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Mois : août 2022

L’incidence du syndrome du bébé secoué a doublé et la mortalité associée a décuplé en région parisienne pendant la pandémie de Covid-19

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Le syndrome du bébé secoué (SBS) est la forme la plus grave de maltraitance et de négligence envers les enfants et la cause la plus fréquente de décès traumatique chez les nourrissons dans les pays à hauts revenus. © Adobestock.

Les équipes des services d’Anesthésie-réanimation, Neurochirurgie et Imagerie pédiatriques ainsi que l’équipe mobile de protection de l’enfance de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, et d’Université Paris Cité associées à une équipe de l’Inserm, coordonnées par le Dr Alina-Marilena Lãzãrescu, ont étudié les conséquences de la pandémie de Covid-19 sur l’incidence et la gravité des cas de syndrome du bébé secoué (SBS) chez les nourrissons en région parisienne. Les résultats montrent que, après une période de stabilité en 2020, le syndrome du bébé secoué a vu son incidence doubler en 2021 et sa mortalité décupler par rapport à la période pré-pandémique (2017-2019). Les résultats de cette étude ont été publiés le 30 aout 2022 dans la revue JAMA Network Open.

Le syndrome du bébé secoué (SBS) est la forme la plus grave de maltraitance et de négligence envers les enfants et la cause la plus fréquente de décès traumatique chez les nourrissons dans les pays à hauts revenus. Les formes non létales du SBS sont associées à une morbidité sévère à long terme telle que des troubles neurodéveloppementaux (épilepsie, déficiences motrices et visuelles, troubles du langage, déficience intellectuelle et anomalies du comportement) entraînant un handicap à vie.

Des inquiétudes ont été exprimées très tôt par la communauté scientifique, médicale et sociale sur un risque « d’explosion » de l’incidence de la maltraitance et des négligences envers les enfants, notamment le SBS, secondaire à la pandémie de Covid -19 et aux mesures de confinement et d’atténuation prises pour réduire la propagation de la maladie. En effet, parmi les facteurs de risque de maltraitance connus, plusieurs ont vu leur prévalence augmenter durant cette période : détresse psychosociale, confinement dans de petits logements collectifs, fermetures d’écoles et de crèches et désorganisation des services sociaux.

Les équipes de recherche ont analysé l’évolution de l’incidence et de la gravité du SBS chez les nourrissons de la région Ile-de-France au cours des deux premières années de la pandémie de Covid-19 (la période 2020 – 2021) par rapport à la période pré-pandémique (la période 2017-2019).

Tous les cas consécutifs de SBS chez les nourrissons de moins de 12 mois adressés entre janvier 2017 et décembre 2021 à l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, unique centre d’urgences neurochirurgicales pédiatriques de la région parisienne, ont été inclus, soit 99 nourrissons.

Le diagnostic de SBS a été porté par une équipe multidisciplinaire devant la présence d’un hématome sous-dural et à la suite d’une enquête médico-psychosociale complète, comme cela est recommandé dans la littérature.

Parmi les 99 nourrissons inclus dans l’étude et atteints de SBS, les signes de gravité des violences infligées étaient très fréquents : 87 % avaient une rupture des veines ponts, 75 % des hémorragies rétiniennes, 32 % des fractures, 26 % un état de mal épileptique, et 13 % sont décédés.

Par rapport à la période pré-pandémique (2017-2019), l’incidence de SBS est restée stable en 2020 puis a doublé en 2021 et sa mortalité a été multipliée par 9.

Incidence des SBS (syndrome du bébé secoué) chez les nourrissons de l’agglomération parisienne (N=99). Les barres grises représentent le nombre de cas par mois. La ligne rouge représente les valeurs ajustées de l’incidence des SBS (modèle de régression de Poisson ajusté sur la saisonnalité).

Pour les équipes de recherche, le fait que cette augmentation massive de SBS ne se soit pas produite pendant la première année de la pandémie où les mesures de confinement et d’atténuation étaient maximales, mais pendant sa deuxième année, pourrait s’expliquer par une accumulation de la détresse psychosociale.

D’autres hypothèses concernant le rôle d’une réduction des programmes de prévention et de détection précoce de la maltraitance et de la négligence envers les enfants durant la pandémie sont plus hasardeuses compte tenu de leurs effets potentiels à long terme.

Il serait intéressant par la suite d’étudier si l’augmentation a été hétérogène géographiquement au sein de la région parisienne et si elle est liée à des conditions de vie spécifiques.

Une nouvelle perspective thérapeutique de la prééclampsie

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Les cellules d’origine placentaire sont marquées en bleu (noyaux), et les espèces réactives de l’oxygène produites par les mitochondries sont marquées en rouge par fluorescence. Le niveau de ces espèces est altéré lors de la prééclampsie. © Laurent Chatre, Institut Pasteur / CNRS

La prééclampsie est une maladie qui affecte le placenta lors de la grossesse, et qui est dangereuse à la fois pour le fœtus et pour la mère. Des chercheurs et chercheuses de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et du CNRS proposent une nouvelle thérapie, testée chez deux modèles rongeurs, qui corrige les défauts identifiés dans ces cellules du placenta et restaure le poids placentaire et le poids fœtal. Le traitement a permis de corriger au niveau maternel la pression artérielle ainsi que l’excès de protéines dans les urines et les anomalies cardiovasculaires qui caractérisent la prééclampsie. Ces travaux ont été publiés le 30 juillet dans la revue Redox Biology.

Avec environ 2 à 8 % des femmes enceintes qui en souffrent dans le monde, la prééclampsie est une dysfonction du placenta au cours de la grossesse. Cette pathologie peut avoir des complications mortelles, avec plus de 50 000 morts maternelles par an, et indirectement plus d’un million de morts fœtales ou périnatales dans le monde. Hypertension artérielle, protéinurie (présence importante de protéines dans les urines), anomalie de la coagulation dans le placenta, anomalies cardiovasculaires chez la mère et retard de croissance fœtale sont des symptômes clés de la prééclampsie. La prééclampsie a aussi des effets sur le long terme chez la mère, plusieurs années après la grossesse, au niveau cardiovasculaire, rénal, cérébral et hépatique. Le traitement actuellement recommandé pour la prééclampsie, avec toutes ses limites, est la prise préventive d’aspirine par les patientes à risque. Ce traitement a pour effet de faire baisser l’état pro-coagulant dans le placenta et de soulager partiellement le réseau vasculaire.

La prééclampsie est caractérisée par un placenta défectueux, à cause de trophoblastes dysfonctionnels. Les trophoblastes sont des cellules spécifiques du placenta qui contribuent à organiser et gérer le réseau vasculaire au bénéfice de l’apport en oxygène, nutriments, et autres éléments essentiels à la croissance fœtale. Au niveau moléculaire, la prééclampsie se caractérise par une aggravation incontrôlée du stress oxydatif avec la production en excès de différentes espèces réactives, dont celles de l’oxygène et de l’azote. Il existe une composante génétique : le premier gène identifié impliqué dans les formes familiales de prééclampsie est celui du facteur de transcription STOX1, qui contrôle l’expression de milliers de gènes, en particulier ceux qui interviennent dans la production du monoxyde d’azote (NO). Dans un modèle de souris transgénique, la forte accumulation de STOX1 dans le placenta induit un syndrome prééclamptique. Le monoxyde d’azote, puissant agent vasodilatateur qui permet de dilater les vaisseaux sanguins afin de favoriser les afflux vers le placenta, est mobilisé vers la production de molécules potentiellement toxiques (stress nitrosatif) dans la prééclampsie, et vient à manquer au réseau vasculaire placentaire, ce qui a pour effet d’impacter le fonctionnement des trophoblastes, le réseau vasculaire, ainsi que de déstabiliser d’autres espèces réactives. Un cercle vicieux s’installe alors et provoque un stress oxydatif/nitrosatif incontrôlable aux multiples complications affectant aussi les cellules des vaisseaux sanguins maternels, avec des conséquences éventuellement mortelles.

Le NO est produit par une famille d’enzymes, les oxyde nitrique synthases (NOS). Trouver un moyen de restaurer la production de NO dans le placenta à travers les NOS pourrait constituer une nouvelle thérapie pour traiter efficacement la prééclampsie. Un moyen a été proposé grâce au fruit d’une collaboration de plusieurs années entre l’équipe du Dr. Daniel Vaiman (Institut Cochin, Inserm/CNRS/Université Paris Cité) et l’équipe du Dr. Miria Ricchetti (Département de biologie du développement et cellules souches, Institut Pasteur/CNRS), avec le Dr. Laurent Chatre*, ainsi qu’une équipe américaine du Mississipi. Ces travaux se sont basés à la fois sur des trophoblastes surexprimant STOX1, ainsi que sur deux modèles rongeurs de prééclampsie, l’un qui mime les formes précoces via la surexpression placentaire de STOX1, et l’autre mimant les formes tardives de prééclampsie par occlusion partielle de l’aorte abdominale basse. Ces travaux ont mis en évidence une cascade d’évènements qui a finalement permis de proposer une nouvelle thérapie. Le traitement des trophoblastes avec le BH4 (ou tétrahydrobioptérine, un cofacteur qui stabilise l’enzyme NOS produisant le NO) a permis de corriger les défauts identifiés dans ces cellules. Plus important encore, l’administration de BH4 sur les deux modèles précliniques de rongeurs a permis de restaurer le poids placentaire et le poids fœtal. Enfin, sur le modèle préclinique précoce STOX1 avec une importante hypertension artérielle et protéinurie, le traitement BH4 a permis de corriger au niveau maternel la pression artérielle, l’excès de protéines dans les urines et les anomalies cardiovasculaires. Les résultats suggèrent même que le traitement serait efficace pour contrer les effets à long terme de la prééclampsie sur les mères (anomalies vasculaires cérébrales, rénales, cardiaques, hépatiques).

Ces travaux sont la première pierre vers le développement d’une thérapie de la prééclampsie. En effet, ces travaux ont aussi montré, avec des analyses génétiques (transcriptomiques) des placentas traités avec le BH4, que le BH4 corrige l’expression de nombreux gènes perturbés par l’excès de STOX1, et ce de manière différente des dérégulations induites par l’aspirine dans le placenta. En conclusion, il est proposé que le traitement combinant le BH4 et l’aspirine pourrait être une solution thérapeutique ultime pour de nombreux cas de prééclampsie. Cette hypothèse reste à valider par des études cliniques.

*Auparavant chercheur CNRS à l’Institut Pasteur, Dr. Laurent Chatre est depuis septembre 2018 chercheur CNRS dans le laboratoire Imagerie et stratégies thérapeutiques pour les cancers et tissus cérébraux (CNRS/Université de Caen Normandie).

Les températures élevées ont un impact à court terme sur toutes les grandes causes de décès, y compris les décès par suicide

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Les résultats de cette étude s’appuient sur une base compilant les données de tous les décès survenus en France sur une période de 49 ans, recueillies par le CépiDc de l’Inserm. © Adobe Stock

La température est associée à la mortalité : la mortalité est accrue à court terme à la fois pour les températures les plus chaudes et pour les plus froides (relation dite « en U »). Des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, au sein de l’Institut pour l’avancée des biosciences (Inserm/Université Grenoble Alpes/CNRS) et du Centre épidémiologique des causes médicales de décès (CépiDc) de l’Inserm, ont cherché à déterminer dans quelle mesure cette relation entre température et mortalité varie en fonction de la cause médicale du décès, pour quelles causes de décès l’effet des températures chaudes est le plus important, et également s’il existe des signes d’adaptation aux températures extrêmes, question importante dans le contexte du changement climatique. Cette nouvelle étude, s’appuyant sur l’ensemble des décès survenus en France sur une période de 49 ans, confirme la relation en U (cf. graphique 1 ci-dessous) observée entre la température et la plupart des causes de décès considérées. Une exception est toutefois constatée pour la mortalité par suicide : celle-ci croît régulièrement à mesure que la température augmente, sans le risque accru aux températures froides observé pour les autres causes de décès. Par ailleurs, l’effet des températures extrêmes, chaudes comme froides, sur la mortalité toutes causes semble s’être légèrement atténué au cours de cette période, ce qui pourrait être le signe d’une meilleure adaptation de notre société. Les travaux font l’objet d’une publication dans l’American Journal of Epidemiology.

La recherche du lien à court terme entre la mortalité (toutes causes confondues) et la température a fait l’objet de précédentes publications scientifiques : un excès de mortalité est documenté, à la fois pendant les périodes les plus froides, mais aussi pendant les périodes les plus chaudes, ce qui correspond à une relation en U.

Pour la première fois, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm au sein de l’Institut pour l’avancée des biosciences à Grenoble ont pu étudier ce phénomène sur une période de près de 50 ans et classer les causes de décès selon leur sensibilité à la chaleur. Ils se sont appuyés sur le registre des causes médicales de décès de l’Inserm (CépiDc), qui dispose d’un recul permettant de remonter jusqu’à 1968. Au total, 24,4 millions de décès ont été enregistrés sur 49 ans, dont plus de 502 000 par suicide.

Les scientifiques ont croisé le nombre de décès survenant chaque jour dans chaque région avec les températures quotidiennes tout au long de la période d’observation. L’approche[1] ne concerne que les liens à court terme entre température et mortalité, et s’affranchit des tendances à long terme dans la mortalité ainsi que des variations géographiques dans la mortalité.

« Nous n’observons ici qu’une des toutes dernières étapes d’une longue et complexe chaîne causale multifactorielle menant au décès », explique Rémy Slama, responsable de l’étude et directeur de recherche à l’Inserm.

Graphique 1 : association température (abscisses)-risque relatif de mortalité (ordonnées) toutes causes de décès confondues sur la période 1968-2016 (relation en U).

Quand on considérait tous les décès simultanément, le taux de mortalité était minimal quand la température était proche de 20 °C, et croissait à la fois quand la température augmentait au-delà de 20 °C ou diminuait en dessous de 20 °C. Parmi les 22 causes de décès considérées, presque toutes suivaient cette relation en U déjà décrite dans le passé (cf. graphique ci-dessus).

La mortalité par suicide constituait une exception notable, avec une augmentation régulière avec la température, depuis les températures les plus basses jusqu’aux plus élevées (cf. graphique ci-dessous). Parmi les 22 causes de décès considérées, le suicide se classait au septième rang en matière de sensibilité à la chaleur.

 

Graphique 2 : association température-mortalité des décès par suicide sur la période 1968-2016

 

En ce qui concerne plus spécifiquement le lien entre chaleur et suicide, l’association la plus forte a été trouvée avec la température le jour du décès (plutôt que celle des jours précédents), c’est-à-dire qu’il s’agit d’une association à très court terme.

Enfin, parmi les 10 causes de décès les plus fortement liées à la chaleur, au total, quatre impliquaient le système nerveux (troubles mentaux et comportementaux, maladies du système nerveux, maladies cérébrovasculaires et suicide). Ceci suggère une grande sensibilité du système nerveux aux températures élevées.

« Pour creuser ces résultats, il serait intéressant d’étudier des paramètres biologiques qui permettraient de comprendre les mécanismes sous-jacents permettant d’expliquer ce lien entre température et suicide », précise Rémy Slama.

« Les hypothèses existantes incluent au moins deux pistes non exclusives : d’une part une modification des relations sociales quand les températures sont très élevées, qui pourrait influencer un passage à un acte suicidaire ; d’autre part, sur le plan biologique, une altération du fonctionnement des systèmes endocriniens et nerveux en cas de grande chaleur, qui pourrait augmenter le risque de suicide, poursuit-il. Des travaux indiquent notamment une tendance à la baisse des niveaux de l’hormone sérotonine quand la température est élevée. Or un niveau abaissé de sérotonine, neuromédiateur impliqué dans la régulation de l’humeur et de l’anxiété, pourrait être impliqué dans le passage à l’acte suicidaire », conclut le directeur de recherche.

 

Tendance à l’adaptation de la société française aux températures extrêmes

Le relativement long recul offert par les données du registre des causes de décès a aussi permis d’aborder la question de l’adaptation aux températures extrêmes. En découpant la période d’étude en trois, les scientifiques ont pu étudier si l’effet des températures variait entre ces périodes.

Les effets de la température pour la mortalité toutes causes confondues et de la mortalité par suicide se sont atténués entre les périodes 1968-1984 et 1985-2000 : pour une même température, le risque de décès était moins élevé durant la période 1985-2000 que durant la période 1968-1984. Ceci était observé à la fois pour l’effet des températures chaudes au-dessus de 20 °C, mais aussi pour les températures froides autour de 0 °C. Aucune nouvelle atténuation n’a toutefois été constatée au cours de la période 2001-2016 par rapport à la période précédente (1985-2000).

Ces résultats indiquent une tendance à l’adaptation de la société française aux températures extrêmes, chaudes mais aussi probablement froides, à la fin du 20e siècle.

« L’étude ne visait pas à expliquer les ressorts de cette adaptation, mais on peut faire l’hypothèse qu’elle est essentiellement sociétale, passant par l’amélioration de l’habitat ou du système de santé plutôt que par une évolution biologique, a priori très lente », explique Rémy Slama.

L’association à court terme entre la température et le risque de suicide pourrait être prise en compte dans les campagnes de prévention liées aux effets de la chaleur et au suicide. Elle pose aussi la question de l’impact à attendre du changement climatique sur la mortalité, qui dépend en particulier de la relation entre température et mortalité et de la capacité des sociétés à s’adapter aux températures extrêmes.

 

[1] Une analyse dite de « séries temporelles ».

Si vous avez des pensées suicidaires, appelez le 3114. Le numéro national de prévention du suicide est ouvert 24/7. Gratuit et confidentiel, des professionnels sont à votre écoute. 

Variole du singe : nouvelle étude pour décrire les caractéristiques des patients infectés

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Les objectifs de cette étude étaient de décrire les caractéristiques cliniques et les complications des patients atteints de variole du singe. © Adobestock

Des équipes des services de maladies infectieuses et tropicales, dermatologie, urgences et virologie de l’hôpital Bichat Claude-Bernard AP-HP, de l’Inserm et d’Université Paris Cité1 ont étudié les caractéristiques des patients infectés par le virus de la variole du singe pris en charge à l’hôpital Bichat entre le 21 mai et le 5 juillet 2022. L’objectif était de mieux décrire ces caractéristiques et les complications observées, afin de mieux comprendre cette nouvelle épidémie et mieux la prendre en charge. Les résultats de ces travaux ont fait l’objet d’une publication dans la revue Clinical Microbiology and Infection le 23 août 2022.

Depuis mai 2022, une épidémie de variole du singe sévit dans de nombreux pays sur plusieurs continents. L’ampleur de l’épidémie a conduit l’OMS à déclarer une urgence de santé publique de portée internationale.

Les caractéristiques des patients infectés par le virus de la variole du singe lors de cette épidémie diffèrent des épidémies précédentes. Les objectifs de cette étude étaient de décrire les caractéristiques cliniques et les complications des patients atteints de variole du singe.

Tous les patients présentant une variole du singe confirmée par une PCR positive pour le Monkeypox virus à l’hôpital Bichat – Claude Bernard, AP-HP, Paris ont été inclus dans cette étude. Entre le 21 mai et le 5 juillet 2022, 420 patients ont été testés pour le Monkeypox virus, dont 264 ont eu une PCR positive.

Parmi les patients, 99% (n=262) étaient des hommes dont 95% (n=245) ayant des relations sexuelles avec des hommes et 42% (n=90) ayant pratiqué le chemsex (fait de combiner rapports sexuels et prise de drogues) au cours des trois derniers mois.

Par ailleurs 29 % (n=73) d’entre eux vivaient avec le VIH et 71% parmi les autres patients prenaient une prophylaxie pré-exposition en prévention de l’infection par le VIH (PrEP). Seulement 47% des patients (n=112) avaient eu un contact connu avec un cas confirmé de variole du singe. Ce contact était de nature sexuelle dans 95% des cas (86/91).

La majorité des patients a présenté de la fièvre (171/253, 68 %) et des adénopathies (174/251, 69 %) c’est-à-dire l’augmentation du volume des ganglions lymphatiques. Les lésions cutanées ont principalement affecté les régions génitales (135/252, 54%) et péri-anales (100/251, 40 %).

Au total, 17 patients (17/264, 6 %) ont été hospitalisés. Les patients hospitalisés étaient tous des hommes adultes non immunodéprimés.  Les motifs d’hospitalisation étaient les suivants : cellulites (n = 4) et panaris (n = 3) probablement liés à une surinfection bactérienne, atteintes anales et digestives sévères avec douleurs intenses (n = 4), angine avec dysphagie (n = 4), et atteintes ophtalmologiques liées au virus monkeypox (1 blépharite et 1 kératite). Une prise en charge chirurgicale a été nécessaire pour 4 patients dans le cadre de surinfections cutanées.

Cette étude permet de confirmer les spécificités de l’épidémie actuelle par rapport aux épidémies précédentes : elle touche principalement des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes, se transmet principalement par contact sexuel, atteint les régions périnéales et anales et peut entraîner des formes sévères notamment surinfections cutanées, atteintes anales et digestives compliquées, dysphagie ou atteintes ophtalmologiques.

 

[1] Des médecins d’études cliniques financés par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes ont participé à la collecte, l’analyse des données et l’écriture de cet article.

Étude transversale de l’intérêt de la télésurveillance des rythmes circadiens pour la santé des travailleurs de nuit

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Des altérations importantes des horloges biologiques chez les personnels hospitaliers travaillant de nuit ont été relevées grâce à un dispositif innovant de télémédecine. © Jeanne Rouillard on Unsplash

Les équipes du service d’oncologie médicale de l’hôpital Paul Brousse AP-HP, de l’Inserm,  de l’Université Paris-Saclay, et de l’Universite de Warwick (Grande-Bretagne) coordonnées par le Pr Francis Lévi, ont étudié les effets du travail de nuit, à l’aide d’un capteur thoracique innovant. Les résultats de cette étude ont été publiées le 27 juin 2022 dans la revue eBioMedicine.

Le travail de nuit concerne 15 à 30% des travailleurs en Europe. Il est associé à une augmentation significative du risque de cancer chez les femmes pré-ménopausées (risque relatif de 1,36), selon une revue de la littérature scientifique internationale de référence1.

Deux rapports exhaustifs de l’Agence Internationale de Recherche sur le Cancer vont dans le même sens (20102 et 20203) ; un rapport de l’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail (ANSES, 20164) montre aussi une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires.

L’objectif de cette nouvelle étude était de trouver des indicateurs précoces permettant d’identifier les personnes les plus à risque afin de leur proposer des interventions préventives personnalisées. 

L’équipe de recherche a mesuré pendant une semaine les rythmes circadiens5 de l’activité-repos et de la température corporelle de 140 infirmières ou aides-soignantes volontaires de l’hôpital Paul-Brousse AP-HP, à l’aide d’un capteur thoracique connecté à une plateforme de santé digitale.

Des altérations importantes des horloges biologiques6 chez les personnels hospitaliers travaillant de nuit ont été relevées grâce à ce dispositif innovant de télémédecine, en comparaison de ceux travaillant de jour. Ces altérations persistent pendant les jours de repos chez près de 20% des personnels de nuit, et s’aggravent avec l’augmentation du nombre d’années de travail de nuit.

Ces perturbations des horloges biologiques pourraient constituer un signal précoce, annonciateur d’une augmentation de risque de cancer ou d’autres maladies chez les travailleurs de nuit.

Les résultats montrent que la télémédecine des rythmes circadiens permet une évaluation précise de plusieurs indicateurs de santé, intégrant le rythme circadien, l’activité physique, et la qualité du sommeil.

Le télé-monitoring des rythmes circadiens pourrait ainsi constituer un nouveau moyen automatisé de surveillance de la santé des travailleurs de nuit à l’échelle individuelle, et contribuer à une médecine de prévention personnalisée pour cette population.

 

[1] Cordina-Duverger E, Menegaux F, Popa A, Rabstein S, Harth V, Pesch B, et al. Night shift work and breast cancer: a pooled analysis of population-based case–control studies with complete work history. Eur J Epidemiol. 2018;33(4):369–79.

[2] https://publications.iarc.fr/116

[3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33656825/ 

[4] https://www.anses.fr/fr/content/l%E2%80%99anses-confirme-les-risques-pour-la-sant%C3%A9-li%C3%A9s-au-travail-de-nuit

[5] Les rythmes circadiens désignent les fonctions cycliques de l’organisme déterminées par notre horloge biologique interne

[6] ensemble de 15 gènes dits de horloge circadienne, qui régulent le métabolisme et la prolifération des cellules ainsi que les périodes de veille et de sommeil au cours des 24 heures.

La microscopie ultrasonore fonctionnelle : sonder l’activité du cerveau complet à l’échelle microscopique

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Microscopie de localisation ultrasonore fonctionnelle du cerveau de rat. Alexandre Dizeux / Physics for Medicine Paris

Les ultrasons transforment le domaine de la neuroimagerie, grâce aux avancées technologiques réalisées au cours de la dernière décennie par le laboratoire Physique pour la Médecine (Inserm, ESPCI Paris – PSL, CNRS). L’introduction, en 2009, de l’imagerie fonctionnelle ultrasonore (fUS) a doté les neuroscientifiques d’une technologie unique – portable, facile d’utilisation, et de coût raisonnable – pour visualiser l’activité cérébrale avec une grande sensibilité. En 2015, une autre méthode, appelée microscopie de localisation ultrasonore (ULM), a permis de produire des images inédites du réseau vasculaire cérébral, révélant des vaisseaux sanguins de quelques micromètres de diamètre.

Aujourd’hui, en 2022, les équipes de recherche du laboratoire Physique pour la Médecine obtiennent des résultats encore plus spectaculaires en combinant les avantages des deux méthodes : la microscopie de localisation ultrasonore fonctionnelle (fULM) capture l’activité cérébrale à travers le cerveau entier à l’échelle microscopique. L’étude vient d’être publiée dans la revue Nature Methods. Elle ouvre des perspectives futures majeures en clinique pour le diagnostic des pathologies cérébro-vasculaires, telles que les accidents vasculaires cérébraux, l’ensemble des maladies des petits vaisseaux, les risques de rupture des anévrismes ou encore les altérations vasculaires présentes très précocement dans les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.

Les échographes – systèmes d’imagerie reposant sur l’utilisation d’ondes ultrasonores – permettent d’observer les organes à travers la peau, et leur usage est ainsi très répandu en imagerie diagnostique et suivi médical, notamment en obstétrique et en cardiologie. L’usage de l’échographie pour la neuroimagerie reste cependant limité à la détection de larges vaisseaux sanguins cérébraux (de plusieurs millimètres de diamètre). Se pencher sur des détails plus petits du réseau vasculaire cérébral représente pourtant un enjeu majeur en médecine, car de nombreuses maladies neurodégénératives (maladie d’Alzheimer, démence, etc.) sont maintenant connues pour être liées à des dysfonctions des petits vaisseaux sanguins cérébraux.

Couplage neuro-vasculaire : un dialogue entre les réseaux vasculaire et
neuronal

Les activités vasculaire et neuronale sont étroitement liées dans le cerveau : les vaisseaux sanguins alimentent les neurones en oxygène et en nutriments, et sont ainsi essentiels à l’activité neuronale. Cette interaction fondamentale, appelée couplage neuro-vasculaire, est exploitée pour la neuroimagerie : la détection de variations de flux sanguins renseigne sur l’activation neuronale.

L’imagerie fonctionnelle ultrasonore (fUS) le fait avec une très grande sensibilité, autrement dit elle permet de détecter de très subtiles variations de volume sanguin cérébral.

Elle apporte aussi les autres avantages inhérents à l’échographie, à savoir la capacité à imager de grands champs de vue couvrant l’entièreté du cerveau et à discerner des détails de quelques centaines de microns.

Pour détecter des vaisseaux sanguins plus petits, les chercheurs et chercheuses du laboratoire Physique pour la Médecine ont développé une technique appelée microscopie de localisation ultrasonore (ULM), qui atteint une résolution spatiale bien meilleure que l’échographie classique.

Imaginez une vue du ciel de Paris, sur laquelle vous essayez de discerner une route très étroite. La tâche peut s’avérer difficile. En revanche, si un vélo équipé d’une lampe circule sur cette route, vous apercevrez son halo et le centre du halo vous indiquera très précisément la position du vélo, révélant la position de la route étroite.

La microscopie de localisation repose sur ce même principe : la position d’un objet ponctuel brillant peut être localisée très précisément en repérant le centre de son halo. Dans le cas de la méthode ULM, les objets « brillants » sont des bulles de gaz bio-compatibles de quelques microns de diamètre, injectées dans la circulation sanguine.

En suivant ces bulles microscopiques voyageant dans la circulation sanguine, on peut localiser les vaisseaux sanguins avec une résolution microscopique, et ce à travers les larges champs de vue de l’imagerie ultrasonore.

En accumulant les trajectoires de millions de microbulles, les scientifiques ont reconstruit des images uniques de l’anatomie de la microvasculature du cerveau entier de rongeurs d’abord, et de patients ensuite, comme démontré dans de précédentes études (Demené et al., Science Translational Medicine 2017; Demeulenaere et al.,eBioMedicine 2022). Cependant, la technique ULM n’est pas assez rapide
ni assez sensible pour capturer les variations dynamiques de flux sanguins liées à l’activité neuronale.

Sonder l’activité cérébrale à l’échelle microscopique de manière non invasive

Dans la présente étude, publiée dans Nature Methods, l’équipe de recherche a franchi cet obstacle et a poussé bien plus loin l’analyse des trajectoires de microbulles au sein du réseau vasculaire cérébral d’un rat. Elle a non seulement imagé la microvasculature cérébrale, mais elle a également détecté l’activation neuronale en calculant le nombre et la vitesse des microbulles traversant chaque vaisseau sanguin : lorsqu’une région du cerveau s’active, le volume sanguin augmente localement sous l’effet du couplage neuro-vasculaire, dilatant les vaisseaux sanguins et ouvrant le passage à de plus nombreuses bulles. En d’autres termes, il devient possible d’extraire des informations dynamiques des données ULM.

Traquer les microbulles ne sert pas seulement à localiser les micro-vaisseaux, mais également à sonder l’activité fonctionnelle à l’échelle des micro-vaisseaux.

Tous ces développements technologiques donnent naissance à une nouvelle modalité d’imagerie à part entière : la microscopie de localisation ultrasonore fonctionnelle (fULM), une combinaison unique de trois avantages majeurs (la quantification non-invasive de l’activité cérébrale, à résolution microscopique, et à travers le cerveau entier, le tout intégré dans un échographe facile d’utilisation et à coût relativement bas).

La démonstration du concept fULM marque une avancée décisive en neuroimagerie, mais elle n’est qu’un premier pas vers un vaste domaine d’applications en neuroscience.

Chacune des millions de microbulles imagées lors d’une acquisition fULM est porteuse de quantités d’informations physiologiques et biologiques qui restent à explorer. Les scientifiques vont maintenant s’atteler à exploiter, traiter et disséquer ces énormes quantités de données pour les relier aux mécanismes impliqués dans les maladies cérébro-vasculaires et neurodégénératives.

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