Archives des Communiqué - Page 63 sur 123 - Salle de presse de l'Inserm

Oméga 3 et gestion du stress, les liens se resserrent

Posted on 22 juillet 201616 août 2022 by Priscille Rivière

La relation entre la consommation d’Oméga 3 et l’adaptation au stress ou à l’anxiété se précise. En 2011 déjà, une équipe de chercheurs de l’Inra et de l’Inserm a montré chez le rongeur qu’une faible consommation d’Oméga 3 chez les souris augmentait leur stress . Ce phénomène serait lié à l’altération de la capacité du cerveau à produire des endocannabinoïdes (cannabinoïdes endogènes), des lipides du cerveau qui contrôlent la mémoire synaptique. Pour mieux comprendre les liens entre anxiété et plasticité synaptique dépendante des endocannabinoïdes, l’équipe de chercheurs a poursuivi ses expérimentations en testant différents modèles de stress comportementaux sur les rongeurs. Ces travaux, qui révèlent que la plasticité dépendante des endocannabinoïdes dans le noyau accumbens est le substrat neurobiologique de l’anxiété, font l’objet d’un article publié le 21 juillet dans la revue Cell Reports.

Les souris ne sont pas égales face au stress. Un constat réalisé par une équipe de recherche de l’Inra et de l’Inserm qui, après avoir soumis des rongeurs à un stress chronique et mesuré les symptômes émotionnels grâce à une batterie de tests comportementaux: isolement, labyrinthe ou environnement anxiogène, a remarqué que certains animaux étaient naturellement résilients, autrement dit plus résistants au stress. Les chercheurs ont également mis en lumière que cette capacité serait due à une meilleure plasticité des neurones du noyau accumbens, une zone du cerveau impliquée dans la régulation des émotions et du stress, où les endocannabinoïdes sont des acteurs majeurs de la mémoire à l’échelle synaptique.
Pour vérifier cette relation, les souris qui présentaient des symptômes anxieux ont reçu un traitement stimulant la production d’endocannabinoïdes dans le noyau accumbens. Les scientifiques ont observé une limitation de l’anxiété chez ces souris. Ces résultats mettent en évidence pour la première fois la relation directe entre la production d’endocannabinoïdes au niveau du noyau accumbens et le développement de troubles anxieux face à un stress chronique.

Une étape est ainsi franchie dans la mise en lumière du substrat neurobiologique impliqué dans l’adaptation au stress et l’anxiété qui se développe chez certains individus en situation de stress chronique. Ils confortent l’observation précédente des chercheurs qui, dès 2011 avaient découverts que la carence alimentaire en oméga3, des molécules qui modulent la production d’endocannabinoïdes, récapitule les effets comportementaux et neurobiologiques du stress.
Ainsi, ces résultats offrent de nouvelles pistes pour développer des stratégies pharmacologiques et nutritionnelles dans la gestion du stress et de l’anxiété.

Correction à long terme de l’hyperbilirubinémie chez les modèles animaux de la maladie Crigler-Najjar par thérapie génique

Posted on 21 juillet 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Le Dr Federico MINGOZZI, responsable de l’équipe Immunologie et Thérapie Génique des Maladies du Foie à Généthon, (Inserm U951/UPMC), a démontré l’efficacité à long terme d’un vecteur AAV-UGT1A1 optimisé pour corriger la maladie de Crigler-Najjar (CN) dans deux modèles animaux. Ces travaux publiés le 20/07/2016 dans la revue Molecular Therapy Methods and Clinical Development ont été soutenus par l’AFM-Téléthon.

Le syndrome de Crigler-Najjar (CN) est une maladie héréditaire rare du foie, caractérisée par une carence en UDP glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1), enzyme spécifique du métabolisme hépatique. Cette enzyme permet la conversion de la bilirubine, un pigment jaune, en bilirubine conjuguée. Après sa conjugaison, la bilirubine devient soluble dans l’eau et peut alors être excrétée dans la bile puis être éliminée de l’organisme. La carence en UGT1A1 entraîne donc une accumulation de la bilirubine dans tous les tissus de l’organisme, et en particulier dans le cerveau. Si elle n’est pas traitée rapidement, cette accumulation au niveau du cerveau peut conduire à d’importants dommages neurologiques et peut être mortelle.

À l’heure actuelle, le traitement de cette maladie est basé sur la capacité de la lumière bleue à dégrader la bilirubine. Les patients sont alors exposés durant 10 à 12 heures par jour sous des lampes de photothérapie. Ce traitement lourd, bien qu’efficace pour maintenir des taux de bilirubine inférieurs au seuil de toxicité, empêche les patients de mener une vie normale et comporte plusieurs inconvénients. La photothérapie ne dégrade que la bilirubine qui se trouve à la surface de la peau et ne peut empêcher les pics d’hyperbilirubinémie potentiellement mortels provoqués par d’éventuels traumatismes ou infections. La peau épaississant avec l’âge, les séances de photothérapie deviennent moins efficaces et doivent donc durer plus longtemps. Les appareils doivent évoluer avec la taille des patients car l’efficacité du traitement est proportionnelle à la surface de peau éclairée. La seule thérapie pour cette maladie reste la transplantation hépatique, qui présente des risques importants, notamment des risques opératoires liés à la greffe, et des complications à long-terme.

La thérapie génique représente donc une approche thérapeutique alternative qui permet de corriger le défaut génétique et de rétablir l’expression de l’enzyme permettant la conjugaison de la bilirubine. Les chercheurs de Généthon ont donc conçu un vecteur AAV optimisé exprimant le gène UGT1A1 et l’ont testé chez le rat Gunn et la souris déficiente en UGT1A1, deux modèles de la maladie de Crigler-Najjar. Après une seule injection du vecteur thérapeutique, les chercheurs ont observé une correction de la maladie, constatant la restauration de l’activité de UGT1A1 dans le foie et la disparition de la bilirubine dans le sang. Les animaux ont été suivis pendant plus d’un an après l’injection, démontrant ainsi l’efficacité à long-terme de cette approche.

Ce travail est le fruit d’un effort collectif d’un réseau européen, composé du laboratoire du Dr Mingozzi à Généthon, des laboratoires du Dr Bosma du Centre Médical Universitaire (AMC) aux Pays-Bas et du Dr Muro du Centre International de Génétique et de Biotechnologie (ICGEB) en Italie, des Associations des patients Crigler-Najjar de France, d’Italie et des Pays-Bas et de plusieurs centres cliniques en Europe.

Forts de ces résultats, les chercheurs de Généthon préparent aujourd’hui un essai clinique de phase I/II qui devrait démarrer dans un proche avenir.

Un anticorps-médicament contre la sclérose en plaques

Posted on 20 juillet 201616 août 2022 by Priscille Rivière

L’unité Inserm U919 du Pr Denis Vivien (« Sérine protéases et physiopathologie de l’unité neurovasculaire ») a développé un anticorps possédant des effets thérapeutiques potentiels contre la sclérose en plaques. L’étude, dirigée par Fabian Docagne et publiée dans Brain, ouvre la voie à une nouvelle stratégie pour lutter contre la maladie.

La sclérose en plaques est une maladie qui affecte le système nerveux central, en particulier le cerveau et la moelle épinière. Elle représente la cause la plus fréquente d’invalidité neurologique chez l’adulte jeune.

La maladie est considérée comme auto-immune car le système immunitaire, censé protéger l’organisme des agressions extérieures, attaque ses propres constituants. Les cellules immunitaires, en particulier les lymphocytes, entraînent la destruction de la gaine de myéline qui entoure et protège les prolongements (axones) des neurones. Cette démyélinisation, qui marque le début d’une dégénérescence de l’axone, perturbe alors la transmission de l’influx nerveux. Les lésions sous forme de « plaques » sont dispersées au niveau du cerveau et de la moelle épinière. Elles provoquent des symptômes qui varient beaucoup d’une personne à l’autre.

Le plus souvent, la maladie se manifeste par poussées, avec l’apparition de troubles moteurs, sensitifs et cognitifs, qui régressent en quelques semaines. Mais au fil des années, ces symptômes peuvent évoluer vers un handicap irréversible. Les traitements actuels réduisent les poussées et améliorent la qualité de vie des patients, mais ne luttent pas contre la progression de la maladie.

Pour que les cellules du système immunitaire circulant dans le sang atteignent le système nerveux central, elles doivent franchir la barrière sang-cerveau (barrière hémato-encéphalique) et la barrière sang-moelle osseuse (hémato-médullaire).

Lors de travaux antérieurs sur un modèle d’accident vasculaire cérébral chez la souris, l’équipe de l’unité Inserm 919 a étudié un acteur participant à l’ouverture de la barrière hémato-encéphalique : le récepteur NMDA. En particulier, ils ont observé que le blocage de l’interaction de ce récepteur avec le tPA (une protéine de la famille des protéases à sérine) a des effets bénéfiques liés au maintien de l’intégrité de la barrière.

Dans cette étude, les chercheurs ont élaboré une stratégie pour bloquer l’interaction du tPA avec le récepteur, dans le cas de la sclérose en plaques. Ils ont développé au laboratoire un anticorps monoclonal (Glunomab®) dirigé contre le site spécifique du récepteur NMDA sur lequel se lie le tPA.

Dans des modèles cellulaires de barrières hémato-encéphalique et hémato-médullaire humaines, l’utilisation de cet anticorps empêche l’ouverture de la barrière en conditions inflammatoires, limitant le passage des lymphocytes. L’équipe a alors testé les effets thérapeutiques de l’anticorps dans un modèle expérimental de sclérose en plaques chez la souris.

Après une injection intraveineuse du Glunomab, la progression des troubles moteurs (paralysie partielle ou totale des membres), évaluée par un score clinique, est bloquée. Chez ces souris traitées, cet effet est associé à une diminution de l’infiltration des lymphocytes dans le tissu nerveux, et à une démyélinisation réduite.

En prévenant ainsi la destruction de la myéline par les cellules immunitaires, cette stratégie pourrait représenter une thérapie prometteuse pour lutter contre la sclérose en plaques.

Une demande de brevet a été déposée par Inserm Transfert dans le cadre d’une collaboration avec un industriel de santé.

Du nouveau dans l’analyse de l’évolution des tumeurs cancéreuses

Posted on 19 juillet 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Université Paris Descartes, du CNRS, de l’Inserm, de l’Université Paris-Est Créteil (UPEC) et de l’AP-HP ont montré que l’analyse de modifications épigénétiques pourrait être utilisée comme marqueur universel pour le suivi de l’ADN tumoral circulant dans le sang des patients atteints de cancer colorectal. Cette étude repose sur l’analyse de l’hyperméthylation de deux gènes (WIF1 et NPY) par une méthode d’avant-garde : la PCR[1] digitale en microgouttelettes. Ces résultats sont parus le 1er juin 2016 dans la revue Clinical Chemistry.

Tubes d’échantillons de sang de patients

Les modalités de diagnostic et de suivi des différentes formes de cancer ont beaucoup évolué ces dernières années. Ainsi, la biopsie liquide qui consiste à analyser les marqueurs génétiques du cancer présents dans le sang du patient, plutôt que la tumeur, devient fréquente. Cette méthode présente l’avantage d’être non invasive et de proposer une cartographie précise de l’état d’avancement des tumeurs d’un patient en analysant l’ADN relargué et diffusé dans le sang par ces dernières.

Par ailleurs, il a été prouvé récemment que des mutations dans l’ADN des tumeurs pouvaient être responsables de la résistance à certaines thérapies. « Nos recherches s ‘orientent principalement sur le cancer colorectal. Une de nos stratégies consiste à analyser les marqueurs génétiques spécifiques des tumeurs par séquençage puis de chercher la présence d’un ou plusieurs de ces marqueur(s) à partir de prélèvements sanguins. Grâce à cela, nous pouvons mesurer précisément l’efficacité d’une thérapie ou la récidive d’un cancer » explique Valérie Taly, directrice de recherche CNRS.

Ainsi, ces recherches ont montré qu’une très grande diversité de marqueurs génétiques est présente dans les tumeurs, ce qui en rend l’analyse complexe voire impossible. « Nous avions calculé par exemple qu’il fallait une trentaine de tests différents pour suivre un peu plus de la moitié des patients présents dans notre cohorte. L’autre moitié des patients présentant des mutations rares, voire uniques, il aurait fallu développer quasiment un test pour chaque patient » poursuit Valérie Taly.

Il était donc nécessaire de trouver des marqueurs qui puissent être universels et qui permettraient de suivre un maximum de patients avec un minimum de tests. Aussi, en collaborant avec l’équipe du Professeur Iradj Sobhani, de l’hôpital Henri Mondor, AP-HP, qui a mis en évidence des marqueurs épigénétiques de l’ADN tumoral, le groupe du Dr Valérie Taly et du Professeur Pierre Laurent Puig, de l’hôpital européen Georges Pompidou, AP-HP a procédé à une analyse sanguine de patients atteints de cancer par la méthode de PCR digitale en microgouttelettes. Cette méthode consiste à diviser un échantillon biologique en millions de compartiments microscopiques (ici des gouttelettes de quelques picolitres) de sorte que chaque compartiment ne contienne pas plus d’un ADN cible. Chaque ADN cible peut donc ensuite être testé individuellement permettant d’atteindre une sensibilité et une précision inaccessible par les méthodes conventionnelles. Cette démarche a montré que l’hyperméthylation des gènes WIF1 et/ou NPY était détectable dans 100% des tumeurs, qu’elles soient localisées ou métastatiques, et que ces marqueurs pouvaient également être détectés dans le sang des patients.

« Par ailleurs, nous avons montré que la détection de l’ADN tumoral circulant et de ses évolutions par le suivi d’une mutation particulière ou de ces hyperméthylations étaient complètement corrélés. Ceci nous a permis de conclure que la caractérisation de ces marqueurs de méthylation pourrait permettre de suivre l’ensemble des patients de la cohorte citée précédemment » se félicite Valérie Taly. Avec ces résultats, les scientifiques ont démontré que l’on peut aussi bien suivre l’efficacité d’un traitement chez des patients atteints de cancer avancés, que de détecter d’éventuelles récidives plus précocement que les méthodes couramment utilisées.

Cette étude implique des chercheurs du laboratoire “Médecine personnalisée, pharmacogénique, optimisation thérapeutique” (UMRS1147, Université Paris Descartes/Inserm, CNRS SNC 5014), de l’équipe EA7375 de l’Université Paris-Est Créteil (UPEC)UPEC et des médecins de l’Hôpital Henri-Mondor, AP-HP, de l’Hôpital européen Georges Pompidou, AP-HP, du CHU de Reims, de l’Hôpital Ambroise-Paré, AP-HP, du CHU de Clermont-Ferrand, du Centre Val d’Aurelle Paul-Lamarque et de RainDance Technologies.

[1] amplification en chaîne par polymérase ou réaction en chaîne par polymérase.

Paludisme : une réponse immunitaire efficace et durable grâce à un parasite muté

Posted on 18 juillet 201616 août 2022 by Priscille Rivière

A l’heure où près de 3,2 milliards de personnes sont encore exposées au risque de contracter le paludisme, des chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm ont mis au point expérimentalement un vaccin vivant génétiquement atténué contre Plasmodium, le parasite responsable de la maladie. Pour cela, ils sont parvenus à identifier et éteindre un gène du parasite, le rendant ainsi capable d’induire chez un modèle murin une réponse immunitaire efficace et durable. Ces résultats sont publiés dans le Journal of Experimental Medicine, le 18 juillet 2016.

Anopheles stephensi infectée par Plasmodium berghei. © Institut Pasteur

Le paludisme demeure la maladie parasitaire la plus menaçante pour la population mondiale, malgré les moyens de lutte et de prévention mis en place depuis plus de quinze ans, notamment pour cibler les moustiques vecteurs. En 2015, il a été enregistré environ 214 millions de cas et 438 000 décès dus au paludisme[1], essentiellement des enfants de moins de cinq ans et des femmes enceintes. Un vaccin efficace serait l’outil nécessaire pour lutter contre la maladie. Les difficultés que rencontre la mise au point d’un vaccin antipaludique tiennent à la complexité de la biologie du parasite Plasmodium et aux multiples stratégies que le parasite a développées au cours de l’évolution pour déjouer la réponse immunitaire de son hôte. Chez les malades, l’infection par le parasite est caractérisée notamment par l’absence de réponse immunitaire protectrice, alors qu’une prémunition ne s’acquiert qu’après des années d’exposition. L’infection entraîne notamment une abolition de la mémoire immunologique.

L’équipe de Salaheddine Mécheri, au sein de l’unité de Biologie des interactions hôte-parasite (unité CNRS / Inserm à l’Institut Pasteur), en collaboration avec Robert Ménard (unité d‘Infection et immunité paludéennes à l’Institut Pasteur), a entrepris une approche vaccinale originale. Ils ont pour cela modifié génétiquement des souches de parasite Plasmodium en éteignant le gène qui code pour la protéine appelée HRF (histamine releasing factor).

Les mutants obtenus, qui n’expriment plus HRF, se sont révélés très efficaces dans le déclenchement de la réponse immunitaire. En effet, l’absence de HRF provoque dans le foie et dans la rate une forte augmentation de la production de cytokine IL-6, connue pour ses propriétés stimulantes de la réponse immunitaire. Les animaux sont alors protégés lors de toute réintroduction de parasite Plasmodium, y compris des souches très virulentes. Leur mémoire immunologique, de longue durée, a permis de maintenir chez ces animaux une protection au-delà d’une année. De plus, cette protection s’applique quel que soit le stade du cycle de développement du parasite. Enfin, alors que l’infection par la souche sauvage (classique) de Plasmodium berghei n’engendre ni réponse cellulaire, ni humorale, cette souche vaccinale induit non seulement une réponse cellulaire (cellules T CD4 et CD8) mais également des taux élevés d’anticorps spécifiques reconnaissant des antigènes parasitaires connus comme étant des cibles vaccinales.

Les mutants HRF obtenus dans cette étude sont les premiers parasites génétiquement modifiés chez lesquels la mutation contrôle directement la réponse immunitaire de l’hôte. Le gène ciblé, ou une stratégie analogue stimulant l’immunité, pourrait amener à la construction de vaccins vivants contre le paludisme particulièrement efficaces et durables.

« Au cours de ces dernières années, on a pu constater la renaissance de la stratégie de vaccination contre le paludisme reposant sur l’utilisation des parasites vivants génétiquement atténués. De ce point de vue, le mutant HRF, grâce à son effet protecteur rapide, durable et polyvalent, constitue un prototype prometteur, » commente Salaheddine Mécheri.

[1] Chiffres OMS.

Signature du contrat d’objectifs et de performance entre l’Etat et l’Inserm 2016 -2020

Posted on 12 juillet 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Le 11 juillet 2016, Monsieur Thierry Mandon secrétaire d’État chargé de l’Enseignement supérieur et de la Recherche ainsi que le PDG de l’établissement, le Professeur Yves Levy ont signé le contrat d’objectifs et de performance engageant l’Inserm et l’Etat sur la période 2016 – 2020. Fruit d’échanges nourris entre l’Inserm et l’ensemble de ses ministères de tutelle, le contrat définit les grandes orientations et actions qui seront conduites par l’Institut afin de fournir un environnement propice à l’expression des talents, favoriser la production de connaissances et accompagner au mieux leur valorisation, qu’elle soit sociétale, clinique ou économique, et permettre aux laboratoires de répondre au mieux aux nouveaux défis et enjeux en sciences de la vie et santé.

L’Inserm s’est fixé 6 grands objectifs pour les 5 prochaines années. Ces derniers se déclinent en 35 actions associées à des indicateurs de performances et des échéances précises.

Objectif 1 : Soutenir une recherche intégrée et pluridisciplinaire et produire des connaissances au meilleur niveau

Les bons résultats de l’Inserm au niveau international sont le fruit de l’activité des laboratoires, fondée sur une recherche libre, à l’initiative des chercheurs. Cette démarche restera le pivot de la politique scientifique de l’Inserm qui veillera à préserver le niveau des dotations des unités, à maintenir les dotations d’installation attribuées aux chargés de recherche nouvellement recrutés, leur permettant d’engager un projet de recherche propre, souvent à leur retour d’une longue période post-doctorale à l’étranger, et à poursuivre son soutien au programme Atip-Avenir. C’est également cet esprit qui prévaudra dans la conception des actions plus spécifiques initiées par l’Inserm, comme les programmes transversaux, les accélérateurs de recherche technologique (ART) ou les nouvelles actions en santé publique. Concernant ce dernier point, il s’agira de promouvoir les résultats scientifiques comme instrument d’aide aux décisions politiques en matière de santé.

Objectif 2 : Soutenir le transfert de l’innovation en santé humaine sur le plan économique, clinique et sociétal

Le domaine du développement thérapeutique de biomolécules et de la valorisation des cibles thérapeutiques reste néanmoins toujours fragile car fortement consommateur de ressources financières, très risqué, demandeur d’expertises spécialisées et pointues, et porteur de retour potentiel à long voire très long terme. Un travail spécifique à cette typologie d’innovations reste à entreprendre dans un souci de renforcer les applications thérapeutiques ou diagnostic des innovations de l’Inserm, de veiller à ce que l’Inserm reste au meilleur niveau par rapport aux grandes institutions de recherche internationale sur ce sujet du développement applicatif thérapeutique ou diagnostic jusqu’en clinique, et de favoriser la diffusion effective de ces innovations jusqu’aux patients.

Objectif 3 : Renforcer la visibilité et la gestion des infrastructures

L’Inserm entend renforcer la lisibilité et la coordination de ses infrastructures de recherche, en se donnant la capacité d’en assurer la maîtrise, la mutualisation et la protection. Le modèle économique (investissement, fonctionnement, moyens humains) de l’ensemble des infrastructures devra, en particulier, être consolidé après une étape préalable de définition des priorités stratégiques de l’Inserm et de discussion avec les partenaires.

Objectif 4 : Promouvoir les parcours professionnels et l’attractivité

L’Inserm, premier opérateur européen de recherche dans le domaine biomédical, se doit de mettre en œuvre une politique RH ambitieuse pour maintenir son rang et relever les défis d’une recherche qui a recours à des compétences dont les champs disciplinaires sont toujours plus vastes. Pour relever ces défis, l’établissement a pour ambition d’adapter sa politique d’emploi au contexte démographique : d’une part, ses capacités à recruter de nouvelles compétences par voie de concours seront limitées dans un futur proche ; d’autre part, le redéploiement d’un nombre significatif de postes depuis les fonctions support vers les laboratoires effectué ces dernières années atteint aujourd’hui clairement une limite.

Il convient donc de mettre en place des dispositifs permettant à la fois de :

préserver et d’optimiser les recrutements ;
mobiliser les ressources existantes sur les projets stratégiques de l’établissement (accompagnement des parcours professionnels et de l’évolutivité des carrières, mobilités) ;
adapter les processus d’évaluation aux évolutions du métier de chercheur ;
Optimiser les parcours des agents contractuels, essentiels dans l’effort de recherche de l’’établissement.

Objectif 5 : Contribuer à la stratégie scientifique des sites, optimiser les partenariats et simplifier la gestion au bénéfice de la recherche

Les réformes de ces dernières années ont permis l’émergence dans notre pays de nouveaux modèles de coopération scientifique et de fonctionnement visant à renforcer les synergies entre les établissements d’enseignement supérieur et les organismes de recherche. Ces réformes dans l’organisation de la recherche en biologie et santé ont conduit l’Inserm à évoluer pour participer pleinement aux politiques de sites, définir conjointement les priorités, accompagner, avec les partenaires, la structuration des recherches en biologie-santé et assurer une cohérence entre une stratégie nationale et ses déclinaisons locales. L’Inserm préconise un principe de participation maîtrisée aux nombreuses instances mises en place autour de ces initiatives8. D’une part, il convient de raisonner en programmes ou projets plutôt qu’en structures. D’autre part, l’Inserm s’investit dans la structuration du volet « biologie-santé » des sites, sans pour autant devoir participer à la gouvernance générale des regroupements et être membre des Comues (sauf lorsqu’elles pilotent un Idex).

Objectif 6 : Accroître le rôle de l’Inserm dans la construction de l’Espace européen de la recherche

Sur le plan européen, l’Inserm se positionne au 1er rang en termes de coordinations et de participations à des projets collaboratifs dans le domaine de la santé lors du 7e PCRD et l’Institut est l’un des deux premiers récipiendaires européens de lauréats ERC, dans le domaine des sciences de la vie. La participation active de l’Inserm à la construction de l’Espace européen de la recherche est illustrée notamment par les 434 projets du 7e PCRD gérés par l’Institut. Pour demeurer l’un des acteurs majeurs européens de la recherche en sciences de la vie et en santé, l’Inserm mettra en œuvre une politique volontariste, incitative et innovante. Cette politique s’articule autour de 3 axes : promouvoir une coopération bilatérale ciblée d’excellence, favoriser la participation des équipes de l’Inserm aux programmes européens et accroître les actions d’influence dans le cadre d’Aviesan et du Club des organismes de recherche associés (Clora).

Peut-on éliminer les effets indésirables des antipsychotiques?

Posted on 7 juillet 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Depuis leur développement dans les années 50, les antipsychotiques ont été largement utilisés pour le traitement des psychoses et des maladies neuropsychiatriques comme la schizophrénie. Des effets secondaires, tels que l’apparition de mouvements involontaires et de tremblements (parkinsonisme) handicapent les patients traités. L’équipe d’Emiliana Borrelli, directrice de recherche Inserm, à l’Unité mixte de recherche Inserm/Université de Californie, a découvert chez la souris le mécanisme cellulaire par lequel les antipsychotiques provoquent le parkinsonisme.
Ces résultats sont publiés dans la revue Neuron le 6 juillet 2016.

Emiliana Borrelli, directrice de recherche Inserm

Le parkinsonisme est une atteinte des muscles qui ne réagissent plus aux stimuli extérieurs et deviennent rigides. Il s’agit d’un effet secondaire rencontré chez une large majorité de patients traités à l’aide d’antipsychotiques, molécules prescrites dans le cas de troubles psychiatriques. Les chercheurs de l’Unité 904 « Contrôle épigénétique de la plasticité neuronale » (Inserm/Université de Californie) à Irvine (Californie, USA) se sont interrogés sur l’origine de cet effet secondaire et sur la possibilité de bloquer cet effet tout en maintenant l’efficacité du traitement.

Dans cette étude, les chercheurs montrent chez la souris, que les effets secondaires des antipsychotiques seraient dus au blocage du récepteur D2 de la dopamine dans des types de neurones spécialisés du striatum appelés interneurones.

Le contrôle de la motricité repose sur un équilibre entre plusieurs neurotransmetteurs dont la dopamine et l’acétylcholine. Les chercheurs ont constaté in vivo, que le blocage du récepteur D2 (D2R), augmente de manière trop importante les signaux transmis par le neurotransmetteur acétylcholine sur les neurones voisins (voir schéma ci-dessous). Ce déséquilibre, lié à l’afflux d’acétylcholine (ACh; en bleue), entraine des dysfonctionnements moteurs chez le rongeur (catalepsie), qui correspondent au parkinsonisme chez l’humain.

Mécanisme moléculaire induit par les antipsychotiques

Chez des souris génétiquement modifiées dépourvues de récepteurs D2, l’équipe de recherche a découvert que l’absence de ces récepteurs dans certaines cellules nerveuses (interneurones cholinergiques) empêche la catalepsie conséquente aux traitements par les antipsychotiques.

Ces résultats ouvrent la voie au développement de nouvelles approches ciblées pour la conception de nouveaux antipsychotiques sans effets secondaires.

« Ces observations clarifient le mécanisme jusque-là inconnu du déclenchement des effets secondaires moteurs des antipsychotiques. Elles permettront d’aider le développement futur de médicaments dépourvus d’effets secondaires » explique Emiliana Borrelli, directrice de recherche Inserm à l’université de Californie.

D’autre part, « ils génèrent également des informations importantes pour les thérapies combinées, c’est-à-dire l’utilisation de médicaments qui bloquent non seulement le récepteur D2 mais également les récepteurs à l’acétylcholine, qui pourraient être utilisées pour améliorer la vie des patients traités aux antipsychotiques ».

Enfants grands prématurés : pour une meilleure prise en charge

Posted on 6 juillet 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Nés trop tôt, les grands prématurés sont particulièrement fragiles et nécessitent des soins adaptés. Le projet européen EPICE (Effective Perinatal Intensive Care in Europe) coordonné par l’Inserm, étudie comment les pratiques médicales fondées sur les preuves scientifiques sont intégrées dans la prise en charge de ces nouveau-nés[1]. L’étude, coordonnée par l’Inserm, met en évidence la sous-utilisation de quatre pratiques efficaces pour améliorer leur survie et leur santé à long terme, et estime son impact sur la mortalité et la morbidité. Ces résultats sont publiés dans The British Medical Journal.

Les enfants grands prématurés, nés avant 32 semaines d’âge gestationnel (8^e mois de grossesse), représentent 1 à 2% de la totalité des naissances. Pour ces nouveau-nés, les risques de mortalité et de troubles neurologiques à long terme sont plus élevés que ceux des enfants nés à terme. Assurer des soins adaptés est essentiel afin de leur garantir une meilleure santé.

Le projet EPICE a construit une cohorte en population en 2011 comprenant tous les grands prématurés de 19 régions de 11 pays de l’Union européenne (Belgique, Danemark, Estonie, France, Allemagne, Italie, Pays-Bas, Pologne, Portugal, Suède, Royaume-Uni). Le but du projet est d’évaluer les « pratiques médicales fondées sur les preuves » apportées à ces enfants.

Prenant en compte les données de la recherche, l’expertise clinique, et les besoins du patient, la médecine fondée sur les preuves («evidence-based medicine») permet aux professionnels de santé de choisir des soins ayant fait preuve de leur efficacité clinique. Dans cette étude, Jennifer Zeitlin, directrice de recherche Inserm, a étudié en particulier quatre de ces pratiques médicales, afin de mesurer leur impact sur la mortalité néonatale :

– le transfert des femmes enceintes dans des centres spécialisés adaptés pour accueillir des grands prématurés,

– l’administration prénatale de corticostéroides (pour la maturation des poumons)

– la prévention de l’hypothermie

– l’administration de surfactant (substance essentielle à la fonction respiratoire qui tapisse les alvéoles pulmonaires) dans les 2 heures suivant la naissance, ou la ventilation nasale en pression positive, pour les enfants nés avant 28 semaines de grossesse

Alors que l’utilisation de chaque pratique prise individuellement est élevée (entre 75 et 89%), seulement 58% des grands prématurés ont reçu la totalité des quatre pratiques recommandées.

L’étude a simulé deux modèles pour mesurer l’impact de ce défaut de prise en charge. Si chaque enfant avait reçu l’ensemble des quatre pratiques recommandées, la mortalité aurait été réduite de 18%. Ces résultats démontrent l’importance d’une prise en charge médicale médicale fondée sur les preuves, pour une amélioration de la santé des grands prématurés.

EPICE www.epiceproject.eu

Des soins intensifs périnatals efficaces en Europe : traduire les connaissances en médecine fondée sur les preuves

Le projet EPICE est consacré aux pratiques médicales apportées aux grands prématurés nés avant 32 semaines de gestation, dans onze pays européens. Le but du projet est d’évaluer les pratiques et d’en tirer des améliorations de soins, car ces enfants courent un plus grand risque de mortalité et de troubles neurologiques à long terme que les enfants nés à terme.

EPICE a démarré en 2011 et est soutenu par l’Union Européenne (PC7) pendant 5 ans. Il est coordonné par l’Inserm, comme 27 autres projets « santé » européens. Le projet implique 12 partenaires et 6 partenaires associés, basés dans 11 pays européens :

Les 12 partenaires :

Inserm (coordinateur), France : https://www.inserm.fr/

SPE, Belgique : https://www.wiv-isp.be/epidemio/morbidat/NL/Insti/SP.htm

Hvidore Hospital, Danemark : https://www.hvidovrehospital.dk

Universitas Tartuensis, Estonie : www.ut.ee

Philipps Universität Marburg, Allemagne : https://www.uni-marburg.de

Bambino Gesu Ospedale Pediatrico, Italie : https://www.ospedalebambinogesu.it

Laziosanita Agenzia Di Sanita Pubblica, Italie : https://www.asplazio.it

Radboud University Nijmegen Medical Centre, Pays Bas : www.umcn.nl

Poznan University of Medical Sciences, Pologne : https://www.mdprogram.com/

U.Porto, Portugal : https://higiene.med.up.pt/index.php

University of Leicester, Royaume-Uni : https://www2.le.ac.uk/departments/health-sciences/research/ships/timms

Karolinska Institutet, Suède : https://ki.se/

EPICE en France

Le projet EPICE en France fait partie de l’étude nationale EPIPAGE 2 (étude épidémiologique sur les petits âges gestationnels) qui constitue une cohorte des enfants grands prématurés mise en place en 2011 dans les 22 régions de France métropolitaine et les DOM. L’étude permettra de suivre plus de 4 000 enfants prématurés jusqu’à l’âge de 11-12 ans. Trois régions françaises, l’Ile-de-France, le Nord-Pas-de-Calais et la Bourgogne, participent à l’EPICE.

Ce projet est mené par l’unité Inserm 953 (« Recherche épidémiologique en santé périnatale et dans té des femmes et des enfants ») en collaboration avec l’équipe 2, de l’UMRS 1027, dirigée par le Dr Catherine Arnaud (Epidémiologie périnatale, handicap de l’enfant et santé des adolescents), et les équipes cliniques et de recherche des régions participantes.

Pour plus d’information sur cette étude : https://epipage2.inserm.fr

(Investigateur principal : Pierre-Yves Ancel, Inserm U953)

[1] https://presse.inserm.fr/optimiser-les-soins-intensifs-aux-prematures-une-demarche-collaborative-europeenne/4699/

Yves Lévy, PDG de l’Inserm nommé membre de la Task Force de l’ONU « Global Health Crises »

Posted on 1 juillet 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Le Secrétaire général de l’ONU M. Ban Ki-moon vient d’annoncer la création d’une Task Force « Global Health Crises », qui réunira 3 co-directeurs et 12 membres dont le P-DG de l’Inserm Yves Lévy. La Task Force s’assurera de la mise en œuvre et du suivi des recommandations du rapport « Protéger l’humanité des futures crises sanitaires » remis au Secrétaire général de l’ONU en février 2016 par le Panel de haut niveau sur la réponse globale aux crises sanitaires[1]. La Task force aura comme mission principale d’alerter le Secrétaire général de l’ONU sur les questions relatives aux crises émergentes et aux manques ou faiblesses éventuels du système de santé mondial.

Le Professeur Yves Lévy, Président-directeur général de l’Inserm.

©Inserm/Guénet, François

Les membres de la Task Force sont des personnalités reconnues au plan international dans le domaine des maladies infectieuses, des soins de santé communautaire, de la santé publique et du développement, de l’évaluation du risque, de la mise en place d’actions humanitaires, ainsi que de la gestion en situation d’urgence des épidémies en matière de recherche et d’innovation.

« C’est un immense honneur d’être nommé, par le Secrétaire général de l’ONU, membre de cette task force internationale, pour remplir cette mission ambitieuse, déclare Yves Lévy, P-DG de l’Inserm. A l’image du consortium REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases) impulsé par l’Inserm et Aviesan dès 2013 pour améliorer la préparation de la recherche en période d’inter-crise et mettre en place des projets de recherche en période de crise épidémique, mon souhait est que notre travail contribue à renforcer les dispositifs, partout dans le monde, susceptibles d’aider à la réponse globale à l’émergence des épidémies. Il s’agit d’un enjeu de santé désormais essentiel pour la planète.«

La Task Force exercera ses fonctions pendant un an, à compter de juillet 2016.

La Task Force sera co-dirigée par Jan Eliasson, le secrétaire adjoint des Nations Unis, Jim Yong Kim, President du Groupe de la Banque mondiale et Margaret Chan, Directrice générale de l’OMS. Le Secrétaire général adjoint occupera le poste de directeur de la Task Force.

La liste des co-directeurs de la Task Force et de ses membres est accessible (ainsi que l’annonce de l’ONU en version anglaise) via le lien suivant.

[1] Ce panel a été mis en place en avril 2015 par le Secrétaire général Ban Ki-moon afin de renforcer les systèmes nationaux et internationaux de prévention et de gestion des crises sanitaires, en s’appuyant sur les enseignements de la réponse mondiale à l’émergence du virus Ebola en Afrique de l’Ouest début 2015

Les enjeux éthiques de la technologie CRISPR-Cas9

Posted on 30 juin 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Le 13 juin dernier, le comité d’éthique de l’Inserm a rassemblé plus d’une centaine de personnes lors de sa journée annuelle. L’occasion pour toutes les personnes présentes de disposer d’un éclairage éthique sur de nombreuses problématiques posées par la recherche biomédicale. Parmi les questions abordées, celle de la technologie CRISPR-Cas9. Le comité d’éthique y consacre un avis alors que les NIH viennent d’obtenir un premier feu vert pour un essai d’immunothérapie anticancéreuse chez l’homme.

Le comité d’éthique de l’Inserm peut être « saisi » ou s’autosaisir pour réfléchir sur les questions éthiques soulevées par la recherche scientifique médicale et la recherche en santé telle qu’elle est mise en œuvre au sein de l’Institut. Au terme de sa réflexion, il rend un avis sous forme de notes qui peuvent évoluer en relation avec de nouvelles contributions. En 2015, le PDG de l’Inserm a saisi le comité d’éthique afin qu’il examine spécifiquement les questions liées au développement de la technologie CRISPR et notamment :

1- Quelles sont les questions soulevées par la technologie en tant que telle ?

2- La rapidité de son développement soulève-t-elle des problèmes particuliers ?

3- Sa simplicité d’utilisation appelle-t-elle un encadrement de sa mise en œuvre en laboratoire ?

Compte tenu des avantages techniques de la méthode et de sa très rapide diffusion, la question est aujourd’hui d’évaluer où, quand et comment son usage pourrait poser un problème éthique. Il est apparu d’emblée important de distinguer trois domaines aux enjeux différents :

1/ l’application de la technologie à l’homme qui soulève essentiellement la question des modifications de la lignée germinale ;

2/ l’application à l’animal, en particulier aux espèces « nuisibles », qui soulève la question d’un éventuel transfert latéral de gènes et l’émergence de dommages irréversibles à la biodiversité ;

3/ des risques d’atteinte à l’environnement.

Recommandations du comité d’éthique de l’Inserm

Le comité propose dans l’immédiat que l’Inserm adopte les principes suivants :

1- Encourager une recherche dont l’objectif est d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de la technologie CRISPR et des autres technologies d’édition du génome récemment publiées, dans des modèles expérimentaux pouvant permettre au cas par cas de déterminer la balance bénéfice/risque d’une application thérapeutique y compris éventuellement sur des cellules germinales et l’embryon. Cette information est essentielle pour pouvoir définir, dans le futur, ce qui pourrait être autorisé chez l’homme en termes d’approches thérapeutiques.

2- Les effets potentiellement indésirables du guidage de gènes doivent être évalués avant toute utilisation hors d’un laboratoire respectant des règles de confinement déjà en vigueur pour d’autres modifications génétiques. Les évaluations doivent se faire sur des périodes longues compte-tenu du caractère transmissible du gène guide. Des mesures de réversibilité devraient être prévues en cas d’échappement ou d’effet indésirable. De telles analyses et l’élaboration de scénarios multiples nécessitent la constitution d’équipes pluridisciplinaires.

3- Respecter l’interdiction de toute modification du génome nucléaire germinal à visée reproductive dans l’espèce humaine, et n’appuyer aucune demande de modification des conditions légales avant que les incertitudes concernant les risques ne soient clairement évaluées, et avant qu’une concertation élargie incluant les multiples partenaires de la société civile n’ait statué sur ce scénario.

4- Participer à toute initiative nationale ou internationale qui traiterait les questions de liberté de la recherche et d’éthique médicale y compris avec les pays émergents qui seront également impactés par le développement des technologies d’édition du génome.

5- Enfin attirer l’attention sur la question plus philosophique qui met en tension la plasticité du vivant avec l’idée d’une nature humaine fondée sur le seul invariant biologique. Il convient de susciter une conscience qui fasse la part de l’utopie et des dystopies que peuvent engendrer certaines promesses thérapeutiques.

2 minutes pour comprendre la technologie Crispr-cas 9

Remise du Plan France Médecine Génomique 2025

Posted on 23 juin 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Le Plan France Médecine Génomique 2025 a été remis au Premier ministre Manuel Valls par Yves Lévy, Président de l’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé – Aviesan et Pdg de l’Inserm, ce 22 juin 2016. Le Premier Ministre a adressé une lettre de mission en avril 2015 au Président d’Aviesan afin d’examiner les conditions nécessaires pour permettre l’utilisation du séquençage du génome entier dans la pratique clinique. Ce plan ambitieux, piloté et soutenu par l’Etat, vise à positionner, d’ici dix ans, la France dans le peloton de tête des grands pays engagés dans la médecine génomique. S’il répond à un enjeu de santé publique en termes diagnostiques, pronostiques et thérapeutiques, ce plan ambitionne également de faire émerger une filière médicale et industrielle nationale en médecine génomique et d’exporter ce savoir-faire.

Accéder au Plan

La médecine génomique est une réalité : elle transforme d’ores et déjà la manière dont on prévient, diagnostique, soigne et pronostique l’évolution d’une maladie. C’est un domaine à forte compétitivité internationale, chaque pays souhaitant aujourd’hui introduire la médecine génomique dans le parcours de soin, développer une filière industrielle et attirer les talents scientifiques pour consolider ses avantages. Pour élaborer ce Plan, l’Alliance Aviesan a réuni une année durant des représentants institutionnels et des compétences transversales des domaines de la recherche, de la santé, et de l’industrie, les agences de recherche et sanitaires, les administrations centrales des ministères, les industriels représentés par l’Ariis, la CNAM et l’HAS, le CGI, l’École d’économie de Toulouse.

Plus de 150 personnes se sont ainsi attachées à :

Définir la place et l’importance du séquençage génomique dans la médecine actuelle et les développements futurs attendus dans 10 ans.

Établir le positionnement de la France dans le domaine de la recherche sur la génomique, sa place dans les plans santé en cours ainsi que les priorités à mettre en œuvre en cohérence avec les stratégies nationales de santé et de recherche.

Évaluer les enjeux associés en matière d’innovation, de valorisation et de développement économique, en prenant en compte les aspects technologiques, la gestion des grandes données et les implications éthiques.

Proposer un modèle médico-économique, sur le long terme, intégrant la prise en charge par l’Assurance maladie et le développement d’une filière industrielle pour soutenir une telle initiative.

« La médecine génomique est une révolution dans le domaine du soin et de la prévention, a affirmé Yves Lévy, Président d’Aviesan lors de la remise du Plan. Elle est au cœur de l’innovation en matière de diagnostic, de pronostic, de traitements et d’administration du médicament. La France doit se donner les moyens de réussir cette révolution, d’y prendre sa place, parmi les toutes premières. Nous disposons pour cela des formidables atouts de notre recherche fondamentale, clinique et translationnelle ».

Organisé autour de 14 mesures opérationnelles structurées en 3 grands objectifs, le plan France Médecine Génomique 2025 vise à :

Déployer les instruments du parcours de soins génomique en

– se dotant des capacités de séquençage avec le déploiement d’un réseau de douze plateformes de séquençage couvrant l’ensemble du territoire,

– mettant en place les outils pour exploiter les volumes de données générées avec l’installation d’un Collecteur analyseur de données (CAD), capable de traiter et d’exploiter le volume considérable de données générées en les appariant avec les données médicales et d’offrir les premiers services dans le cadre du parcours de soin.

Assurer le déploiement opérationnel et la montée en puissance du dispositif dans un cadre technique et éthique sécurisé afin de permettre un accès à la médecine génomique pour l’ensemble des personnes concernées (malades et leurs familles selon les indications) sur le territoire par :
La mise en œuvre effective du parcours de soin génomique dont les différents maillons seront testés et validés depuis le recueil des consentements, les modalités de prélèvements, de transport et de transfert des échantillons vers les centres de séquençage, jusqu’à la mise en place des personnels susceptibles d’en faire l’analyse et des contrôles qualité jusqu’à l’élaboration et la transmission des comptes rendus,
La mise en place d’un dispositif d’évaluation et de validation des indications d’accès à la médecine génomique,
La création d’un centre de référence, d’innovation, d’expertise et de transfert (CRefIX) capable, en partenariats avec les industriels, d’assurer les développements technologiques et informatiques indispensables,
La mise en place des formations à la santé génomique et digitale au sein des universités et des écoles nécessaires pour relever le défi de l’exploitation et de l’interprétation des données,
La garantie d’un parcours sécurisé et de qualité.
Contribuer à l’émergence rapide d’une filière « médecine génomique »

La mise en place d’une filière nationale de médecine génomique, capable d’être un levier d’innovation scientifique et technologique, de valorisation industrielle et de croissance économique, nécessitera l’implication des industriels concernés aux côtés de la recherche académique et des acteurs publics du soin.

Pour accompagner l’émergence de cette filière, le plan prévoit par ailleurs un suivi des évolutions de la médecine génomique à l’échelle internationale ainsi que la mise en œuvre d’un programme de recherche dédié aux aspects médico-économiques.

La dimension éthique est au cœur de ce Plan de médecine génomique. L’accès et l’utilisation de données génomique représentant des populations entières soulèvent de nombreuses questions d’éthique tant au niveau individuel que sociétal. Aussi, le Plan prévoit notamment une saisine du Comité consultatif national d’éthique (CCNE), indispensable afin d’approfondir ces aspects au niveau national, mais également de se doter des moyens pour informer, consulter et impliquer les citoyens dans cette révolution.

Enfin, conscientes des enjeux que représente la médecine génomique, les associations de malades en lien avec l’Inserm se sont particulièrement impliquées, comme en témoigne leur contribution à l’élaboration de ce Plan.

La médecine génomique, une compétition internationale et des enjeux majeurs

Les États-Unis, le Royaume Uni et la Chine ont lancé des plans nationaux ambitieux au cours des deux dernières années, visant à la fois à développer une stratégie nationale et à soutenir leurs acteurs industriels. Avec eux, de nombreux acteurs industriels se mobilisent pour déployer des solutions technologiques dédiées à la médecine génomique et à la gestion des données numériques massives associées. De grandes entreprises internationales ont perçu le fort potentiel de développement de cette santé numérique et investissent ce secteur.

En Europe, plusieurs pays ont commencé à intégrer la médecine génomique dans leur système de santé : Estonie, Pays-Bas, Slovénie. Le risque de voir se développer un tourisme médical vers des pays du Continent offrant ce type de service existe avec lui celui d’une aggravation des inégalités de santé.

C’est dans ce contexte qu’a été élaboré le Plan « France Médecine Génomique 2025 » pour répondre aux différents enjeux que pose la médecine génomique :

Un enjeu de santé publique en permettant à un nombre substantiel de patients de bénéficier grâce séquençage de leur génome d’une prise en charge diagnostic, pronostic et thérapeutique personnalisée.

Un enjeu scientifique et clinique visant à renforcer la chaîne translationnelle allant de l’exploration moléculaire des pathologies jusqu’au bénéfice thérapeutique du patient en passant par la constitution et l’appariement de bases de données hétérogènes et multiples qu’il s‘agisse de données biologiques, cliniques voire environnementales.

Un enjeu technologique à travers la convergence indispensable entre les sciences numériques et les sciences de la vie et de la santé qu’exige cette approche. La capacité à acquérir, stocker, distribuer, interpréter et adresser ces données massives est au cœur de cette convergence qui verra émerger une filière en sciences du calcul et des données en biologie.

Un enjeu économique à la fois en termes d’efficience et de cout pour notre système de soin (diminution du nombre de bilans inadaptés, imprécis et onéreux, réduction des délais d’analyse, suppression ou limitation de médicaments inutiles, élimination de certains effets secondaires handicapants, gain d’années de vie) mais également d’opportunité de développer une nouvelle filière industrielle sources d’innovation en santé, de croissance et d’emplois.

Salle de presse de l'Inserm - Salle de presse de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale

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