont la production diminue avec l’âge, est sécrétée lors de l’exercice physique et permet une amélioration de la capacité musculaire. Ces travaux publiés dans Nature Medicine permettent d’envisager l’apeline à la fois comme un outil diagnostique de la sarcopénie et comme une solution pour son traitement.

En 2016, l’OMS reconnaissait enfin la diminution des capacités musculaires – aussi appelée sarcopénie ou dystrophie musculaire liée à l’âge – comme une maladie. Or, le maintien des capacités fonctionnelles des séniors est essentiel afin de préserver leur indépendance et leur qualité de vie. Associée à une limitation de la mobilité, la sarcopénie apparaît comme une des premières causes de la perte progressive d’autonomie et du développement de pathologies liées à l’âge (ostéoporose, altérations cardiaques et/ou cognitives) et par conséquent comme une des raisons principales de placement en institut médicalisé.

La sarcopénie se caractérise par une dégénérescence de la masse, de la qualité et de la force musculaire. Les stratégies développées aujourd’hui pour lutter contre cette pathologie se heurtent à l’absence d’outils de diagnostic précoce et affichent des efficacités variables, souvent associées à des effets secondaires. L’exercice physique, bien que présentant l’inconvénient majeur d’être souvent impraticable ou infructueux chez les individus dont les capacités motrices sont réduites, est souvent considéré comme l’approche la plus efficace.

Dans de précédentes études, il a été mis en évidence qu’en stimulant l’activation des cellules souches à l’origine des cellules musculaires, la contraction musculaire générée par l’exercice physique participait au renouvellement des fibres musculaires (myofibres), ainsi qu’à l’amélioration de leur métabolisme

L’équipe de recherche Inserm de l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires, I2MC (U1048 Inserm/Université Toulouse III – Paul Sabatier) en collaboration avec les équipes du Gérontopôle du CHU de Toulouse s’est intéressée à la relation entre ces mécanismes et le développement de la sarcopénie.

Ces travaux ont permis aux chercheurs d’identifier une hormone, l’apeline, produite par la contraction du muscle au cours de l’exercice, et qui semble capable de maintenir voire même de restaurer les capacités musculaires.

En effet, en administrant de l’apeline à des souris âgées, les chercheurs ont notamment pu observer une amélioration de leurs capacités musculaires ainsi qu’un retour à la normale de leurs myofibres. Cette amélioration serait due à la capacité de l’apeline à stimuler à la fois le métabolisme cellulaire dans le muscle et la régénération des myofibres à partir des cellules souches.

Enfin, les chercheurs ont observé qu’à mesure que l’âge progresse, la production d’apeline en réponse à l’exercice diminue. Selon Philippe Valet co-directeur de l’étude et professeur à l’université Toulouse III – Paul Sabatier, « dans les années à venir, l’apeline pourrait être utilisée à des fins thérapeutiques dans le domaine de la sarcopénie puisque les résultats de l’étude chez la souris montrent qu’un traitement par cette hormone permet d’améliorer significativement les facultés musculaires. Ces travaux permettent donc d’envisager l’apeline à la fois comme un outil diagnostique précoce de la sarcopénie et comme un traitement prometteur pour lutter contre la perte de fonction liée à l’âge. »

Projet Afribiota à Bangui RCA en avril 2017. © Institut Pasteur de Bangui / JM Zokoué

La malnutrition chronique, le plus souvent associée à une inflammation de l’intestin grêle, touche un enfant sur quatre de moins de cinq ans. Principale cause de mortalité infantile dans les pays à faible revenu, elle est également responsable d’importantes anomalies de développement. C’est ainsi pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents de la malnutrition chronique et mieux la prendre en charge que s’est mis en place le projet Afribiota, mené par les instituts Pasteur de Paris, de Madagascar et de Bangui, en collaboration avec l’université de la Colombie-Britannique (UBC), l’Inserm et le Collège de France. Aujourd’hui, une première étude révèle les désordres subis par le microbiote des enfants malnutris, ainsi que l’existence d’une signature bactérienne intestinale surprenante, caractérisée par la présence massive de bactéries d’ordinaires inféodées au nez et à la bouche. Ces résultats viennent d’être publiés le 20 août dans la revue PNAS.

La malnutrition chronique touche un enfant sur quatre de moins de cinq ans dans le monde. Elle est responsable de plus 3 millions de morts chaque année et entraine des anomalies de développement cognitif et physique, comme des retards de croissance, difficiles à combler.

« Avec une prise en charge classique, c’est-à-dire en apportant des micronutriments, en traitant les infections sous-jacentes et en donnant à l’enfant une alimentation équilibrée et abondante, on ne peut corriger que 30 % des retards de croissance, souligne Pascale Vonaesch, docteur en microbiologie au sein de l’unité de Pathogénie Microbienne Moléculaire de l’Institut Pasteur. Il semble donc vraiment exister des phénomènes que l’on n’a pas encore élucidés ».

En effet, la malnutrition chronique n’est pas uniquement liée à des problèmes d’alimentation, mais également à des problèmes immunitaires et d’inflammation chronique de l’intestin dont on ne connaît pas encore tous les rouages. C’est pour en savoir plus sur les mécanismes sous-jacents de ces désordres et offrir une prise en charge plus efficace que le projet Afribiota, mené en collaboration avec les instituts Pasteur de Paris, Madagascar et Bangui, a vu le jour en 2016 [1].

Dans cette première étude, les chercheurs se sont intéressés à la flore intestinale des enfants, l’un des objectifs étant de caractériser les populations bactériennes colonisant l’intestin grêle des enfants malnutris.

« On sait que chez ces enfants, il existe une inflammation de l’intestin. Les villosités de l’intestin grêle en particulier s’atrophient et ce dernier ne remplit plus correctement son rôle dans la digestion et l’absorption des nutriments », rappelle Philippe Sansonetti, médecin et chercheur en microbiologie au sein de l’unité de Pathogénie Microbienne Moléculaire qu’il dirige à l’Institut Pasteur, et Professeur au Collège de France. « Mais on ne savait pas à quel point les populations bactériennes habituellement résidentes étaient modifiées ».

Pour élucider cette question, les selles et le liquide duodénal de 400 enfants vivant à Tananarive (Madagascar) et à Bangui (République Centrafrique), avec et sans problème de malnutrition chronique, ont été analysés. Des cultures bactériennes et des analyses metagénomiques, susceptibles de dévoiler l’ensemble des espèces microbiennes en présence, ont alors été réalisées et ont apporté des résultats étonnants.

« On s’attendait à voir chez les enfants malnutris une augmentation des bactéries entéropathogènes, comme Campylobacter, Shigelles ou encore Salmonelles, commente Pascale Vonaesch. Mais en aucun cas des bactéries de la sphère oropharyngée ! » « Ce qui est aussi très surprenant, c’est leur nombre, rajoute Philippe Sansonetti. On a déjà observé ce type de phénomène pour certaines maladies inflammatoires de l’intestin ou le cancer du côlon, mais jamais des migrations aussi massives. Les bactéries sont 10 à 100 fois plus nombreuses que chez les témoins ».

Ainsi, les bactéries de la sphère oropharyngée – dont certaines sont connues pour leurs propriétés inflammatoires – semblent avoir littéralement franchi les barrières qui les confinent d’ordinaire au rhinopharynx et à la bouche, pour migrer vers et coloniser l’estomac et l’intestin. Une migration massive et inhabituelle que l’on retrouve chez les enfants malnutris, qu’ils soient malgaches ou centrafricains, autrement dit indépendamment de leur origine, de leurs habitudes alimentaires et de leur environnement. 

L’origine et les conséquences de cette signature bactérienne intestinale, caractéristique de la malnutrition chronique, restent à élucider, même si de premières hypothèses se dessinent. « On sait que les enfants touchés par la malnutrition ont aussi souvent une mauvaise hygiène buccale et des rhinopharyngites à répétition. Donc il pourrait y avoir une surcroissance de la flore buccale et rhinopharyngée qui serait ensuite avalée et arriverait, faute de contrôle efficace, vers le système digestif, avance Philippe Sansonetti. Ce sont des informations importantes à connaître pour ensuite pouvoir délivrer des messages de prévention efficace ».

À terme, cette signature bactérienne intestinale, auxquelles s’ajouteront les données des études épidémiologique, biologique et anthropologique du projet Afribiota, devrait aider à mieux cerner les causes de la malnutrition chronique, à en faciliter le diagnostic et finalement à mieux traiter ce fléau mondial.

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Obésité, diabète et autres complications métaboliques sont autant de pathologies devenues aujourd’hui des questions de santé publique sans que l’on sache complétement en expliquer la prévalence. Une équipe de chercheurs de l’Inra, de Danone, de l’AP-HP, de l’Inserm et de Sorbonne Université vient de mettre en évidence, dans une étude préclinique in vivo, que les troubles métaboliques liés à un régime alimentaire riche en graisses sont aggravés par la prolifération d’une bactérie intestinale pro-inflammatoire, Bilophila wadsworthia qui contribue à détériorer la barrière intestinale. Ces effets sont atténués par une bactérie probiotique, Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690. Ces résultats ouvrent la voie au développement d’approches nutritionnelles et de probiotiques qui ciblent le microbiote. Ils sont publiés le 18 juillet 2018 dans la revue Nature Communications.  

Bilophila wadsworthia, son petit nom ne vous dit probablement rien. Il est vrai que, chez un individu sain, elle représente moins de 0,1 ‰ des bactéries du microbiote intestinal. En revanche, chez des individus dont le régime alimentaire est riche en graisses, elle est significativement plus abondante. Or, les modifications de la composition du microbiote sont couramment associées à des dysfonctionnements métaboliques sans pour autant que les mécanismes qui sous-tendent cette relation soient encore bien compris.

Dans le cadre d’une étude préclinique in vivo, des chercheurs de l’Inra, de Danone, de l’AP-HP, de l’Inserm, de Sorbonne Université et leurs collègues ont montré qu’un régime alimentaire riche en graisses crée des conditions propices à la prolifération de bactéries intestinales, telle B. wadsworthia. Cette multiplication s’accompagne d’une aggravation des différents paramètres qui caractérisent le syndrome métabolique (p. ex. l’altération de la tolérance glycémique, la diminution de la sensibilité à l’insuline ou l’augmentation des lipides sanguins et hépatiques). Elle est également associée à une inflammation intestinale et à un dysfonctionnement de la barrière intestinale ainsi qu’à des troubles du métabolisme des sels biliaires, favorables au développement de cette bactérie.

Les scientifiques ont ensuite exploré le potentiel thérapeutique d’une bactérie probiotique, Lactobacillus rhamnosus, révélant l’intérêt d’une souche spécifique, CNCM I-3690. Celle-ci limite la prolifération de B. wadsworthia, protège la barrière intestinale de ses effets pro-inflammatoires et améliore les paramètres de régulation du glucose.

Ces travaux mettent en lumière le rôle d’une bactérie intestinale, B. wadsworthia, dans l’aggravation des effets métaboliques d’un régime riche en graisses. Ces résultats, s’ils sont confirmés chez l’homme, ouvrent la voie à l’utilisation préventive et thérapeutique de souches probiotiques susceptibles de faire reculer le spectre de maladies inflammatoires et métaboliques, telles que le diabète et l’obésité, en rétablissant les fonctions assurées par un microbiote intestinal équilibré et en contribuant à améliorer la qualité des régimes alimentaires.

Détail d’une stéatose, accumulation d’une graisse, triglycéride, dans la cellule hépatique. Crédits: Inserm/Hadchouel, Michelle

Le microbiote continue jour après jour de livrer ses secrets. Dans une nouvelle étude publiée dans la revue Nature Medicine, Rémy  Burcelin, directeur de recherche Inserm au sein de l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (Inserm/UPS) avec des chercheurs de l’Imperial College de Londres, de l’hôpital de Girone et de l’Université Tor Vergata de Rome, montrent comment certaines bactéries intestinales provoquent l’accumulation de graisse dans le foie et jouent un rôle majeur dans la maladie dite du « foie gras » (stéatose hépatique). Ces travaux pourraient permettre à terme de disposer de biomarqueurs prédictifs de la maladie et de proposer des solutions thérapeutiques fondées sur des approches pharmacologiques et une nouvelle génération de probiotiques.

70 à 80 % des personnes souffrant d’obésité et de diabète possèdent un « foie gras ». L’accumulation de graisse dans cet organe conduit rapidement au développement d’une insuffisance hépatique avec pour conséquences un risque de développement de cancer et une capacité réduite à filtrer les toxines environnementales et alimentaires.

Aujourd’hui, il n’existe pas de médicament pour combattre ces altérations hépatiques. Les seules solutions résident dans un contrôle strict du régime alimentaire et, dans les cas les plus extrêmes, consistent à proposer une greffe de foie.

Face à cette impasse thérapeutique, un consortium européen (FLORINASH) réunissant des chercheurs français de l’Inserm, italiens et anglais, a décidé de créer puis de colliger les données issues de deux grandes cohortes de 800 hommes et femmes souffrant d’obésité, en séparant les groupes en fonction de la présence ou non d’un « foie gras ». Chez ces personnes, de nombreuses données médicales ont pu être collectées. Puis, dans un sous-groupe plus réduit de femmes obèses (environ une centaine) des analyses moléculaires ont pu être réalisées à partir de biopsies du foie, de prélèvements d’urine et de plasma et de la collection de selles.

Le but de cette nouvelle étude était de découvrir le chemin biologique par lequel l’insuffisance hépatique se déclarait, de révéler des marqueurs biologiques permettant de prédire le risque de développer la maladie chez les personnes obèses et de trouver des solutions thérapeutiques.

Des résultats antérieurs (publiés en 2007 et 2011) avaient permis d’expliquer le processus par lequel les bactéries de l’intestin (microbiote) devenaient délétères et entrainaient le diabète et l’obésité. Les chercheurs se sont donc posé la question de savoir si le microbiote pouvait, là encore, jouer un rôle dans la survenue des complications hépatiques du diabète et de l’obésité.

À partir des biopsies réalisées et des données cliniques des patientes, les chercheurs ont utilisé une approche de big data. Une immense base de données contenant tous les détails moléculaires de la composition du microbiote, des gènes du foie, des protéines plasmatiques et des protéines urinaires a été constituée. Puis, les chercheurs ont développé des algorithmes capables d’identifier un lien logique entre ces données.

En d’autres termes, explique Rémy Burcelin, directeur de recherche Inserm et coordinateur de ce travail :  » Nous voulions voir si nous pouvions identifier, étape par étape, depuis le microbiote, la succession de mécanismes responsables de la maladie hépatique. »

Grâce à ce travail à grande échelle (plus de 3 millions de gènes bactériens ont été passés au crible par les algorithmes), les chercheurs ont pu aboutir à deux constats. Premièrement, plus la maladie progresse, plus la diversité des gènes microbiens retrouvés diminue ; ce qui suggère une réduction de la composition du microbiote avant même que les premiers symptômes n’apparaissent. Deuxièmement, un des composés spécifiques du microbiote, l’acide phénylacétique, potentialise l’accumulation de graisses dans le foie.

Afin de prouver le lien de cause à effet, les chercheurs ont poursuivi leurs travaux chez l’animal et sur des cellules du foie humain. Pour cela, ils ont transféré chez des souris saines le microbiote de donneurs humains présentant une maladie du foie gras. Le taux de triglycérides a alors augmenté drastiquement dans le foie de ces souris. Ils ont également montré que l’acide phénylacétique administré aux souris déclenchait l’accumulation de graisses dans leur foie.

D’après l’équipe, il serait possible à terme, en manipulant des bactéries du microbiote, d’empêcher les complications hépatiques liées à l’obésité. L’idée est également de pouvoir aboutir au développement d’une nouvelle génération de probiotiques et à une stratégie pharmacologique interférant avec les mécanismes bactériens responsables de l’affection hépatique.