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Étiquette : Communiqué

COMBACTE : Un nouveau pas dans la lutte contre les résistances aux antibiotiques

Posted on by Priscille Rivière

La résistance antimicrobienne représente un problème majeur et grandissant de santé publique du fait d’une raréfaction des antibiotiques disponibles contre les bactéries résistantes. Le projet COMBACTE, qui vient d’obtenir un financement de l’Innovative Medicines Initiative (IMI) à hauteur de 195 millions d’euros, a pour but d’œuvrer au développement de nouveaux antibiotiques et à la mise en place d’une plateforme d’essais cliniques performante, associant recherche privée et publique.

La mise au point d’essais cliniques innovants sur les antibiotiques

Le projet COMBACTE (Combatting Bacterial Resistance in Europe), issu du 6ème appel d’offres de l’IMI, est l’un des projets du programme « New Drugs For Bad Bugs » (ND4BB). Il est né de l’association initiale de partenaires industriels avec deux consortiums académiques : Eu-ACT et INCRAID, portés respectivement par Marc Bonten de l’Université d’Utrecht et par Bruno François du CHU de Limoges, tous deux assurant la coordination globale du projet aux côtés des représentants de l’EFPIA, Scott White (GlaxoSmithKline) et Seamus O’Brien (Astra Zeneca).

Ce projet, qui se déroulera sur 7 ans et qui réunira une vingtaine de partenaires à travers l’Europe, a pour objectif de générer des essais innovants pour faciliter l’enregistrement des nouveaux agents antibactériens au travers notamment de la constitution d’un réseau d’investigateurs expérimentés.

Il permettra également de concevoir et valider des tests pour étayer le diagnostic des patients, d’identifier les traitements les plus appropriés et de surveiller la réponse thérapeutique.

Une grande partie du projet sera consacrée à la réalisation d’essais cliniques de médicaments anti-infectieux en cours de développement par les sociétés pharmaceutiques impliquées dans le programme. Le premier antibiotique à se soumettre aux essais cliniques dans COMBACTE est développé par le laboratoire GlaxoSmithKline.

A ces fins, le budget total du projet COMBACTE s’élève à près de 195 millions d’euros, un niveau de financement jusque-là inégalé en recherche clinique privée/publique.

Les partenaires français du projet européen COMBACTE

Parmi les différents partenaires, plusieurs acteurs français sont impliqués dans le projet COMBACTE.

Le Dr Bruno François, sous l’égide du CHU de Limoges, aura la responsabilité de la coordination des essais cliniques en collaboration avec les tous les centres investigateurs européens et les équipes de Recherche du Groupe GSK et de GSK France (Direction Médicale GSK France). Le Dr François participera également à la gestion globale du projet.

L’Inserm et sa délégation régionale Midi-Pyrénées/Limousin sous la direction d’Armelle Barelli, assureront la gestion du budget de l’ensemble des essais cliniques du projet.

ECRIN (European Clinical Research Infrastructures Network – Réseau européen d’infrastructures en recherche clinique), coordonné par l’Inserm et dirigé par le Pr Jacques Demotes, est une infrastructure qui a pour mission de faciliter la mise en place d’essais internationaux en Europe. ECRIN sera chargé du management des essais cliniques du projet au travers de ses partenaires européens, assurant une coordination entre les différents réseaux nationaux.

Le Dr Laurent Abel (Inserm U980 « Génétique humaine des maladies infectieuses »), autre participant français au sein du consortium, participera à l’identification chez l’homme de marqueurs génétiques influençant la susceptibilité/résistance aux infections bactériennes et la réponse à leur traitement, aux côtés de deux autres partenaires.

Deux réseaux français participeront par ailleurs aux essais cliniques du projet COMBACTE : le Réseau National de Recherche Clinique en Infectiologie (RENARCI) coordonné par le Pr Bruno Hoen (CHU de Besançon), avec le soutien de l’Institut Thématique Multi-Organismes « Microbiologie et Maladies Infectieuses » (IMMI) dirigé par le Pr Jean-François Delfraissy, et le réseau CRICS (Clinical Research in Intensive Care and Sepsis – Recherche clinique en soins intensifs et dans le Sepsis) sous la responsabilité du Dr Bruno François et du Pr Pierre-François Dequin au CHU de Tours. Le Groupe pour la Recherche et l’Enseignement en Pneumo-Infectiologie (Groupe de Travail émanant de la Société de Pneumologie de Langue Française) coordonné par le Pr Anne Bergeron à l’AP-HP Saint-Louis avec la collaboration du Dr Muriel Fartoukh à l’APHP Tenon sera associé au réseau CRICS.

COMBACTE, un projet unique d’excellence à visibilité internationale

COMBACTE est le premier partenariat privé/public européen mis en place dans le domaine du développement médicamenteux.

Le développement de nouveaux antibiotiques représente un défi qui justifie l’association de plusieurs acteurs. En réunissant des professionnels issus d’univers variés (organismes de recherche, universités, hôpitaux et industries pharmaceutiques) spécialisés à la fois en microbiologie, en épidémiologie, en développement médicamenteux et dans les essais cliniques, COMBACTE a pour vocation d’améliorer et d’accélérer le développement d’antibiotiques.

Unique dans son domaine, ambitieux, avec des bénéfices attendus pour les patients, la santé publique et la recherche en Europe, COMBACTE est en passe de devenir la référence en matière de développement de médicaments antimicrobiens en Europe.

La lutte contre les résistances antimicrobiennes – le programme « New Drugs For Bad Bugs »

La résistance des bactéries aux antibiotiques représente une menace mondiale importante et grandissante en santé humaine et animale. Selon l’Organisation mondiale de la santé, « la résistance aux antibiotiques est en train de devenir une urgence de santé publique en des proportions encore inconnues ». En Europe, la résistance aux antibiotiques est responsable de plus de 25 000 décès chaque année et les coûts des traitements sont estimés à 1,5 milliard d’euros par an. Tous les jours de nouvelles formes de résistance apparaissent, laissant les médecins de plus en plus dépourvus de solutions pour lutter contre les infections. Malgré le besoin reconnu de développer de nouvelles armes antibiotiques, seules deux nouvelles classes de médicaments ont été mises sur le marché ces 30 dernières années.

Aussi, en 2011, dans son plan d’action contre les menaces croissantes de la résistance antimicrobienne, la Commission européenne a appelé à une « recherche collaborative sans précédent et à un effort de développement de nouveaux antibiotiques » avec, entre autres, le lancement du 6ème appel d’offres de l’IMI en mai 2012 dans le cadre du programme « New Drugs For Bad Bugs » (littéralement : de nouveaux médicaments pour les vilains microbes).

IMI : un programme unique de partenariat public-privé

IMI (Innovative Medicines Initiative) est un programme unique de partenariat public-privé paneuropéen entre la Commission européenne et l’EFPIA (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations), chaque partie apportant une enveloppe d’1 milliard d’euros destinée à financer différents projets au travers d’appels d’offres.

Le but d’IMI est de proposer une approche coordonnée pour favoriser le développement de traitements plus sûrs et efficaces pour les patients en encourageant les collaborations entre divers intervenants comme les partenaires académiques et industriels, les autorités publiques ou les associations de patients et en augmentant la compétitivité européenne.

Ce projet est financé par l’IMI (www.imi.europa.eu) sous l’Accord de Subvention n°115523, constitué d’une part de la contribution financière du Septième Programme de l’Union Européenne (FP7/2007-2013) et d’autre part de celle des entreprises de l’EFPIA.

L’Inserm et l’Université Toulouse III – Paul Sabatier renouvellent leur partenariat

Posted on by Priscille Rivière

L’Inserm et l’Université Toulouse III – Paul Sabatier renouvellent leur partenariat en matière de recherche, de valorisation et de transfert de connaissances en sciences du vivant. 

Se fondant sur les actions et les résultats de la convention précédente, les deux partenaires fixent les modalités de leur collaboration pour les trois  prochaines années.

Le Professeur André Syrota, Président-directeur général de l’Inserm, Bertrand Monthubert, Président de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier ont signé le 18 janvier dernier une convention de mixité qui inscrit dans la dynamique leur partenariat pour la conduite des recherches communes. Elle prévoit les modalités de gestion des unités de recherche d’une part et celles de la valorisation des travaux de recherche qui en sont issus d’autre part.  

Dans le contexte des principes définis dans l’accord-cadre du 16 novembre 1998, l’Université Toulouse III – Paul Sabatier et l’Inserm conviennent d’assurer le développement scientifique des unités de recherche communes Inserm/ Université Toulouse III – Paul Sabatier. Pour ces unités existantes ou futures, l’Inserm et l’Université Paul Sabatier s’engagent ainsi à développer les moyens nécessaires afin de :

  • assurer une production scientifique de haut niveau et une continuité entre la recherche biologique et biomédicale cognitive et la recherche médicale, clinique et en santé publique ;
  • veiller à la complémentarité des activités de formation et de recherche et contribuer à la qualité de la formation des étudiants à la recherche et par la recherche ;
  • favoriser la mutualisation des moyens, le développement de plateaux techniques et à la collaboration pour la recherche en sciences de la vie et de la santé ;
  • et enfin développer ensemble des activités de transfert et de valorisation.

Cette convention concerne 7 unités mixtes de recherche et 2 unités mixtes de service, dans lesquelles travaillent plus de 900 personnels (dont 650 chercheurs et enseignants-chercheurs).

De nombreux projets scientifiques au rayonnement international sont portés par ce partenariat entre l’Inserm et l’Université Toulouse III – Paul Sabatier, comme par exemple les implantations du Centre de recherche en cancérologie de Toulouse (CRCT) ou de Stromalab (en partenariat avec l’EFS et le CNRS) au sein de l’Oncopole. L’Europe vient également reconnaître nos équipes mixtes avec un projet porté par Nathalie Vergnolle (CPTP) labellisé par l’ERC.

Plusieurs prix scientifiques de haut niveau récompensent régulièrement les recherches menées dans ces laboratoires : Philippe Le Bouteiller du CPTP, lauréat de l’Académie nationale de médecine ou Alicia Mallet, doctorante à l’UDEAR et lauréate d’un prix de la Fondation pour la recherche médicale.

En matière de valorisation, cet accord reconduit les termes de la démarche partenariale engagée par les deux institutions pour protéger et valoriser les résultats obtenus dans les Unités Mixtes de Recherche Inserm-UPS.

Pour chacune des unités mixtes de recherche afin d’optimiser l’accompagnement des chercheurs dans leur démarche de valorisation, l’Inserm et l’UPS ont ainsi décidé de désigner un maître d’œuvre unique et de le doter d’un mandat d’action étendu ; respectivement Inserm Transfert pour les unités dont la valorisation est attribuée à l’Inserm, et Toulouse Tech Transfer pour les unités dont la valorisation est attribuée à l’Université.

Le maître d’œuvre unique assure la protection des résultats de recherche et leur valorisation, jusqu’à la signature de contrats de recherche collaborative ou de cession de licence. Les revenus d’exploitation sont répartis à parts égales entre les deux institutions. En outre, Inserm Transfert et Toulouse Tech Transfer travailleront en étroite collaboration sur les dossiers nécessitant un financement en maturation ; l’enveloppe dédiée à l’accompagnement de projets émanant des UMR en phase précoce de transfert étant également reconduite.

Les unités mixtes Inserm / UPS en Midi-Pyrénées

Imagerie cérébrale et handicap neurologique (Inserm – UPS)

  • Epidémiologie et analyses en santé publique (Inserm – UPS)
  • Stromalab (CNRS – UPS – Inserm – Établissement français du sang)
  • Centre de recherche en cancérologie de Toulouse (Inserm – UPS, ERL CNRS)
  • Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan (Inserm – UPS – CNRS – USC INRA)
  • Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (Inserm – UPS)
  • Unité de différenciation épidermique et autoimmunité rhumatoïde (CNRS – UPS – Inserm)
  • Centre Régional d’Exploration Fonctionnelle et de Ressources Expérimentales CREFRE – Anexplo (Inserm – UPS)
  • French Clinical Research Infrastructure Network – F-CRIN (Inserm – UPS – CHU Toulouse)
A propos de l’Inserm

L’Inserm est le seul organisme public français entièrement dédié à la recherche biologique, médicale et en santé des populations. L’Inserm mène une recherche par essence multithématique. Elle permet l’étude de toutes les maladies, des plus fréquentes aux plus rares. L’Inserm se positionne sur l’ensemble du parcours allant du laboratoire de recherche au lit du patient. Depuis janvier 2008, l’Inserm s’est vu confier une mission de coordination de la recherche biomédicale française, et pour assurer celle-ci, il s’est engagé dans une réforme fonctionnelle, concrétisée par la création de huit instituts thématiques. En savoir plus >> http://www.inserm.fr

A propos de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier

Dans un souci constant de mieux insérer ses étudiants, l’Université Paul Sabatier a développé depuis plus de trois décennies ses relations partenariales avec le secteur socio-économique. L’UPS a été une des premières universités en France reconnue pour la qualité de sa valorisation par l’attribution d’un programme multi-formations. La création en 2010 de la division du partenariat et de la valorisation, au sein de la Direction du Soutien aux laboratoires devrait encore renforcer la professionnalisation de cette activité au service de tous les acteurs de l’université. En savoir plus >> www.univ-tlse3.fr

 

 

 

Obésité et sensibilité à l’insuline : la piste de la lipolyse

Posted on by Priscille Rivière

Photo : ©Fotolia

La résistance du foie et du muscle squelettique à l’action de l’insuline est un phénomène précoce dans le développement du diabète de type 2. L’équipe Inserm du « laboratoire de recherche sur les obésités » dirigé par Dominique Langin au sein de l' »Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires » (Inserm / Université Toulouse III – Paul Sabatier), montre grâce à des résultats publiés cette semaine, l’association entre la lipolyse (mobilisation des graisses en réponse à un besoin d’énergie de l’organisme) et la sensibilité à l’insuline chez l’Homme. Les chercheurs montrent aussi chez la souris que la diminution de la lipolyse, par modification génétique ou traitement pharmacologique, améliore l’action de l’insuline sur le métabolisme du glucose dans le foie et le muscle. L’inhibition de la lipolyse pourrait être utilisée dans le traitement de la résistance à l’insuline chez les personnes obèses.

Les résultats sont accessibles sur le site de la revue Plos Biology le 19 février 2013.

L’insuline est une hormone qui contrôle le taux de glucose dans le sang en contrôlant sa production par le foie et son utilisation par le muscle. Lorsque l’organisme a besoin d’énergie, en cas de jeûne ou d’exercice physique par exemple, les triglycérides stockés dans le tissu adipeux sont mobilisés sous la forme d’acides gras grâce à la lipolyse adipocytaire. Dans ce cas, les acides gras ont une action favorable puisqu’ils fournissent de l’énergie.

Mais ces acides gras peuvent également avoir une action délétère. Quand ils sont présents en trop grande quantité, comme dans le cas de l’obésité, ils se déposent au niveau des organes périphériques et perturbent l’action de l’insuline. D’autres lipides et des protéines produites par le tissu adipeux en excès sont également impliqués dans le développement de la résistance à l’insuline. (Figure 1 ci-dessous)

Figure 1 : Excès de masse grasse et résistance à l’insuline

© Inserm /  Dominique Langin

Au sein de l’Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC, Toulouse), l’équipe du Professeur Langin (Inserm, Université Toulouse III – Paul Sabatier, Hôpitaux de Toulouse), en collaboration avec d’autres équipes de l’I2MC et des équipes suédoises (Karolinska Institutet à Stockholm et Université de Lund), cherchent des moyens de traiter la résistance à l’insuline, une stratégie thérapeutique qui permettrait d’éviter l’apparition du diabète chez les personnes obèses.

Dans cette étude, ils ont mis en évidence chez la souris que la diminution de la lipolyse adipocytaire par modification génétique ou traitement pharmacologique améliore la sensibilité à l’insuline. L’exploration des mécanismes en jeu a montré que la diminution de la lipolyse provoque une réduction des flux d’acides gras dans l’organisme et s’accompagne d’une amélioration de l’action de l’insuline sur le métabolisme du glucose dans le foie et le muscle.

« Nous avons retrouvé les effets de la diminution de la lipolyse chez l’Homme en analysant les données de  cohortes de personnes obèses pour lesquelles nous avons rapporté qu’une diminution de la lipolyse était associée à l’amélioration de la sensibilité à l’insuline. Ces résultats sont d’autant plus intéressants pour la mise en œuvre d’une stratégie thérapeutique que l’inhibition de la lipolyse n’entraine pas de modification du poids corporel » explique Dominique Langin.

De façon inattendue, cette étude montre également, lors de la diminution de la lipolyse chez la souris, l’activation d’une voie métabolique particulière, la lipogenèse de novo qui permet la synthèse d’acides gras directement à partir du glucose (Figure 2 ci-dessous). Au printemps 2012, une équipe de l’université Harvard de Boston aux Etats-Unis avait proposé que l’activation de la lipogenèse de novo dans les cellules adipeuses diminue la résistance à l’action de l’insuline. Un essai clinique réalisé par l’équipe du Pr Langin au Centre d’Investigation Clinique Inserm-CHU de Toulouse montre également qu’un traitement chronique avec une molécule antilipolytique induit une augmentation de l’expression des gènes de la lipogenèse de novo dans l’adipocyte.

Figure 2 : L’inhibition de la mobilisation des graisses (lipolyse) par la cellule adipeuse diminue la résistance à l’insuline en augmentant la lipogenèse de novo.

© Inserm / Dominique Langin

Les chercheurs s’attachent désormais à identifier les médiateurs produits par la cellule adipeuse qui participent à l’amélioration de l’action de l’insuline et, d’autre part, à démontrer l’intérêt de cette stratégie thérapeutique chez des patients obèses prédiabétiques.

Infection VIH par voie sexuelle : élucidation de mécanismes-clé chez l’homme

Posted on by Priscille Rivière

Après avoir suggéré en 2011 que l’urètre est une nouvelle porte d’entrée du VIH, une équipe de l’Institut Cochin (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes, avec le soutien de l’Anrs), le confirme aujourd’hui et identifie les cellules et les mécanismes qui sont mis en jeu : ce sont les macrophages, cellules du système immunitaire, présents dans l’ épithélium de l’urètre, qui permettent l’entrée du VIH. Ces travaux, publiés en ligne sur le site de la revue Mucosal Immunology, pourraient permettre de tester de nouvelles stratégies de prévention du VIH/sida.

Les mécanismes d’infection par voie rectale ou vaginale chez la femme sont assez bien décrits. En revanche, à ce jour, la manière dont les hommes sont infectés par le pénis reste mal comprise. Des études cliniques réalisées dans les années 2000 ont conclu  que la circoncision permettait de réduire de 60% le risque d’infection chez les hommes lors de rapports hétérosexuels.

Suite à ces travaux, l’équipe de l’Institut Cochin avait montré que la muqueuse située sur la face interne du prépuce constituait l’une des principales portes d’entrée du VIH. Mais, vu que la protection par la circoncision n’est pas totale, restait à déterminer quel (s) autre(s) site (s) muqueux au niveau du pénis pouvait (-aient) être incriminé (s) dans l’infection par le virus.

Pour localiser de nouvelles portes d’entrée, les chercheurs ont utilisé des tissus de pénis d’hommes sains adultes prélevés au cours d’opérations transgenres. Le VIH  peut, à priori, pénétrer par trois régions du pénis : le gland, l’extrémité de l’urètre appelée fossa navicularis et la partie de l’urètre située à l’intérieur du pénis.  En mettant en contact les muqueuses recouvrant ces trois zones avec le VIH, les chercheurs ont ainsi observé que le gland et la fossa navicularis résistaient à l’infection. En revanche, le virus pénètre efficacement le pénis  au niveau de l’urètre. C’est aussi par cette zone que pénètrent de nombreux autres pathogènes transmis par voie sexuelle, tels que les gonocoques ou la chlamidya (ces données ont été en partie présentées à la Conférence internationale sur les rétrovirus – CROI – en 2011[1]).


Photo : ©Fotolia

Aujourd’hui, les chercheurs s’intéressent aux mécanismes moléculaires et cellulaires d’infection. Ils démontrent que dans l’urètre, ce sont les macrophages, cellules du système immunitaire chargées de phagocyter des agents pathogènes, qui sont les premiers à être envahis par le VIH. Ceci n’avait jamais été observé auparavant dans ce type de muqueuse.


©Z.Zhou, Y.Ganor ans M.Bomsel, 2012, Institut Cochin

Dans le même temps, les cellules de l’épithélium s’arrêtent de secréter les signaux retenant les macrophages à leur niveau. En conséquence, les macrophages infectés quittent l’épithélium et permettent au VIH de se propager. Les chercheurs ont aussi observé que, dans la  muqueuse de l’urètre, les lymphocytes TCD4+, la cible principale du virus, ne sont pas infectés parce qu’ils sont immatures. Ils pourront l’être plus tard, après migration du VIH dans les ganglions. Les chercheurs veulent à présent déterminer si les macrophages de l’urètre constituent des réservoirs permettant au virus de ne pas être éliminé totalement par les trithérapies. Ces travaux sont importants du point de vue fondamental, et permettent de comprendre en partie comment l’urètre peut constituer une porte d’entrée au VIH chez les hommes, qu’ils soient circoncis ou pas. Ils pourraient permettre aussi l’élaboration de nouvelles stratégies de prévention.

[1] Voir le dossier de presse de l’Anrs

HOMAGE – Combattre l’insuffisance cardiaque, un enjeu à dimension européenne

Posted on by Priscille Rivière

Le projet de recherche HOMAGE (Heart OMics in AGEing), coordonné par l’Inserm, vient d’obtenir un financement de la Commission Européenne pour une durée de 6 ans. L’objectif étant d’identifier et de valider les biomarqueurs spécifiques de l’insuffisance cardiaque en vue de prévenir le développement de la maladie chez des patients âgés présentant un risque cardiovasculaire élevé. Dix-sept équipes de recherche venant de 10 pays vont joindre leurs efforts dans le but de proposer de nouvelles voies thérapeutiques ciblées pour traiter les patients à risque. Le projet repose sur une approche innovante dite « omique » qui vise à étudier simultanément un grand nombre de gènes, protéines ou métabolites.

Les 17 partenaires seront réunis à Nancy le 22 février pour le lancement du projet HOMAGE.

Faiez Zannad, chercheur de l’unité Inserm U1116, Centre d’Investigation Clinique P. Drouin Inserm  9501 à Nancy, coordinateur du projet HOMAGE se réjouit de l’obtention des 12 millions d’euros qui seront consacrés à combattre l’insuffisance cardiaque, maladie grave affectant les capacités du myocarde et qui touche plus de 6.5 millions de personnes en Europe. En effet, l’incidence de l’insuffisance cardiaque prend une part de plus en plus importante dans les pays industrialisés du fait du vieillissement de la population et de l’explosion des facteurs de risque cardiovasculaires tels que le diabète, l’obésité et l’hypertension artérielle.

L’insuffisance cardiaque est une des causes majeures de mortalité et de morbidité dans le monde et reste la cause d’hospitalisation la plus fréquente chez les patients âgés de plus de 65 ans.

On estime le coût socio-économique de sa prise en charge à près de 1,5 milliards d’euros par an en France[1].

Photo : ©Serimedis/Inserm

Malgré des progrès importants dans le traitement, le développement de dispositifs médicaux et la prise en charge des patients, le diagnostic de l’insuffisance cardiaque est souvent difficile notamment chez les patients atteints de pathologies multiples. Des stratégies de dépistage fondées sur la mesure de la pression artérielle, de la glycémie ou du cholestérol sanguin ont une certaine utilité pour dépister les patients à risque mais elles sont limitées car peu sensibles et spécifiques. Au cours de cette dernière décennie, plusieurs biomarqueurs diagnostiques de l’insuffisance cardiaque tels que les peptides natriurétiques ont été identifiés mais leur potentiel prédictif reste faible.

L’objectif à terme du projet HOMAGE est de proposer des marqueurs plus spécifiques et plus sensibles qui pourraient permettre un dépistage plus précoce de la maladie chez les patients à risque.

Pour y parvenir, les chercheurs ont opté pour une approche « omique ». Celle-ci repose sur la validation de candidats biomarqueurs prometteurs et fiables, identifiés par de multiples approches croisées sur de très grandes quantités de données (génomiques, protéomiques, transcriptomiques et métabolomiques). Elles permettront par la suite de connaître de nouveaux mécanismes physiopathologiques, voies de régulations et nouvelles cibles thérapeutiques dans la prévention et/ou le diagnostic de l’insuffisance cardiaque chez les personnes âgées.

Pour cette étude le consortium HOMAGE aura accès à plusieurs cohortes rassemblant plus de 30 000 patients. Les chercheurs européens identifieront dans un premier temps les candidats biomarqueurs sanguins. Ils étudieront également leur valeur prédictive pour les co-morbidités caractéristiques de l’insuffisance cardiaque et du vieillissement (insuffisance rénale, troubles cognitifs…). Dans un deuxième temps, ils étudieront au cours d’un essai thérapeutique l’individualisation d’un traitement préventif de l’insuffisance cardiaque.

Cet essai permettra ainsi d’identifier les malades ayant la plus grande probabilité de répondre au traitement avec le meilleur rapport bénéfice/risque et de définir de nouvelles cibles thérapeutiques.

Les 17 partenaires du projet HOMAGE : www.homage-hf.eu (en ligne le 21 février)

Inserm, France : http://www.inserm.fr/
Inserm U942/ Biomarqueurs et maladies cardiaques, France
Inserm UMR 1048/ Equipe 7, France
Inserm U744/ Recherche des Déterminants Moléculaires des Maladies Cardiovasculaires, France
Inserm Transfert, France : http://www.inserm-transfert.fr/
European Drug Development Hub, France : http://www.fondationtransplantation.org
ACS Biomarker, Pays-Bas : http://acsbiomarker.com/
Randox Testing Service, Royaume-Uni : http://www.randoxtestingservices.com/
Medical University of Graz, Autriche : http://www.meduni-graz.at/en/
University of Manchester, Royaume-Uni : www.manchester.ac.uk
Fundación para la Investigación Médica Aplicada, Espagne : www.cima.es
University College Dublin, Irlande : www.ucd.ie
University of Hull, Royaume-Uni : www.hull.ac.uk
Maastricht University, Pays-Bas : http://www.maastrichtuniversity.nl/
Istituto di Ricerche Farmacologiche ‘Mario Negri’, Italie : http://www.marionegri.it/mn/en/
Hannover Medical School, Allemagne : http://www.mh-hannover.de
University of Leuven, Belgique : www.kuleuven.be/english/
London School of Hygiene, Royaume-Uni : http://www.lshtm.ac.uk/
Emory University, Etats Unis : http://www.emory.edu
University of Glasgow, Royaume-Uni : http://www.gla.ac.uk/

Institutions collaboratrices:

The Trustees of Boston University, National Heart, Lung, and Blood Institute’s Framingham Heart Study, Etats Unis
Imperial College, Royaume-Uni
Steno Diabetes Center (Novo Nordisk), Danemark

[1] Fédération Française de Cardiologie

Antécédent d’AVC et maladie coronaire : une combinaison fatale

Posted on by Priscille Rivière

L’équipe du service de cardiologie de l’hôpital Bichat et de l’Unité mixte Inserm 698 (AP-HP, Université Paris Diderot), en collaboration avec des équipes internationales a étudié une cohorte de patients atteints de maladie coronaire. Cette étude a mis en évidence chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC) ou d’accident ischémique transitoire (AIT) non seulement un risque plus élevé d’événements cardio-vasculaires mais aussi d’événements hémorragiques, soulignant le défi thérapeutique que représente la prise en charge de ces patients. Les travaux ont fait l’objet d’une publication on-line dans Circulation*.


crédit Serimedis/Inserm

Les maladies cardio et cérébro-vasculaires représentent les deux premières causes de mortalité au monde. Elles sont parfois associées chez un même patient et leur combinaison représente à la fois un risque considérable pour le patient et un défi thérapeutique.

Aujourd’hui, les médicaments antithrombotiques qui permettent de fluidifier le sang sont un traitement efficace de la maladie coronaire. Plusieurs essais randomisés évaluant de nouveaux traitements antithrombotiques chez des patients coronariens ont identifié qu’un antécédent d’AVC ou d’AIT constituait un marqueur d’augmentation du risque d’hémorragie intracrânienne pouvant conduire au décès du patient. L’étude menée par l’équipe du service de Cardiologie de l’hôpital Bichat et de l’Unité Inserm 698 associée à plusieurs équipes internationales a consisté à suivre et à analyser pendant 4 ans, 26 389 patients coronariens issus du registre international de patients athérothrombotiques REACH afin de caractériser de manière très précise le risque ischémique et hémorragique associé à un antécédent d’AVC ou d’AIT chez les patients coronariens.

Les résultats de cette étude mettent en évidence la fréquence de ce phénomène, 4 460 patients, soit 17% de la cohorte de patients coronariens, avaient un antécédent d’AVC ou d’AIT. Cet antécédent d’AVC ou d’AIT était de plus associé à une augmentation d’environ 50% (par rapport aux patients coronariens sans antécédent d’AVC) du risque de décès, d’infarctus, ou d’AVC, avec une augmentation du risque d’AVC ischémique et hémorragique.

Cette étude objective également le défi thérapeutique que représente le traitement de ces patients. En effet, un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant plus fortement dosé est associé à une augmentation particulièrement élevée du risque hémorragique.

« Les conclusions de l’étude sont importantes puisqu’elles soulignent la difficulté de prise en charge de ce type de patients, fréquents et dont le pronostic est particulièrement grave. Elles démontrent par ailleurs la nécessaire sélection du traitement antithrombotique. Des essais cliniques complémentaires sont en cours pour tester de nouvelles stratégies de traitement chez ces patients » explique le Pr Steg, du service de cardiologie de l’hôpital Bichat.

L’accident vasculaire cérébral (AVC) désigne l’obstruction ou la rupture d’un vaisseau transportant le sang dans le cerveau. Il en résulte un manque d’apport d’oxygène mettant en danger le fonctionnement d’une ou plusieurs zones du cerveau.

Un accident vasculaire cérébral (AVC) survient lorsque la circulation sanguine vers ou dans le cerveau est interrompue par : un vaisseau sanguin bouché (AVC ischémique), le plus fréquent ou un vaisseau sanguin rompu (AVC hémorragique), dans moins de 20% des cas.

L’AVC ischémique (ou « infarctus cérébral »). L’artère est bouchée par une plaque riche en cholestérol (athérosclérose), on parle de thrombose cérébrale (40 à 50 % des AVC), ou un caillot de sang, venu obstruer l’artère, il s’agit alors d’une embolie cérébrale (30 % des AVC).

L’AVC hémorragique (20 % des cas). Il est dû le plus souvent à une rupture d’anévrisme. Les tumeurs, les crises d’hypertension et divers troubles de la coagulation peuvent eux aussi entraîner des hémorragies cérébrales.

L’Accident Ischémique Transitoire (AIT). Lorsque l’obstruction de l’artère cérébrale se résorbe d’elle-même et ne provoque pas de séquelle, on parle d’accident ischémique transitoire. Ses symptômes sont les mêmes que l’AVC, mais ils durent de quelques secondes à quelques minutes avant le retour à la normale. L’AIT peut donc passer inaperçu et être confondu avec un simple malaise. Il signale pourtant un risque important d’AVC plus grave.

L’efficacité de certains vaccins contre le cancer dépend de leur mode d’administration

Posted on by Priscille Rivière

L’efficacité thérapeutique de certains vaccins anti cancer dépend de leur voie d’administration : c’est ce que des chercheurs de l’équipe d’Eric Tartour du Paris-Centre de recherche Cardiovasculaire (Université Paris Descartes, Inserm U970 PARCC, AP-HP), en collaboration avec des chercheurs du CNRS1, viennent de démontrer dans un article à paraitre  le 13 février 2013 dans Science Translational Medicine. Pour  les cancers dits muqueux, du poumon ou de la sphère ORL, l’administration du vaccin doit se faire directement via les muqueuses pour être efficace (administration intranasale par exemple). Le même vaccin administré par les voies conventionnelles d’immunisation, c’est-à-dire intramusculaire ou sous cutanée, est inefficace.  Dans ce travail, les chercheurs ont également identifié une voie majeure de fonctionnement du vaccin contre ces tumeurs. Ces résultats auront un impact majeur dans la confection et l’efficacité des vaccins anti-cancer ciblant les tumeurs muqueuses.

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Les vaccins thérapeutiques contre les cancers représentent une nouvelle voie de thérapie prometteuse. Ils ont pour objectif de stimuler certaines cellules du système immunitaire, dont les lymphocytes T-CD8, afin de faire régresser la tumeur.  Ces types de vaccins suscitent beaucoup d’espoir. De nombreux essais sont en cours, mais certains essuient des échecs en phase clinique alors qu’ils sont efficaces sur les modèles animaux.

Pour mieux comprendre pourquoi Eric Tartour et son équipe (Université Paris Descartes, Inserm U970 PARCC, AP-HP) ont testé, chez la souris l’efficacité de deux voies d’administration différentes :, la voie  intra-musculaire d’une part,  et la voie intranasale d’autre part.  Ces tests ont été menés sur un  candidat-vaccin contre les cancers muqueux  oropharyngés. Cette partie du travail a été, mise au point en collaboration avec Ludger Johannes  à l’Institut Curie.

Ils ont prouvé que seule une vaccination par voie muqueuse fait régresser une tumeur localisée dans le poumon ou dans la sphère oto-rhino-laryngologique (ORL). Le même vaccin anti-cancer administré par les voies conventionnelles d’immunisation, c’est-à-dire intramusculaire ou sous cutanée, est inefficace.

« Nos résultats pourraient expliquer l’échec de vaccins anti-tumoraux visant à traiter les tumeurs muqueuses chez l’homme, et conduire à une modification des vaccins anti-cancer ciblant les tumeurs muqueuses », explique Eric Tartour, professeur à l’université Paris Descartes et médecin hospitalier à l’Hôpital Européen Georges Pompidou (AP-HP).

Afin d’expliquer cette différence d’efficacité, les chercheurs ont cherché à identifier quels étaient les mécanismes qui différaient selon le mode d’administration. Ils ont alors montré que la vaccination par voie muqueuse induit l’expression d’une protéine  particulière (l’intégrine muqueuse CD49a)  qui permet aux lymphocytes T-CD8 (dont la production est stimulée par l’administration du vaccin) de bien migrer dans la tumeur. Une fois sur le site tumoral,  ces lymphocytes T-CD8 luttent contre les cellules cancéreuses.

A l’inverse, le blocage de cette molécule réduit la pénétration des lymphocytes T dans la tumeur muqueuse et ainsi leur activité anti-tumorale. L’intégrine CD49a est essentielle dans la migration préférentielle des lymphocytes anti-tumoraux induits par vaccination dans les tumeurs pulmonaires et ORL et donc dans l’efficacité de la vaccination contre ces cancers muqueux.

Pour vérifier la pertinence de ces résultats chez l’homme, les chercheurs ont analysé des échantillons issus de patients atteins de cancer du poumon. Là encore, ils ont mis en évidence l’expression élevée de l’intégrine muqueuse CD49a sur les lymphocytes T-CD8 présents dans les tumeurs du poumon de patients2.

Ces résultats sont encourageants pour une future extrapolation de cette étude à l’homme.

(1) Laboratoires impliqués : Unité de pharmacologie chimique et génétique et d’imagerie (CNRS/Université Paris Descartes/Inserm/Chimie ParisTech) ; Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Université Jean Monnet St Etienne) ; Compartimentation et dynamique cellulaires (CNRS/Institut Curie/UPMC).

(2) Travaux menés par Laurence Zitvogel, Unité immunologie des tumeurs et immunothérapie (Université Paris-Sud/Inserm) ; Institut Gustave Roussy, Villejuif

Un cerveau « simplifié » permet au robot iCub d’apprendre le langage

Posted on by Priscille Rivière

Le robot humanoïde iCub sur lequel travaille depuis de nombreuses années l’équipe dirigée par Peter Ford Dominey, directeur de recherche CNRS et de l’Université Lyon 1 dans l’unité Inserm 846 (Institut pour les cellules souches  et cerveau de Lyon) est dorénavant capable de comprendre ce qu’on lui dit et d’anticiper la fin d’une phrase. Cette prouesse technologique a  été rendue possible par la mise au point d’un « cerveau artificiel simplifié » qui reproduit certains types de connexions dites « récurrentes» observées dans le cerveau humain. Ce système de cerveau artificiel permet au robot d’apprendre, puis  de comprendre des phrases nouvelles, avec une structure grammaticale nouvelle. Il peut faire le lien entre deux phrases et peut même prédire la fin de la phrase avant qu’elle ne survienne.Ces travaux sont publiés dans la revue Plos One.

robot ICub apprentissage

credit P Latron/inserm

Les chercheurs de l’Inserm et du CNRS ont réussi à mettre au point un réseau neuronal artificiel construit sur un des principes fondamental du cerveau humain : sa capacité à apprendre une nouvelle langue. Le modèle a été développé après des années de recherche au sein de l’Unité Inserm 846 (Institut de recherche sur les cellules souches et cerveau) grâce à l’étude de la structure du cerveau et la compréhension des mécanismes d’apprentissage.

Un des aspects les plus remarquables du traitement du langage est la rapidité avec laquelle il a lieu. Notre cerveau va, par exemple, traiter en temps réel les premiers mots d’une phrase et anticiper la suite, améliorant ainsi la rapidité avec laquelle nous traitons les informations. Toujours en temps réel, le cerveau révise continuellement ses prédictions grâce à l’interaction entre des informations nouvelles et le contexte formé  précédemment. Dans le cerveau, la région associant cortex frontal et striatum joue un rôle crucial dans ce processus.

En s’appuyant sur ces recherches, Peter Ford Dominey et son équipe ont développé un « cerveau artificiel » qui utilise une construction neuronale similaire à celle mise en place par le cerveau humain.

En raison de sa construction dite récurrente (avec des connections qui forment des boucles récurrentes locales) ce système de cerveau artificiel peut comprendre des phrases nouvelles, avec une structure grammaticale nouvelle. Il peut faire le lien entre deux phrases et peut même prédire la fin de la phrase avant qu’elle ne survienne.

Pour rendre cette avancée concrète, les chercheurs de l’Inserm ont intégré ce nouveau cerveau dans le robot humanoïde iCub.

Dans une démonstration vidéo, un chercheur demande au robot iCub de désigner une guitare (matérialisée par un objet bleu) avant de déplacer un violon vers la gauche (matérialisé par un objet rouge). Avant d’exécuter la tâche, le robot répète la phrase et explique qu’il a bien compris ce qu’on lui demande de faire.

Pour les chercheurs, l’apport de ces travaux pour la recherche sur certaines pathologies est important. Ce système pourrait être utilisé pour mieux comprendre la façon dont le cerveau traite la langue. «  Nous savons que, quand un mot inattendu arrive dans une phrase, le cerveau réagit de façon particulière. Ces réactions pouvaient jusqu’à présent être enregistrées avec des capteurs sur le cuir chevelu » explique Peter Ford Dominey. Le modèle mis au point par le Dr Xavier Hinaut et le Dr Peter Ford Dominey permet d’identifier la source de ces réponses dans le cerveau. Si ce modèle, basé sur l’organisation du cortex cérébral est correct, il pourrait contribuer à la compréhension des dysfonctionnements linguistiques possibles dans la maladie de Parkinson.

Ces recherches ont une autre implication importante : celle de contribuer un jour à l’apprentissage du langage par les robots. « Aujourd’hui, les ingénieurs ne peuvent tout simplement pas programmer toutes les connaissances requises dans un robot. Nous savons maintenant que la façon dont les robots vont acquérir leur connaissance du monde sera réalisable en partie grâce à l’apprentissage – comme le font les enfants.»,explique Peter Ford Dominey.

robot ICub en apprentissage

credit P Latron/Inserm

Cancer du col de l’utérus : première résolution 3D d’une oncoprotéine du virus à papillome humain

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs strasbourgeois du laboratoire Biotechnologie et signalisation cellulaire de l’École Supérieure de Biotechnologie de Strasbourg (CNRS/Université de Strasbourg) et de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) ont résolu, pour la première fois, la structure tridimensionnelle d’une oncoprotéine majeure, impliquée dans la prolifération cellulaire et à l’origine du développement du papillomavirus humain. Celui-ci, de type 16 (HPV 16), est  le plus dangereux de ces virus, responsable des cancers du col de l’utérus. Ces travaux, publiés le 8 février 2013 dans Science, devraient permettre l’identification et l’amélioration de médicaments bloquant les activités tumorigènes de la protéine.

Le cancer du col de l’utérus est l’un des cancers les plus fréquents au monde et le deuxième en termes de mortalité chez la femme. Il est provoqué par les virus à papillome humains (HPV) dits à « haut risque muqueux» (1). Le papillomavirus humain de type 16 (HPV 16) est le plus dangereux. Lorsque le virus HPV infecte une cellule saine, il doit provoquer la multiplication de ces cellules pour se reproduire. Deux de ses protéines, E6 et E7, induisent cette prolifération cellulaire et sont responsables de la prolifération des tumeurs du col de l’utérus, d’où leur nom : « oncoprotéines ».

L’équipe de Gilles Travé, chercheur CNRS au laboratoire Biotechnologie et signalisation cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg), en étroite collaboration avec les équipes de Jean Cavarelli et de Bruno Kieffer de l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) a résolu, pour la première fois, les structures tridimensionnelles des protéines E6 des virus à papillomes humain de type 16 (HPV 16) ainsi que son équivalent bovin de type 1 (BPV1). La structure de E6 de HPV16 avait déjà été résolue en 2012 (2) par ces mêmes chercheurs sous forme libre mais, cette fois, les protéines E6 sont visualisées en train de capturer des protéines cellulaires cibles.

La structure d’une protéine E6 entière, attendue depuis près de trente ans, n’avait jamais été résolue auparavant car celle-ci est très difficile à produire dans un laboratoire.

Pour ce faire deux processus ont été nécessaires : d’une part la mise au point de techniques permettant d’isoler la protéine E6 et d’autre part l’utilisation combinée de techniques de résonance magnétique nucléaire (RMN) (3) et de cristallographie (4). Après avoir traité différents problèmes d’agrégation et de purification, les chercheurs ont réussi à produire la protéine E6. Le défi à ce stade était de conserver son repliement (la capacité à s’auto-organiser de la protéine et donc sa fonction biologique). L’acquisition de données de RMN et de cristallographie ont permis d’établir la structure de la protéine E6 à l’aide d’outils informatiques et d’obtenir ainsi sa « photographie » tridimensionnelle à haute résolution.

La structure tridimensionnelle de la protéine E6 capturant sa cible révèle précisément le mécanisme moléculaire de son activité cancérogène et explique aussi l’étonnante capacité de la protéine à détourner, tel un terroriste viral, un grand nombre de fonctions de la cellule infectée.

Au niveau thérapeutique, cette avancée est d’une grande importance dans la lutte contre le cancer du col de l’utérus, car elle devrait permettre l’identification et l’amélioration de médicaments bloquant les activités tumorigènes de la protéine.

cancer du col de l'utérus

E Soleilhac/Inserm

Cellules issues d’un cancer du col de l’uterus (cellules HeLa) traitées pendant 2h avec du paclitaxel, une drogue anti-cancéreuse connue pour bloquer la dépolymérisation des microtubules.

(1)       Souche à haut risque : Les virus HPV se classifient à haut risque et à bas risque suivant leur capacité à induire ou ne pas induire le cancer. Les principales souches à haut risque du virus du papillome humain sont les types 16, 18, 31, 33 et 51.

(2)       Zanier K, Ould M’hamed Ould Sidi A, Rybin V, Boulade-Ladame C, Rybin V, Chapelle A, Atkinson RA, Kieffer B, Travé G. Solution structure analysis of the HPV16 E6 oncoprotein reveals a self-association mechanism required for E6-mediated degradation of p53. Structure 2012, 20(4):604-617.

(3)       Résonance magnétique nucléaire : méthode d’étude des molécules biologiques qui consiste à mesurer les phénomènes de résonance dans le noyau de certains atomes. Elle est utilisée pour connaitre la structure d’une protéine.

(4)       Cristallographie : méthode qui permet de connaître la structure atomique  d’une protéine sous forme de cristal par diffraction de rayons X.

Treatrush (TreatRetUsher) : combattre la cécité dans le syndrome de Usher – une collaboration européenne au service d’une maladie rare

Posted on by Priscille Rivière

©Photo : Fotolia

A l’occasion de la journée internationale des maladies rares : 28 février 2013

Comment la recherche sur le syndrome de Usher – handicap héréditaire particulièrement invalidant, portant atteinte aux deux sens majeurs, l’audition et la vision – a-t-elle franchi une étape majeure dans la compréhension des mécanismes à l’origine de la rétinopathie pigmentaire ? Comment est-elle parvenue à améliorer le diagnostic clinique et à développer le diagnostic moléculaire ? Comment prépare-t-elle les essais de thérapie génique de la rétinopathie du syndrome ? Les scientifiques regroupés au sein du projet européen TREATRUSH (TreatRetUsher) présentent les avancées qu’ils ont réalisées. Douze partenaires de 7 pays sont réunis au sein de ce réseau financé par la Commission Européenne et coordonné par l’Université Pierre et Marie Curie (UPMC). En France, il rassemble des chercheurs du Collège de France, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’UPMC, travaillant au sein de l’Institut de la Vision et de l’Institut Pasteur, ainsi que des cliniciens de l’hôpital des XV-XX et de l’hôpital Armand-Trousseau. 

Le syndrome de Usher est une atteinte héréditaire de l’audition et de la vision. Il touche environ 1 personne sur 10 000.

C’est la principale cause de surdité associée à une perte de la vision chez le sujet jeune.

Les trois types cliniques du syndrome, USH1, USH2 et USH3, se distinguent par la sévérité de l’atteinte auditive, la précocité de la rétinite pigmentaire et la présence ou non d’une atteinte vestibulaire qui se traduit par des troubles de l’équilibre. Sur chacun de ces aspects, la forme USH1 est la plus invalidante.

Au-delà des avancées majeures antérieurement réalisées sur l’identification des gènes responsables du syndrome et la compréhension de la pathogénie de l’atteinte auditive du syndrome, le projet Treatrush s’est fixé pour objectifs d’améliorer le diagnostic du syndrome, de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de la rétinopathie et d’en préparer les essais de thérapie génique.

  • Répondre à l’impératif d’un diagnostic précoce

La baisse de la vision n’apparaissant que des années après celle de l’audition, l’absence d’un diagnostic précoce du syndrome  peut conduire les parents à faire le mauvais choix de l’apprentissage de la  langue des signes dès le plus jeune âge, en renonçant à une implantation cochléaire précoce. Dans ce but, ORLs et ophtalmologistes du consortium européen ont élaboré conjointement les protocoles d’investigation clinique qui doivent conduire à poser le diagnostic avant l’âge d’un an.

En parallèle, un diagnostic moléculaire robuste et rapide de l’ensemble des formes du syndrome a été développé. Une première étude[1] a permis de détecter les mutations présentes chez 54 patients. Elle a été complétée par la mise en place d’une nouvelle méthode[2]qui aujourd’hui vient de permettre d’analyser une cohorte de plus de 350 patients recrutés à travers l’Europe (France, Allemagne, Italie, Slovénie, Espagne).

  • Elucider les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la rétinopathie.

Tandis que les mutants de souris dont les gènes Usher-1 sont défectueux ont une surdité profonde, ils ne présentent pas de rétinopathie. De ce fait, les mécanismes défectueux à l’origine de la rétinopathie du syndrome étaient totalement inconnus. Depuis 3 ans, les équipes du Pr Christine Petit, coordonnatrice du projet Treatrush, et du Pr José-Alain Sahel, ont tenté de comprendre les mécanismes physiopathologiques à l’origine de la rétinite pigmentaire chez les patients atteints du syndrome de Usher, en ayant recours à d’autres modèles animaux[3]. Ils y sont parvenus et ont ainsi jeté les bases d’un nouveau type de mécanisme de rétinopathie pigmentaire qui met en jeu de surcroît des structures des  photorécepteurs jusqu’ici négligées et dont le rôle est inconnu. Cette donnée est essentielle pour conduire tout protocole visant à améliorer les tentatives thérapeutiques.

Des équipes du projet, en Italie, en France et aux Etats-Unis, travaillent actuellement au développement d’une thérapie génique via des vecteurs viraux associés à l’adénovirus (AAV) capables de transférer efficacement des gènes thérapeutiques de petite taille dans les photorécepteurs rétiniens dans le but de bloquer leur dégénérescence. Ces vecteurs ont déjà fait leurs preuves dans d’autres formes de rétinites. Ils sont en cours d’essai pour certains gènes Usher chez l’animal.

Les avancées réalisées sur cette maladie rare ouvrent la voie à la compréhension et au traitement d’atteintes plus communes de la vision ou de l’audition. Comme l’expliquent Christine Petit et José-Alain Sahel, « les maladies fréquentes sont d’origine plus complexes et donc plus difficiles à étudier que les maladies rares monogéniques. Pourtant, les éléments qui y contribuent, pour nombre d’entre eux, doivent appartenir aux mêmes mécanismes élémentaires que ceux dont le déficit conduit à telle ou telle maladie rare. Pour s’en convaincre, prenons l’exemple du syndrome USH1. Les molécules codées par ces gènes forment le cœur de la machinerie de transduction auditive, machinerie qui convertit le signal sonore en signal électrique dans les cellules sensorielles auditives. Il va de soi, que dans des atteintes fréquentes de l’audition, quelle qu’en soit l’origine, cette machinerie est aussi une cible des déficits. Une constellation de maladies rares doit donc contribuer à modéliser les processus pathogéniques d’une maladie commune ». 

Le syndrome de Usher, une atteinte des deux principaux sens : l’audition et la vision

Ce syndrome est un handicap sensoriel héréditaire et la principale cause de surdité associée à une cécité. Il est responsable de 3 à 6% des surdités infantiles et d’environ 50% des cas de surdité sévère associée à une cécité chez l’adulte. La surdité est généralement congénitale tandis que les manifestations cliniques de la rétinite pigmentaire sont un peu plus tardives. Ce syndrome a été divisé en trois sous-types, USH1, USH2 et USH3 ; la forme USH1 est la plus sévère. Chez les enfants affectés par la forme USH1, l’atteinte de la vision n’est souvent découverte qu’autour de 8 à 10 ans. Or ce diagnostic tardif pèse lourdement sur une prise en charge médicale appropriée.
D’importants progrès scientifiques ont été réalisés depuis une quinzaine d’années par les généticiens et physiologistes de l’audition, avec l’identification de dix gènes responsables, et la découverte des mécanismes cellulaires et moléculaires dont le déficit explique les atteintes auditives du syndrome. A l’inverse, la pathogénie de la rétinopathie pigmentaire du syndrome demeurait inconnue. Une avancée majeure a été réalisée récemment dans la compréhension de l’atteinte rétinienne, dans le cadre du projet européen Treatrush, par les équipes des Pr. Christine Petit et José-Alain Sahel. Les protocoles d’exploration des patients ont été améliorés et standardisés pour permettre un diagnostic précoce. Un nouvel outil de diagnostic moléculaire a été développé, et plus de 400 patients venant de divers pays européens ont ainsi été testés. En 1995, le laboratoire du Pr. Christine Petit identifiait le premier gène à l’origine du syndrome USH1. Ce gène qui code la myosine VIIa rend compte de la majorité des cas de USH1. C’est précisément sur cette forme du syndrome qu’un essai de thérapie génique de la rétinopathie sera prochainement conduit par le Pr. José-Alain Sahel.

TREATRUSH – Lutter contre la cécité provoquée par le syndrome de Usher

TREATRUSH a pour but de traiter et de lutter contre la cécité provoquée par le syndrome de Usher. http://www.treatrush.eu

Le projet a débuté en février 2010 et dure 4 ans, avec un budget total d’environ 6 millions d’euros de l’Union Européenne (PC7). Le projet implique 12 partenaires, basés dans 7 pays :

Université Pierre et Marie Curie (UPMC), Paris, France : http://www.upmc.fr/
Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), Paris, France : www.inserm.fr/
Eberhard Karl University of Tübingen  (EKUT), Tübingen, Allemagne : http://www.uni-tuebingen.de/en
Medical Research Council (MRC), Oxford, UK : http://www.mrc.ac.uk
Fondazione Telethon (FTELE.IGM), Naples, Italie : http://www.telethon.it/
Amsterdam Molecular Therapeutics (AMT), Amsterdam, Pays-Bas : http://www.amtbiopharma.com/
Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher-Institut for Biomedical Research, Bâle, Suisse : http://www.fmi.ch/
Faun Foundation (FAUN), Nuremberg, Allemagne
The Trustees of the University of Pennsylvania (UPENN), Philadelphia, USA : http://www.upenn.edu/
Institut de la Vision-Fondation Voir et Entendre, Paris, France               : http://www.institut-vision.org    http://www.fondave.org/
Johannes Gutenberg University Mainz, Mayence, Allemagne : http://www.uni-mainz.de/eng/
Massachusetts Eye and Ear Infirmary, Boston, USA : http://www.masseyeandear.org/

[1] Bonnet C, Grati M, Marlin S, Levilliers J, Hardelin JP, Parodi M, Niasme-Grare M, Zelenika D, Délépine M, Feldmann D, Jonard L, El-Amraoui A, Weil D, Delobel B, Vincent C, Dollfus H, Eliot MM, David A, Calais C, Vigneron J, Montaut-Verient B, Bonneau D, Dubin J, Thauvin C, Duvillard A, Francannet C, Mom T, Lacombe D, Duriez F, Drouin-Garraud V, Thuillier-Obstoy MF, Sigaudy S, Frances AM, Collignon P, Challe G, Couderc R, Lathrop M, Sahel JA, Weissenbach J, Petit C, Denoyelle F. (2011) Complete exon sequencing of all known Usher syndrome genes greatly improves molecular diagnosis. Orphanet J Rare Dis. 6:21.

[2] Fakin A, Jarc-Vidmar M, Glavač D, Bonnet C, Petit C, Hawlina M. (2012) Fundus autofluorescence and optical coherence tomography in relation to visual function in Usher syndrome type 1 and 2. Vision Res. 75: 60-70.

[3] Sahly I, Dufour E, Schietroma C, Michel V, Bahloul A, Perfettini I, Pepermans E, Estivalet A, Carette D, Aghaie A, Ebermann I, Lelli A, Iribarne M, Hardelin JP, Weil D, Sahel JA, El-Amraoui A, Petit C. (2012) Localization of Usher 1 proteins to the photoreceptor calyceal processes, which are absent from mice. J Cell Biol. 15;199(2):381-99.

POUR CITER CETTE PAGE :
Communiqué – Salle de presse de l’Inserm – Treatrush (TreatRetUsher) : combattre la cécité dans le syndrome de Usher – une collaboration européenne au service d’une maladie rare
avec ce lien cliquable: http://presse.inserm.fr/treatrush-treatretusher-combattre-la-cecite-dans-le-syndrome-de-usher-une-collaboration-europeenne-au-service-dune-maladie-rare/6598/


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