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Année : 2019

Courir ou manger du chocolat, un choix dicté par les récepteurs cannabinoïdes

Posted on by Graziella Cara

 

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Les pathologies qui résultent de notre mode de vie sédentaire ont pour principale cause une inactivité physique, cette dernière étant souvent associée à une prise excessive de nourriture riche en sucres et/ou en gras. A l’opposé, une activité physique excessive aux dépens de la prise de nourriture peut également s’avérer nocive, comme l’illustrent des cas d’anorexie nerveuse. Ces données rendent donc cruciale la recherche des processus neurobiologiques contrôlant les motivations respectives pour l’activité physique et la prise alimentaire. Fruit de la collaboration entre des chercheurs de l’Inserm et du CNRS, une étude publiée le 07 Mars 2019 dans la revue JCI Insight révèle que les récepteurs cannabinoïdes CB1 jouent un rôle primordial dans le choix entre courir et consommer une nourriture chocolatée.

Les auteurs de ce travail avaient précédemment rapporté que les récepteurs des cannabinoïdes CB1, présents sur plusieurs types de neurones, jouent un rôle clef dans les performances lors d’une activité physique chez la souris. Cette conclusion était basée sur les performances réalisées par des animaux ayant un accès libre à une roue d’activité, un modèle qui ne permettait pas de distinguer le mécanisme mis en jeu (motivation, plaisir…). La motivation pour une récompense ne pouvant être estimée que par la mesure des efforts que l’individu, Homme ou animal, est prêt à fournir pour accéder à cette récompense, les chercheurs ont élaboré un modèle dans lequel chaque accès à la roue était conditionné par un effort préalable. Cet effort préalable consiste en l’introduction répétée du museau dans un réceptacle, condition sine qua none pour débloquer la roue. Après une période d’apprentissage de la tâche au cours de laquelle l’effort demandé était constant, les souris ont été confrontées à un test dans lequel l’effort demandé pour accéder à la roue a été augmenté de manière progressive. Exposées à ce test, des souris dépourvues de récepteurs CB1 ont montré un déficit de 80 % dans l’effort maximal qu’elles étaient prêtes à fournir pour accéder à la roue, et ce sans diminution des performances lors de leurs accès à la roue. Ce résultat indique que les récepteurs CB1 jouent un rôle majeur dans le contrôle de la motivation pour l’activité physique. L’utilisation d’autres souris génétiquement modifiées a également permis aux chercheurs de démontrer que ces récepteurs CB1 contrôlant la motivation pour l’exercice sont localisés sur des neurones GABAergiques.

Les chercheurs ont ensuite examiné si les récepteurs CB1 dans les neurones GABAergiques contrôlent la motivation pour une autre récompense, de la nourriture chocolatée (au même titre que les humains, les souris en raffolent même si elles sont bien nourries). Alors que les récepteurs CB1 jouent également un rôle dans la motivation pour la nourriture, mais à un degré moindre que dans la motivation pour l’activité physique, les récepteurs CB1 localisés sur les neurones GABAergiques ne sont pas impliqués dans la motivation pour la prise de nourriture chocolatée.

Dans notre vie quotidienne, nous sommes confrontés à un choix permanent entre plusieurs récompenses. Cette évidence a poussé les chercheurs à développer un modèle dans lequel, après apprentissage, les souris avaient le choix, moyennant les efforts décrits ci-dessus, entre une activité physique et de la nourriture chocolatée. La motivation pour l’activité physique l’a emporté sur la prise de nourriture chocolatée, à l’exception des souris dépourvues de récepteur CB1 de manière globale ou uniquement dans les neurones GABAergiques qui, elles, ont montré une préférence pour la nourriture.

Au-delà de ces résultats indiquant que le récepteur cannabinoïde est primordial pour la motivation pour l’activité physique, cette étude ouvre des perspectives pour pouvoir étudier les mécanismes neurobiologiques responsables d’augmentations pathologiques de cette motivation. Une illustration est fournie par l’anorexie nerveuse qui associe souvent une diminution de la motivation pour se nourrir à une augmentation de la motivation pour l’activité physique.

Cancer du poumon métastatique : une thérapie ciblée pour améliorer l’efficacité du traitement

Posted on by Lea Roy

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Comment améliorer l’efficacité de la chimiothérapie dans les formes les plus agressives du cancer du poumon ? Des équipes de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes et de l’AP-HP ont peut-être trouvé la solution à travers le développement d’une thérapie ciblée visant à améliorer la réponse aux sels de platine – la chimiothérapie de référence en cas de cancer du poumon – en neutralisant l’activité d’un récepteur contribuant à l’agressivité de ce cancer. Ces travaux parus dans Cancer Letters, montrent que chez la souris, cette thérapie restaure la réponse à la chimiothérapie et réduit par deux à trois la survenue de métastases.

L’espérance de vie du cancer du poumon métastatique reste très limitée, avec 85 % des patients qui décèdent dans les 5 ans. Les nouveaux traitements disponibles pour certaines populations présentent une réelle efficacité, mais celle-ci est limitée dans le temps et des rechutes successives sont courantes. Accroître l’efficacité des traitements et trouver de nouvelles thérapies reste donc une priorité.

C’est sur cette problématique que travaille l’équipe de Patricia Forgez, chercheuse Inserm, qui en collaboration avec des équipes de l’AP-HP (hôpitaux Cochin, Lariboisière et Saint-Antoine), et de l’Université Paris Descartes développe une thérapie ciblée pour augmenter la sensibilité des tumeurs les plus agressives aux sels de platine, chimiothérapie incontournable contre le cancer du poumon.

Dans de précédents travaux, Patricia Forgez et ses collaborateurs avaient montré que les tumeurs pulmonaires et surtout celles à un stade métastatique surexpriment le récepteur à la neurotensine. Cette dernière est une petite molécule produite dans les intestins et le cerveau, qui se trouve également anormalement surexprimée dans les tumeurs, où en se liant à son récepteur, elle déclenche de manière continue une cascade de signaux stimulant la croissance, la survie et la migration des cellules tumorales. Celles-ci sont ainsi beaucoup plus agressives et sont peu ou pas sensibles aux sels de platine. En corrélant la surexpression du récepteur à la neurotensine avec un plus mauvais pronostic observé chez les malades, les chercheurs ont démontré que ce récepteur est un acteur de la progression tumorale.[1]

Dans cette nouvelle étude, l’équipe de recherche a développé un anticorps neutralisant spécifiquement la forme de neurotensine produite par les tumeurs.[2] Elle l’a testé dans plusieurs modèles expérimentaux chez la souris et a observé que la tumeur régressait de 40 à 65 % en taille et perdait en agressivité. Les souris traitées présentaient ainsi moitié moins de métastases ganglionnaires et pulmonaires que les animaux non traités. Les chercheurs ont également montré que l’administration concomitante de l’anticorps avec un sel de platine permettait de restaurer ou d’améliorer l’efficacité du traitement en améliorant l’accès de la molécule thérapeutique à sa cible.

L’objectif à terme est le développement d’une thérapie ciblée permettant de bloquer le récepteur à la neurotensine afin d’affaiblir les cellules tumorales et d’améliorer leur sensibilité aux sels de platine.

« Presque tous les patients diagnostiqués pour un cancer du poumon bénéficieront à un moment donné de leur prise en charge d’un traitement par les sels de platine, rappelle Jean Trédaniel, co-auteur de l’étude et responsable de l’unité de cancérologie thoracique du Groupe hospitalier Paris Saint-Joseph, que ce soit en première intention ou après échec d’une thérapie ciblée ou d’une immunothérapie. Or, les sels de platine sont toxiques pour l’organisme et il n’est donc pas possible d’augmenter les doses en cas de résistance. Administrer cet anticorps permettrait de rendre la tumeur plus sensible au traitement. En outre, chez la souris, il a été très bien toléré sur le long terme. »

En collaboration avec Inserm Transfert, la SATT Ile de France INNOV, et Fair Journey Biologics, l’équipe de recherche travaille maintenant à développer des anticorps anti-neurotensine utilisables chez l’humain dans l’objectif de débuter un essai clinique. Des résultats encourageants sur le cancer du poumon permettraient d’étendre cette thérapie aux autres cancers exprimant la neurotensine et son récepteur, comme le cancer du sein, de l’ovaire, de l’endomètre, de la prostate, du pancréas, de l’estomac et du côlon.

 

[1]   Cette découverte a été protégée par un brevet déposé par Inserm Transfert et dont les copropriétaires sont l’Inserm et l’AP-HP. Ce brevet revendique que le récepteur de la neurotensine est un marqueur de l’agressivité tumorale et la neurotensine une cible thérapeutique potentielle.

[2] Cet anticorps a fait l’objet de plusieurs dépôts de demandes de brevets par Inserm Transfert pour le compte de l’Inserm et de l’Université Paris Descartes ; l’un de ces brevets a été délivré fin 2018 aux Etats-Unis.

Maladie d’Alzheimer : cinq nouveaux marqueurs génétiques identifiés

Posted on by Graziella Cara

 

Marquage fluorescent de la protéine Tau dans une cellule humaine hNT, la protéine Tau contribue à la maladie, particulièrement dans les formes familiales de la maladie d’Alzheimer ©Inserm/U837

Les connaissances sur la composante génétique de la maladie d’Alzheimer ne cessent de progresser. L’objectif n’est pas de prédire la maladie mais de découvrir les mécanismes physiopathologiques dans le but de développer de nouveaux médicaments. Une équipe de l’Inserm menée par Jean Charles Lambert au sein de l’unité Inserm 1167  » Facteurs de risques et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement » dirigée par Philippe Amouyel à l’Institut Pasteur de Lille vient de franchir un nouveau cap grâce au projet IGAP (Genomics of Alzheimer’s Project). Ce dernier a permis d’analyser les génomes de 94.000 individus. Ce travail a révélé cinq nouveaux variants génétiques associés à la maladie. Ces travaux sont parus dans Nature Genetics.

Quarante variants génétiques sont désormais associés à la maladie d’Alzheimer : cinq nouveaux variants viennent, en effet, d’être découverts dans le cadre du projet IGAP (Genomics of Alzheimer’s Project) co-piloté par l’équipe « recherche des déterminants moléculaires des maladies neurodégénratives » au sein de l’unité Inserm 1167 à l’Institut Pasteur de Lille. Ce projet de grande ampleur a été mené en partenariat avec quatre consortium internationaux*[1] incluant 35000 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et 59000 sujets sains servant de contrôles, portant à 94.000 le nombre de génomes étudiés. La maladie était très majoritairement développée tardivement, les chercheurs ayant exclu les formes familiales précoces.

Les génomes des patients ont été comparés à ceux des personnes non malades et présentant un âge moyen équivalent. L’objectif était de rechercher des variants, c’est-à-dire des séquences d’ADN distinctes entre ces deux groupes et statistiquement associées à la survenue de la maladie. Les chercheurs en ont passé plus de 11 millions en revue. Ce travail a mis en évidence cinq nouveaux variants associés à la maladie d’Alzheimer dans, ou à proximité des gènes IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1 et WWOX. Parmi ces 5 variants, un rare a été retrouvé chez moins de 1% des patients. « La découverte de ce variant rare valide la stratégie de construction de cohortes de plus en plus importantes pour obtenir une très grande puissance statistique. En augmentant encore leur taille, nous allons pouvoir partir à la recherche de davantage de variants rares. Ils représentent probablement une grande partie de la composante génétique pas encore découverte dans cette maladie », estime Jean-Charles Lambert, chercheur Inserm co-responsable de ces travaux.

Certains de ces nouveaux variants sont concentrés dans des régions impliquées dans le métabolisme de la protéine Tau et de la protéine précurseur des peptides amyloïdes, dont la contribution à la maladie est déjà connue, particulièrement dans les formes familiales de la maladie d’Alzheimer. « Ceci suggère des mécanismes communs dans les formes précoces ou plus tardives », explique Jean-Charles Lambert. Des traitements ciblant ces mécanismes pourraient donc être efficaces contre ces deux formes. Mais on retrouve également des variants dans des régions impliquant l’immunité et cela est très intéressant car pourrait valider une piste de recherche actuelle. « Une hypothèse est que la microglie, composée de cellules immunitaires apparentées aux macrophages et jouant un rôle dans la défense du cerveau, est impliquée dans la maladie », précise Jean-Charles Lambert. Pour les chercheurs, il est probable que ces variants contrôlent en fait des voies biologiques communes qui aboutiraient à plusieurs dysfonctionnements et à l’apparition de la maladie.

Compte tenu des échecs répétés des essais thérapeutiques dans le domaine de la maladie d’Alzheimer, mieux connaître les variants associés à la maladie et les mécanismes physiopathologiques qu’ils contrôlent est fondamental pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Un nouveau projet européen coordonné par Jean-Charles Lambert, et incluant encore plus de patients, est déjà à l’étude pour poursuivre cette traque : EADB (European DNA bank for deciphering the missing heritability of Alzheimer’s disease).

[1] *CHARGE (Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology Consortium, Etats-Unis), EADI (The European Alzheimer’s Disease Initiative), ADGC (Alzheimer Disease Genetics Consortium, Etats-Unis) et GERAD/PERADES (Cohorts for and Genetic and Environmental Risk in AD/Defining Genetic, Polygenic and Environmental Risk for Alzheimer’s Disease Consortium, France)

Brain Prize 2019 : une équipe française reçoit un prix international pour ses recherches sur CADASIL, une maladie cérébrovasculaire héréditaire

Posted on by Graziella Cara

 

De gauche à droite : Pr Elisabeth Tournier-Lasserve, Pr Hugues Chabriat, Pr Marie-Germaine Bousser, Dr Anne Joutel

Attribué par la fondation Danoise Lundbeck, le « Brain Prize » est un grand prix international qui récompense des scientifiques pour l’importance de leurs recherches en neurosciences. Il est doté d’un montant d’un million d’euros.

Il met cette année à l’honneur des travaux débutés il y a près de quarante ans par quatre scientifiques français sur CADASIL, une maladie cérébrovasculaire héréditaire, qui provoque crises de migraine, accidents vasculaires cérébraux et déclin cognitif. C’est aujourd’hui la maladie génétique des petits vaisseaux cérébraux la plus fréquemment diagnostiquée.

Les quatre lauréats français du « Brain Prize 2019 » sont:

>le Pr Elisabeth Tournier-Lasserve, chef du service de génétique neuro-vasculaire de l’hôpital Lariboisière AP-HP, professeur de génétique médicale à l’université Paris Diderot et responsable de l’équipe de recherche « Maladies cérébro-vasculaires, génomique, imagerie et médecine personnalisée » au sein de l’unité Paris Diderot – Inserm 1141 « NeuroDiderot ».

>le Pr Hugues Chabriat, chef du département de neurologie de l’hôpital Lariboisière AP-HP, coordonnateur du centre de référence pour les maladies vasculaires rares du cerveau et de l’oeil (CERVCO), professeur de neurologie à l’université Paris Diderot et chercheur au sein de l’équipe de recherche « Maladies cérébro-vasculaires, génomique, imagerie et médecine personnalisée » au sein de l’unité Paris-Diderot – Inserm 1141 « NeuroDiderot ». Le Pr Chabriat co-coordonne également le Département hospitalo-universitaire (DHU) NeuroVasc Sorbonne Paris-Cité.

>le Pr Marie-Germaine Bousser, ancien chef du service de neurologie à l’hôpital Lariboisière AP-HP et professeur émérite de neurologie à l’université Paris Diderot.

>le Dr Anne Joutel, directrice de recherche Inserm, directrice de l’équipe « Mécanismes physiopathogéniques des maladies des petits vaisseaux cérébraux » à  l’Institut de Psychiatrie et Neurosciences de Paris-Descartes – Inserm UMR1266 et Professeur dans le département de pharmacologie de l’Université du Vermont (Etats Unis).

Les quatre scientifiques ont montré que CADASIL (pour « Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Sub-cortical Infarcts and Leukoencephalopathy ») est une maladie cérébrovasculaire héréditaire, causée par des mutations du gène NOTCH3 sur le chromosome 19. Cette affection, responsable de crises de migraine et d’accidents vasculaires cérébraux, peut conduire à des troubles moteurs et cognitifs sévères. Les malades peuvent souffrir également de dépression, de difficultés de concentration, d’un ralentissement et de troubles de l’équilibre.

La découverte de CADASIL a permis la mise au point de tests diagnostiques et le développement de modèles murins de la maladie, indispensables pour comprendre les mécanismes responsables des lésions cérébrales et le développement de thérapeutiques. L’identification puis l’étude clinique et préclinique de cette maladie représentent également une étape majeure pour identifier et mieux comprendre d’autres maladies des vaisseaux cérébraux.

A l’origine d’une maladie rare, un intestin frileux et intolérant à ses propres bactéries

Posted on by Graziella Cara

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Un mécanisme de tolérance vis-à-vis de la flore intestinale serait impliqué dans la survenue d’une forme familiale de maladie rare auto-inflammatoire induite par le froid. C’est ce que montrent les travaux de chercheurs du Centre d′Infection et d′Immunité de Lille (Inserm/Université de Lille/CNRS/CHU de Lille/Institut Pasteur de Lille), du laboratoire de physiopathologie des maladies génétiques d’expression pédiatrique (Inserm/Sorbonne Université) et du département d’immunologie de l’université d’Hohenheim. Ces travaux, parus dans Nature Communications, mettent en évidence l’implication dans la survenue de la maladie d’une réponse inflammatoire exacerbée contre la flore intestinale permettant une réponse immunitaire plus efficace contre certains pathogènes. Ils ouvrent ainsi la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques pour la prise en charge des patients.

Le syndrome auto-inflammatoire induit par le froid (ou urticaire familial au froid) se manifeste par des accès de fièvre déclenchés par le froid, accompagnés de crises d’urticaire et de douleurs digestives et articulaires. Les patients – une vingtaine de cas identifiés à ce jour – sont porteurs d’une mutation sur le gène NLRP12 qui s’exprime selon un mode autosomique dominant (la présence d’un seul allèle muté est suffisant pour que la maladie se manifeste). Jusqu’à présent, les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la maladie demeuraient inconnus.

Une équipe de recherche dirigée par Mathias Chamaillard, chercheur Inserm au sein du Centre d′Infection et d′Immunité de Lille (Inserm/Université de Lille/CNRS/CHU de Lille/Institut Pasteur de Lille) et ses collaborateurs au sein du laboratoire de physiopathologie des maladies génétiques d’expression pédiatrique (Inserm/Sorbonne Université), ainsi que du département d’immunologie de l’université d’Hohenheim, ont cherché à mieux comprendre comment se développait ce syndrome grâce à des études menées chez la souris et chez l’Homme.

Les chercheurs ont constaté que l’inactivation du gène NLRP12 déclenchait chez la souris une inflammation intestinale, mais la rendait résistante à certaines bactéries pathogènes, ce qui laisse à penser que NLRP12 pourrait jouer un rôle clef dans la tolérance immunitaire vis à vis de la flore intestinale.

Or, l’équipe de recherche a observé qu’une autre molécule appelée NOD2 jouait également un rôle dans l’immunité intestinale en favorisant la défense contre ces mêmes pathogènes bactériens. 

En outre, une mutation sur le gène NOD2 prédispose à la maladie de Crohn qui présente de troublantes similitudes avec le syndrome dont il est question ici : des douleurs intestinales et une prévalence plus importante dans les pays froids que dans les pays chauds.

Enfin, les chercheurs ont constaté l’existence d’une interaction physique entre cette protéine NOD2 et la protéine NLRP12.

Baisse de tolérance aux bactéries de la flore intestinale

Chez les personnes atteintes du syndrome auto-inflammatoire lié au froid, la production de la protéine NLRP12 est réduite. Reproduit chez la souris, ce phénomène modifie l’activité de NOD2 et réduit la tolérance aux bactéries commensales avec un recrutement accru de cellules inflammatoires dans le tube digestif. En revanche, l’efficacité d’élimination des pathogènes s’en trouve améliorée. Autrement dit, en situation normale, NLRP12 réprime l’activité de NOD2 et améliore la tolérance aux bactéries intestinales. Ces résultats suggèrent qu’un inhibiteur de la voie NOD2 pourrait atténuer les symptômes de ces patients.

La baisse de tolérance chez les sujets atteints du syndrome auto-inflammatoire lié au froid génère une inflammation chronique qui pourrait expliquer les douleurs intestinales chez les patients. Mais pourquoi le froid déclenche-t-il des manifestions supplémentaires hors du système digestif ? Les chercheurs suspectent une augmentation de la perméabilité intestinale en cas de température basse. Chez les sujets sains, ce phénomène serait sans conséquence mais chez les sujets malades, de nombreuses molécules ayant une activité pro-inflammatoire ainsi que des débris bactériens pourraient passer en masse dans le sang. Une inflammation locale secondaire pourrait donc expliquer en partie les autres symptômes comme la fièvre, les céphalées et les douleurs articulaires.

Mathias Chamaillard et ses collègues s’attaquent désormais, chez la souris, à cette nouvelle piste de travail.

L’expertise des soignants contribue à améliorer le diagnostic des patients en état de conscience altérée

Posted on by Priscille Rivière

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Des équipes de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, de l’Inserm et de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière – AP-HP / CNRS / Inserm / Sorbonne université- ont montré que l’appréciation des soignants (infirmiers et aides-soignants) concernant l’état de conscience des patients représentait une réelle valeur ajoutée aux diagnostics médicaux et aux examens d’électrophysiologie et d’imagerie cérébrale classiques. Ces travaux, publiés dans la revue The British Medical Journal open, appliquent le principe de « l’intelligence collective » (ou « wisdom of the crowds »)

Au décours d’une agression cérébrale sévère, un patient initialement dans le coma peut évoluer vers un état de conscience altéré tel que l’état végétatif ou l’état de conscience minimale. La détermination du niveau de conscience est importante à la fois pour mieux apprécier l’état du malade, pour l’expliquer à ses proches, et aussi en raison de la valeur pronostique de cette information.

Cependant celle-ci est parfois difficile à établir et nécessite alors une approche dite « multimodale » associant expertise clinique et la neuroimagerie. Les récentes recommandations internationales insistent notamment sur la nécessité de répéter les évaluations cliniques en utilisant une échelle spécifique (la « Coma Recovery Scale – Revised »), et l’utilité de les compléter par des examens d’imagerie cérébrale spécialisés (électroencéphalogrammes, potentiels évoqués cognitifs, PET-scan et IRM fonctionnelle).

C’est dans ce contexte que des chercheurs de l’Inserm, une équipe soignante de la réanimation neurologique de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, dirigée par le Dr Sophie Demeret, ainsi qu’une équipe du département de neurophysiologie clinique de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP et du laboratoire « PICNIB Lab » à l’Institut du cerveau et de la moelle épinière dirigé par le Pr Lionel Naccache, professeur de physiologie à Sorbonne Université, ont souhaité ajouter à cette approche multimodale une source d’information supplémentaire selon le principe de l’ « intelligence collective » (ou « wisdom of the crowds ») : celle de l’expertise du personnel soignant en permanence au contact des patients tout au long de leur hospitalisation.

L’outil, baptisé « DoC-feeling » (DoC pour Disorders of Consciousness) utilise une échelle visuelle analogique (comme celle utilisée pour l’évaluation de la douleur) pour recueillir le ressenti subjectif des soignants vis-à-vis de l’état de conscience du patient de manière simple et rapide. La synthèse de l’ensemble des mesures réalisées sur une semaine permet ainsi d’obtenir un score « collectif » entre 0 et 100.

Quarante-neuf patients hospitalisés pour évaluation experte du niveau de conscience dans le service de réanimation neurologique de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP ont été inclus en un an et demi. Près de 700 évaluations réalisées par plus de 80 soignants ont été collectées. L’étude, supervisée par deux infirmières référentes et soutenue par les cadres de santé, a ainsi permis de montrer que la valeur médiane des évaluations individuelles réalisées par les soignants était étroitement corrélée aux évaluations cliniques spécialisées approfondies. Autre avantage, cette approche permettait d’augmenter considérablement le nombre d’observations des patients, dont l’état de conscience peut fluctuer au cours du temps.

Les équipes concluent que cette approche, en complément de l’évaluation clinique médicale et des examens d’électrophysiologie et d’imagerie cérébrale, devrait permettre d’améliorer la précision diagnostique de l’état de conscience des patients. Ce travail met de plus en avant l’intérêt de l’intelligence collective et d’une approche collaborative face à une question clinique réputée complexe.

« Ce travail initié par deux infirmières de la réanimation neurologique  de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP: Gwen Goudard et Karine Courcoux, et qui a impliqué plus de 80 soignants sur une durée de plus d’un an, démontre l’extraordinaire motivation et l’énorme potentiel de la recherche paramédicale dans l’unité » raconte le Dr Benjamin Rohaut qui a supervisé l’étude. Il ajoute : « Le soutien des cadres du service, Louise Richard-Gilis et Julie Bourmaleau et l’aide du Dr Bertrand Hermann, chercheur Inserm au sein du PICNIC-lab pour l’analyse des données et l’écriture de l’article, ont été des atouts déterminants permettant de mener l’étude à son terme ».

A consulter également sur ce sujet : le communiqué de presse  » La dynamique de notre activité cérébrale détermine notre état de conscience » 

Syndrome de Temple et de Silver Russell : compréhension des mécanismes épigénétiques régissant la croissance fœtale

Posted on by Graziella Cara

© Inserm/Alpha Pict/Caro, Daniel

Une équipe Sorbonne Université / AP-HP / Inserm, dirigée par le Pr Irène Netchine, professeure de physiologie à Sorbonne Université et pédiatre à l’hôpital Armand-Trousseau AP-HP, a étudié les mécanismes moléculaires de la ressemblance clinique entre le syndrome de Temple et le syndrome de Silver Russell. Leur étude, parue dans Science Advances, met en lumière l’importance du concept de réseau de gènes « soumis à empreinte » pour le diagnostic et le traitement des patients atteints de ces deux syndromes rares.

Dans le génome humain, l’information génétique est portée par deux copies, chacune étant héritée d’un des deux parents. Pour la plupart des gènes, les deux copies (maternelle et paternelle) s’expriment de façon équivalente. Cependant, certains gènes sont dits « soumis à empreinte parentale »1 lorsqu’une seule des deux copies s’exprime; l’autre copie s’éteignant. L’expression de ces gènes répond à un mécanisme épigénétique, c’est-à-dire des modifications biochimiques de la molécule d’ADN, qui sont différentes sur chacune des deux copies. Ces gènes soumis à empreinte sont en général impliqués dans la croissance, le métabolisme et le développement.

Les gènes exprimés par la copie maternelle ont en effet tendance à restreindre la croissance du fœtus pour préserver ses propres réserves, alors que les gènes exprimés par la copie paternelle favorisent quant à eux la croissance fœtale pour assurer une descendance en bonne santé et transmettre ses gènes à la génération suivante.

Le syndrome de Temple et le syndrome de Silver Russell sont associés à des troubles de   la croissance fœtale qui est diminuée, et sont causés par des anomalies génétiques ou épigénétiques sur deux régions contenant des gènes soumis à empreinte, plus précisément sur les chromosomes 11 et 14, respectivement.

Ces patients présentent par ailleurs des troubles du métabolisme et de la prise alimentaire, ainsi qu’une puberté précoce ou avancée.

Dans son étude, l’équipe du Pr Netchine analyse les mécanismes moléculaires de la ressemblance clinique entre ces deux affections. Dans le syndrome de Silver Russell, une diminution de l’expression d’un gène (IGF2) exprimé habituellement à partir du chromosome 11 paternel, est à l’origine du retard de croissance. Quant au syndrome de Temple, les modifications des gènes sur le chromosome 14 (en particulier certains ARN exprimés habituellement à partir de la copie maternelle du chromosome 14) impactent également l’expression du gène IGF2, alors que les marques épigénétiques sont non modifiées sur le chromosome 11.

Ces découvertes permettent d’avancer dans la compréhension de la régulation épigénétique de l’expression des gènes et d’envisager une nouvelle approche de la physiologie de la croissance fœtale.

La thérapie génique inverse durablement une surdité congénitale chez la souris

Posted on by Priscille Rivière

Image par immunofluorescence de l’épithélium sensoriel d’une cochlée de souris traitée par thérapie génique © Institut Pasteur

Des chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, du CNRS, du Collège de France, de Sorbonne Université et de l’Université Clermont Auvergne, et en collaboration avec les universités de Miami, de Columbia et de San Francisco, viennent de parvenir à restaurer l’audition au stade adulte chez un modèle murin de la surdité DFNB9, un trouble auditif représentant l’un des cas les plus fréquents de surdité congénitale d’origine génétique. Les sujets atteints de surdité DFNB9 sont sourds profonds, étant dépourvus du gène codant pour l’otoferline, protéine essentielle à la transmission de l’information sonore au niveau des synapses des cellules sensorielles auditives. Grâce à l’injection intracochléaire de ce gène chez un modèle murin de cette surdité, les chercheurs sont parvenus à rétablir la fonction de la synapse auditive et les seuils auditifs des souris à un niveau quasi-normal. Ces résultats, publiés dans la revue PNAS, ouvrent la voie à de futurs essais de thérapie génique chez des patients atteints de DFNB9.

Plus de la moitié des cas de surdité congénitale profonde non syndromique ont une cause génétique, et la plupart (~ 80%) de ces cas sont dus à des formes autosomiques récessives de surdité (DFNB). Les implants cochléaires sont actuellement la seule option permettant une récupération auditive chez ces patients.

Les virus adéno-associés (AAV) sont parmi les vecteurs les plus prometteurs pour le transfert de gènes dans le but de traiter des maladies humaines. La thérapie génique basée sur les AAV est une option thérapeutique prometteuse pour le traitement des surdités, mais son application est limitée par une fenêtre thérapeutique potentiellement courte. En effet, chez l’humain, le développement de l’oreille interne s’achève in utero et l’audition débute à environ 20 semaines de gestation. En outre, les formes génétiques de surdité congénitale sont généralement diagnostiquées au cours de la période néonatale. Les approches de thérapie génique dans les modèles animaux doivent donc en tenir compte et l’efficacité du gène thérapeutique doit être démontrée pour une injection du gène effectuée après la mise en place de l’audition. La thérapie doit alors conduire à la réversion de la surdité déjà installée. Dans ce but, l’équipe dirigée par Saaïd Safieddine, chercheur CNRS au sein de l’unité de Génétique et de physiologie de l’audition  (Institut Pasteur/ Inserm),  et coordinateur du projet, a utilisé un modèle murin de DFNB9, une forme de surdité humaine représentant 2 à 8 % de l’ensemble des cas de surdité génétique congénitale.

La surdité DFNB9 est due à des mutations dans le gène qui code pour l’otoferline, une protéine jouant un rôle majeur dans la transmission de l’information sonore au niveau des synapses des cellules ciliées internes[1]. Les souris mutantes dépourvues d’otoferline sont sourdes profondes en raison d’une défaillance complète de la libération de neurotransmetteur par ces synapses en réponse à la stimulation sonore, et ce malgré l’absence d’anomalie décelable de l’épithélium sensoriel. Les souris DFNB9 constituent donc un modèle approprié pour tester l’efficacité de la thérapie génique virale lorsqu’elle est administrée à un stade mature. Cependant, la capacité limitée d’empaquetage de l’ADN par les AAV (environ 4,7 kilo-bases (kb)), rend difficile l’utilisation de cette technique pour des gènes dont la séquence codante (ADNc) dépasse 5 kb, tel que le gène Otof codant pour l’otoferline, dont la séquence  codante est de 6 kb. Les chercheurs ont surmonté cette limitation en adaptant une approche d’AAV, dite duale, parce qu’elle utilise deux vecteurs recombinants différents, l’un contenant la partie 5’ et l’autre la partie 3’ de l’ADNc de l’otoferline.

Une seule injection de la paire de vecteurs dans la cochlée de souris mutantes à des stades adultes a permis de reconstituer la séquence codante de l’otoferline par recombinaison des segments d’ADN 5′ et 3′, conduisant à la restauration durable de l’expression de l’otoferline dans les cellules ciliées internes, puis à une restauration de l’audition.

Les chercheurs ont ainsi obtenu une première preuve de concept du transfert viral d’un ADNc fragmenté dans la cochlée en utilisant deux vecteurs, en montrant que cette approche permet d’obtenir la production de l’otoferline et de corriger durablement le phénotype de surdité profonde chez la souris.

Les résultats obtenus par les chercheurs suggèrent que la fenêtre thérapeutique pour le transfert de gène local chez les patients atteints de surdité congénitale DFNB9 pourrait être plus large que prévu, et donnent l’espoir de pouvoir étendre ces résultats à d’autres formes de surdité. Ces résultats font l’objet d’une demande de brevet.

En plus des institutions citées dans le premier paragraphe, ce travail a été financé par la Fondation pour la recherche médicale, l’Union européenne (TREAT RUSH) et par l’Agence nationale de la recherche (EargenCure et LabEx Lifesenses).

 

La figure de gauche est une représentation schématique de l’oreille humaine : les vibrations sonores sont collectées par l’oreille externe composée du pavillon et du conduit auditif. L’oreille moyenne, composée du tympan et des osselets, transmet les vibrations sonores à l’oreille interne où se trouve la cochlée, organe de l’audition responsable de la transmission du message auditif au système nerveux central. La figure de droite montre une image par immunofluorescence de l’épithélium sensoriel d’une cochlée de souris traitée, où les cellules ciliées internes ont été marquées en vert pour révéler l’otoferline. L’otoferline est détectée dans la quasi-totalité de ces cellules. La zone à fort grossissement dans l’encadré montre une cellule ciliée interne qui n’a pas été transduite. © Institut Pasteur

[1] Travaux publiés par l’unité de Génétique et de physiologie de l’audition de l’Institut Pasteur et de l’Inserm (UMRS1120) :  » Otoferlin, defective in DFNB9 deafness, is essential for synaptic vesicle exocytosis at the auditory ribbon synapse  » Cell, 20 octobre 2006

Réalisation d’une greffe in utero de cellules souches hématopoïétiques chez un fœtus atteint de déficit immunitaire combiné sévère

Posted on by Graziella Cara

© Inserm/Sarramon, Marie-Françoise

Des équipes du département de biothérapie et de l’unité d’immuno-hématologie pédiatrique de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, du département de médecine fœtale de l’hôpital Trousseau AP-HP, de l’Inserm, de l’Institut Imagine, de l’Université Paris Descartes et de Sorbonne université, ont réalisé une greffe in utero de cellules souches hématopoïétiques chez un fœtus atteint de déficit immunitaire combiné sévère lié à l’X.

Cette première à l’AP-HP a fait l’objet d’une publication dans le numéro de février de la revue internationale Blood Advances.

La greffe a été réalisée en juillet 2015, suite à un risque de transmission materno-fœtale d’un parasite (le Toxoplasma gondii) qui peut avoir des conséquences importantes sur le développement cérébral du fœtus et plus particulièrement ici chez un fœtus sans lymphocytes T.

Le greffon provenant de la sœur, dont le système immunitaire était compatible, était constitué d’un mélange de cellules souches hématopoïétiques capables de rétablir le développement normal du système immunitaire à long terme, et de lymphocytes T matures (capables de défendre le fœtus rapidement face à l’infection du parasite).

Le greffon a été préparé au laboratoire de thérapie cellulaire et génique du département de biothérapie de l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP. Puis il a été infusé dans le fœtus par la veine ombilicale sous contrôle échographique au département de médecine fœtale de l’hôpital Trousseau AP-HP.

La greffe et la suite de la grossesse se sont déroulées sans aucun événement particulier, et le bébé est né à terme à la maternité de l’hôpital Trousseau AP-HP avec un système immunitaire fonctionnel. L’enfant est actuellement âgé de plus de trois ans, en bonne santé et aucune hospitalisation ni aucune intervention thérapeutique n’ont été nécessaires depuis la naissance.

Cette intervention a permis au fœtus de guérir pendant la grossesse, sans les contraintes pratiques ni la charge émotionnelle liées à une greffe classique de cellules souches hématopoïétiques.

Cette dernière entraîne une longue hospitalisation en milieu hautement protégé pour ces jeunes patients très fragiles.

L’indication à la greffe in utero est jusqu’à ce jour restée très limitée à cause des risques potentiels liés à la procédure et à la possibilité de réaliser la greffe très tôt à la naissance.

Toutefois le succès de cette greffe ouvre de nouvelles perspectives thérapeutique pour les fœtus atteints de déficits immunitaires sévères, lorsqu’il existe un donneur compatible et qu’il y a un risque infectieux avéré au cours de la grossesse. 

Activité physique, prévention et traitement des maladies chroniques – Une expertise collective de l’Inserm

Posted on by Priscille Rivière

© Inserm/F.Koulikoff

Les maladies chroniques sont des affections non transmissibles de longue durée, parfois permanentes, qui évoluent avec le temps. Selon l’OMS, elles sont la première cause de mortalité mondiale et en Europe elles « concourent à près de 86 % des décès (…) et pèsent de plus en plus lourdement sur les systèmes de santé, le développement économique et le bien-être d’une grande partie de la population, en particulier chez les personnes âgées de 50 ans et plus ».

En France, la part des personnes âgées de 60 ans et plus devrait passer d’un quart en 2015 à un tiers de la population en 2040. Actuellement, c’est un français sur quatre qui souffre d’une maladie chronique, trois sur quatre après 65 ans. Avec l’augmentation de l’espérance de vie, le nombre de personnes âgées atteintes par les pathologies chroniques ne cesse de progresser. Ces maladies entraînent des limitations fonctionnelles ayant des répercussions sur leur qualité de vie. Le nombre de personnes dépendantes passerait ainsi de 1,2 million en 2012 à 2,3 millions en 2060. Améliorer la prévention et la prise en charge des maladies chroniques c’est donc répondre à une urgence majeure de santé publique.

Selon le rapport de l’OMS de 2010, un large pourcentage des maladies chroniques est accessible à la prévention par des actions sur quatre facteurs de risque principaux : consommation de tabac, inactivité physique, consommation d’alcool et mauvaise alimentation. En France, les estimations actuelles des coûts directs (75 %) et indirects (25 %) de l’inactivité physique sont de l’ordre d’1,3 milliard d’euros.

Des actions de prévention peuvent être mises en œuvre en amont des maladies, mais aussi à tout moment de l’évolution de celles-ci. Les maladies chroniques et leurs complications contribuent très fortement à l’état de dépendance ; la prévention de leurs complications et récidives est de ce fait un enjeu central pour le maintien de l’autonomie, notamment chez les personnes âgées.

L’Inserm a été sollicité par le ministère des Sports pour réaliser une expertise collective afin de disposer d’un bilan des connaissances scientifiques et d’analyser, dans le cadre des maladies chroniques, l’impact de l’activité physique[1] et sa place dans le parcours de soin. Cette expertise s’appuie sur une analyse critique de la littérature scientifique internationale réalisée par un groupe pluridisciplinaire de treize chercheurs experts dans différents domaines relatifs aux pathologies chroniques, à la médecine du sport et à la psychosociologie.

Les principales pathologies qui y sont étudiées sont les pathologies cardiovasculaires, les cancers, le diabète et les pathologies respiratoires chroniques. L’obésité, en tant que déterminant de maladies chroniques et phénomène morbide en soi, y trouve également sa place. Enfin, sont aussi prises en compte certaines maladies mentales (dépression, schizophrénie), ainsi que les troubles musculosquelettiques (TMS) et la multimorbidité.

Trois enjeux majeurs sont associés aux travaux qui sont présentés dans cette expertise.

Le premier enjeu n’est pas tant de savoir si on doit recommander une pratique régulière d’activité physique adaptée aux personnes atteintes d’une maladie chronique – il n’y a plus aucun doute sur cette nécessité – mais de déterminer les caractéristiques des programmes les plus efficients selon les aptitudes physiques et les ressources psychosociales des patients, dans la perspective d’obtenir un maximum de bénéfices avec un minimum de risques : quand commencer un programme, quelle pratique, quelle intensité, quelle fréquence, dans quel cadre, avec quelle forme d’intervention ?

Le deuxième enjeu est d’identifier les déterminants de l’adoption d’un comportement actif, pérenne et inséré dans les habitudes de vie. Quel serait l’intérêt d’un programme d’activité physique dont la démonstration d’efficacité a été faite par un essai clinique réalisé dans des conditions idéales, mais qui se révélerait ensuite  ni approprié ni adopté par les patients ?

Le troisième enjeu est de comprendre les mécanismes par lesquels l’activité physique agit de façon générale, en amélioration de la condition physique, mais aussi de façon spécifique selon les pathologies concernées. Une partie importante de l’expertise décrit pathologie par pathologie les bénéfices/risques de l’activité physique, et l’intérêt en prévention, soin complémentaire ou thérapeutique.

 

Le groupe d’expert s’appuie sur ces éléments scientifiques pour établir des recommandations de recherche ainsi que des recommandations d’actions destinées aux autorités de santé.

 

Principales recommandations

1.       Prescrire de l’activité physique pour toutes les maladies chroniques étudiées et l’intégrer dans le parcours de soin

Dans de nombreuses pathologies chroniques le repos a longtemps été la règle, mais on assiste aujourd’hui à un véritable changement de paradigme : les études scientifiques montrent que, lorsqu’elle tient compte des recommandations de pratique et des complications liées à la pathologie, non seulement l’activité physique ne l’aggrave pas mais qu’en plus ses effets bénéfiques sont d’autant plus importants qu’elle est introduite tôt après le diagnostic.

Le groupe d’experts considère par conséquent que l’activité physique fait partie intégrante du traitement des maladies chroniques. Il recommande que sa prescription soit systématique et aussi précoce que possible dans le parcours de soin des pathologies étudiées. Il recommande également que l’activité physique soit prescrite avant tout traitement médicamenteux pour la dépression légère à modérée, le diabète de type 2, l’obésité et l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs.

Le groupe d’experts a également pu élaborer des recommandations spécifiques par pathologie qui s’accordent cependant sur la fréquence de la pratique d’activité physique adaptée – un minimum de 3 séances par semaine. Voici quelques exemples :

  • obésité: mettre l’accent sur la diminution du tour de taille comme paramètre de suivi  plutôt que sur la perte de poids  et proposer des programmes d’activité d’endurance ;
  • diabète de type 2 : privilégier l’association du renforcement musculaire et des activités d’endurance dans des intensités modérées à fortes ;
  • pathologies coronaires : poursuite d’une activité physique régulière d’endurance à optimiser en jouant sur l’intensité de l’exercice ;
  • artériopathie oblitérante des membres inférieurs : la marche est le traitement de première intention ;
  • insuffisance cardiaque : tous les patients peuvent bénéficier d’un programme de réentraînement à l’effort quel que soit le degré de sévérité de la pathologie, grâce à un entraînement régulier et progressif. Idéalement, 30 minutes d’activité modérée 5 fois par semaine dans la dernière phase du programme, qui doit être poursuivi tout au long de la vie ;
  • accident vasculaire cérébral (AVC): réduire l’impact des séquelles neuromusculaires sur la qualité de vie du patient et prévenir les récidives en améliorant les capacités cardiorespiratoires et la force musculaire par une activité physique régulière intégrant la pratique des gestes journaliers ;
  • bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO): améliorer la qualité de vie et réduire les limitations fonctionnelles liées aux complications grâce à une activité physique régulière pérenne et variée (endurance, renforcement musculaire, natation, tai chi…) ;
  • asthme: réduire l’importance et la fréquence des crises par l’amélioration du VO2max, de l’endurance et de la capacité d’exercice par des activités d’endurance ;
  • pathologies ostéo-articulaires: prévenir et/ou réduire le handicap et la douleur à travers des programmes d’activité physique adaptée variés et une pratique pérenne ;
  • cancers : améliorer la qualité de vie et réduire les effets secondaires liés au cancer et aux traitements (déconditionnement musculaire, fatigue, intolérance au traitement…) ainsi que les récidives en proposant des programmes combinant endurance et renforcement musculaire ;
  • dépression : prévenir les récidives et améliorer les symptômes dépressifs par des programmes combinant endurance et renforcement musculaire.

2.       Adapter la prescription d’activité physique aux caractéristiques individuelles et médicales des patients

Les principales barrières à la pratique de l’activité physique sont en général liées à la pathologie elle-même (douleurs, fatigue, effets secondaires de certains traitements…).

L’enjeu principal est donc d’adapter la pratique à l’état de santé du patient, ainsi qu’à son traitement, ses capacités physiques, ses risques médicaux et ses ressources psychosociales.

Le groupe d’experts recommande :

  • d’évaluer le niveau d’activité physique du patient par un entretien et/ou des tests simples (ex : test de marche de 6 minutes) visant à évaluer sa capacité et sa tolérance à l’exercice. Des tests plus complexes (ex : épreuve d’effort cardiorespiratoire) sont requis pour permettre une adaptation de la prescription en terme d’intensité de pratique et pour sécuriser la pratique des personnes les plus vulnérables notamment ;
  • de réaliser un suivi de l’évolution de la condition physique et de la tolérance à l’exercice pour adapter la prescription ;
  • d’individualiser la prescription d’activité physique en tenant compte du cadre et du type de pratique, de ses modalités (intensité, durée, fréquence), et surtout des préférences et attentes du patient qui conditionnent son intérêt et son plaisir dans la pratique de cette activité ;
  • de proposer des programmes personnalisés pour adapter individuellement l’activité physique en fonction de la pathologie, du patient et de son environnement afin de favoriser son adhésion et son observance, en particulier sur le long terme.

3.       Organiser le parcours du patient afin de favoriser l’activité physique à toutes les étapes de la pathologie

Le projet de pratique d’activité physique doit intégrer l’ensemble de la trajectoire du patient. Il est recommandé de concevoir dès le début des soins la préparation et l’identification des éléments lui permettant la poursuite d’une pratique à domicile ou à proximité de son lieu de vie. Il s’agit de permettre au patient de mobiliser immédiatement ses capacités et s’il le souhaite, d’adopter une position active dans son parcours de soins.

4.       Associer à la prescription une démarche éducative pour favoriser l’engagement du patient dans un projet d’activité physique sur le long terme

L’enjeu principal est que le patient intègre l’activité physique dans sa vie quotidienne, ce qui implique de favoriser dès le départ son engagement et le développement de son autonomie dans une pratique qui a du sens pour lui et qu’il pourra poursuivre sur le long terme. La bonne intégration de l’activité physique au projet global de soins et d’éducation thérapeutique suppose une communication régulière entre l’intervenant en activité physique adaptée et les soignants.

Le groupe d’experts recommande d’articuler les programmes d’activité physique avec les programmes d’éducation thérapeutique et d’initier toute démarche par un bilan éducatif partagé qui invite le patient à identifier ses habitudes de vie, ses besoins, ses possibilités, ses envies, ses freins et ses leviers, la manière dont il aimerait pouvoir être aidé… Il conviendra alors de fixer un objectif et d’identifier les moyens qu’il mobilisera pour l’atteindre. Des bilans de suivi permettront d’ajuster les objectifs et de renouveler les moyens tout au long de ce programme.

Pour les publics présentant des caractéristiques connues pour limiter ou compromettre l’adhésion et le maintien à long terme de l’activité physique (patients âgés, faible niveau socio-économique, précarité sociale…) et/ou n’ayant pas ou peu de vécu en matière d’activité physique, le groupe d’experts préconise un cycle éducatif de plusieurs mois en activité physique adaptée encadré par des professionnels. L’enjeu est de permettre à ces patients d’expérimenter concrètement des activités physiques adaptées à leurs possibilités et à leurs besoins, d’en ressentir les effets, de les vivre avec plaisir et de les reconnaître comme étant bénéfiques pour leur santé.

Dès que le patient en a les ressources, le groupe d’experts recommande ensuite de l’accompagner dans la construction d’un projet de pratique d’activité physique qui a du sens pour lui dans son parcours de soins et de vie.

5.       Soutenir la motivation du patient dans la mise en œuvre de son projet

Proposer des types de pratiques efficaces mais également ludiques et motivantes doit être un souci constant. L’engagement des personnes atteintes de maladie chronique dans une activité physique régulière est principalement motivé par le plaisir et l’intérêt qu’elles y trouvent mais aussi par leurs croyances en termes de bénéfices perçus, aussi bien pour leur santé physique que pour leur bien-être psychologique. À l’inverse, le manque de connaissances sur les effets positifs de la pratique de   l’activité physique, ou des croyances défavorables selon lesquelles celle-ci serait inutile dans la gestion de leur pathologie, peuvent être à l’origine de l’absence d’initiation ou de maintien de sa pratique.

Les patients peuvent également être motivés par l’image de soi positive que leur renvoie le fait de pratiquer (ou la vision négative qu’ils auraient d’eux-mêmes en l’absence de pratique). Plus particulièrement, le fait de devoir se prendre en main pour faire face à sa pathologie est vécu par certains comme une responsabilité ou un devoir.

Si les intentions et la planification sont le plus souvent une étape incontournable à sa mise en place, la création de routines s’avère ensuite une nécessité pour que l’activité physique soit adoptée de manière pérenne. Pour favoriser le maintien de la motivation à long terme, le groupe d’experts recommande de s’appuyer sur une combinaison de stratégies incluant la communication d’informations sur les effets de l’activité physique et les opportunités de pratique, la définition d’objectifs, le suivi et l’anticipation des barrières et freins à la pratique, le soutien social et le partage d’expériences, la réévaluation cognitive et l’entretien motivationnel.

L’efficacité de ces stratégies sur la motivation est plus importante lorsque plusieurs d’entre elles sont utilisées ensemble. Elles peuvent être employées par différents interlocuteurs tout au long du parcours de santé (personnel soignant, médecin, psychologue, spécialiste de l’activité physique adaptée…) lors de séances en face-à-face, individuelles ou collectives. Certaines stratégies peuvent bénéficier d’un soutien technologique (accéléromètre, réseaux sociaux, sites internet, appels téléphoniques, SMS, objets connectés santé, serious games, visioconférences…).

6.       Former les médecins à la prescription d’activité physique

La formation à la connaissance théorique et pratique des bénéfices de l’activité physique et des dispositifs d’intervention en activité physique est nécessaire en direction de l’ensemble des professionnels de santé. Par conséquent, le groupe d’experts recommande :

  • une généralisation de modules obligatoires relatifs à la prescription de l’activité physique dans la formation des étudiants en médecine ;
  • une formation continue des médecins avec les mêmes objectifs que ceux de la formation initiale ;
  • la participation d’experts de l’activité physique à visée de santé mais aussi d’experts de l’activité physique adaptée dans ces modules de formation pluridisciplinaire ;
  • le développement d’échanges et de réflexions communes entre différentes professions impliquées en faveur de la pratique de l’activité physique adaptée.

7.       Former des professionnels de l’activité physique à la connaissance de la pathologie et à l’intégration de l’activité physique dans l’intervention médicale

Le groupe d’experts recommande que les intervenants en activité physique adaptée aient été formés aux compétences suivantes :

  • savoir maîtriser les interactions entre l’activité physique et la pathologie chronique dans la conception de programmes et de séances destinés aux patients ;
  • savoir mettre en œuvre et interpréter des tests spécifiques d’activité physique (complémentaires aux tests médicaux) adaptés aux limitations des personnes ;
  • savoir mettre en œuvre un bilan éducatif partagé pour engager le patient dans une démarche de projet et évaluer avec lui sa motivation et ses freins vis-à-vis de la pratique de l’activité physique, ses habitudes et conditions de vie et ses possibilités d’activité ;
  • savoir concevoir et planifier un programme d’activité physique développant l’autonomie de la personne qui soit adapté aux contre-indications et indications médicales, aux capacités et limitations de la personne, à son niveau de pratique et à ses objectifs ;
  • savoir mettre en œuvre les programmes d’intervention en ajustant la pratique à la progression de la personne et à l’évolution de son état de santé sur la base d’évaluations pertinentes ;
  • savoir développer une démarche d’éducation pour la santé ou d’éducation thérapeutique selon le niveau de qualification et/ou le moment de l’intervention dans le parcours de soins ;
  • savoir mobiliser les techniques de soutien de la motivation et de l’engagement du patient dans son projet personnel ;
  • savoir communiquer avec le patient et l’ensemble des acteurs impliqués dans le parcours personnalisé en respectant les règles de confidentialité ;
  • savoir gérer, mettre en œuvre et intégrer les principes de l’éthique de la relation de soin dans le travail avec le patient ;
  • savoir gérer les conditions de sécurité de la pratique de personnes vivant avec une maladie chronique.

8. Promouvoir des recherches

  • Sur les modalités d’interventions et leurs effets

Peu d’études évaluent sur le long terme « en conditions réelles » les conditions du maintien de la pratique d’activité. Or, un patient atteint de maladie chronique doit faire face aux éventuels effets secondaires ou séquelles des traitements et gérer l’évolution de sa maladie avec l’avancée en âge. Celle-ci peut se traduire par l’apparition d’autres maladies appelées comorbidités, des symptômes anxieux ou dépressifs ou encore des dysfonctionnements neurocognitifs. Faire adopter de nouveaux comportements aux patients atteints de maladies chroniques nécessite de bien cerner ce qui se joue dans l’ajustement psychologique à ce type de pathologie.

Le groupe d’experts recommande de consolider les recherches concernant la faisabilité, le rapport bénéfice-risque, l’adhésion sur le long terme à la pratique d’activité physique et en particulier d’étudier les conditions nécessaires au maintien de la pratique, surtout lors des phases de transition (de l’hôpital au centre de soin de suite et de réadaptation, du centre à la médecine de ville, de la médecine de ville au domicile) et d’étudier les dispositifs d’intervention.

  • Sur les modalités d’intégration de l’activité physique dans le parcours de soins et ses finalités

Il s’agit de saisir le sens que peut prendre l’activité physique pour le patient au cours de sa maladie, en analysant la manière dont sa pratique est impactée par les interactions avec les professionnels, les pairs, la famille, et en identifiant les conditions lui permettant de construire de nouvelles normes de vie.

  • Sur la motivation et l’observance à long terme
  • Sur les outils technologiques

Le groupe d’experts recommande d’évaluer les outils technologiques et de tester leur efficacité afin d’estimer l’intérêt de les intégrer dans le parcours des patients.

Les innovations et actions de prévention qui ne prennent pas en compte les inégalités sociales de santé contribuent souvent à les aggraver[2]. Le groupe d’experts recommande par conséquent la réalisation d’études pour analyser l’efficience de ces nouvelles technologies selon la culture, l’âge, le niveau socioculturel et les attentes des patients.

  • Sur les effets des politiques publiques de santé en faveur de l’activité physique des personnes atteintes de maladies chroniques

Le plan national « sport santé bien-être » a produit de nouveaux partenariats dans les 22 territoires régionaux, au service du développement d’une offre d’activité physique à visée de prévention des maladies chroniques. En développant la prescription par le médecin traitant d’une activité physique adaptée aux patients atteints de maladies chroniques, l’article 144 de la Loi de santé publique et les outils qui l’accompagnent, visent une généralisation de ce type de prescriptions. Cela pose la question de l’accessibilité à cette offre de soin ou de prévention pour l’ensemble des personnes atteintes de maladies chroniques, quels que soient leur âge, leur zone géographique de résidence ou leurs ressources socioéconomiques et culturelles.

Le groupe d’experts recommande d’étudier la construction du dispositif d’offre d’intervention en activité physique sur prescription médicale et son impact sur les inégalités sociales de santé, en examinant également les effets de la prise en charge financière sur l’adoption des programmes par le patient et sur son engament à long terme.

  • Sur les mécanismes physiologiques d’action de l’activité physique en général et par pathologie
  • Sur les effets synergiques de stratégies combinant alimentation et activité physique
Consulter la synthèse de l’expertise collective

 

Consulter notre vidéo en partenariat avec Sciencetips sur les Dragon pink ladies, un groupe de femmes atteintes d’un cancer du sein ou en rémission avec le canoë comme thérapie.

 

 

Notre infographie

[1] L’OMS définit l’activité physique comme « tout mouvement produit par les muscles squelettiques, responsable d’une augmentation de la dépense énergétique ».

[2] Expertise collective Inserm. Inégalités sociales de santé en lien avec l’alimentation et l’activité physique, 2014

Depuis sa création en 1993, l’Expertise collective de l’Inserm assure une mission d’expertise et de transfert de connaissances auprès de nombreux institutionnels et décideurs (Ministères, Agences…) dans le domaine de la santé publique.

Cette mission, menée par le Pôle Expertises collectives rattaché à l’Institut thématique Santé Publique, apporte un éclairage scientifique utile à la prise de décision sur des questions de politique publique de santé. Le Pôle Expertises collectives assure le cadrage scientifique, le support bibliographique, la coordination et la valorisation des expertises collectives.

Ayant accumulé une expérience et un savoir-faire largement reconnus, l’Expertise collective de l’Inserm occupe aujourd’hui une position originale dans le paysage de l’expertise sanitaire. La procédure d’expertise repose sur les compétences scientifiques d’experts chercheurs et cliniciens représentant toutes les disciplines utiles à la santé publique, réunis en groupes de travail ad hoc par le Pôle Expertises collectives. Dans un souci constant d’excellence scientifique, d’indépendance et de pertinence en regard des enjeux scientifiques, économiques et sociaux soulevés par les thèmes traités, les expertises contribuent à la valorisation sociale des sciences. Les experts sont choisis dans la communauté scientifique francophone pour leur compétence scientifique (attestées par leurs publications) et pour leur indépendance.

Les rapports d’expertise collective, publiés sous la forme d’ouvrage, traitent d’importantes questions telles que santé et environnement, santé au travail, vieillissement, nutrition, conduites addictives, handicaps… La plupart de ces rapports présente une synthèse et des recommandations, disponibles en ligne dès la publication des résultats de l’expertise. L’ouvrage complet est disponible en librairie et mis en ligne dans les mois qui suivent la publication.

L’expertise «Activité physique. Prévention et traitement des maladies chroniques», a nécessité plus de 3 ans de travail et l’analyse critique d’environ 1800 documents scientifiques.

Un nouveau nanomédicament pour traiter la douleur en évitant l’addiction aux opiacés

Posted on by Graziella Cara

©Adobe Stock

Un nanomédicament anti-douleur vient d’être développé par l’équipe de Patrick Couvreur à l’Institut Galien Paris-Sud (Université Paris-Sud/CNRS) en collaboration avec des scientifiques de l’Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris (Inserm/Université Paris Descartes) et du laboratoire de neuropharmacologie (Université Paris-Sud/Inserm). Ce nouveau médicament cible spécifiquement la zone d’inflammation douloureuse, tout en évitant les effets secondaires, notamment le phénomène d’addiction. Ces travaux sont publiés dans la revue Science Advances du 13 février 2019.

Le traitement de la douleur représente un enjeu médical important. Même si la morphine et les opiacés de synthèse constituent actuellement les médicaments les plus efficaces, les effets secondaires associés à ces traitements sont considérables, en particulier la dépression respiratoire mais aussi l’addiction et la tolérance. L’addiction aux opiacés constitue, en effet, un fléau national aux Etats-Unis avec 11 millions de patients dépendants et environ 175 décès journaliers à la suite de surdosages ; les autres pays ne sont pas épargnés.

L’utilisation des neuropeptides endogènes, comme les enképhalines ou les endorphines, constitue incontestablement une alternative intéressante à l’utilisation de la morphine. En effet, en agissant principalement sur les récepteurs delta des opiacés (récepteurs de neurotransmetteurs qui modulent notamment la fonction de réponse à la douleur), ces molécules naturelles n’induisent pas ces effets secondaires. Malheureusement, après administration, ces molécules sont métabolisées en quelques minutes et sont dans l’incapacité de déclencher un effet analgésique.

L’équipe « Nanomédicaments innovants pour le traitement des maladies graves » dirigée par Patrick Couvreur au sein de l’Institut Galien Paris-Sud (Université Paris-Sud/CNRS), a eu l’idée de synthétiser des échantillons de nanoparticules constituées de la leu-enképhaline couplée au squalène. La liaison chimique s’effectue via différents liens chimiques, activables enzymatiquement.

En collaboration avec des scientifiques de l’Institut de psychiatrie et neurosciences de Paris (Inserm/Université Paris Descartes) et du laboratoire de neuropharmacologie (Université Paris-Sud/Inserm), il a été montré que ces nanomédicaments induisaient, chez le rat, un effet anti-douleur important et prolongé, avec une efficacité plus grande que celle de la morphine.

Grâce à l’utilisation d’antagonistes des récepteurs aux opiacés, ne pénétrant pas la barrière hémato-encéphalique, il a été observé que, contrairement à la morphine, les nanoparticules de leu-enképhaline-squalène épargnaient le tissu cérébral et agissaient exclusivement au niveau des récepteurs périphériques. L’imagerie a, par ailleurs, montré que les nanoparticules étaient capables de délivrer le neuropeptide spécifiquement au niveau de la zone inflammatoire douloureuse ; ils évitent ainsi les effets centraux responsables des phénomènes d’addiction.

Les investigations biochimiques et histologiques menées au niveau des animaux traités ont, par ailleurs, démontré que ce nouveau médicament anti-douleur n’induisait aucune toxicité ou effet secondaire.

Cette étude, publiée dans la revue Science Advances ,représente une avancée décisive dans le traitement antidouleur grâce à la nanomédecine.

 

Images en cryo-TEM des nanoparticules de Leu-Enképhaline-squalène d’une taille comprise entre 70 et 100 nm.© Institut Galien Paris-Sud, Faculté de Pharmacie  

 

Effet antidouleur des nanoparticules (courbe bleue) aboli après traitement par l’antagoniste naloxone méthiodide (courbe verte) et l’antagoniste naloxone (courbe rouge). Le traitement par la leu-enképhaline libre ou le vecteur seul est sans effet (courbe noire et grise) © Institut Galien Paris-Sud, Faculté de Pharmacie  

Nanoparticules de Leu-enképhaline-squalène libérant le peptide spécifiquement au niveau du site de la douleur inflammatoire (zone rouge). © Institut Galien Paris-Sud, Faculté de Pharmacie   

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