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Une découverte scientifique ouvre la voie à de nouveaux traitements d’immunothérapie plus efficaces

© Cellule cancéreuse réalisée en 3D, Fotalia

L’acidité des tumeurs nuit à l’efficacité des thérapies anticancéreuses, selon une étude internationale publiée dans la revue scientifique Science Immunology. Cette découverte significative dans le domaine des biothérapies émane notamment du travail de recherche des scientifiques du CHU de Lille, de l’Université de Lille, de l’Inserm et du CNRS au sein du laboratoire CANTHER ainsi que de l’institut ONCOLille. Ces résultats pourraient conduire à une nouvelle génération de traitements d’immunothérapie fondée sur leur activation possible dans un environnement plus acide.

Les tumeurs ont un environnement plus acide (pH 6, 5) que les tissus sains normaux (pH 7, 2). La nouvelle recherche, menée par les laboratoires lillois du chercheur Inserm Suman Mitra (CANTHER, ONCOLille, France), du Dr Ignacio Moraga, de l’École des sciences de la vie de Dundee, et du Dr Rahul Roychoudhuri (Cambridge), a montré pour la première fois que cette acidité bloque les activités des cytokines – protéines essentielles au développement de puissantes réponses anti-tumorales et utilisées en immunothérapie pour activer ou améliorer la réponse de l’organisme. Face à ce constat, les équipes de recherche ont décidé de concevoir de nouvelles cytokines capables de résister à l’acidité présente dans l’environnement tumoral, conduisant à des réponses anti-tumorales plus efficaces.

« De fortes doses d’un type de cytokine appelé interleukine 2 (IL-2) sont actuellement utilisées en clinique pour traiter le cancer et notre découverte aide à expliquer pourquoi ce traitement ne fonctionne pas pour la plupart des gens. L’IL-2 est une cytokine très puissante pour conduire l’activation des cellules T, qui sont essentielles pour éliminer les tumeurs, mais elle est également très sensible à l’environnement acide » explique Suman Mitra, qui a coordonné l’étude.

Face à ce constat, l’équipe de recherche a ensuite examiné différentes approches pour contourner cette limitation et a utilisé l’ingénierie des protéines pour manipuler la façon dont les cytokines réagissent dans l’environnement acide. Les scientifiques viennent ainsi de concevoir une variante de l’IL-2 capables d’activer les lymphocytes T du système immunitaire et de favoriser des réponses anti tumorales très puissantes.

Les équipes souhaitent désormais poursuivre le développement de ces nouvelles cytokines sélectives au pH et prévoient de démarrer de premiers essais cliniques d’ici quelques années. Ils espèrent ainsi pouvoir améliorer les thérapies actuelles et sauver des vies.

Des résultats prometteurs concernant la sûreté et la réponse immunitaire induite par la vaccination contre Ebola

PREVAC - Centre de Vaccination de Landréah Conakry

© Inserm/Patrick Delapierre, 2018

Des épidémies de maladies à virus Ebola surviennent périodiquement dans plusieurs pays d’Afrique sub-saharienne. Si des vaccins existent et ont déjà reçu une préqualification[1] de l’OMS contre l’espèce Ebolavirus Zaïre, il est essentiel de poursuivre et d’intensifier les efforts afin d’approfondir les données disponibles, pour développer une stratégie de vaccination sûre et efficace contre le virus Ebola, chez les adultes comme chez les enfants. Le consortium international PREVAC (voir encadré), qui inclut des scientifiques de l’Inserm et d’institutions africaines, américaines et britanniques, publie dans le New England Journal of Medicine les résultats d’un large essai clinique randomisé en Afrique de l’Ouest. Ceux-ci confirment la sûreté de trois schémas vaccinaux différents, ainsi que le maintien à 12 mois de la réponse immunitaire induite.

Dans un contexte où de nombreux pays d’Afrique subsaharienne font régulièrement face à des flambées épidémiques de la maladie d’Ebola, les vaccins sont plus que jamais considérés comme un outil central pour lutter contre sa propagation.

Depuis 2019, deux vaccins ont obtenu une préqualification de l’OMS contre l’espèce Ebolavirus Zaïre : le vaccin rVSVΔG-ZEBOV-GP, développé par Merck, Sharpe & Dohme, Corp., et la stratégie vaccinale comprenant les vaccins Ad26.ZEBOV et MVA-BN-Filo de Johnson & Johnson.

Au-delà de ces avancées, la recherche sur ces vaccins continue. En effet, il est nécessaire d’obtenir des données complémentaires pour établir leurs recommandations d’utilisation, notamment pour les différentes catégories de personnes susceptibles de les recevoir.

 

Trois schémas vaccinaux testés

C’est tout l’objectif du consortium international PREVAC. Débuté en 2017, un vaste un essai de phase 2 multicentrique, randomisé et contrôlé contre placebo a mobilisé des équipes de recherche africaines, européennes et américaines, travaillant ensemble au Libéria, en Guinée, en Sierra Leone et au Mali. À ce jour, il s’agit de l’un des essais les plus importants sur la vaccination contre le virus Ebola – à la fois chez des adultes et chez des enfants d’un an et plus.

L’essai visait à mesurer la rapidité, l’intensité et la durée des réponses immunitaires générées par trois différents schémas vaccinaux contre le virus Ebola, impliquant les vaccins évoqués plus haut. Il consistait également à évaluer l’innocuité et la tolérance des différents produits administrés.

 

  • Le premier schéma vaccinal testé consistait à injecter une dose du vaccin ZEBOV suivie 56 jours plus tard d’une dose de MVA-BN-Filo;
  • Le deuxième schéma consistait à injecter une dose de rVSVΔG-ZEBOV-GP ;
  • Enfin le troisième schéma commençait par une dose de rVSVΔG-ZEBOV-GP suivie 56 jours après d’un rappel avec ce même vaccin.

 

Au total, l’essai a porté sur 1 400 adultes et 1 401 enfants âgés de 1 à 17 ans, qui ont été répartis en plusieurs groupes afin de tester et de comparer les trois schémas vaccinaux contre placebo.

Les données obtenues suggèrent que les trois schémas vaccinaux sont sûrs et bien tolérés chez les adultes et les enfants. Après la vaccination et dans les sept jours qui suivent, la majorité des participants rapportent des douleurs au point d’injection et d’autres symptômes sans gravité (fièvre, douleurs musculaires et articulaires, maux de tête…), qui disparaissent généralement au bout de sept jours.

Concernant la réponse immunitaire, les trois schémas vaccinaux ont permis une augmentation rapide, au bout de 14 jours, de la quantité d’anticorps dirigés contre le virus, avec un pic entre 1 et 3 mois après la première vaccination. S’il n’est pas possible d’affirmer que cette réponse immunitaire permet de prévenir l’infection, la littérature scientifique suggère qu’il existe une corrélation forte entre la quantité de ces anticorps et la protection contre le virus.

Cette quantité d’anticorps demeure détectable jusqu’à 12 mois après la première injection. Il est par ailleurs intéressant de constater que cette réponse immunitaire induite par la vaccination est plus élevée chez les enfants que chez les adultes.

« Les données collectées lors de cet essai clinique sont précieuses car elles permettent de confirmer la sécurité et l’efficacité potentielle des vaccins disponibles, ce qui va permettre d’affiner les recommandations de vaccination en période d’épidémie d’Ebolavirus Zaïre mais aussi en période inter-épidémies, chez les populations à risque », précise Yazdan Yazdanpanah, co-investigateur principal de l’essai, chercheur Inserm et directeur de l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes.

 

« Cet essai est marqué par un fort taux de rétention des participants grâce à l’implication sans faille de tous les professionnels sur le terrain à et l’adhésion de la population à la recherche qui a permis d’aboutir à ces résultats », explique Mark Kieh, co-investigateur principal de l’essai.

 

« L’essai PREVAC est un véritable exemple de succès pour la recherche internationale. Nous montrons qu’avec une solide collaboration en nous appuyant sur des partenariats robustes, nous faisons avancer la recherche contre Ebola, dans les régions du monde les plus touchées par la maladie  », souligne H. Clifford Lane, directeur adjoint du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) pour la recherche clinique et les projets spéciaux.

 

Les travaux du consortium PREVAC en Afrique de l’Ouest se poursuivent grâce à un financement européen de l’European & Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP) soutenu par l’Union européenne. Les participants sont désormais suivis pendant une durée de 5 ans pour évaluer leur sécurité à long terme et la durabilité de la réponse immunitaire. Il est crucial d’obtenir de telles données, qui apporteront des informations sur la nécessité de faire un rappel ou non à des personnes déjà vaccinées.

 

 

 

À propos de PREVAC

PREVAC (Partnership for Research on Ebola Vaccinations ou Partenariat pour la recherche sur la vaccination contre Ebola) est un consortium international qui mène des recherches en Afrique de l’Ouest pour évaluer la sécurité et l’efficacité de la vaccination contre Ebola.

Le projet bénéficie d’un cofinancement de l’Inserm, du NIAID, de la London School of Hygiene & Tropical Medicine (LSHTM) et du College of Medicine and Allied Health Sciences (Comahs), ainsi que d’un soutien de la Guinée, du Liberia, du Mali et de la Sierra Leone. Le soutien sur le terrain de l’ONG Alima a également été crucial pour favoriser l’adhésion de la population à la recherche et le suivi des volontaires. Les industriels Merck et Johnson & Johnson ont fourni les vaccins utilisés dans le cadre de l’essai.

Le projet a aussi bénéficié d’un financement supplémentaire pour continuer le suivi des volontaires sur le long terme (projet PREVAC-up coordonné par l’Inserm) via le programme EDCTP2 (European and Developing Countries Clinical Trials Partnership) soutenu par l’Union européenne.

Organisations partenaires de PREVAC-up

Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm)*, France ; Vaccine Research Institute (VRI), France ; Centre national de formation et de recherche en santé rurale (CNFRSR)*, Guinée ; Institut Bouisson-Bertrand* (IBB) / Centre de recherche et de formation en infectiologie (CERFIG) France/Guinée ; London School of Hygiene and Tropical Medicine (LSHTM)*, Royaume-Uni ; University of Sierra Leone, College of Medicine and Allied Health Sciences (Comahs)*, Sierra Leone ; Alliance for International Medical Action (ALIMA)*, France ; Inserm-Transfert SA*, France ; National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), États-Unis ; Université des sciences, des techniques et des technologies de Bamako (USTTB)*, Mali ; Ministry of Health (Centre pour le développement des vaccins – Mali)*, Mali ; National Public Health Institute of Liberia (NPHIL), Libéria

*Signataires de la convention de subvention de l’EDCTP

Inserm’s participation in PREVAC is in part through a subcontract with Leidos Biomedical Research, Inc. which operates the Frederick National Laboratory for Cancer Research on behalf of the National Cancer Institute. The content of this publication does not necessarily reflect the views or policies of the Department of Health and Human Services, nor does mention of trade names, commercial products, or organizations imply endorsement by the U.S. government.

The PREVAC-UP project is funded by the European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP2) programme supported by the European Union and the UK Department of Health & Social Care (Grant number RIA2017S – 2014 -PREVAC-UP). Besides the EDCTP2 grant, PREVAC-UP benefits from co-funding from Inserm, the NIAID, the LSHTM and the COMAHS as well as host country support from Liberia, Sierra Leone, Guinea and Mali.

 

[1] La préqualification signifie qu’un vaccin satisfait aux normes de qualité, d’innocuité et d’efficacité de l’OMS. Sur la base de cette recommandation, les organismes du système des Nations unies et l’Alliance Gavi peuvent acheter le vaccin pour les pays à risque.

Covid-19 : troisième cause de décès en France en 2020, quand les autres grandes causes de décès baissent

Covid-19: Observation intracellulaire d’épithélium respiratoire humain reconstitué MucilAir™ infecté par le SARS-CoV-2. © Manuel Rosa-Calatrava, Inserm ; Olivier Terrier, CNRS ; Andrés Pizzorno, Signia Therapeutics ; Elisabeth Errazuriz-Cerda UCBL1 CIQLE. VirPath (Centre International de Recherche en Infectiologie U1111 Inserm – UMR 5308 CNRS – ENS Lyon – UCBL1). Colorisé par Noa Rosa C.

 

La Direction de la recherche, des études et de l’évaluation des statistiques (DREES), le Centre d’épidémiologie des causes médicales de décès de l’Inserm (CépiDc-Inserm) et Santé Publique France (SpFrance) analysent les causes médicales de décès des personnes résidentes et décédées en France en 2020. Ces travaux s’appuient sur la statistique nationale des causes de décès produite par le CépiDc-Inserm à partir du recueil exhaustif et de l’analyse des volets médicaux des certificats de décès. Ils renseignent sur les effets de l’épidémie de Covid-19 sur la mortalité, en dressant un panorama complet de l’ensemble des causes de décès en 2020. Les résultats de cette étude sont conjointement publiés dans Études et Résultats (DREES) et le Bulletin épidémiologique hebdomadaire (SpFrance).

L’épidémie de Covid-19 en 2020 constitue un épisode sanitaire sans précédent récent, tant sur le plan de son impact sanitaire et sociétal, que sur le plan des mesures exceptionnelles de gestion et de prévention qui ont été mises en place pour endiguer la diffusion du virus dans la population. La campagne de vaccination contre la Covid-19 démarrée le 27 décembre 2020 n’a, en revanche, pas concerné l’année 2020.

 

Covid-19, 69 000 décès en 2020

En 2020, l’épidémie de Covid-19 a directement causé le décès de 69 000 personnes en France (10,4% des décès), ce qui en fait la troisième cause de décès derrière les tumeurs et les maladies cardio-neurovasculaires. Les causes de décès les plus fréquentes en 2020 restent les tumeurs (25,6%) et les maladies cardio-neurovasculaires (20,2%).

Un peu plus de la moitié des victimes de la Covid-19 avaient 85 ans ou plus. Si les décès de la Covid-19 comptent autant d’hommes que de femmes, les hommes ont, à âge comparable, un taux de mortalité deux fois supérieur à celui des femmes. Cette surmortalité des hommes par rapport aux femmes n’est pas spécifique à la Covid-19 mais concerne la plupart des causes de décès. Elle est néanmoins légèrement plus marquée pour la Covid-19.

 

Une diminution de la mortalité hors Covid-19

Le taux de mortalité pour les causes autres que la Covid-19 a baissé. Par rapport à la période 2015-2017, la mortalité par tumeurs, maladies cardio-neurovasculaires, maladies du système nerveux, troubles mentaux et du comportement a diminué, notamment chez les personnes âgées de 85 ans ou plus. Une partie de cette baisse pourrait s’expliquer par le fait que certaines personnes qui seraient décédées dans l’année en raison de ces maladies ont pu décéder, à la place, d’une infection au SARS-CoV-2. Par ailleurs, les mesures de prévention accompagnant la gestion de la crise sanitaire ont pu avoir un effet protecteur expliquant en partie la baisse observée de la mortalité par maladies respiratoires ou infectieuses (hors Covid-19) ainsi que par accidents de transport. Ceci explique en partie pourquoi le nombre de décès en excès pour l’année 2020 comparée aux années précédentes, soit 47 000, soit moins élevé que les 69 000 décès dont la cause médicale identifiée est la Covid-19. D’autres impacts de cette épidémie et de son c

ontexte à court ou moyen terme, ne peuvent être exclus.

 

Encadré méthodologique – Sources et méthodes

Au cours de l’épidémie de Covid-19, dans un objectif d’aide à la gestion de la crise sanitaire, plusieurs sources de données ont permis d’approcher le nombre de décès en lien avec la Covid-19 de façon plus réactive, mais sans certitude sur la nature de la cause initiale du décès, celle qui a déclenché le processus conduisant au décès, ni sans être toujours exhaustif. Ces estimations se sont appuyées sur les certificats de décès contenant une mention de Covid-19 dans les textes libres des volets médicaux, que ce dernier en soit ou non la cause initiale, ainsi que sur les déclarations de décès remontées par les systèmes de surveillance des services hospitaliers (système SI-VIC) et des établissements médicaux sociaux (SurvESMS).

La statistique nationale des causes de décès dénombre finalement, en 2020, 69 000 décès dont la cause initiale de décès est, selon les règles de l’organisation mondiale de la santé, la Covid-19 : ce chiffre diffère de moins de 15% des précédentes estimations.

Nombre de décès par cause en 2020Tableau A1- Site du CépiDc – Inserm : www.cepidc.inserm.fr

Syndrome de surcroissance : les mutations du gène PIK3CA dans les cellules graisseuses à l’origine de modifications de leur métabolisme et de graves perturbations endocriniennes.

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Co-marquage insuline (vert)/glucagon (rouge) et noyaux (bleu) © Guillaume Canaud et Sophia Ladraa – Institut Necker-Enfants Malades (Université Paris Cité, AP-HP, Inserm)

Dans de très récents travaux, des scientifiques Université Paris Cité, Inserm et AP-HP dirigés par le professeur Guillaume Canaud à l’Institut Necker-Enfants Malades (équipe de recherche Médecine Translationnelle et Thérapies Ciblées), viennent de démontrer l’efficacité de l’alpelisib pour prévenir et améliorer la croissance du tissu adipeux des patients atteints du syndrome de surcroissance et pour inverser les anomalies métabolomiques, à la fois dans les modèles pré-cliniques et chez les patients. Cette découverte s’inscrit dans la poursuite des travaux de l’équipe qui avaient conduit, au printemps dernier, la FDA[1] à autoriser le repositionnement de l’alpelisib, médicament anticancéreux, dans ce syndrome.

Le syndrome de surcroissance, au cœur des travaux conduit par l’équipe du Pr Guillaume Canaud à l’Institut Necker-Enfants Malades, est dû à la mutation du gène PIK3CA, mutation qui provoque un excès de prolifération de cellules et de tissus dans l’organisme. Ces mutations, dites somatiques mosaïques, sont présentes uniquement dans les tissus et non dans le sang, ce qui les rend non-transmissibles.

Dans les précédents travaux de l’équipe, le modèle pré-clinique utilisé permettait de reproduire le syndrome de Cloves dans lequel plusieurs tissus sont affectés par cette mutation. Les études conduites avaient alors permis de démontrer l’efficacité de l’alpelisib, médicament initialement indiqué dans le traitement de certaines formes de cancers du sein, et qui a induit chez ces patients une amélioration notable de l’ensemble des paramètres cliniques, biologiques ou encore radiologiques.

Désormais et parce que de plus en plus de patients sont traités, l’équipe progresse dans la compréhension des mécanismes en jeu dans cette maladie qui se traduit par des présentations cliniques très diverses de ces mutations du gène PIK3CA. Certains patients présentent en effet plus de malformations veineuses, pour d’autres ce sont les tissus osseux les plus affectés, pour d’autres encore ce sont les tissus musculaires. L’équipe s’applique, depuis près de 3 ans, à étudier les différentes mutations du gène PIK3CA à l’origine de ces différentes malformations dans chaque type de tissus et à tester l’efficacité de ce traitement dans chaque cas. Pour ce faire, ils créent des modèles pré-cliniques spécifiques de ces différentes mutations qu’ils examinent indépendamment les unes des autres afin de mieux caractériser cette pathologie multiforme. Si différents tissus peuvent être affectés, il s’avère que le tissu adipeux est fréquemment impliqué (hypertrophies graisseuses) et que cela s’accompagne souvent de perturbations endocriniennes et métaboliques.

Les chercheurs se sont donc attachés à étudier les mécanismes en jeu dans le développement et la progression de la maladie lorsqu’elle est liée à des mutations du gène PIK3CA dans les cellules graisseuses. Ils avaient constaté chez les patients un phénomène anormal et jusque-là inexpliqué : la coexistence contradictoire d’un très faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) associé à un taux d’insuline[2] lui aussi extrêmement faible. Leurs investigations leur permettent aujourd’hui d’expliquer les mécanismes moléculaires à l’origine de ce phénomène : la mutation du gène PIK3CA dans les cellules graisseuses provoque une ouverture permanente des canaux permettant le passage du sucre vers les cellules. Le sucre s’accumulant dans les cellules graisseuses, son taux dans le sang s’effondre ce qui engendre, de façon logique cette fois, un effondrement du taux d’insuline dans le sang.

Leurs travaux ont aussi permis de mettre en évidence que la mutation de PIK3CA modifie également le métabolisme des cellules graisseuses, qui se comportent, avec un effet de type Warburg, de manière similaire aux cellules cancéreuses. Ces cellules graisseuses produisent une quantité importante de lactate qu’elles utilisent ensuite pour auto-entretenir leur prolifération et leur croissance cellulaire. La suite de leurs travaux a conduit les chercheurs à tester l’efficacité de l’alpelisib sur les malformations graisseuses.

Les résultats sont particulièrement encourageants puisque, chez les patients traités, l’alpelisib prouve son efficacité à plusieurs niveaux : diminution des malformations graisseuses, diminution des perturbations endocriniennes et modification du métabolisme des cellules graisseuses qui se traduit par une diminution de l’effet de type Warburg et donc une diminution de leur prolifération.

L’équipe de recherche a identifié plusieurs marqueurs dans le sang qui permettent de suivre l’évolution de cet effet Warburg et de déterminer à quel moment le patient commence à répondre favorablement au traitement.

L’équipe du professeur Guillaume Canaud finalise actuellement ses travaux sur l’ensemble des autres tissus affectés par cette mutation du gène PIK3CA et devrait, dans les mois qui viennent, pouvoir évaluer de façon précise les formes de cette maladie répondant bien au traitement par l’alpelisib.

 

[1] Food and Drug Administration (Agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux)

[2] L’insuline est l’hormone qui permet de réguler le taux de sucre dans le sang. Son taux est d’autant plus élevé que le taux de sucre l’est également.

L’ensemble de ces travaux a bénéficié des soutiens financiers du Fonds de dotation Emmanuel BOUSSARD (Paris, France), European Research Council (CoG 2020 grant number 101000948), Agence Nationale de la Recherche—Programme d’Investissements d’Avenir (ANR-18-RHUS-005 to G.C.), Agence Nationale de la Recherche—Programme de Recherche Collaborative (19-CE14-0030-01 to G.C.). CLOVES Syndrome Community (West Kennebunk, USA), Association Syndrome de CLOVES (Nantes, France), Fondation d’entreprise IRCEM (Roubaix, France), Fondation DAY SOLVAY (Paris, France), Fondation TOURRE (Paris, France), Fondation BETTENCOURT SCHUELLER (Paris, France), Fondation Simone et Cino DEL DUCA (Paris, France), Fondation Line RENAUD-Loulou GASTE (Paris, France), Fondation Schlumberger pour l’Éducation et la Recherche (Paris, France), Association Robert Debré pour la Recherche Médicale, WonderFIL smiles—A Facial Infiltrating Lipomatosis community (Norway), INSERM, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, l’Université Paris Cité

Prix Inserm 2022 : faire front commun pour notre santé

Prix Inserm 2022

© Inserm

« La remise des prix Inserm constitue un moment clé dans la vie de l’Institut, qui permet d’abord de montrer tout le talent de nos collaborateurs, ainsi que la grande richesse des recherches que nous menons pour faire front commun au service de la santé de nos concitoyens. Mais c’est aussi l’occasion de rappeler notre implication au cœur de la société, notre engagement en faveur d’une recherche scientifique efficace, éthique et accessible au plus grand nombre », souligne Gilles Bloch, PDG de l’Inserm.

Cette année les prix Inserm sont attribués à cinq lauréates et lauréats dont les résultats et l’engagement en faveur d’une recherche de qualité témoignent de l’excellence scientifique et de la place centrale de l’Institut au sein de la société. Le Grand Prix Inserm 2022 est décerné à Olivier Delattre, oncopédiatre dont le travail a permis des découvertes majeures dans les cancers pédiatriques.

 

Olivier Delattre, Grand Prix Inserm

Olivier Delattre, Grand Prix Inserm

Olivier Delattre © Inserm/François Guénet

« Pédiatre un jour, pédiatre toujours », c’est peut-être la formule qui décrit le mieux l’engagement d’Olivier Delattre. Directeur du laboratoire Cancer, hétérogénéité, instabilité et plasticité (unité 830 Inserm/Institut Curie), ce chercheur a débuté sa carrière par des études de médecine, durant lesquelles il s’est tourné vers la pédiatrie. Un passage dans le service d’oncologie pédiatrique de l’institut Curie à Paris l’incitera à se spécialiser sur les cancers de l’enfant et à reprendre des études de biologie en parallèle de son activité de médecin.

Au début des années 1990, il décide de se consacrer entièrement à la recherche dans le but d’améliorer la compréhension, le diagnostic et le traitement des cancers pédiatriques et rejoint donc l’Inserm. Dès 1992, il est impliqué dans une première mondiale quand son équipe identifie et caractérise les gènes à l’origine du sarcome d’Ewing, un cancer des os de l’enfant. Dans les années qui suivent, les découvertes s’accumulent avec des avancées significatives dans la compréhension des tumeurs rhabdoïdes, des cancers rares, très agressifs.

En 2018, autre étape clé de son parcours, il fonde le centre SIREDO (Soins, innovation, recherche en oncologie de l’enfant, de l’adolescent et de l’adulte jeune), au sein de l’institut Curie à Paris qu’il dirige depuis. Une initiative qui a permis de réunir en un même lieu des équipes de soins et de recherche qui se consacrent aux tumeurs solides touchant les moins de 25 ans. Dans ce centre précurseur, l’ambition est de collaborer plus efficacement et de faire en sorte que les recherches fondamentales puissent bénéficier rapidement aux patients.

C’est cette volonté d’aller toujours plus loin au service de la santé des jeunes patients et de leurs familles, en continuant sans relâche à œuvrer pour mieux comprendre leurs maladies et les soigner, qui vaut aujourd’hui à Olivier Delattre de recevoir le Grand Prix Inserm.

 

Valérie Gabelica, Prix Recherche

Valérie Gabelica, Prix Recherche 2022

Valérie Gabelica © Inserm/François Guénet

La spectrométrie de masse, outil de chimie analytique vieux de plus d’un siècle, a connu un coup de jeune grâce aux travaux de Valérie Gabelica et de son équipe.

Chercheuse au sein du laboratoire ARNA (unité 1212 Inserm/CNRS/Université de Bordeaux), cette chimiste a notamment développé avec ses collègues une méthode innovante couplant spectrométrie de masse et lumière polarisée circulairement permettant de mieux étudier la structure des acides nucléiques – ADN et ARN – et leurs interactions avec d’autres molécules. Or comprendre ces interactions, c’est aider la recherche à découvrir de nouveaux médicaments par exemple.

Un travail de longue haleine, qui permet d’offrir à la recherche biomédicale de nouveaux outils très précieux, et qui témoigne de l’importance et de l’excellence de la recherche transdisciplinaire menée à l’Inserm.

 

Valérie Crépel, Prix Innovation

Valérie Crépel, Prix Innovation 2022

Valérie Crépel © Inserm/François Guénet

Parmi les épilepsies, celle du lobe temporal est la plus fréquente chez l’adulte. En 2005, Valérie Crépel, directrice de recherche Inserm à l’Institut de neurobiologie de la méditerranée à Marseille, a montré que les récepteurs kaïnate du glutamate, un neurotransmetteur clé du système nerveux, y sont impliqués. Son collègue Christope Mulle découvrira peu après que ces récepteurs sont un élément clé de la genèse de cette épilepsie dans l’hippocampe et une cible thérapeutique potentielle.

Accompagnés par Inserm Transfert, la fililale de l’Inserm pour le tech transfer, les scientifiques ont déposé un premier brevet en 2013. Le projet n’a ensuite cessé de se développer, aboutissant à la création en 2019 de la start-up Corlieve Therapeutics. Celle-ci est ensuite devenue, en 2021, une filiale de la biotech néerlandaise uniQure. Des années de recherche dans le domaine de l’épilepsie et des efforts de valorisation qui ont donc payé : ce travail va donner lieu à un essai clinique pour tester un traitement chez les personnes malades.

 

Justine Bertrand-Michel, Prix Appui à la recherche

Justine Bertrand-Michel, Prix Appui à la recherche 2022

Justine Bertrand-Michel © Inserm/François Guénet

Chimiste de formation, Justine Bertrand-Michel a toujours dédié sa carrière à soutenir le travail des chercheurs. Depuis 2021, elle dirige d’une main de maître la plateforme MetaToul, la plus importante en France avec 6 équipes, 40 ingénieurs, 23 systèmes d’analyse et 4 robots.

Cette plateforme de métabolomique permet l’analyse des métabolites, les composés issus du métabolisme de tout être vivant (glucose, acides aminés, nucléotides…).

Un travail qui la passionne et qui suppose de bien connaître les enjeux des équipes de recherche pour proposer des prestations, développer des méthodes, former des nouveaux personnels tout en assurant un équilibre budgétaire.

 

Priscille Rivière, Prix Science et société-Opecst

Priscille Rivière, Prix Science et société-Opecst 2022

Priscille Rivière © Inserm/François Guénet

Directrice adjointe du département de l’Information scientifique et de la communication de l’Inserm, Priscille Rivière œuvre au service d’une diffusion claire, transparente et rigoureuse de la science auprès du grand public.

La pandémie de Covid-19 s’est aussi accompagnée d’un essor de la désinformation dans le domaine de la santé.

Les différentes initiatives qu’elle a mises en place avec l’équipe communication – de la série Canal Détox au développement d’un réseau de chercheurs référents pour répondre aux médias, baptisé cellule Riposte – permettent aujourd’hui à l’Inserm d’apporter une véritable pierre à l’édifice dans la lutte plus globale contre les fausses infos. Et de bâtir un dialogue fondé sur la confiance entre scientifiques et citoyens, pour améliorer la santé de tous.

 

Les Prix Inserm

Le Grand Prix rend hommage à un acteur de la recherche scientifique française dont les travaux ont permis des progrès remarquables dans la connaissance de la physiologie humaine, en thérapeutique et, plus largement, dans la recherche en santé.

Le Prix Recherche distingue un chercheur, un enseignant-chercheur ou un clinicien chercheur dont les travaux ont particulièrement marqué le champ de la recherche fondamentale, de la recherche clinique et thérapeutique et de la recherche en santé publique.

Le Prix Innovation revient à un chercheur dont les travaux ont fait l’objet d’une valorisation entrepreneuriale.

Le Prix Appui à la recherche est décerné à un ingénieur, technicien ou administratif pour des réalisations marquantes au service de l’accompagnement de la recherche.

Enfin, le Prix Science et société-Opecst récompense un chercheur, ingénieur, technicien ou administratif qui s’est distingué dans le domaine de la valorisation de la recherche et par sa capacité à être en dialogue avec la société et à l’écoute des questions des citoyens sur leur santé.

TSA : Vers une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de l’autisme

autisme

Images montrant l’anatomie cérébrale humaine sur deux plans de coupes axiales obtenue par IRM (partie gauche), puis les images correspondantes en imagerie moléculaire montrant une quantité plus élevée de récepteurs mGluR5 dans le cerveau d’un sujet adulte avec TSA (partie droite) comparativement à un témoin (partie centrale). © Laurent Galineau

Si la compréhension des troubles du spectre de l’autisme (TSA) a grandement progressé au cours des dernières années, les mécanismes moléculaires sous-jacents demeurent assez mal documentés. Plusieurs hypothèses ont été évoquées concernant un possible dysfonctionnement de certains neurotransmetteurs dans le cerveau, mais des études scientifiques rigoureuses manquent encore pour les valider. Dans une nouvelle publication, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm et de l’université de Tours, au sein du laboratoire Imagerie & Cerveau, ont montré que des récepteurs particuliers du glutamate, un des neurotransmetteurs les plus importants du système nerveux, sont exprimés en grande quantité dans le cerveau d’adultes avec TSA. Toutefois, cette surexpression des récepteurs ne se retrouve pas à des stades plus précoces du développement. L’étude, promue par le CHU de Tours et publiée dans Molecular Psychiatry, ouvre la voie à une meilleure compréhension des TSA pour permettre d’affiner les recherches thérapeutiques.

Les troubles du spectre de l’autisme (TSA) résultent de particularités du neuro-développement et concernent environ 700 000 personnes en France. Ce terme regroupe des réalités cliniques très hétérogènes et les besoins spécifiques de chaque personne sont ainsi très variés. Le développement de traitements ciblant de façon spécifique les troubles sévères liés à l’autisme a longtemps été freiné en raison d’une connaissance parcellaire des mécanismes moléculaires et génétiques sous-jacents.

À l’heure actuelle, les personnes concernées peuvent donc avoir recours à des traitements pour d’éventuelles comorbidités comme les troubles du sommeil ou l’épilepsie, mais il n’existe pas de solution thérapeutique permettant d’améliorer les troubles du comportement ainsi que les altérations des interactions sociales associées. 

Parmi les pistes avancées pour expliquer le développement du TSA, figure celle d’un dysfonctionnement du glutamate le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Des études ont récemment suggéré que des récepteurs du glutamate appelés « mGluR5 » (voir encadré) seraient exprimés en quantité augmentée dans certaines régions du cerveau chez les personnes concernées par les TSA.

mGluR5 et glutamate

mGluR5 est un récepteur abondamment exprimé au niveau du système nerveux central et en particulier au niveau du cortex cérébral, de l’hippocampe, du septum latéral, du striatum dorsal et du noyau accumbens, autant de régions cérébrales impliquées dans la cognition, le contrôle moteur et l’émotivité.

mGluR5 appartient à un sous-groupe de huit récepteurs qui sont activés par le glutamate, le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central.

L’intervention pharmacologique sur ces récepteurs, et en particulier le blocage de mGluR5, est déjà en cours d’évaluation pour divers troubles comme l’anxiété, la dépression, la schizophrénie, la maladie de Parkinson, ou encore les addictions.

 

Mécanisme de compensation

Afin d’aller plus loin dans la compréhension des mécanismes moléculaires du TSA, l’équipe menée par Frédérique Bonnet-Brilhault au sein du laboratoire Imagerie & Cerveau (unité 1253 Inserm/Université de Tours) a cherché à mieux caractériser les dysfonctionnements du glutamate dans le cerveau d’adultes avec TSA.

Dans un premier temps, ils ont quantifié les niveaux de glutamate dans le cortex cingulaire de 12 adultes avec TSA et de 14 adultes sans TSA (participants « témoins »), en utilisant plusieurs approches méthodologiques. Dans un second temps, ils se sont intéressés à l’expression des récepteurs mGluR5 dans le cerveau des participants.

Les scientifiques ont ainsi observé que les niveaux de glutamate étaient très hétérogènes chez les adultes avec TSA. En revanche, ils ont constaté que la quantité de récepteurs mGluR5 exprimés était particulièrement élevée dans le cerveau de tous ces individus, comparativement aux témoins.

Ensuite, pour mieux comprendre comment la quantité de mGluR5 varie à différents stades du développement, l’équipe a aussi quantifié ces récepteurs dans le cerveau de jeunes rats – des modèles animaux de TSA et des animaux « témoins ».

Les analyses montrent que les quantités de mGluR5 des « rats TSA » et des « rats témoins » ne différaient pas pendant l’enfance. Cependant, à l’adolescence, ces récepteurs étaient présents en quantité plus importante dans certaines régions du cerveau des « rats TSA ».

Le fait que les récepteurs mGluR5 soient exprimés en grande quantité chez les adultes TSA qui participaient à l’étude, mais pas aux stades les plus précoces du développement dans les modèles animaux, suggère que la surexpression de ces récepteurs ne serait pas une cause de ce trouble, mais plutôt une conséquence qui apparaîtrait progressivement au cours de la vie.

« Nos résultats suggèrent que les changements dans la quantité des récepteurs mGluR5 exprimés au cours du développement pourraient être un mécanisme de compensation en réponse à des dysfonctionnements précoces des systèmes de communication du cerveau, plutôt qu’un élément primaire à l’origine du développement des TSA », explique Frédérique Bonnet-Brilhault.

À l’heure où la recherche chez les adultes TSA est une réelle priorité, ces travaux pointent la nécessaire compréhension de la trajectoire de développement de chaque individu avec TSA pour distinguer les causes des mécanismes d’adaptation.

Le point sur les TSA

L’autisme « typique », décrit par le pédopsychiatre Leo Kanner en 1943, est aujourd’hui intégré dans un ensemble plus vaste, celui des « troubles du spectre de l’autisme (TSA) ». Ce terme permet de rendre mieux compte de la diversité des situations. Ces troubles se caractérisent par :

  • des altérations des interactions sociales ;
  • des problèmes de communication (langage et communication non verbale) ;
  • des troubles du comportement : un répertoire d’intérêts et d’activités restreint et répétitif (stéréotypies : tendance à répéter les mêmes gestes, paroles ou comportements) ;
  • des réactions sensorielles inhabituelles.

Les TSA peuvent également être associés à des comorbidités : troubles anxieux, problèmes de sommeil, déficits de la fonction motrice, épilepsie…

Au sein de cette grande diversité clinique, il est important de relever les « atouts » ou « talents » qui peuvent découler de ce développement cérébral atypique. Le développement de thérapeutiques doit donc cibler ce qui correspond aux plaintes des personnes tout en préservant leurs particularités.

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