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Tumeurs cérébrales : pour la 1ère fois, des ultrasons rendent perméables les vaisseaux sanguins pour accroître la diffusion du traitement

Posted on 16 juin 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Des équipes de l’Assistance publique-Hôpitaux de Paris, de l’Université Pierre et Marie Curie, de l’Inserm et de la société CarThera, hébergée à l’Institut du cerveau et de la moëlle épinière (ICM), coordonnées par le Pr Alexandre Carpentier, neurochirurgien à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, ont réussi grâce aux ultrasons à rendre temporairement perméables des vaisseaux sanguins cérébraux chez des patients atteints d’une tumeur cérébrale maligne en récidive. Cette méthode novatrice permet d’accroître la diffusion des traitements, notamment des chimiothérapies, dans le cerveau, et représente un espoir pour d’autres pathologies cérébrales. Ces travaux ont été publiés le 15 juin dans la revue internationale Science Translational Medicine.

Aujourd’hui, le traitement des tumeurs cérébrales primitives malignes repose sur un acte neurochirurgical, suivi de séances de chimiothérapie et/ou radiothérapie. Ces traitements permettent une rémission de la maladie de durée variable selon les patients. La Barrière Hémato-Encéphalique (BHE), cette paroi de vaisseaux particulièrement étanche en vue de limiter l’exposition des neurones aux agents toxiques, limite le passage et donc la diffusion des traitements dans le cerveau.

Face à ce constat, l’équipe du Pr Alexandre Carpentier, l’équipe du Dr Ahmed Idbaih, et le groupe de neuro-oncologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, AP-HP, ont lancé en juillet 2014 un essai clinique de phase 1/2a, promu par l’AP-HP, chez des patients en situation de récidive de tumeur cérébrale maligne.

L’objectif est de parvenir à perméabiliser la Barrière Hémato-Encéphalique, afin d’accroître la pénétration et la diffusion des médicaments des chimiothérapies dans le cerveau,

grâce au dispositif ultrasonore « SonoCloud® » développé par la société CarThera. Implanté dans l’épaisseur du crâne, ce dispositif est activé quelques minutes avant l’injection intraveineuse du produit. Deux minutes d’émission d’ultrasons suffisent à perméabiliser temporairement la BHE pendant 6 heures, permettant ainsi une diffusion de la molécule thérapeutique dans le cerveau 5 fois plus importante que d’ordinaire.

A ce jour, et pour la première fois au monde, plusieurs « ouvertures » répétées de la BHE ont pu être observées chez les 20 patients traités. La tolérance est par ailleurs excellente : la technologie inventée par le Pr Carpentier et mise au point par la société CarThera, avec l’aide du laboratoire de physique LabTAU de l’Inserm, n’altère pas les neurones et la BHE se referme spontanément 6 heures après la perfusion intraveineuse.

Selon le Pr Alexandre Carpentier, « cette méthode novatrice offre un espoir dans le traitement des cancers du cerveau, mais aussi d’autres pathologies cérébrales, comme potentiellement la maladie d’Alzheimer, pour lesquelles les molécules thérapeutiques existantes peinent à pénétrer dans le cerveau. Cette technique doit continuer son processus d’évaluation pour envisager un passage en routine clinique dans quelques années ».

Attentats : « 13-Novembre », un programme de recherche inédit sur les mémoires traumatiques

Posted on 13 juin 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Comment le souvenir traumatique des attentats du 13 novembre 2015 évolue-t-il dans les mémoires individuelles et la mémoire collective ? Comment ces mémoires individuelles se nourrissent-elles de la mémoire collective, et inversement ? Peut-on prédire, par l’étude des marqueurs cérébraux, quelles victimes développeront un état de stress post-traumatique, et lesquelles se remettront plus facilement ? Ce sont quelques-unes des questions auxquelles tentera de répondre l’ambitieux programme « 13-Novembre », porté par le CNRS, l’Inserm et héSam Université, avec la collaboration de nombreux partenaires. Codirigé par l’historien Denis Peschanski et le neuropsychologue Francis Eustache, ce programme de recherche transdisciplinaire est fondé sur le recueil et l’analyse de témoignages de 1000 personnes volontaires interrogées à quatre reprises en dix ans. Mobilisant plusieurs centaines de professionnels, ce programme est une première mondiale par son ampleur, le nombre de disciplines associées et le protocole établi. Des retombées sont attendues dans les domaines socio-historique et biomédical, mais aussi du droit et des politiques publiques ou de la santé publique.

Suite à l’appel lancé par Alain Fuchs, président du CNRS[1] en novembre dernier, la communauté des chercheurs se mobilise pour répondre aux questions posées à nos sociétés par les attentats et leurs conséquences. Elaboré dans la foulée de cet appel à projets, « 13-Novembre » est un programme transdisciplinaire qui se déroulera sur 12 ans. Porté par le CNRS et l’Inserm, en lien avec héSam Université, il a pour objectif d’étudier la construction et l’évolution de la mémoire après les attentats du 13 novembre 2015, mais aussi l’articulation entre mémoire individuelle et mémoire collective. « La vocation du CNRS s’exprime pleinement dans le projet 13 novembre : soutenir deux scientifiques qui vont eux-mêmes orchestrer des études mobilisant 150 chercheur-e-s issues de disciplines différentes dans un programme de long terme et d’une ambition inégalée », estime Alain Fuchs, président du CNRS. « L’Inserm s’est engagé dès le début pour faire aboutir le projet. Il associe les sciences humaines et sociales et les avancées les plus récentes des neurosciences. Il s’agit d’un projet interdisciplinaire, ambitieux qui répondra à des questions que nous nous posons tous. J’ai considéré que cela relevait des missions de deux organismes comme l’Inserm et le CNRS », indique Yves Lévy, PDG de l’Inserm.

1000 personnes suivies pendant dix ans

Les témoignages de 1000 personnes volontaires seront recueillis et analysés. Certaines ont vécu le drame au plus près – des survivants, leur entourage, des policiers, militaires, pompiers, médecins et aidants qui sont intervenus. D’autres ont été touchées indirectement : des habitants et usagers des quartiers touchés ; des personnes vivant aux abords de Paris ; et enfin, des habitants de plusieurs villes de France, dont Caen et Metz.

Cette étude est inédite par son ampleur : les 1000 participants seront suivis pendant 10 ans au cours de quatre campagnes d’entretiens filmés (en 2016, 2018, 2021 et 2026), grâce au concours de l’INA (chargé des captations parisiennes) et de l’ECPAD[2] (pour les entretiens en région). Sa conception est également sans précédent : les guides d’entretiens ont été construits en commun par des historiens, des sociologues, des psychologues, des psychopathologues et des neuroscientifiques, afin que le matériel recueilli soit utilisable par chacune de ces disciplines. À ce jour, il n’y a pas d’étude équivalente dans le monde.

Les témoignages individuels seront mis en perspective avec la mémoire collective telle qu’elle se construit au fil des années : les journaux télévisés et radiodiffusés, les articles de presse, les réactions sur les réseaux sociaux, les textes et les images des commémorations… autant de documents conservés par l’INA et analysés par ses équipes de recherches, en lien avec d’autres laboratoires. Un partenariat avec le Crédoc[3] permettra en outre de prendre le pouls de l’opinion aux dates des campagnes d’entretiens. Onze questions spécifiques sont ainsi incluses dans le traditionnel questionnaire semestriel du Crédoc en juin et juillet 2016.

Une étude biomédicale, intitulée « Remember », dont l’Inserm est promoteur, portera sur 180 des 1000 personnes : 120 personnes directement touchées par les attentats, souffrant ou non d’un état de stress post-traumatique, et 60 personnes habitant Caen. Grâce à des entretiens et à des IRM cérébrales, passés à la même fréquence que les entretiens filmés, il s’agira de mieux comprendre l’impact des chocs traumatiques sur la mémoire (notamment la résurgence incontrôlable de certaines images et pensées, caractéristique de l’état de stress post-traumatique), et d’identifier des marqueurs cérébraux associés à la résilience au traumatisme. Le tout, bien sûr, sans réexposer les personnes à des images et pensées traumatiques.

En parallèle, l’étude « ESPA » (étude de santé publique post-attentats) est lancée par Santé publique France[4] en collaboration avec le programme « 13-Novembre ». Celle-ci vise à analyser, par le biais d’un web questionnaire, l’impact psychotraumatique des attentats sur les personnes directement exposées, mais également la validité des circuits de soins.

Une étude transdisciplinaire et un engagement citoyen

L’intérêt de ce programme est majeur pour toutes les disciplines scientifiques qui y sont représentées. L’historien ou le sociologue essaieront de comprendre comment se co-construisent témoignage individuel et mémoire collective. Le linguiste mesurera l’évolution du vocabulaire et des constructions syntaxiques. Le neuropsychologue s’intéressera aux mécanismes de consolidation et reconsolidation de la mémoire et à son fonctionnement, différent selon que l’on a vécu l’événement lui-même ou que l’on se remémore les conditions dans lesquelles on a appris l’événement. Le neuroscientifique travaillera quant à lui sur les modifications des représentations mentales, l’état de stress post traumatique ou la possibilité d’évacuer le souvenir douloureux. Le psychopathologue s’attachera aux conséquences des attentats sur les représentations de soi, aux mécanismes de défense ou aux relations à la destructivité. En outre, le programme 13-Novembre aura des retombées dans le domaine des politiques pénales, des politiques de prise en charge des victimes, de gestion de crise et de pratiques mémorielles… Les entretiens filmés auront aussi une valeur patrimoniale : il s’agit également de conserver et de transmettre la mémoire des attentats du 13 novembre. C’est une forme d’engagement citoyen de la part de la communauté scientifique comme des professionnels de l’INA et de l’ECPAD en charge des captations des entretiens, de la description documentaire, de la mise à disposition des chercheurs et de l’archivage pérenne de cette mémoire.

Ce programme transpose au cas des attentats certains des concepts et des méthodologies transdisciplinaires développés par Denis Peschanski et Francis Eustache autour de la mémoire collective de la Seconde Guerre mondiale et du 11-Septembre dans le cadre de l’équipement d’excellence Matrice porté par héSam Université et dont l’INA est déjà partenaire. Pour les deux chercheurs, il est impossible de comprendre pleinement la mémoire collective sans prendre en compte les dynamiques cérébrales de la mémoire ; de même, on ne peut comprendre pleinement ces dynamiques cérébrales sans prendre en compte l’apport des déterminants sociaux. Les chercheurs s’inspirent aussi de l’étude par questionnaires papier menée par le psychologue américain William Hirst, une semaine, quelques mois et quelques années après les attentats du 11 septembre 2001. Il est d’ailleurs prévu une analyse comparée des résultats de ces deux études.

Appel à volontaires

Que vous ayez été témoin ou intervenant lors des attentats, que vous soyez résident ou usager des quartiers touchés, ou simplement habitant de Paris et sa banlieue, les chercheurs ont besoin de vous.

Si vous souhaitez participer et apporter votre témoignage dans le cadre du programme 13-Novembre, contactez l’équipe de médiateurs du programme :

– par téléphone : 06 60 98 53 82 / 06 61 19 10 32

– par email : rf.yromemecirtam@erbmevon31eriomem

Une permanence est déjà tenue dans les locaux de la mairie du 11^e arrondissement de Paris (place Léon Blum, 75011 Paris). Horaires : le lundi et le vendredi de 8h30 à 17h (sauf le 3^e vendredi du mois de 8h30 à 14h).

Des partenaires et soutiens multiples

L’étude « 13-Novembre » a démarré le 13 mai à Caen et le 2 juin à Bry-sur-Marne pour les entretiens filmés, et l’étude biomédicale Remember a débuté le 7 juin au sein de la plateforme d’imagerie biomédicale « Cyceron » à Caen, et en lien avec Normandie Université. L’appel à volontaires est en cours, relayé notamment par le quotidien Le Parisien-Aujourd’hui en France (via son journal et son site web). Les premiers résultats devraient être livrés à l’automne 2017. Les résultats finaux sont attendus pour 2028, deux ans après les derniers entretiens.

Porté par le CNRS et l’Inserm pour le volet scientifique, par héSam Université pour le volet administratif, le programme « 13-Novembre » est financé par l’Agence nationale de la recherche (ANR) dans le cadre du Programme Investissements d’Avenir (PIA).

Il mobilise plusieurs laboratoires de recherche :

le Centre de recherche sur les liens sociaux, Cerlis (CNRS/Université Paris Descartes/Université Sorbonne Nouvelle – Paris 3),
le laboratoire Neuropsychologie et imagerie de la mémoire humaine (Inserm/EPHE/Université de Caen Normandie),
l’Institut des systèmes complexes – Paris-Île-de-France (CNRS),
le laboratoire Neuropsychiatrie : recherche épidémiologique et clinique (Inserm/Université de Montpellier),
le Centre de recherche sur les médiations (Université de Lorraine),
le laboratoire Bases, corpus, langage (CNRS/Université Nice Sophia Antipolis).

Il associe de nombreux autres partenaires :

l’INA,
Santé publique France,
l’ECPAD,
l’EPHE,
les Archives nationales,
les Archives de France,
l’Université Paris 1 – Panthéon Sorbonne,
l’Université de Caen Normandie,
la plateforme d’imagerie biomédicale Cyceron,
le CHU de Caen,
le quotidien Le Parisien- Aujourd’hui en France,
Universcience,
le Crédoc.

En outre, il bénéficie du soutien de plusieurs ministères, collectivités territoriales et associations :

le ministère de l’Education nationale, de l’Enseignement supérieur et de la Recherche,
le ministère de l’Intérieur,
le ministère de la Culture et de la Communication,
le secrétariat d’État à la Défense, chargé des Anciens combattants et de la Mémoire
la mairie de Paris,
la mairie du 10^e arrondissement de la Ville de Paris,
la mairie du 11^e arrondissement de la Ville de Paris,
la ville de Saint-Denis,
la communauté d’agglomération Caen la mer,
la région Normandie,
Normandie Université
l’Institut national d’aide aux victimes et de médiation (Inavem),
l’association Life for Paris : 13 novembre 2015,
l’association 13 novembre : Fraternité et Vérité,
l’association Paris aide aux victimes,
le groupe paritaire de protection sociale B2V,
l’Institut mémoires de l’édition contemporaine (IMEC).

[1] Voir : https://intranet.cnrs.fr/intranet/actus/160225-attentats-recherche.html

[2] Établissement de communication et de production audiovisuelle de la Défense.

[3] Centre de recherche pour l’étude et l’observation des conditions de vie.

[4] Santé publique France est la nouvelle agence de santé publique issue de la fusion, le 1^er mai 2016, de l’Institut national de prévention et d’éducation pour la santé (Inpes), de l’Institut de veille sanitaire (InVS) et de l’Etablissement de préparation et de réponse aux urgences sanitaires (Eprus).

Des implants innovants pour réparer le cartilage

Posted on 10 juin 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Face à l’augmentation du nombre de personnes souffrant d’arthrose, des stratégies émergent afin de reconstruire le cartilage. Une équipe de l’Inserm (Unité 1109 « Nanomédecine régénérative ostéoarticulaire et dentaire » Inserm/Université de Strasbourg), sous la direction de Nadia Benkirane-Jessel, a mis au point une nouvelle génération d’implants ostéo-articulaires. Leur étude, publiée dans Trends in Biotechnology, montre qu’en combinant des cellules souches et des facteurs de croissance de l’os, ces implants intelligents permettent de régénérer une articulation abimée.

Les articulations, zones de jonction entre deux os, accompagnent nos mouvements et nos efforts. Leur mobilité est assurée par le cartilage, qui tapisse les extrémités osseuses (os-sous-chondral) et permet le glissement des deux os l’un sur l’autre. Fragile, le cartilage s’use avec l’âge jusqu’à disparaitre peu à peu. On parle d’arthrose lorsque la destruction du cartilage s’étend aux autres structures de l’articulation, notamment l’os sous-chondral.

A l’heure actuelle, en dehors de la pose d’une prothèse, une des techniques utilisées pour réparer le cartilage consiste à injecter dans l’articulation du patient un échantillon de ses propres cellules de cartilage (chondrocytes). Toutefois, comme la réparation a lieu sur un os abimé, les résultats ne sont pas toujours satisfaisants.

Nadia Benkirane-Jessel et son équipe, spécialisée en nanomédecine régénérative, ont alors imaginé une nouvelle génération d’implants, composés de deux compartiments :

– le premier compartiment est une membrane nanofibreuse (à base de collagène et de polycaprolactone) conçue pour ressembler à la matrice extracellulaire entourant le cartilage. Des nanoréservoirs, recouvrant les fibres de cette membrane, renferment des facteurs de croissance de l’os.

– le second compartiment est une couche d’hydrogel (d’alginate et d’acide hyaluronique) contenant des cellules souches dérivées de la moelle osseuse du patient. Ces cellules peuvent se différencier aussi bien en cellules de l’os (ostéoblastes) qu’en cellules du cartilage (chondrocytes).

L. Keller, P. Schwiinté, Nadia Benkirane-Jessel UMR 1109, Laboratoire de Nanomédecine Régénérative Ostéoarticulaire et Dentaire, Inserm, Université de Strasbourg, HUS de Strasbourg, ARTiOS Nanomed (spin off Inserm).

Cette organisation en trois dimensions mime l’environnement physiologique de l’articulation et offre une porosité adéquate pour l’infiltration des cellules souches. Lorsque ces cellules grandissent et se divisent, elles s’infiltrent plus profondément dans la membrane poreuse et déclenchent la libération des facteurs de croissance, qui à leur tour stimulent la prolifération des cellules.

Comparée à d’autres traitements, cette technologie offre une double action thérapeutique : en plus de réparer le cartilage, elle régénère l’os sous-chondral situé juste en dessous.

Les chercheurs ont validé cette technique sur différents modèles animaux, et sont en attente de financement afin de lancer les essais cliniques de phase I chez l’homme. « Ces essais seront conduits sur 30 patients (de 18 à 50 ans) ayant des lésions du genou, et recrutés dans trois pays (France, Angleterre, Espagne). L’implant, déjà breveté, sera mis en place par un seul acte chirurgical. La membrane de nanoréservoirs est déposée en premier sur l’articulation lésée, puis les cellules souches y sont ajoutées » précise Nadia Benkirane-Jessel, directrice de recherche à l’Inserm.

Si les essais sont concluants, cette technologie innovante permettra de réparer de façon robuste et durable les articulations en cas d’arthrose ou de lésions articulaires.

L’anorexie : plaisir de maigrir plutôt que peur de grossir

Posted on 7 juin 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Une étude de l’Inserm, de l’université Paris Descartes, et du Centre Hospitalier Sainte-Anne suggère que l’anorexie mentale ne serait pas expliquée par une peur de prendre du poids, mais par le plaisir d’en perdre… et cela serait génétiquement influencé. Publiée dans Translational Psychiatry, cette étude dirigée par le Pr Gorwood, chef de service de la Clinique des Maladies Mentales et de l’Encéphale, remet en question la notion de peur de prise de poids chez les patients anorexiques.

Très souvent associée à une souffrance psychologique majeure, l’anorexie mentale est un trouble du comportement alimentaire qui affecte majoritairement les jeunes filles. Le diagnostic repose sur trois critères internationaux : la présence d’une restriction alimentaire menant à la perte de poids, une perception déformée du poids et du corps et une peur intense de grossir.

Alors qu’il n’existe aucun traitement pharmacologique, l’équipe du Pr Philip Gorwood s’est intéressée à ces critères cliniques. Comme l’explique le chercheur : « Lorsque la recherche piétine, il est important de remettre en question les critères qui sont à la base même du trouble. Nous avons donc ré-évalué le dernier critère, pourtant bien présent dans le discours des patientes, en faisant l’hypothèse qu’il s’agirait d’un reflet en miroir de ce qui est réellement impliqué, c’est-à-dire un effet récompense de la perte de poids. Nous avons établi le postulat que les patientes ressentaient le plaisir de maigrir plutôt que la peur de grossir.»

Afin de ne pas être influencé par le discours et l’analyse qu’ont les patients de leurs difficultés alimentaires, les chercheurs ont utilisé un test de « conductance cutanée » qui mesure le taux de sudation de la peau du sujet exposé à diverses images. L’émotion provoquée par certaines images entraine en effet une augmentation de la transpiration, rapide et automatique.

Les chercheurs ont montré des images de personnes de poids normal ou en surpoids à 70 patientes, consultant à la Clinique des Maladies Mentales et de l’Encéphale (CMME) du Centre hospitalier Sainte-Anne. Chez ces patientes, de poids variés et présentant divers degrés de sévérité de la maladie, la vision de ces images provoquait à peu près la même réaction que les sujets sains. A l’inverse, face à des images corporelles de maigreur, les patientes présentaient des émotions évaluées comme positives tandis que les sujets sains n’avaient pas de réaction particulière.

L’anorexie est un trouble qui a une forte héritabilité (70%). Un des gènes les plus souvent associés à l’anorexie mentale code pour le BDNF, un facteur impliqué dans la survie des neurones et la neuroplasticité. Dans le cas des patientes souffrant d’anorexie mentale, l’étude indique que l’augmentation de transpiration face aux images de maigreur corporelle s’explique par la présence d’une forme (allèle) spécifique du gène en question. Ce résultat a été confirmé après examen des variables potentiellement confondantes telles que le poids, le type d’anorexie, ou encore l’ancienneté du trouble.

Les conclusions de ce travail :
– renforcent l’approche génétique comme manière d’aborder différemment les symptômes clés de l’anorexie mentale ;
– orientent les travaux de recherche sur les circuits de récompense plutôt que d’évitement phobique,
– enfin, elles suggèrent que certaines approches thérapeutiques pourraient avoir un bénéfice net sur cette pathologie, telles que la remédiation cognitive et la thérapie en pleine conscience

Diabète lié à l’obésité : l’influence de l’épigénome

Posted on 6 juin 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Pierre et Marie Curie du Centre de Recherche des Cordeliers, en collaboration avec des chercheurs de l’institut Karolinska en Suède, ont décrit le mécanisme par lequel le facteur GPS2 réprime la survenue du diabète de type 2 chez les personnes obèses. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Medicine, mettent en lumière l’importance de l’épigénome dans l’apparition de la maladie.

Fréquemment associés, l’obésité et le diabète de type 2 sont des pathologies sévères qui sont en constante progression dans le monde et particulièrement en France. Chez les personnes obèses, l’excès de tissu adipeux s’accompagne d’une inflammation locale, qui participe au développement du diabète de type 2 et d’autres complications. Ce phénomène résulte d’une activation anormale des cellules immunitaires, notamment les macrophages qui produisent des facteurs propices à l’inflammation.

Un des mécanismes qui contrôle l’expression de certains gènes, dont ceux impliqués dans l’inflammation, est la modification de la structure de la chromatine (épigénome). En effet, celle-ci doit être décompactée afin d’être accessible à des complexes protéiques qui permettent aux gènes de s’exprimer. Les équipes de Nicolas Venteclef et de Eckardt Treuter ont décrit le rôle important du régulateur transcriptionel GPS2 dans le contrôle de l’activation des macrophages par la modification de l’épigénome, au cours de l’obésité et du diabète de type 2.

En comparant les tissus adipeux de personnes obèses et non-obèses, les chercheurs ont montré que le statut diabétique coïncide avec une faible expression de GPS2 dans les macrophages, associée à une inflammation élevée. Afin de confirmer la relation de cause à effet, ils ont généré des souris déficientes en GPS2 spécifiquement dans les macrophages, et les ont mises sous régime riche en graisses pour provoquer l’obésité et le diabète de type 2. Comme observé chez l’homme, la déficience en GPS2 amplifie la réponse inflammatoire et le profil diabétique (résistance à l’insuline) liés à l’obésité. A l’inverse, lorsque l’expression de GPS2 est augmentée chez les souris obèses et diabétiques, la progression de la maladie est ralentie. GPS2 réprime donc l’inflammation diabétogène.

Le décodage des mécanismes mis en jeu révèle que GPS2 agit en maintenant la chromatine dans un état transcriptionnel inactif (par le biais de l’acétylation des histones), ce qui empêche l’expression des gènes codant pour des molécules pro-inflammatoires. En modulant la structure de la chromatine, GPS2 contrôle l’activation des macrophages par des régulations dites « épi-génétiques ».

L’ensemble de ce travail montre comment l’épigénome influence la survenue du diabète de type 2 en reprogrammant l’expression des gènes. Cette étude révèle un nouvel aspect important dans la compréhension du diabète lié à l’obésité et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour lutter contre la maladie.

Afin de valider l’influence de l’épigénome sur la survenue du diabète de type-2, une étude sur un plus grand nombre de personnes pré-diabétiques et diabétiques est actuellement en cours au Centre Universitaire du Diabète et de ses Complications (Hôpital Lariboisière, Paris). Cette étude est co-dirigée par le Professeur Jean-François Gauthier et Nicolas Venteclef.

Identification d’un composé thérapeutique pour un trouble autistique d’origine génétique : une étape vers une médecine de précision

Posted on 6 juin 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Une équipe de chercheurs du laboratoire I-STEM (CECS/AFM-Téléthon/Inserm), dirigée par Alexandra Benchoua et Marc Peschanski, en collaboration avec les Pr Thomas Bourgeron (Institut Pasteur/Université Paris Diderot/CNRS) et Richard Delorme (Hôpital Robert Debré/AP-HP), ont mis en évidence le potentiel thérapeutique du lithium chez une patiente atteinte d’un trouble autistique rare associé au gène SHANK3. Cette molécule, habituellement utilisée pour traiter les troubles bipolaires, a pu être identifiée grâce au criblage à haut débit de composés chimiques sur des neurones humains obtenus à partir de cellules souches pluripotentes dont celles de la patiente traitée. Cette étude constitue une première étape vers le développement d’outils permettant une approche médicale plus personnalisée des personnes atteintes de troubles du spectre autistique. Ces travaux ont été publiés le 27 mai 2016 dans la revue EBioMedicine.

Les troubles du spectre autistique (TSA) forment un groupe hétérogène de troubles neuro-développementaux qui affectent 1% de la population. Ils représentent un défi pour le développement de pharmacothérapies efficaces en raison de la complexité des symptômes et des degrés de sévérité très variables des symptômes. Pour 10 à 30% des patients avec autisme et déficience intellectuelle, une cause génétique a été identifiée. On estime qu’environ 1 à 2% des enfants avec autisme et retard mental présentent une déficience du gène SHANK3, celle-ci étant responsable du syndrome de Phelan-McDermid (la très grande majorité des patients atteints de ce syndrome ont perdu un fragment du chromosome 22 portant une copie de SHANK3). C’est principalement à cette population que s’est adressée l’étude. La perte d’une des deux copies de SHANK3 cause une diminution de la quantité de la protéine SHANK3 et entraine des atteintes principalement au niveau des points de contacts entre les neurones (les synapses). L’objectif des chercheurs a donc été d’identifier les médicaments susceptibles d’accroitre l’expression du gène en activant la seconde copie toujours fonctionnelle. Toutefois, SHANK3 n’étant exprimé que dans les neurones, il a donc fallu, pour mener cette approche, franchir une barrière technologique consistant à produire in vitro des neurones humains portant les mutations des patients à traiter.

Les chercheurs ont donc développé un modèle permettant de produire des neurones humains à partir de cellules souches pluripotentes. Ce modèle a permis de réaliser un criblage à haut débit de composés pharmacologiques afin de choisir ceux augmentant l’expression de SHANK3 dans les neurones et donc ayant le plus de chance d’être efficace. Les composés identifiés ont ensuite été testés sur des neurones de patients porteurs de mutations SHANK3. Parmi les 202 composés testés, le lithium et l’acide valproïque ont montré la meilleure efficacité, en permettant de rétablir des niveaux corrects de SHANK3 et donc d’améliorer le fonctionnement des cellules neuronales. Une pharmacothérapie au lithium a ensuite été proposée à une des patientes pour laquelle le lithium avait prouvé son efficacité lors des tests in vitro pratiqués sur ses propres neurones.

Après un an de traitement, cette étude pilote a permis de mettre en évidence chez la patiente une diminution encourageante du degré de sévérité de l’autisme. Les chercheurs envisagent aujourd’hui la mise en place d’un essai randomisé en double aveugle pour confirmer ces résultats chez un plus grand nombre de patients atteints de ce trouble autistique lié aux mutations de SHANK3.

Plus largement, cette étude montre que les neurones dérivés de cellules souches pluripotentes offrent un modèle cellulaire exploitable et pertinent dans la recherche de traitements spécifiques pour les troubles autistiques liés à des anomalies génétiques. La méthodologie utilisée pourrait ainsi ouvrir la voie à une médecine de précision pour des maladies psychiatriques ou neurologiques.

Ces travaux ont été soutenus par le programme Investissements d’avenir, de l’Agence nationale pour la recherche, de la Fondation Bettencourt-Schueller, de la Fondation Conny-Maeva, de la Fondation Cognacq Jay, de la Fondation Orange, de la Fondation Fondamental, des laboratoires Servier ainsi que par l’AFM-Téléthon grâce aux dons du Téléthon.

Cancer de la peau : de nouvelles molécules aux pouvoirs surprenants

Posted on 25 mai 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Trouver de nouveaux traitements plus efficaces et personnalisés contre le cancer est le défi de nombreux chercheurs. Pari réussi par une équipe de l’Inserm menée par Stéphane Rocchi (Unité Inserm 1065, « Centre méditerranéen de médecine moléculaire ») qui vient de synthétiser et développer de nouvelles molécules anti-mélanome. L’une d’entre elle baptisée HA15 réduit la viabilité des cellules de mélanome sans être toxique pour les cellules normales. Ce travail vient d’être publié dans la revue Cancer Cell.

Le mélanome est une forme fortement agressive de cancer de la peau. Il touche les mélanocytes, les cellules responsables de la synthèse de mélanine qui donne sa coloration à la peau. Il existe 3 stades de progression de la tumeur : la croissance radiale : les cellules prolifèrent de façon anarchique dans l’épiderme; la phase de croissance verticale implique une invasion du derme et finalement la phase métastatique correspondant à une dissémination des cellules cancéreuses dans les tissus périphériques.

Même si des résultats encourageants ont été obtenus pour traiter la phase métastatique (grâce à des thérapies ciblées ou des immunothérapies), la plupart des patients auront besoin de traitements supplémentaires pour empêcher la tumeur de revenir et les métastases de se développer à nouveau. L’identification de nouvelles molécules candidates est donc un élément incontournable pour la mise en place de biothérapies efficaces contre ce cancer dont l’incidence double tous les dix ans.

Dans ce contexte des chercheurs niçois ont découvert une nouvelle famille de molécules, les Thiazole Benzensulfonamides (TZB) présentant des propriétés anticancéreuses intéressantes. » Initialement cette famille de molécules avait été identifiée dans le diabète de type 2 car elle augmentait la sensibilité des cellules à l’insuline. Si nous voulions l’utiliser contre le cancer, il fallait pouvoir éliminer cette activité pro-insuline ». explique Stéphane Rocchi. C’est ainsi que nous avons commencé à modifier sa structure ».

Après de nombreux essais, la structure initiale de TZD a été profondément modifiée grâce à une collaboration fructueuse avec l’équipe de Dr Benhida de l’Institut de Chimie de Nice pour obtenir une formulation dont le « composé leader » a été appelé HA15.

Leurs résultats montrent que le HA15 réduit la viabilité des cellules de mélanome sans être toxique pour les cellules normales. HA15 induit un stress du réticulum endoplasmique induisant la mort des cellules de mélanome par apoptose et autophagie.

Chez la souris, cette molécule est très efficace pour diminuer le volume tumoral sans toxicité apparente chez le rongeur.

Chez l’homme, en collaboration avec le service de dermatologie du CHU de Nice, les chercheurs ont montré que les molécules étaient actives sur des cellules de mélanomes prélevées sur des biopsies de patients sensibles ou résistantes aux thérapies ciblés.

Enfin, HA15 est aussi efficace sur des lignées cellulaires provenant d’autres tumeurs comme le cancer du sein, du colon, de la prostate, du pancréas ou bien encore des gliomes ou des leucémies myéloïdes chroniques.

« Le but ultime de ce projet est d’utiliser ces nouvelles molécules dans le traitement du mélanome et plus généralement dans d’autres types de cancers. » conclut Stéphane Rocchi qui souhaite démarrer prochainement un essai clinique de phase 1.

Ce travail a fait l’objet d’un dépôt de 2 brevets par INSERM transfert, d’une présentation au programme MATWIN pour un transfert industriel et a bénéficié de financements pour de la maturation par la Canceropole PACA et par INSERM transfert (Grand COPOC).

Une étude clinique appelle à la révision des modalités de traitement en matière d’AVC hémorragique

Posted on 20 mai 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Les médecins doivent repenser la façon dont ils traitent les patients qui ont subi une hémorragie cérébrale, la forme la plus mortelle d’AVC, selon les constatations issues d’une
étude clinique. L’étude suggère une modification des recommandations pour le traitement des patients qui ont eu un AVC causé par des saignements dans le cerveau – connu comme une hémorragie intracérébrale (HIC) – alors qu’il prenaient régulièrement de l’aspirine.

Accident vasculaire cérébral ischémique (AVC)

Lors d’un AVC hémorragique, la transfusion de plaquettes est un traitement jusqu’à lors utilisé par un certain nombre de médecins dans l’espoir d’une meilleure récupération de l’état de santé du patient. En effet, il était imaginé que les plaquettes – fragments de cellules sanguines jouant un rôle essentiel dans la coagulation du sang – pouvaient bloquer les vaisseaux sanguins rompus et ainsi prévenir l’aggravation du saignement dans le cerveau chez les patients qui utilisent par ailleurs, des anti-agrégants plaquettaires (aspirine).

Une équipe de chercheurs de France (Lille), des Pays-Bas, et du Royaume-Uni a constaté que la transfusion de plaquettes réduisait la chance de récupération chez les patients ayant subi une hémorragie intracérébrale tout en prenant de l’aspirine.

Le Professeur Charlotte Cordonnier (PU-PH au CHU de Lille, à l’Université de Lille et au sein de l’Unité Inserm 1171) ajoute « Chaque année, environ deux millions d’adultes dans le monde souffrent d’AVC causé par une hémorragie intracérébrale, ce qui représente la moitié des décès survenus du fait d’un AVC. Deux personnes sur cinq meurent dans le mois, et deux autres sur cinq deviennent dépendants de leurs proches. Un quart des patients sont sous aspirine au moment où survient l’hémorragie cérébrale ».

Les patients AVC qui ont participé à l’essai clinique ont bénéficié d’une prise en charge standard en matière d’AVC, l’étude ayant consisté à un tirage au sort (randomisation) de deux groupes :
l’un des groupes de patients, recevant une transfusion de plaquettes et l’autre groupe de patients ne bénéficiant d’aucun traitement supplémentaire. Les chercheurs ont ainsi pu constater que les transfusions de plaquettes augmentent le risque de décès et d’invalidité à long terme par rapport à une prise en charge classique sans transfusion.

A ce jour, l’équipe de recherche indique que les causes liées à ces constatations ne sont pas connues. Ils suggèrent que le traitement puisse causer des caillots sanguins pour former ou déclencher l’inflammation dans le cerveau et l’aggravation des saignements.

Le Professeur Rustam Al-Shahi Salman de l’Université d’Édimbourg, co-directeur de l’étude, a déclaré «Notre étude montre que la transfusion de plaquettes semble nuisible, et n’est certainement pas bénéfique, pour les personnes qui prennent de l’aspirine et ont un AVC causé par des saignements dans le cerveau. Ces résultats devraient modifier les directives et recommandations cliniques ».

Les résultats de l’étude ont été présentés à l’European Stroke Organisation Conference » et sont actuellement publiés dans The Lancet.

VIH : Identification de récepteurs clés de la réponse immunitaire chez les patients contrôlant spontanément l’infection

Posted on 19 mai 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Un petit nombre de patients infectés par le VIH contrôlent spontanément la multiplication du virus en absence de thérapie antirétrovirale, et ne développent pas la maladie. Ces rares patients, nommés « HIV Controllers », semblent supprimer la réplication du VIH par une réponse immunitaire très efficace. Les chercheurs de l’Institut Pasteur et de l’Inserm ont observé chez ces patients, rassemblés au sein de la cohorte ANRS CO21 CODEX, que leurs cellules immunitaires T CD4+ ont la capacité de reconnaître des quantités minimes de virus. Cette détection particulièrement sensible dépend de l’expression de récepteurs T spécifiques situés à la surface des cellules immunitaires, ciblant avec une haute affinité la protéine de capside du VIH. L’expression préférentielle de ces récepteurs pourrait permettre le maintien du système immunitaire en état d’alerte constant, et contribuer ainsi au contrôle du VIH. Ces résultats sont publiés dans The Journal of Clinical Investigation.

Particules virales du VIH.

Les patients « HIV Controllers » représentent moins de 0,5% des patients infectés par le VIH. Ces personnes apportent la preuve que le système immunitaire humain peut dans certains cas résister aux effets délétères du VIH. Les HIV Controllers parviennent à maintenir une population de lymphocytes T CD4+ auxiliaires fonctionnels, alors que ces cellules sont détruites ou inactives chez les patients ayant progressé vers la maladie. L’étude des HIV Controllers a été rendue possible grâce à leur recrutement dans la cohorte ANRS CO21 CODEX, qui rassemble les rares patients contrôleurs du VIH en France. Les chercheurs de l’équipe de Lisa Chakrabarti (unité de Pathogénie virale à l’Institut Pasteur / unité Inserm U1108), en collaboration avec Olivier Lambotte (Hôpital de Bicêtre) ont alors pu analyser les réponses des cellules T CD4+ de ces patients au niveau moléculaire.

Les cellules T CD4+ des HIV Controllers sont capables, pour déclencher la réponse immunitaire anti-virale, de produire de nombreuses cytokines en réponse à de très faibles doses d’antigènes du VIH. L’étude a révélé que ces réponses très sensibles étaient dues à l’expression de récepteurs T (TCRs) particuliers à la surface des cellules T CD4+ des Controllers. Par comparaison, ces TCRs sont rarement retrouvés chez les patients traités. Les scientifiques ont montré en particulier que les TCR ciblant Gag293, le peptide le plus conservé de la capside du VIH, partageaient fréquemment la même séquence chez les Controllers. Ces TCRs dits « publics » montrent une forte affinité pour le peptide Gag293 lorsqu’il est présenté à la surface des cellules immunitaires. C’est cette forte affinité qui est responsable de la détection très sensible des cellules infectées chez les HIV Controllers. Le transfert de ces TCRs à des cellules saines suffit à conférer les propriétés typiques des cellules T CD4+ de Controllers, avec des réponses hautement sensibles et la production de multiples cytokines.

L’ensemble de l’étude montre que l’expression de TCRs de haute affinité est associée au contrôle spontané de l’infection à VIH.

Des stratégies immunothérapeutiques visant à transférer ou à amplifier ces TCRs pourraient contribuer à rétablir des réponses antivirales efficaces chez les patients ayant progressé vers la maladie.

Ces travaux ont été financés par l’ANRS (France REcherche Nord & sud Sida-hiv Hépatites), l’Agence Nationale de la Recherche (ANR), l’Institut Pasteur, le Conseil australien de la recherche (ARC) et le Conseil national de la santé et de la recherche médicale d’Australie (NHMRC).

Augmenter les échanges hippocampe-cortex améliore la mémoire

Posted on 17 mai 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Pour la première fois, des chercheurs du Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CNRS/Inserm/Collège de France) ont établi la preuve directe que la mémorisation à long terme des souvenirs implique un échange pendant le sommeil entre deux structures du cerveau, l’hippocampe et le cortex : en augmentant cet échange, ils ont réussi à provoquer la mémorisation de souvenirs qui sinon auraient été oubliés. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Neuroscience le 16 mai 2016.

Depuis les années 1950, les principales théories de la mémoire postulent que les souvenirs sont initialement formés dans l’hippocampe, et progressivement transférés dans le cortex pour le stockage à long terme. Bien qu’étayée par de nombreux travaux expérimentaux, cette hypothèse n’avait jamais encore été directement validée.

Afin de prouver cette hypothèse, les chercheurs ont d’abord enregistré l’activité de l’hippocampe et du cortex pendant le sommeil. Ils ont constaté qu’il y avait une corrélation entre des ondes observées dans ces deux structures : lorsque l’hippocampe émet des ondulations, le cortex émet à son tour des ondes delta et des fuseaux de sommeil, comme en une série de questions-réponses. Pour établir un lien avec la mémoire, les chercheurs ont ensuite entraîné des rats à mémoriser les positions de deux objets identiques dans une pièce. Le lendemain, lors du test, un objet avait été déplacé et les rats devaient déterminer lequel. Les rats réussissaient le test s’ils avaient passé 20 minutes sur place le premier jour, mais ils échouaient s’ils n’étaient restés que 3 minutes. Cette différence se reflétait également dans les couplages entre hippocampe et cortex pendant le sommeil juste après la première exploration : ils étaient plus importants chez les rats qui réussissaient le test le lendemain. Restait à prouver que ces couplages étaient bien la cause de la mémorisation.

Les chercheurs ont alors mis au point un dispositif permettant de détecter en temps réel les ondulations de l’hippocampe et de déclencher aussitôt des ondes delta et des fuseaux de sommeil dans le cortex, c’est-à-dire de produire à volonté des couplages entre ces deux structures. Ils ont utilisé ce dispositif chez des rats entraînés pendant seulement 3 minutes le premier jour, et qui n’étaient donc pas censés se souvenir de l’emplacement des objets le lendemain : ces rats ont alors parfaitement réussi le test. Au contraire, si un délai variable était introduit entre les ondes hippocampiques et corticales, l’effet disparaissait.

Pour mieux comprendre les mécanismes en jeu, les chercheurs ont également enregistré l’activité du cortex pendant l’apprentissage, le sommeil et le test. Ils ont constaté que certains neurones changeaient leur activité lors du couplage au cours du sommeil, et que le lendemain le cortex répondait à la tâche en s’activant davantage près de l’objet déplacé.

Ces travaux, en démontrant les mécanismes de la mémorisation à long terme, pourraient permettre de mieux comprendre certains troubles de mémorisation chez l’homme. On pourrait ainsi envisager de pallier certains déficits de mémoire, s’ils relèvent du même mécanisme que celui étudié.

Cependant, avant toute mise en application clinique, il faudra impérativement résoudre les questions éthiques liées à ces techniques et les affiner pour pouvoir agir sélectivement sur les souvenirs que l’on souhaite renforcer.

Le but de l’équipe est maintenant de mieux comprendre les échanges d’informations entre l’hippocampe et le cortex, notamment lorsque plusieurs souvenirs doivent être mémorisés ou non.

Génétique et microbiote intestinal contribuent ensemble aux MICI

Posted on 11 mai 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Les modifications du microbiote intestinal dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique) sont à la fois cause et conséquence de ces dérèglements internes. C’est ce que montre une équipe de chercheurs français associant l’Inserm, l’Inra[1], l’UPMC et l’AP-HP qui décrit ces mécanismes et propose de nouvelles pistes thérapeutiques. Leurs travaux sont publiés le 9 Mai 2016 dans Nature Medicine

Le transfert du microbiote de souris Card9−/− est suffisant pour induire l’augmentation de susceptibilité à la colite observé chez les souris Card9−/−. Coupe histologique de colon de souris axéniques génétiquement normale ayant reçue le microbiote de souris génétiquement normale (à gauche) ou de souris Card9−/− (à droite), 12 jours après induction d’une colite. La sévérité de la colite est fortement supérieure chez les souris ayant le microbiote de souris Card9−/−.

Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) se caractérisent par une inflammation inappropriée du tube digestif. Elles évoluent par poussées inflammatoires de durée et de fréquence variables selon les patients. Ces maladies touchent le plus souvent de jeunes adultes et leur fréquence est plus élevée dans les pays industrialisés. Les chercheurs ont déjà découvert plusieurs gènes de susceptibilité comme NOD2, ATG16L1 ou encore CARD9 mais suspectent également des facteurs environnementaux et des modifications de la flore intestinale, sans que l’on sache quand et comment ces facteurs interviennent.

Or, le gène CARD9 code pour une protéine impliquée dans le système immunitaire et notamment dans la reconnaissance des micro-organismes. « L’association entre ce gène de prédisposition, l’immunité et les bactéries méritait d’être fouillée compte tenu du fait que tous ces acteurs sont impliqués dans les MICI », explique Harry Sokol, responsable de ces travaux.

Pour cela, son équipe a utilisé des souris déficientes pour ce gène. Les chercheurs ont alors constaté une sensibilité exacerbée de leur intestin en cas d’inflammation avec un défaut de cicatrisation de la muqueuse, associé à un déficit en interleukine (IL) 22 et à des perturbations de la flore bactérienne. Des observations qui ne les ont pas réellement surpris compte tenu du fait que « la protéine CARD9 exprimée par les cellules immunitaires, contribue à la production d’IL22 impliquée dans la cicatrisation et la protection de la muqueuse intestinale, ainsi qu’à la reconnaissance des micro-organismes », rappelle Harry Sokol.

Sauf qu’en transplantant la flore intestinale de ces animaux génétiquement modifiés à d’autres souris génétiquement indemnes mais sans flore intestinale, ces dernières sont devenues à leur tour, hypersensibles à l’inflammation intestinale. En outre, elles présentaient également un défaut de production d’IL22. « Autrement dit, le défaut génétique en lui-même n’est pas suffisant pour induire les dysfonctionnements observés. Les altérations de la composition de la flore intestinale qui découle de l’absence de CARD9 jouent un rôle majeur dans l’hypersensibilité intestinale et le défaut fonctionnel de la voie IL22 », clarifie Harry Sokol.

Les chercheurs ont donc voulu comprendre comment cette flore intestinale altérée pouvait conférer ces anomalies à l’animal receveur. Ils ont alors constaté que les bactéries présentes ne pouvaient pas, ou mal, transformer le tryptophane, un acide aminé apporté par l’alimentation, en dérivé indole qui se fixe sur des lymphocytes et stimule la production d’Il 22. Une observation qui a amené les chercheurs à conclure qu’une « mutation sur le gène CARD9 entraine une modification de la flore intestinale par l’intermédiaire d’un dysfonctionnement du système immunitaire. Celle-ci perd sa capacité à produire des dérivés indoles, contribuant à renforcer les anomalies immunitaires notamment de la voie Il22, propices à l’inflammation.

Ces résultats montrent combien tous ces mécanismes sont imbriqués ; génétique, système immunitaire et microbiote, résume Harry Sokol. Ainsi, les anomalies du microbiote dans les MICI sont à la fois cause et conséquence de l’inflammation».

Mais les chercheurs ont surtout montré que ces mécanismes étaient réversibles. En administrant des molécules capables de mimer les dérivés indoles à des souris déficientes en gène CARD9, ils ont observé une rémission des symptômes et un rétablissement normal de la voie Il22. Des résultats passionnants mais encore faut-il montrer qu’il en va de même chez l’homme. Les chercheurs ont déjà effectué une analyse de selles chez une centaine de patients atteints de MICI et ont constaté une diminution généralisée de la production de dérivés indoles par les bactéries intestinales par rapport à des sujets sains. En doublant ce travail d’une analyse génétique à la recherche de variants de gènes de susceptibilité, ils ont constaté que ce défaut était particulièrement sévère chez les patients présentant une mutation sur le gène CARD9. L’idée est maintenant de compenser ce déficit chez les malades. « On peut déjà très facilement repérer les patients ayant un défaut de production de dérivés indoles à partir d’une simple analyse de selles. Il suffirait donc de supplémenter ces patients en bactéries productrices de ces dérivés ou encore en leur administrant directement le dérivé en question ». Des travaux déjà engagés au sein du laboratoire.

[1] Equipe « Interactions des commensales et probiotiques avec l’hôte », Institut MICALIS (Inra-AgroParisTech), Jouy en Josas

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