Des ARN particuliers de petites tailles sont responsables du contrôle de l’expression de la gonadolibérine ou GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone), une neurohormone qui pilote la maturation sexuelle, l’apparition de la puberté et la fertilité à l’âge adulte. C’est ce que vient de démontrer l’équipe « Développement et plasticité du cerveau neuroendocrine » dirigée par Vincent Prévot, Directeur de recherche Inserm (Centre Jean-Pierre Aubert, Lille). L’intervention des micro-ARNs, transcrits de l’ADN, s’opère autour de la naissance, et marque une étape clé du développement postnatal. Une défaillance de l’action de ces micro-ARNs entraine une perturbation, voire l’arrêt total, de la production de GnRH par les neurones de l’hypothalamus qui la synthétise, et ainsi une infertilité. Dans les cas les plus graves, une stérilité peut intervenir. Le détail de ces travaux sur la souris est publié dans la revue Nature Neuroscience datée du 2 mai 2016.

(c) Inserm/Andrea Messina

Illustration montrant l’expression de la neurohormone GnRH (vert) dans les neurones hypothalamiques qui la produisent chez des souris dont les neurones à GnRH ont été marqués génétiquement par le gène codant la Tomato (gène qui produit une protéine fluorescente rouge).

La fonction de reproduction est déterminée par des événements qui prennent place dans le cerveau. La gamétogenèse (la production de spermatozoïdes et d’ovocytes) et les secrétions hormonales des ovaires et des testicules dépendent étroitement de l’hypophyse, une petite glande située sous le cerveau auquel elle est reliée par un réseau capillaire. Cette dernière est elle-même sous le contrôle du « chef d’orchestre » des glandes situé à la base du cerveau, l’hypothalamus. Au cours du développement postnatal, l’activation d’une poignée de neurones très spécialisés (les neurones à GnRH) de l’hypothalamus entraîne la synthèse d’une hormone, la gonadolibérine ou GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) et ce processus conduit à l’apparition de la puberté.

Cette étape, appelée « mini-puberté » constitue la première activation de l’axe reproducteur par le cerveau. Elle survient entre le premier et le troisième mois de vie chez le nourrisson et conditionne le bon déroulement de la maturation sexuelle*. Au moment de la puberté, la GnRH stimule la synthèse par l’hypophyse d’autres hormones, qui à leur tour vont passer dans le sang pour promouvoir la croissance des gonades (ovaires, testicules), puis pour assurer la fonction reproductive.

L’apparition de la puberté constitue encore l’une des plus grandes énigmes scientifiques du XXI^ième siècle. Ces 30 dernières années, la découverte de mutations dans différentes parties du génome de patients souffrant de trouble de la puberté a permis d’identifier quelques gènes impliqués dans ce processus.

Cependant, les médecins et les scientifiques estiment que ces gènes ne sont responsables que d’un tiers des problèmes de puberté rencontrés chez les patients. La découverte de l’implication des micro-ARNs , ouvre d’importantes perspectives médicales pour la prise en charge de ces patients aussi bien d’un point de vue diagnostique que thérapeutique.

Les micro-ARNs sont des ARN non-codants de petites tailles transcrits à partir de notre ADN, Contrairement aux ARN messagers (ARNm), ils ne sont pas traduits en protéines. De ce fait, les micro-ARNs ne font pas partie du « génome codant » et constituent ce que certains appellent l’épi-génome. Les régulations opérées par les micro-ARN sur l’expression des gènes, comme celui de la GnRH, sont donc considérées comme étant des régulations de type « épi-génétiques ».

Les recherches menées par l’équipe de Vincent Prévot chez la souris montrent que la naissance induit un changement radical de l’expression des micro-ARNs  dans les neurones à GnRH de l’hypothalamus. Cette modification du profil d’expression des micro-ARNs est indispensable à l’inhibition de l’expression des facteurs de transcription (protéines qui activent ou inhibent l’expression de gènes) qui ont un effet répresseur sur l’expression de la GnRH. Cette inhibition de facteurs inhibiteurs va permettre l’augmentation de la production de GnRH qui est indispensable à la maturation sexuelle infantile et juvénile et à la survenue de la puberté. En effet, en l’absence de micro-ARNs, l’expression des facteurs de transcriptions inhibant l’expression de GnRH augmente et entraine l’extinction de la synthèse de GnRH par le cerveau ce qui conduit à l’arrêt de la maturation sexuelle, l’absence de puberté et à une stérilité totale chez les individus adultes. L’analyse du gène de la GnRH chez l’homme montre que des phénomènes analogues pourraient se produire dans notre propre espèce. Le mécanisme élucidé par cette équipe pourrait donc expliquer l’absence de puberté et l’infertilité chez certains patients pour qui aucune mutation ou polymorphisme (variation dans la séquence d’ADN) n’a été identifiée dans le génome codant.

(c) Andrea Messina/Inserm

Sur le plan diagnostique, l’étude réalisée par les chercheurs de l’équipe de Vincent Prevot, à Lille, dévoile l’intérêt d’analyser des portions d’ADN à partir desquelles les micro-ARNs sont transcrits, mais aussi les portions du génome qui vont coder pour leurs sites de liaison sur les gènes cibles. « Les travaux publiés aujourd’hui montrent l’importance d’étudier les séquences du génome qui vont être transcrites en ARNm sur lesquels se lient les micro-ARNs pour réguler leur traduction en protéine », ajoutent les chercheurs.

D’un point de vue thérapeutique, l’interaction des micro-ARNs avec les gènes qu’ils régulent peut être empêchée ou mimée par l’administration de petites molécules analogues, comme l’étude de l’équipe de Vincent Prévot en apporte la preuve de concept.

Cette recherche a reçu le soutien financier de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).    

* Cette mini-puberté est gravement compromise chez les bébés nés prématurés qui ont une plus grande probabilité de développer des troubles de la puberté et une infertilité à l’âge adulte, que les enfants nés à terme.

Une équipe de recherche de l’Université Paris Descartes, de l’Inserm et du Centre Hospitalier Sainte-Anne, sous la direction du Professeur Marie-Odile Krebs, a mis en évidence que des modifications épigénétiques accompagnent l’émergence d’un épisode psychotique dans une cohorte de jeunes personnes à risque âgées de 15 à 25 ans. Ces modifications compromettent des systèmes de réponse au stress oxydatif et à l’inflammation. Grâce à ce nouveau travail, les chercheurs apportent un nouvel éclairage à cette maladie dont la principale explication biologique reposait jusqu’alors sur des perturbations de la sécrétion de la dopamine au niveau cérébral.

L’ étude a été publiée le 26 avril 2016 2016  dans Molecular Psychiatry  

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Les troubles psychotiques touchent préférentiellement une population jeune avec un retentissement social majeur. Plusieurs années avant le déclenchement d’un véritable épisode psychotique, certaines modifications du comportement (isolement, agressivité) ou certains symptômes non spécifiques (anxiété, troubles de la concentration ou du sommeil), puis plus spécifiques (distorsions perceptuelles, idées fixes …) sont généralement présents. Certains outils d’évaluation permettent de définir des critères « d’état mental à risque ». Environ un tiers des personnes ayant un « état mental à risque »  développeront un trouble psychotique dans un délai de trois ans. Il existe donc un important intérêt clinique à comprendre les mécanismes physiopathologiques accompagnant cette évolution afin de mieux définir des stratégies de suivi et surtout d’interventions thérapeutiques.

Pour étudier l’entrée dans la psychose, l’équipe de chercheurs a suivi une approche originale : étudier les modifications du profil de méthylation[1] (mesuré grâce à un prélèvement sanguin) de jeunes sujets à risque (cohorte ICAAR) suivis sur une durée d’un an. Ils ont comparé le profil des individus chez qui un épisode psychotique survient et ceux qui ne déclenchent pas la maladie. Leurs conclusions pointent l’implication de modifications épigénétiques dans le déclenchement d’un épisode psychotique. Celles-ci surviennent préférentiellement dans les promoteurs des gènes impliqués dans la protection contre le stress oxydatif, dans le guidage axonal et dans la réponse inflammatoire.

Des changements épigénétiques dynamiques accompagnent l’entrée dans la psychose

L’étude a été menée chez 39 sujets jeunes dont 14 ont développé une transition psychotique dans l’année qui a suivi leur entrée dans la cohorte. Les analyses ont porté sur plus de 400 000 sites de méthylation, répartis sur l’ensemble du génome (encore appelé le « méthylome »). Elles  ont intégré à la fois la dimension temporelle (comparaison avant et après l’émergence de la psychose) mais ont également nécessité de constituer un groupe contrôle adapté (composé de jeunes ayant sollicité des soins et/ou une aide psychologique mais n’atteignant pas les critères de sujets à risque). Dès l’entrée dans le suivi, les personnes qui vont développer une psychose présentent une hyperméthylation du promoteur du gène GSTM5[2] . Au cours du suivi, on observe une hypométhylation du promoteur du gène GSTT1 et une hyperméthylation du gène GSTP1. Or, ces trois gènes protègent du stress oxydatif. D’autres modifications significatives ont été constatées au niveau de gènes liés à l’inflammation et au guidage axonal des neurones.

Des pistes pour développer des outils de dépistage moléculaire précoce et des thérapeutiques ciblées

Ces résultats ouvrent la voie à une meilleure compréhension des bouleversements biologiques qui accompagnent la survenue d’une psychose. Jusque-là, les perturbations de la sécrétion de la dopamine au niveau cérébral étaient la principale explication physiopathologique de la psychose. Grâce à ces nouvelles données, son émergence pourrait être reliée à un stress inflammatoire ou oxydatif rompant l’équilibre (homéostasie) déjà fragilisé par une vulnérabilité génétique, environnementale ou neuro-développementale.

Ces résultats ouvrent la voie pour le développement pour des tests de détection précoce et de suivi de progression de la maladie chez ces populations à risque, car cette rupture d’homéostasie peut être facilement détectée par des prélèvements sanguins éventuellement répétés.

[1] Les modifications épigénétiques sont matérialisées par des marques biochimiques présentes sur l’ADN. Elles n’entrainent pas de modification de la séquence d’ADN mais induisent toutefois des changements dans l’activité des gènes. Les mieux caractérisées sont les groupements méthyle (CH3 : un atome de carbone et trois d’hydrogène) apposés sur l’ADN.

[2] Membre de la famille gluthation transférase (GST), ce gène code pour des enzymes clefs de la protection contre le stress oxydatif.

Deux chercheurs de l’unité mixte CEA / Inserm / Université Paris-Sud et du Collège de France au centre de recherche en neuro-imagerie, NeuroSpin, viennent de révéler que le cerveau possède un réseau d’aires cérébrales impliqué dans les mathématiques de haut niveau comme dans les opérations arithmétiques les plus simples. Ce réseau s’active à la seule vue de nombres chez une population de haut niveau universitaire, experte ou non en mathématiques. Ces résultats, publiés dans les PNAS, ont été obtenus en IRM fonctionnelle chez des universitaires spécialistes de mathématiques ou d’autres disciplines.

Peut-il y avoir une pensée sans langage ? L’imagerie cérébrale permet aujourd’hui de poser cette question en laboratoire. Dans le but de déterminer quelles aires cérébrales sont impliquées dans la réflexion mathématique de haut niveau, des neuroscientifiques (NeuroSpin, CEA/Inserm/Université Paris Sud Saclay, Collège de France) ont étudié le cerveau d’une quinzaine de mathématiciens professionnels par IRM fonctionnelle (IRMf). Les images d’IRMf ont été acquises alors qu’ils réfléchissaient pendant 4 secondes à des affirmations mathématiques et non-mathématiques de haut niveau, afin de les juger vraies, fausses ou absurdes. Lorsque leur réflexion portait sur des objets mathématiques, un réseau dorsal pariétal et frontal du cerveau était activé, réseau qui ne présentait aucun recouvrement avec les aires du langage. A l’inverse, lorsqu’on leur demandait de réfléchir à un problème d’histoire ou de géographie, le réseau qui s’activait était complètement différent des régions mathématiques et impliquait certaines aires du langage.

Comparaison des régions du cerveau activités par une activité mathématique et par une activité langagière chez les mathématiciens et les non-mathématiciens.

Une activité mathématique active les régions du cerveau représentées en bleu chez les mathématiciens tandis qu’une activité langagière active les régions représentées en vert sur cette figure chez des mathématiciens et des non mathématiciens. Ces régions ne se recouvrent pas.

© M.Amalric/CEA

Le réseau d’aires cérébrales mis au jour dans cette étude n’est pas seulement impliqué dans les mathématiques de très haut niveau, mais également dans le traitement du nombre et du calcul mental. Les chercheurs ont d’ailleurs pu observer que ce réseau s’activait également en réponse à la simple vue de nombres ou de formules mathématiques chez les mathématiciens professionnels comme chez les non-mathématiciens (des chercheurs de même niveau universitaire, mais sans formation scientifique) qui avaient participé à cette expérience.

Des études récentes suggèrent de plus que ce réseau est déjà impliqué dans l’identification du nombre chez les jeunes enfants non encore scolarisés, et qu’il est très ancien dans l’évolution car il est présent lorsque des singes macaques reconnaissent des objets concrets. Cela suppose que ce réseau d’aires cérébrales préexiste à l’apprentissage des mathématiques à l’école, et qu’il se développe ensuite avec l’éducation que l’on reçoit. En effet, les chercheurs ont  constaté que l’activation des régions de ce réseau était amplifiée chez les mathématiciens par rapport aux non-mathématiciens. Cette observation coïncide avec la théorie du recyclage neuronal, développée par Stanislas Dehaene, et qui stipule que les activités culturelles de haut niveau, telles que les mathématiques, recyclent des fondations cérébrales très anciennes dans l’évolution, telles que le sens du nombre, de l’espace ou du temps.

Il existe ainsi un réseau mathématique dans le cerveau, qui n’est pas celui du langage. Ce résultat concorde avec d’autres observations, par exemple le fait que certains enfants ou adultes, qui disposent d’un vocabulaire numérique très pauvre, soient capables de réaliser des opérations arithmétiques avancées, ou encore que certains patients aphasiques[1] puissent encore faire du calcul et de l’algèbre.

Dans le débat séculaire de la pensée sans langage, les mathématiques ont un statut particulier. Pour certains, tel Noam Chomsky, l’activité mathématique a émergé chez l’Homme comme conséquence de ses capacités pour le langage. La plupart des mathématiciens et physiciens pensent au contraire que la réflexion mathématique est indépendante du langage, tel Albert Einstein qui affirmait : « les mots et le langage écrits ou parlés ne semblent jouer aucun rôle dans mon mécanisme de pensée. Les briques de base de ma pensée sont au contraire des signes ou des images, plus ou moins clairs, que je peux reproduire et recombiner à volonté ».

[1] Patient aphasique : qui a perdu la maîtrise du langage. Ce trouble peut aller d’une incertitude sur les mots à une perte totale d’expression par le langage mais le patient peut écrire.

Les traitements actuels contre les gliomes, ces tumeurs cérébrales malignes, sont très peu efficaces. Une collaboration internationale[1] menée par le laboratoire Neurosciences Paris-Seine (CNRS/Inserm/UPMC)[2] a testé sur ces tumeurs les principes actifs d’anciens médicaments jusqu’à identifier une molécule intéressante, la prazosine. Non seulement, elle semble être efficace pour ce type de cancer, mais elle agit sur une voie de signalisation commune à d’autres types de cancers. Ces résultats prometteurs sont mis en ligne (publication avancée) dans la revue EMBO Molecular Medicine.

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Faire du neuf avec du vieux : le principe du recyclage. Appliqué à un médicament, c’est bien ce que tente de faire une collaboration internationale de chercheurs¹ coordonnée par Marie-Pierre Junier et Hervé Chneiweiss du laboratoire Neurosciences Paris-Seine. Ils étudient les gliomes, qui sont les tumeurs malignes les plus fréquentes se développant à partir de cellules du cerveau. Elles sont également la 4^e cause de mort par cancer chez l’adulte et la 2^e chez l’enfant. En cause : les traitements actuels, inefficaces. En effet, un gliome peut résister et renaître à partir d’un très petit nombre de cellules tumorales, les cellules initiatrices de gliome (GIC). Ce sont ces cellules, dont les caractéristiques et les propriétés ressemblent à celles des cellules souches, que l’équipe a ciblées.

Au lieu de tenter de découvrir de nouvelles molécules, l’équipe a opté pour la stratégie du repositionnement de médicament. Autrement dit, ils ont testé une collection de molécules utilisées depuis tellement longtemps pour d’autres traitements que leur brevet d’exploitation est tombé dans le domaine public[3]. Cette méthode permet de développer à moindre coût et sur un temps très court de nouveaux principes actifs.

1200 molécules ont été testées sur des cellules souches neurales humaines normales et sur les cellules initiatrices de gliome issues de différentes tumeurs agressives. Douze d’entre elles présentaient un effet toxique sur les GIC sans avoir d’effet sur les cellules souches neurales normales. La plus efficace était la prazosine. Testée sur des souris porteuses de cellules initiatrices de gliome, la prazosine a permis une nette diminution des tumeurs et une survie des souris prolongée de plus de 50 %.

Cette molécule, utilisée depuis de nombreuses années pour traiter l’hypertension, est un inhibiteur des récepteurs alpha-adrénergiques (α-AR). Surprise cependant : les expériences des chercheurs montrent que ce type de récepteurs n’existe pas sur les cellules initiatrices de gliome. La molécule agit donc via un mécanisme hors-cible (« off-target »), c’est-à-dire par une autre voie que l’interaction classique. Les chercheurs ont ainsi identifié une molécule de signalisation intracellulaire, la PKCδ, surexprimée dans les GIC par rapport aux cellules souches neurales normales. En présence de la prazosine, elle est clivée uniquement dans les GIC, ce qui conduit à leur mort.

Pour confirmer ces résultats, des essais cliniques commenceront dans l’année. S’ils sont concluants, la molécule pourrait être rapidement utilisée en complément des traitements actuels et améliorer la prise en charge des patients atteints de cancer du cerveau. D’ores et déjà les chercheurs ont identifié que d’autres cellules cancéreuses ont une signalisation altérée de la PKCδ, comme celles du cancer colorectal, du pancréas, du foie. La compréhension du mécanisme d’action de la prazosine laisse donc également entrevoir de nouvelles pistes de traitements pour d’autres cancers.

[1] Incluant des chercheurs du Laboratoire d’innovation thérapeutique (CNRS/Université de Strasbourg), de l’Institut des cellules souches et de la médecine régénérative de l’université Stanford (États-Unis) et de l’Institut du cerveau Paolo Niemeyer de Rio de Janeiro (Brésil).

[2] Ce laboratoire fait partie de l’Institut de biologie Paris-Seine.

[3] Les molécules pharmaceutiques sont protégées par brevet pendant 20 ans après leur découverte. Compte tenu de la durée des essais cliniques nécessaires avant de pouvoir commercialiser un médicament, la durée de protection du médicament ne dépasse pas 10 à 15 ans après l’autorisation de mise sur le marché (AMM).