Cherchant à mieux comprendre les causes de la schizophrénie, Marie Odile Krebs, de l’Unité 894 Inserm – Université Paris Descartes « Centre de psychiatrie et neurosciences », à l’hôpital Sainte-Anneet Guy A. Rouleau de l’Université de Montréal (Canada) ont utilisé une nouvelle approche pour séquencer l’ADN d’individus atteints de schizophrénie. Le but des chercheurs était d’identifier des variations génétiques susceptibles d’être impliquées dans la schizophrénie. Se démarquant d’une approche « gène candidat », les analyses génétiques ont été faites en examinant l’ensemble de l’exome (1) d’individus atteints de schizophrénie et dont les parents ne montraient aucun signe de la maladie. Premiers résultats de « whole exome » dans la schizophrénie, ces travaux ont été publiés dans la revue Nature Genetics.

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La schizophrénie est une maladie chronique caractérisée par une vaste gamme de symptômes pouvant comprendre des hallucinations et idées délirantes, un retrait social et des troubles cognitifs. Elle touche, selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), 24 millions d’individus à travers le monde.

Afin d’identifier des mutations génétiques associées à la schizophrénie, l’étude menée en partie par les chercheurs de l’Inserm a consisté à analyser l’ensemble de l’exome, environ 20,000 gènes, chez chacun des 42 participants (individus affectés et parents respectifs) en se focalisant sur l’identification de mutations dites« de novo », c’est-à-dire présentes dans le matériel génétique des patients mais absentes chez leurs parents.

Les résultats obtenus démontrent que les mutations de novo sont plus fréquentes chez les individus atteints de schizophrénie que dans la population générale. La fréquence des mutations de novo observée expliquerait en partie le taux élevé de schizophrénie à l’échelle mondiale.

La plupart des gènes identifiés n’ont jamais été auparavant impliqués dans la schizophrénie et représentent donc de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans une maladie pour laquelle 30 % des personnes atteintes résistent au traitement.

La stratégie clinique développée par les chercheurs est nouvelle. Elle s’intéresse aux cas sans antécédents familiaux, souvent délaissés des études génétiques. Les mutations identifiées apparaissent dans de nombreux gènes différents et permettront de commencer à établir de nouveaux réseaux génétiques pour comprendre comment ces mutations prédisposent à la schizophrénie. « Nos résultats confortent l’idée qu’il n’existerait pas « une » mais « des » schizophrénies, hétérogénéité à laquelle les cliniciens sont quotidiennement confrontés » précise Marie Odile Krebs.

Ces travaux permettront de mieux comprendre cette maladie et apportent un regard nouveau sur la nature des anomalies génétiques pouvant causer la schizophrénie.

Note :
(1) L’exome correspond à l’intégralité des séquences exoniques du génome. Ces séquences sont transcrites en ARN messager puis traduites en protéines pour assurer le bon fonctionnement de l’organisme.

Grâce aux performances de son robot humanoïde, Nao (1), une équipe française de chercheurs a obtenu la 4e place dans le défi « Open Challenge » de RoboCup @ Home. Ce challenge est l’un des nombreux défis de la compétition internationale de robotique « Robocup » qui avait lieu du 5 au 11 juillet 2011 à Istanbul. Le secret de ce succès est le système cognitif du robot développé par l’équipe Inserm dirigée par Peter Ford Dominey, chercheur au CNRS dans l’Unité Inserm 846 « Institut Cellule souche et cerveau »).

L’objectif de la compétition de robotique « Robocup » est de créer une équipe de football robotisée capable de battre une équipe de football humaine d’ici 2050. En plus de la RoboCupSoccer, d’autres compétitions étaient organisées cette année à Istanbul : la RoboCupRescue, la RoboCupJunior et la RoboCup@Home (2). Cette dernière est consacrée aux robots domestiques capables d’effectuer des tâches ménagères. Une aubaine pour l’équipe de recherche de l’Inserm qui a pu participer à la compétition et tester ses derniers développements dans le cerveau de leur robot humanoïde.

Nettoyer une chambre à coucher, faire la vaisselle, le ménage…Tout ceci sera peut-être bientôt à portée de main des robots …Il suffira juste de leur apprendre. Le système cognitif développé par l’équipe Inserm de Peter Ford Dominey, chercheur au CNRS, permet ainsi à leur robot de comprendre un être humain par une simple discussion et d’apprendre de nouvelles tâches. Grâce à son échange avec l’homme, le robot apprend comment effectuer différentes actions utilisant la vision, la langue et la démonstration physique.

Au lieu d’employer des plans préétablis pré-instruits, le robot peut apprendre en temps réel par interaction directe avec un humain. Ce système cognitif a été développé au laboratoire « Robot Cognition Laboratory », dirigé par Peter Ford Dominey, directeur de recherche au CNRS.

« Il suffit d’expliquer à voix haute la tâche à exécuter » précise Peter Ford Dominey. Par exemple : je prends ce jouet, et tu ouvres la boite pour que je le range à l’intérieur. Le robot intègre alors la consigne, la répète et si cela est nécessaire demande à son interlocuteur de préciser (dans ce cas-là « Faut-il refermer la boite après avoir mis le jouet à l’intérieur ? »). Une fois cette première étape intégrée, le robot demande alors à son interlocuteur de lui apprendre à ouvrir et fermer la boite. Le professeur peut lui enseigner en exécutant lui-même la tâche ou en la faisant faire au robot ». Après ces deux étapes d’apprentissage, le robot devient parfaitement autonome et capable d’exécuter cette nouvelle tâche.

Percer les processus du cerveau humain

Le but de cette recherche est de comprendre les processus de cerveau humain et de les transférer progressivement dans les systèmes cognitifs pour des robots humanoïdes. Une des meilleures manières de tester les robots est de les mettre en compétition avec ceux développés par les meilleures équipes internationales.

« Nous pouvons encore améliorer notre connaissance du cerveau. Notre prochaine étape sera de permettre au robot de comprendre des phrases multiples dans un discours ou un dialogue, de représenter la signification des événements et leurs liens dans l’espace et le temps ». Les résultats de ces recherches pourraient également avoir un impact social et médical en proposant par exemple une aide à l’autonomie pour les personnes âgées ou handicapées, conclut Peter Ford Dominey. Le RCL est financé par les projets d’Union européenne CHRIS, Organic et EFAA, et des projets ANR Amorces et Comprendre. Ces projets unissent des laboratoires de recherche de France, d’Italie, du Royaume-Uni, d’Allemagne, de Belgique, et d’Autriche.

Le syndrome de l’intestin irritable (SII), un des troubles fonctionnels intestinaux, est caractérisé par des douleurs et/ou un inconfort abdominal. Des chercheurs du laboratoire CNRS/Inserm « Institut de génomique fonctionnelle » et de l’unité Inserm « Pharmacologie fondamentale et clinique de la douleur », en collaboration avec les universités de Montpellier et de Clermont Ferrand, ont découvert une cible potentielle dans le traitement des douleurs abdominales générées par ce syndrome. Pour la première fois, ils ont montré chez l’animal que des canaux présents en grand nombre dans les neurones situés le long du côlon sont impliqués dans les phénomènes d’hypersensibilité colique. Ces canaux pourraient constituer, dans un avenir proche, une cible alternative efficace dans la prise en charge des douleurs abdominales liées au SII et, plus largement, aux douleurs viscérales. Les résultats de ces travaux sont publiés sur le site internet de la revue PNAS.

On estime que le syndrome de l’intestin irritable touche environ 10 % de la population, principalement des femmes et il représente la cause principale de consultation en gastroentérologie. Ce syndrome est associé à d’autres syndromes ou symptômes en lien ou non à des perturbations de la sensibilité : fibromyalgie, migraine, fatigue chronique, dépression, anxiété, phobie… La complexité et l’absence de cause évidente de la maladie font que son traitement, par des constipants ou des laxatifs pour les troubles de motricité et par des antispasmodiques ou des antidépresseurs pour les douleurs abdominales, reste souvent d’efficacité limitée.

Des canaux situés sur… des neurones du côlon

Les chercheurs se sont intéressés à une cible potentielle du traitement de la douleur abdominale, la famille des canaux calciques (dépendants du voltage). Ces canaux jouent un rôle important dans l’excitabilité des neurones en s’ouvrant lorsqu’un signal électrique les stimule. Les chercheurs ont montré pour la première fois l’implication de certains canaux calciques, « les Cav 3.2 », dans les phénomènes de sensibilité colique. Ces canaux, localisés dans des neurones dont les terminaisons nerveuses se situent dans le côlon (Figure ci-dessous), ont déjà été mis en cause dans des douleurs provenant de territoires cutanés, d’articulations et de muscles.

e schéma montre qu’une injection de traceur fluorescent dans la paroi du côlon est capable de marquer les extrémités des neurones sensoriels qui innervent cette région. Par leur fluorescence orange, il est ensuite possible d’identifier au sein des ganglions sensoriels les neurones détectant la douleur dans le colon.

Aujourd’hui, l’équipe des laboratoires de l’Inserm et du CNRS révèle qu’en cas d’hypersensibilité colique à l’origine des douleurs abdominales, les canaux « Cav3.2 » sont surexprimés et fonctionnellement plus actifs dans les neurones du côlon par rapport à d’autres neurones.

Pour parvenir à ce résultat, les chercheurs ont mis en place un dispositif innovant. Ils ont réussi à individualiser spécifiquement les neurones provenant de la muqueuse colique et constaté, in vitro, grâce à l’injection de marqueurs fluorescents, qu’ils contenaient beaucoup de ces canaux ioniques. En parallèle, ils ont utilisé un modèle mimant le syndrome de l’intestin irritable chez l’animal et mesuré cette fois-ci, in vivo, la sensibilité colique (mesures des crampes abdominales) en fonction de l’activité des canaux « Cav3.2 ».

« Lorsque l’activité de ces canaux est limitée soit par l’inhibition de leur synthèse soit en les bloquant à l’aide de substances pharmacologiques, la sensibilité colique diminue », souligne Emmanuel Bourinet, un des principaux auteurs de l’étude.

Bien que les mécanismes en jeu dans la suractivité des canaux soient mal connus, les chercheurs suggèrent que « ce n’est pas l’augmentation de leur synthèse qui est en cause mais la place stratégique de ces canaux, localisés en grand nombre sur la membrane des cellules, qui pourrait expliquer leur activité plus importante dans ces contextes douloureux ».

L’équipe de recherche tente aujourd’hui de « mieux préciser le rôle des canaux ioniques Cav3.2 impliqués dans les processus de sensibilisation en utilisant des bloqueurs spécifiques des canaux qui pourraient, dans un avenir proche, représenter des alternatives efficaces dans la prise en charge des douleurs abdominales liées au SII et plus généralement des douleurs viscérales » concluent les chercheurs.

Identification des neurones dans le colon © Inserm

On estime que la migraine touche 20% de la population générale soit, 11 millions de personnes en France. Pour la première fois, Tobias Kurth, directeur de recherche à l’unité Inserm 708 « Neuroépidémiologie » et ses collaborateurs internationaux, ont identifié trois gènes pour lesquels une variation génétique est associée à un risque accru de migraine dans la population générale. Ces résultats, obtenus à partir de données génétiques de 23 230 femmes migraineuses et non migraineuses puis confirmés par d’autres analyses incluant hommes et femmes, suggèrent l’existence de mécanismes communs aux différentes formes de migraines. Les résultats sont publiés dans la revue Nature Genetics.

La migraine est une variété de maux de tête récurrents caractérisée par une forte intensité des douleurs et la survenue fréquente d’autres symptômes tels que des nausées et/ou une sensibilité à la lumière et au bruit. Elle touche 3 à 4 fois plus souvent les femmes que les hommes. Bien qu’une composante génétique ait été soupçonnée depuis très longtemps, seules des formes rares de migraine ont, jusque-là, été associées à l’expression de gènes.

Grâce à l’analyse des données génétiques de plus de 23 000 femmes qui ont participé à l’étude « Women’s Genome Health Study », dont plus de 5.000 migraineuses, Tobias Kurth, directeur de recherche à l’Inserm et ses collaborateurs ont identifié des associations entre la migraine et des variants de trois gènes : TRPM8, LRP1 et PRDM16. Ces associations génétiques ont été confirmées par l’analyse des données de trois études européennes indépendantes incluant des hommes et des femmes. « Les personnes présentant ces variations ont donc plus de risque de développer une migraine. Cette association est observée pour les différentes formes de migraines, ce qui montre l’importance de ces résultats de portée générale« , affirme Tobias Kurth.

Parmi ces trois gènes, deux gènes sont clairement associés à la migraine: d’une part, le gène TRPM8, exprimé dans les neurones, dont le rôle a été mis en évidence dans la sensibilité au froid et la douleur (une des composantes de la migraine), et d’autre part, le gène LRP1, exprimé dans tout le corps, qui interagit dans le système nerveux avec d’autres protéines qui modulent la transmission de signaux entre les neurones. Le 3e gène, PRDM16, semble jouer un rôle aussi bien dans la migraine que dans les autres maux de têtes.

Bien que les mécanismes de la migraine restent mal compris et ses causes sous-jacentes difficiles à cerner, l’identification de ces dénominateurs communs permet d’éclairer les origines biologiques de cette affection fréquente et invalidante » souligne Tobias Kurth. Les chercheurs encouragent désormais la communauté scientifique à mener des études qui permettraient d’expliquer les contributions précises de ces gènes car « cette pathologie pourrait être due à la perturbation de voies de signalisation communes aux différentes formes de migraines » conclue-t-il.