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Étiquette : Communiqué

La Ribavirine, un traitement efficace et sûr contre l’hépatite E

Posted on by Priscille Rivière

L’hépatite E est responsable d’une inflammation aiguë ou chronique du foie. Il s’agit d’une maladie émergente parfois mortelle et sans traitement connu. Vincent Mallet, Stanislas Pol et leur équipe de l’Institut Cochin (Université Paris Descartes, Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, CNRS, Inserm) et des équipes hospitalières françaises* prouvent l’efficacité d’un traitement chez des patients souffrant d’une infection chronique par le virus de l’hépatite E. La Ribavirine, utilisée en monothérapie pendant 3 mois permet de guérir la majorité des patients.

Ces travaux ont fait l’objet d’une publication le 20 mars 2014 dans la revue The New England Journal of Medicine.

Le virus de l’hépatite E est la première cause d’hépatite virale dans le monde et on estime que le tiers de la population mondiale est à risque d’infection par ce virus. Si la majorité des cas survient dans les pays en voie de développement, on assiste à une augmentation du nombre de cas rapportés en France et dans les autres pays industrialisés où le virus se transmet à l’homme par la consommation d’aliments contaminés insuffisamment cuits et par le sang. Jusqu’à présent, aucune thérapie n’est établie pour traiter les patients atteints d’hépatite E.

Le virus de l’hépatite E, comme les autres virus des hépatites, provoque une inflammation du foie. Dans sa forme aiguë, l’infection peut être mortelle chez les personnes âgées, les femmes enceintes et chez les personnes malades du foie. Chez les personnes immunodéprimées (patients greffés, patients sous chimiothérapie ou personnes vivant avec le VIH), l’infection par le virus de l’hépatite E peut évoluer vers une hépatite chronique et entraîner une cirrhose.

Vers un traitement contre l’hépatite E

La Ribavirine est un médicament prescrit pour traiter certaines infections virales respiratoires chez l’enfant et certaines fièvres hémorragiques. Cette molécule est également utilisée dans le traitement de l’hépatite C. Vincent Mallet, professeur à l’Université Paris Descartes et praticien hospitalier au sein centre hospitalier universitaire Cochin (AP-HP) et Nassim Kamar professeur à l’Université Paul Sabatier et praticien hospitalier au sein du centre hospitalier universitaire Rangueil avaient précédemment prouvé son efficacité chez des patients immunodéprimés souffrant d’une infection chronique par le virus de l’hépatite E**

Dans cette nouvelle étude, les données de 59 patients greffés atteints d’hépatite E et traités par Ribavirine ont été recueillies dans 13 centres de transplantation français par Nassim Kamar (du CHU Rangueil de Toulouse) et Vincent Mallet.

Les chercheurs confirment que « la Ribavirine prescrite en monothérapie pendant 3 mois est un traitement efficace de l’infection chronique par le virus de l’hépatite E ».

Pour la majorité des patients (46 patients sur 59), le virus restait indétectable 6 mois après l’arrêt du traitement. Une durée plus longue de traitement semble préférable chez les patients fortement immunodéprimés ou ceux chez lesquels le virus est détectable dans le sang après un mois de traitement. Le seul effet secondaire identifié et prévisible de la Ribavirine était l’anémie qui a été gérée sans difficulté chez la plupart des patients.

« Ce travail est le fruit d’une véritable collaboration entre de nombreux centres français. Il s’agit d’une grande avancée dans le domaine déclare Vincent Mallet. Nous espérons que nos résultats ouvriront une porte vers d’autres études prospectives dessinées pour évaluer l’efficacité de la ribavirine dans le cas  de formes graves d’infection par le virus de l’hépatite E, notamment dans les pays du Sud, où il est un véritable fléau  ».

* CHU Rangueil et CHU Purpan  Toulouse –  Hôpital Cochin, AP-HP), Pitié Salpêtrière (AP-HP) – Hôpital Saint Eloi de Montpellier – Hôpital Foch de Suresnes – CHU Lyon et CHU de la Croix Rousse de Lyon – Hôpital Paul Brousse (Villejuif, AP-HP) – Hôpital Lapeyronie de Montpellier – Hôpital Bretonneau et CHU Trousseau de Tours – CHU Bordeaux – Hôpital Claude Huriez et CHU de Lille – CHU Le Bocage de Dijon – CHU de Nantes

** Mallet V, Nicand E, Sultanik P, Chakvetadze C, Tesse S, Thervet E, Mouthon L, Sogni P, Pol S. Brief communication: case reports of ribavirin treatment for chronic hepatitis E. Ann Intern Med. 2010 Jul 20;153(2):85-9 et Kamar N, Rostaing L, Abravanel F, Garrouste C, Lhomme S, Esposito L, Basse G, Cointault O, Ribes D, Nogier MB, Alric L, Peron JM, Izopet J. Ribavirin Therapy Inhibits Viral Replication on Patients With Chronic Hepatitis E Virus Infection. Gastroenterology. 2010 Nov;139(5):1612-8).

Définir les paramètres d’un système immunitaire sain : vers une médecine personnalisée

Posted on by Priscille Rivière

Les efforts visant à réintroduire la dimension « individuelle » dans les décisions médicales sont l’enjeu et le fil conducteur du projet Labex Milieu Intérieur porté par l’Institut Pasteur. Afin de réussir cette orientation vers une médecine personnalisée, une compréhension approfondie des déterminants responsables de l’hétérogénéité de la réponse d’un individu aux stimuli est nécessaire. La première publication du projet Milieu Intérieur coordonné par le Pr Matthew Albert, directeur de recherche Inserm, directeur du département d’Immunologie de l’Institut Pasteur et le Dr Lluis Quintana-Murci, directeur de recherche CNRS et chef d’unité à l’Institut Pasteur, vient de paraître dans le journal Immunity. Elle valide un modèle in vitro développé en partenariat avec la société Myriad-RBM. Cet outil permet d’identifier les caractéristiques (phénotypes) immunitaires de donneurs en réaction à une trentaine de stimulants du système immunitaire : bactéries, virus, champignons, vaccins, traitements …

Le projet Milieu intérieur est l’un des lauréats de la première vague d’appel d’offres “Laboratoire d’Excellence”. L’Institut Pasteur, porteur du projet, a réuni autour de lui des partenaires académiques dont l’Inserm, le CNRS, l’Institut Curie, l’Université Paris Diderot – Paris 7, l’Université Paris 13 et des hôpitaux parisiens.

Lymphocytes en amas

Lymphocytes en amas © Inserm/Dantchev, Dimitri

Le projet Milieu Intérieur a pour objectif de comprendre et de définir la variabilité de la réponse du système immunitaire dans la population générale, et de déterminer les facteurs génétiques et environnementaux contribuant à l’hétérogénéité des phénotypes immunitaires.

La prédisposition aux infections, la sévérité des maladies et la réponse aux médicaments ainsi qu’aux vaccins sont très variables d’un individu à l’autre. Les pratiques médicales et les politiques de santé publique reposent en général sur un modèle unique de prise en charge des maladies et de développement des médicaments. En raison de la complexité des réponses immunitaires chez chaque individu et dans la population, il n’a jusqu’à présent pas été possible de définir les paramètres – génétiques ou environnementaux – qui définissent un système immunitaire sain et sa variabilité naturelle.

L’étude publiée aujourd’hui présente les résultats obtenus sur 25 des 1 000 individus sains constituant la cohorte Milieu Intérieur. Les données permettent d’avoir un premier aperçu de la variabilité de la réponse immunitaire chez les individus sains et démontrent comment chaque stimulation induit une réponse immunitaire unique.

Dans cette étude, 27 stimulants du système immunitaire ont été incorporés dans une technologie développée avec la société Myriad afin de déterminer comment le système immunitaire de sujets sains réagit à des bactéries, des champignons, des virus, des agents thérapeutiques et des vaccins. Grâce à cette technologie, les interactions cellulaires physiologiques sont préservées afin de mieux décrire la complexité des réponses immunitaires innées et adaptatives.

Les réponses immunitaires ont été mesurées et l’analyse des données révèle un modèle unique de réponses du système immunitaire pour chaque stimulant. Les chercheurs ont par exemple rapporté que deux des 25 premiers sujets évalués étaient incapables de produire de l’interleukine 1 alpha, (IL1α), une protéine produite par les cellules du système immunitaire – sous stimulation bactérienne. Ce type d’information peut aider à expliquer la sensibilité d’un individu à une maladie spécifique ou à prédire la réponse à des  traitements immunomodulateurs.

Individualiser les approches et les interventions thérapeutiques, développer des médicaments et des tests de diagnostic adaptés au profil génétique et immunitaire de chaque patient implique de mieux comprendre et de définir les interactions entre gènes, système immunitaire et environnement. Cet objectif constitue l’essence même du projet porté par l’Institut Pasteur.

Stopper le cercle vicieux de la progression tumorale chez les enfants atteints d’un cancer osseux

Posted on by Priscille Rivière

Le cancer osseux primitif se développe suite à la dérégulation des cellules qui fabriquent continuellement nos os. Dans un contexte cancéreux, ces cellules peuvent dégénérer et former de l’os de façon anarchique sans aucune organisation définie. Des chercheurs de l’Unité l’Inserm 957  » Physiopathologie de la Résorption Osseuse et Thérapie des Tumeurs Osseuses Primitives » à Nantes viennent de mettre au point un traitement innovant stoppant le cercle vicieux qui permet au cancer osseux de se développer.

Publiée aujourd’hui dans la revue Nature Communications, leur étude montre une inhibition de la progression tumorale et une diminution de la dégradation osseuse, associées à un allongement de la survie chez l’animal.

Touchant principalement les enfants et les adolescents avec un pic d’incidence vers 15 ans, les cancers primitifs de l’os affichent des taux de survie à 5 ans de 50 à 70 % dans les meilleurs cas pour les formes localisées, mais de 20 à 30% en cas de métastases, de rechute ou de résistance au traitement. Un pronostic qui n’a pas évolué au cours des 30 dernières années. Bien qu’ayant des causes diverses et encore mal connues, ces cancers, qu’ils s’agissent de l’ostéosarcome, du sarcome d’Ewing ou du chondrosarcome, semblent impliquer des dysfonctionnements cellulaires similaires. Cependant, depuis une quinzaine d’années aucune avancée majeure dans la prise en charge thérapeutique de ces cancers n’a vu le jour.

L’os est un tissu vivant !

En condition physiologique, le tissu osseux est en continuel remaniement comportant des phases de destruction osseuse et des phases de formation osseuse. L’os est majoritairement formé par de deux types de cellules : les ostéoclastes et les ostéoblastes qui interagissent constamment pour maintenir un équilibre entre destruction et formation osseuse. Les ostéoblastes sont les cellules responsables de la formation de l’os. Les ostéoclastes sont quant à elles chargées de la résorption osseuse. Toute dérégulation de la balance formation/destruction osseuse est à l’origine de la pathologie cancéreuse.

Grâce aux recherches précédemment menées par l’équipe de chercheurs de l’Inserm, il est clairement établi qu’un déséquilibre entre l’action des ostéoblastes et des ostéoclastes est impliqué dans le développement des tumeurs osseuses primitives. En effet, dès lors qu’une cellule tumorale se développe sur un site osseux, on observe une résorption importante des os causant leur fragilisation (lésions, fractures…).

Bloquer le cercle vicieux : un défi réussi

Les tumeurs osseuses primitives « se servent » du micro environnement osseux pour pouvoir proliférer. Les cellules tumorales perturbent l’équilibre naturel du système en libérant des protéines appelées « facteurs de croissance ». Ces molécules ont la capacité d’activer les ostéoclastes/ostéoblastes entrainant non seulement d’importantes dégradations de l’os mais également la libération d’autres facteurs de croissance normalement emprisonnés dans l’os. Libérés, ils vont alors à leur tour, stimuler la croissance de la tumeur. Plus la quantité de facteurs de croissance présente dans le micro-environnement de la tumeur est importante, plus la tumeur prolifère. C’est ce qu’on appelle le « cercle vicieux ».

Aucun traitement à ce jour n’inhibe ces trois composantes du cercle vicieux à savoir la tumeur, les ostéoblastes et les ostéoclastes.

L’idée des chercheurs a été de s’intéresser au fait qu’une cellule peut devenir tumorale en cas de dérégulation de l’expression de certains gènes dits « facilitateurs de tumeurs ». Un certain nombre de protéines participent à cette régulation d’expression, notamment les protéines de la famille BRD. Les chercheurs montrent pour la première fois qu’un traitement innovant ciblant ces protéines BRD régulatrices de la transcription, inhibe les trois composantes du cercle vicieux à savoir les cellules tumorales et la différenciation des ostéoclastes et des ostéoblastes.

En inhibant chimiquement la protéine BRD4 (appartenant à la famille BRD), les chercheurs ont réussi à diminuer la prolifération de tumeurs osseuses primitives tout en maintenant l’architecture osseuse.

Des expériences complémentaires ont été réalisées sur des biopsies de patients dans le but d’illustrer et de confirmer ces résultats obtenus chez l’animal.

Tibias3D

Reconstruction en 3D d’un tibia de souris atteinte d’une tumeur osseuse primitive (à gauche) et après traitement (à droite) ©Inserm/F Lamoureux

« Notre étude montre clairement une inhibition de la progression tumorale et de la dégradation osseuse, associées à un allongement de la survie chez l’animal » précise François Lamoureux, à l’Inserm. Alors qu’à 32 jours toutes les souris contrôles étaient décédées, celles qui ont pu bénéficier du traitement étaient encore en vie après 40 jours. «Ces travaux nous permettent d’envisager sérieusement le développement d’un nouveau traitement pour les patients atteints de tumeurs osseuses primitives touchant à la fois la tumeur et les dégradations osseuses associées. » De plus, l’architecture osseuse étant conservée, nous pourrions imaginer élargir des indications incluant  les métastases osseuses dans le cas des cancers de la prostate ou du sein, mais également les pathologies osseuses non tumorales (ostéoporose) ».

Schéma

Les nouveau-nés font déjà le lien entre l’espace, le temps et les quantités

Posted on by Priscille Rivière

Les nourrissons possèdent déjà à leur naissance une représentation de l’espace, du temps et des quantités. C’est ce qu’ont réussi à démontrer Dr Maria Dolores de Hevia, Dr Véronique Izard, Aurélie Coubart, Professeur Elizabeth Spelke et Professeur Arlette Streri du Laboratoire de psychologie de la perception (Université Paris Descartes/CNRS/ Inserm) dans une étude publiée dans la revue PNAS.

L’origine des concepts d’espace, de temps et de quantité est un sujet étudié par différentes disciplines comme la philosophie, la psychologie expérimentale, la psychologie du développement et les sciences cognitives. L’espace, le temps et les quantités sont reliés à la fois dans le monde et dans l’esprit humain, mais comment ces connections viennent-elles à l’esprit ? Apprend-on à relier ces concepts grâce à nos expériences sensorielles en observant leurs corrélations dans le monde qui nous entoure ou bien notre esprit  permet-il d’emblée de les appréhender naturellement dès notre naissance ?

4 month old baby

© Fotolia

Afin de répondre à cette question, un protocole expérimental a été mis en place, au sein de la maternité de l’hôpital Bichat, permettant d’enregistrer l’attention visuelle de 96 nouveau-nés âgés de 2 jours en moyenne (entre 7h et 96h). L’expérience les plaçait dans une situation sollicitant deux de leurs modalités sensorielles : la vision et l’audition. Dans une première phase, pendant une minute, les nouveau-nés entendaient une séquence de sons évoquant une quantité numérique (6 ou 18 syllabes) et/ou une durée (1.4 ou 4.2 secondes), pendant qu’ils voyaient sur un écran une ligne légèrement en mouvement. Dans une seconde phase, les expérimentateurs présentaient de nouveaux événements visuels et auditifs, modifiés par rapport à la première phase. Cependant, ces événements changeaient soit de manière congruente (1), tous dans la même direction (ex : ligne plus longue, et une quantité de sons plus élevé), soit de manière non congruente, dans des directions opposées (ex : ligne plus grande, quantité de sons réduit).

Les résultats ont montré que les nouveau-nés réagissent quand ces grandeurs changent de manière congruente. Ils sont donc capables de relier une quantité numérique et/ou une durée, à une longueur dans l’espace.

Ce protocole expérimental a permis de montrer que, seulement quelques heures après leur naissance, les êtres humains sont déjà sensibles à la structure commune du temps, de l’espace et de la quantité, confortant ainsi certaines théories philosophiques comme celles de Kant.

Reste à savoir si d’autres dimensions quantitatives (luminosité, sonorité, etc..) sont concernées et à déterminer les bases cérébrales de ces prédispositions.

(1)   Qui est en rapport avec quelque chose.

De l’ADN non codant au secours des maladies des globules rouges

Posted on by Priscille Rivière

Des régions non codantes du génome semblent diminuer la sévérité de deux maladies des globules rouges : la bêta thalassémie et la drépanocytose. Une équipe de chercheurs dirigée par Eric Soler (Unité Inserm 967 «  Stabilité génétique, cellules souches et radiations « , hébergée au CEA de Fontenay-aux-Roses[1]) en collaboration avec une équipe anglaise et une équipe néerlandaise[2] est parvenue à élucider les mécanismes expliquant comment des séquences d’ADN non codant, autrefois appelé « ADN poubelle », et situées sur des régions très éloignées des gènes, exercent leur action pour améliorer les symptômes des bêta thalassémies et des drépanocytoses.

Ces travaux seront publiés dans la revue Journal of Clinical Investigation et seront accessibles en ligne à partir du 10 mars 2014.

Les bêta thalassémies et la drépanocytose font partie des troubles héréditaires les plus fréquents touchant les globules rouges. La drépanocytose, qui affecte 300 000 nouveau-nés chaque année, est sur le point de devenir la maladie génétique la plus fréquente en Europe. Leurs troubles sont causés par des mutations du gène de la β globine, conduisant à des altérations de l’hémoglobine adulte, responsable du transport d’oxygène dans le sang. Malgré l’implication d’un gène unique, ces deux maladies peuvent être plus ou moins sévères. De nombreux facteurs peuvent en modifier la gravité, en particulier la capacité de certains patients à produire de l’hémoglobine fœtale normalement maintenue ‘silencieuse’ chez l’adulte. Chez certains individus elle ‘échappe’ à cette répression naturelle sans aucune conséquence sur leur santé. Mais, spécifiquement chez les patients thalassémiques et drépanocytaire elle produit un effet bénéfique en compensant les défauts d’hémoglobine adulte.

Etude de la drépanocytose. © C Feo/Inserm

Les régions non codantes du génome, autrefois appelées « ADN poubelle », ont un rôle aujourd’hui reconnu dans la régulation des gènes. Leurs mutations ou variations peuvent ainsi être impliquées dans la survenue ou la sévérité de nombreuses pathologies (diabètes, maladies cardiovasculaires, cancers). Etonnamment, ces variants génétiques présents en grand nombre dans les régions non codantes du génome sont fréquemment localisés à des distances considérables des gènes.

Une équipe de chercheurs dirigée par  Swee Lay Thein avait identifié il y a plus de 10 ans, des variants génétiques liés à la production d’hémoglobine fœtale chez l’adulte. Leurs mécanismes d’action étaient restés néanmoins inexpliqués jusqu’à aujourd’hui. En effet, ces variants ne sont pas localisés sur les chromosomes qui contiennent les gènes produisant l’hémoglobine, mais se trouvent dans un ‘désert génétique’ non codant du chromosome 6q23, à des dizaines de milliers de paires de bases des gènes les plus proches.

A partir de prélèvements effectués chez des patients thalassémiques, les chercheurs ont combiné l’utilisation de techniques d’analyse de repliement des chromosomes, à des analyses d’ADN à haut débit pour élucider les mécanismes moléculaires expliquant comment les variants non codants exercent leur action et améliorent les symptômes des thalassémies et drépanocytoses.

Les chercheurs ont montré que ces variants, dans un contexte normal, interagissent physiquement avec le gène MYB, distant de plus de 80 000 paires de bases, grâce au repliement des chromosomes.  » Il faut imaginer notre ADN comme une pelote de laine. Si on déroule cette pelote ces deux régions sont très éloignées l’une de l’autre, mais au sein de la pelote, elles peuvent être très proches. » explique Eric Soler.

Or, chez les patients atteints de bêta-thalassémie ou de drépanocytoses et porteurs de ces variants, on constate une diminution des repliements des chromosomes. Les variants accèdent plus difficilement au gène MYB et l’activent moins efficacement. Cette baisse d’expression du gène MYB chez les patients thalassémiques et porteurs de ces variants, conduit à une réactivation des globines fœtales saines (normalement silencieuses chez l’adulte) permettant de reconstituer une hémoglobine fonctionnelle. « La diminution de l’expression du gène MYB permet ainsi de compenser le défaut de globines adultes et d’améliorer significativement les symptômes des bêta thalassémies et de la drépanocytose », expliquent les auteurs.

Ainsi, « le gène MYB représente une nouvelle cible thérapeutique majeure pour le traitement des bêta thalassémies et de la drépanocytose, pour lesquelles une réactivation de l’hémoglobine fœtale constitue une stratégie thérapeutique de choix », suggèrent Eric Soler et Swee Lay Thein.

Eric Soler est lauréat du programme ATIP-Avenir qui permet à de jeunes chercheurs de mettre en place et d’animer une équipe, de promouvoir la mobilité et d’attirer dans les laboratoires de jeunes chefs d’équipes de haut niveau.

Depuis leurs créations, ces deux programmes (Atip au CNRS et Avenir à l’Inserm) ont permis à plus de 406 chercheurs de constituer leur propre équipe de recherche dans les domaines des sciences de la vie et de la santé. En 2009, dans le cadre d’un partenariat, l’Inserm et le CNRS ont réuni leurs 2 programmes en un seul : Atip-Avenir

[1] CEA/DSV/iRCM – Institut de radiobiologie cellulaire et moléculaire, Fontenay-aux-Roses

[2] Les équipes de Swee Lay Thein, directeur clinique du ‘Red Cell Centre’ du King’s College Hospital de Londres, et de Frank Grosveld, professeur en spécialité Biologie Cellulaire à L’Erasmus Medical Center de Rotterdam

Comment la lumière influence t-elle le fonctionnement du cerveau ?

Posted on by Priscille Rivière

Pensiez-vous que notre cerveau pouvait exécuter d’autant mieux une tâche cognitive, que nous avons été exposés à la lumière quelques heures auparavant ? Des chercheurs de l’Unité Inserm 846 « Cellules Souches et Cerveau « et du Centre de Recherche du Cyclotron de l’Université de Liège (Belgique) viennent de montrer que cet « effet retard » était dû au fait que nous possédons une sorte de mémoire de la lumière (ou mémoire photique). Les résultats de ce travail sont publiés dans la revue PNAS.

Il est établi depuis longtemps que la lumière exerce des effets importants sur le cerveau et notre bien-être. La lumière n’est pas uniquement indispensable à la vision, mais joue aussi un rôle essentiel dans un ensemble de fonctions dites « non-visuelles » comme la synchronisation de notre horloge biologique avec l’alternance jour-nuit. La lumière constitue également un stimulant puissant pour l’éveil et la cognition et elle est couramment employée pour améliorer la performance, et pour lutter contre la somnolence ou le « blues hivernal ».

Les mécanismes qui sous-tendent ces effets positifs de la lumière ne sont que très peu connus.

Durant les 10 dernières années, des scientifiques ont découvert un nouveau type de cellule sensible à la lumière dans l’œil (photorécepteur) appelé mélanopsine. Ce nouveau photorécepteur est essentiel pour transmettre l’information lumineuse vers de nombreux centres du cerveau dits « non-visuels ». Les recherches en laboratoire ont montré que sans ce photorécepteur, les fonctions non-visuelles sont perturbées, l’horloge biologique est déréglée et fonctionne en « roue libre » par rapport à l’alternance jour-nuit, et l’effet stimulant de la lumière est compromis.

La mélanopsine diffère des cônes et des bâtonnets puisqu’elle exprime des propriétés ressemblant aux photorécepteurs des invertébrés et elle est particulièrement sensible à la lumière bleue.  Toutefois, chez l’être humain, le rôle de la mélanopsine dans la régulation de l’éveil et de la cognition humaine n’est pas établi.

Des chercheurs du Centre de Recherche du Cyclotron de l’Université de Liège (Belgique) et du Département de Chronobiologie de l’Institut Cellules Souches et Cerveau de l’Inserm viennent cependant d’apporter les preuves de son implication dans l’impact de la lumière sur le cerveau.

En exploitant les propriétés photoréceptrices uniques de la mélanopsine couplée à Imagerie par Résonance Magnétique fonctionnelle (IRMf), ils ont pu montrer que l’impact de la lumière sur les régions cérébrales nécessaires à la réalisation d’une tâche cognitive dépendait de la couleur spécifique de la lumière reçue plus d’une heure auparavant. 

Une exposition préalable à la lumière orange avant une lumière test augmente l’impact de cette lumière test, alors qu’une exposition préalable à une lumière bleue produit l’effet inverse.

image IRM

16 jeunes participants ont réalisé une tâche cognitive pendant qu’ils étaient exposés à une lumière test. Les régions cérébrales en orange répondaient plus à la lumière test si les participants avaient été exposés à une lumière orange 70 minutes plus tôt. 1. Thalamus; 2. Cortex prefrontal dorsolateral; 3. Cortex préfrontal ventrolatéral. Ces régions sont importantes pour la régulation de l’éveil et des processus cognitifs complexes. © Inserm/ Howard Cooper

Ce « effet retard » d’une exposition à la lumière sur la réponse lumineuse suivante est typique de la mélanopsine et de certains photopigments rencontrés chez les invertébrés et les plantes, et est connu sous le nom de « mémoire photique ».

 » Nous aurions donc une machinerie dans l’œil identique à celle des invertébrés qui participe à la régulation de notre cognition. De façon générale, la lumière de notre environnement évolue au cours de la journée et ces changements modifient notre état. Cette recherche met en avant l’importance de la lumière pour les fonctions cognitives cérébrales et constitue une preuve en faveur d’un rôle cognitif de la mélanopsine. » explique Howard Cooper.

Pour les chercheurs, cette découverte plaide également pour l’utilisation et la conception de systèmes lumineux qui optimisent les performances cognitives.

L’Europe unit ses forces pour lutter contre les maladies parasitaires négligées

Posted on by Priscille Rivière

Le consortium international A-PARADDISE (Anti-Parasitic Drug Discovery in Epigenetics), coordonné par l’Inserm, vient d’obtenir un financement de 6 millions d’euros de la Commission européenne pour tester à grande échelle des traitements innovants contre quatre maladies parasitaires négligées : la bilharziose, la leishmaniose, la maladie de Chagas et le paludisme. Les chercheurs ont pour objectif commun de développer des nouveaux traitements contre les parasites responsables de ces maladies. Le projet rassemble 10 partenaires européens, ainsi que 5 brésiliens (présents dans la région où les maladies sont endémiques) et 2 australiens. L’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Unité mixte Inserm / CNRS / Université de Strasbourg) accueillera l’ensemble des partenaires le 17 et 18 mars pour le lancement du projet. 

La bilharziose, la leishmaniose, la maladie de Chagas et le paludisme sont considérés comme des maladies négligées car l’effort et l’investissement consentis pour développer de nouvelles méthodes de traitement et de contrôle ont été sans commune mesure avec l’impact désastreux qu’elles ont sur les populations concernées. Elles touchent les populations des pays en voie de développement, principalement en Afrique, au Moyen-Orient, en Amérique du Sud et dans l’Est de l’Asie, dans les zones tropicales et subtropicales. Environ un milliard de personnes y sont régulièrement exposées et près d’un million de personnes meurent des conséquences de ces maladies chaque année.

Actuellement, il n’existe pas encore de vaccin disponible pour se protéger de ces parasites. De plus, les traitements existants sont limités, soit par leurs effets secondaires, soit par le développement actuel ou potentiel de la résistance. Par conséquent, le consortium A-PARADDISE, coordonné par l’Inserm et piloté par Raymond Pierce, directeur de recherche au sein du Centre d’Infection et d’Immunité de Lille, se concentre sur la recherche de nouveaux médicaments contre ces parasitoses.

Le projet A-PARADDISE s’appuie sur la méthodologie approuvée dans un précédent projet d’envergure similaire (SEtTReND) pour développer des médicaments contre la bilharziose. Les chercheurs se sont intéressés à des enzymes de modification des histones (HME) – histones, qui sont responsables de la structure des chromosomes du parasite. En effet, il a été démontré que des inhibiteurs de différentes HME induisent une mort cellulaire, ce qui les rend donc toxiques pour ce parasite. Ce travail a fourni la preuve de concept de l’action de ces enzymes (HME) sur le parasite et a permis la constitution d’une banque de composés candidats qui peuvent maintenant rapidement être testés contre d’autres parasites humains.

Grâce au nouveau projet A-PARADDISE, les chercheurs vont pouvoir exploiter le principe de base et l’étendre en créant une plate-forme unique de tests de médicaments antiparasitaires ciblant les HME, afin de les intégrer dans un développement clinique.

 La méthode expérimentale consiste à tester physiquement et virtuellement l’efficacité et la toxicité des composants in vitro et in vivo.

L’objectif final du projet A-PARADDISE est de fournir un certain nombre de traitements candidats pour lutter contre ces quatre parasites et de rendre possible de prochains essais cliniques.

Pour accomplir ce travail, les participants au projet ont été sélectionnés pour leur expertise de haut niveau, chacun dans leur domaine : le criblage à haut débit, le criblage informatique, la production de protéines recombinantes, le séquençage à haut débit, les tests phénotypiques, la toxicologie et la pharmacologie.

A-PARADDISE: Anti-Parasitic Drug Discovery in Epigenetics

Le projet A-PARADDISE a débuté le 1er février 2014 et est soutenu par l’Union européenne (FP7, convention de subvention no. 602080) pendant 3 ans. Il est coordonné par l’Inserm et implique 17 partenaires, basés dans 5 pays européens, au Brésil et en Australie :

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (Inserm), France
Centre Européen de Recherche en Biologie et Médecine (CERBM*), France
Martin Luther Universität Halle- Wittenberg (MLU), Allemagne
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Brésil
Universidade de Sao Paulo (USP), Brésil
Albert Ludwigs Universität Freiburg  (ALU-FR), Allemagne
Fundação Oswaldo Cruz, Centro de Pesquisas René Rachou (Fiocruz), Brésil
Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Carlos Chagas (Fiocruz), Brésil
Inserm Transfert SA (IT), France
KANCERA AB (KAN), Suède
Adlego Biomedical AB (Adlego), Suède
Griffith University (GU), Australie
University of Queensland (UQ), Australie
Università degli Studi di Roma La Sapienza  (UNIROMA1), Italie
University of East Anglia (UEA), Grande Bretagne
Fundação Arthur Bernardes – Universidade Federal de Viçosa (UFV), Brésil
Institut Pasteur Paris (IPP), France

* Le CERBM est l’entité européenne de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, Inserm/CNRS/Université de Strasbourg)

Le palmarès 2013 des prix scientifiques de la Fondation Bettencourt Schueller récompense des chercheurs du CNRS et de l’Inserm

Posted on by Priscille Rivière

Quatre laboratoires français de recherche de premier plan du CNRS et de l’Inserm, renommés pour la qualité de leurs équipes et le caractère prometteur de leurs recherches, ont reçu le 26 février 2014, les prix Coups d’élan pour la recherche française attribués chaque année par la Fondation Bettencourt Schueller. Ils doivent permettre d’optimiser leurs infrastructures et d’aider ponctuellement à leur fonctionnement.

Pour l’Inserm ont été récompensés :

  •  L’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (Inserm/ Université Toulouse III – Paul Sabatier).

Lauréat : Céline Galés, Chargée de recherche Inserm à Toulouse

  •  Le Centre d’immunologie et des maladies infectieuses (Inserm/ CNRS/UPMC)

Lauréat : Benoît Salomon, Directeur de recherche Inserm à Paris

Les 1 900 000 euros attribués aux chercheurs français d’excellence distingués dans le palmarès 2013 des prix scientifiques de la Fondation Bettencourt Schueller encouragent des parcours en recherche biomédicale extrêmement divers, mettant en œuvre des stratégies d’inspiration et d’innovation des plus fondamentales, pour comprendre les mécanismes du vivant, aux plus proches de l’application thérapeutique future. Les travaux des six principaux lauréats 2013 s’appliquent à :

  • l’immunologie – comprendre la persistance virale du VIH et diminuer la nécessité du traitement à vie ; identifier de nouvelles pistes thérapeutiques pour les maladies auto-immunes et les cancers ;
  • la biologie cellulaire – diminuer les effets indésirables de certains médicaments utilisés en cardiologie ;
  • le développement – comprendre les relations entre évolution génétique et morphologique ;
  • l’infectiologie – développer de nouveaux outils de lutte contre la tuberculose ;
  • la biotechnologie – développer l’ingénierie de nouveaux tests de diagnostic.

Les 20 lauréats des prix scientifiques de la Fondation Bettencourt Schueller ont été honorés lors de deux cérémonies distinctes.

Le 26 février 2014 à l’Institut de France, en présence des deux partenaires de la Fondation que sont l’Inserm et le CNRS, Françoise Bettencourt Meyers, présidente de la Fondation, a remis les prix Coups d’élan pour la recherche française en présence d’éminents représentants de la communauté scientifique française. Ils ont été attribués à quatre laboratoires de recherche de premier plan, renommés pour la qualité de leurs équipes et le caractère prometteur de leurs recherches. Ils permettront d’améliorer leurs infrastructures et d’aider ponctuellement à leur fonctionnement.

Fondation Bettencourt Schueller

Au premier plan de gauche à droite : Olivier Neyrolles, CNRS, Institut de pharmacologie et de biologie structurale (Toulouse), lauréat, Benoît Salomon, Inserm, Centre d’immunologie et des maladies infectieuses (Paris) lauréat, Céline Galés, Inserm, Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (Toulouse) lauréate, Patrick Lemaire, CNRS, Centre de recherches de biochimie macromoléculaire (Montpellier) lauréat.

Au second plan de gauche à droite : André Syrota, président-directeur général de l’Inserm, Hugues de Thé, membre du conseil scientifique de la Fondation, Gabriel de Broglie, chancelier de l’Institut de France, Catherine Jessus, directrice de l’INSB du CNRS, Jean-Pierre Meyers, vice-président de la Fondation, Pierre Corvol, président du conseil scientifique de la Fondation, Françoise Bettencourt Meyers, présidente de la Fondation, Olivier Brault, directeur général de la Fondation. ©Fondation Bettencourt Schueller

Au total à ce jour, 46 laboratoires de recherche du CNRS et de l’Inserm (soit près de 500 chercheurs) ont bénéficié des Coups d’élan pour la recherche française. Le montant de chaque prix est de 250 000 euros.

Le 21 janvier 2014, les autres prix de la Fondation ont été remis au cours d’une cérémonie tenue au domicile de Liliane Bettencourt :

Monsef Benkirane, directeur de recherche au CNRS à l’Institut de génétique humaine à Montpellier a reçu le prix Liliane Bettencourt pour les sciences du vivant. La dotation du programme ATIP-Avenir a été remise à  Jérôme Bonnet qui, de retour en France, va créer son équipe de recherche au Centre de biochimie structurale de Montpellier. Les prix pour les jeunes chercheurs ont été décernés à 14 jeunes chercheurs en sciences et/ou en médecine pour leur permettre d’effectuer leur stage post-doctoral dans les meilleurs laboratoires étrangers.

Remise des prix scientifiques 2013 @ C.DOUTRE pour la Fondation Bettencourt Schueller

Au premier plan de gauche à droite : Nicole Le Douarin, Alain Pompidou, membres du conseil scientifique de la Fondation, Michel Albert, membre du conseil d’administration de la Fondation, Hugues de Thé, membre du conseil scientifique, Pierre Corvol, président du conseil scientifique, Olivier Brault, directeur général de la Fondation, Gabriel de Broglie, membre du conseil d’administration, Liliane Bettencourt, présidente d’honneur de la Fondation.

Debout au second plan de gauche à droite : François Blanquart*, lauréat, Françoise Russo-Marie et Bernard Roques membres du conseil scientifique, Pierre-Eric Lutz*ᵒ, Thomas Bertero*, David Kachaner, Jérôme Bonnetᵒ, Monsef Benkirane*, Baptiste Jaeger*ᵒ, Aurélien Bègue*ᵒ, Aurélien Amiotᵒ, Guillaume Canaudᵒ, Amandine Crequer, Stéphanie Nougaretᵒ, Maxime Deforet*, Mathilde Latil, Morgan Delarue*, lauréats, Françoise Bettencourt Meyers, présidente de la Fondation, Annick Clément, membre du conseil scientifique, Daniel Marchesseau, membre du conseil d’administration, Fayçal Touti*, lauréat, Armand de Boissière, secrétaire général de la Fondation.
*CNRS, ᵒInserm ©Fondation Bettencourt Schueller 

Migration cellulaire ou « l’art de se choisir un bon leader »

Posted on by Priscille Rivière

Des cellules qui progressent tout en gardant des interactions fortes entre elles désignent parmi elle un leader : cette cellule entraîne toutes les autres comme un seul homme. Telle est la découverte d’un travail collaboratif entre physiciens et biologistes de l’Inserm et du CNRS à l’Institut Curie.
L’évolution initiale de nombreuses tumeurs implique souvent de telles migrations collectives de cellules. Ces travaux sont publiés en ligne dans Nature Cell Biology, le 23 février 2014.

Quand on évoque la migration cellulaire, on pense d’abord à la dissémination des cellules tumorales et à la formation de métastases à distance de la tumeur d’origine. Evidemment ce sont ces déplacements de cellules, néfastes pour l’organisme qui expliquent que les chercheurs de l’Institut Curie se consacrent à la compréhension de ces mécanismes.

Mais la migration cellulaire est également indispensable par exemple, lors de la cicatrisation de plaies ou lors du développement embryonnaire. « Au sein de mon équipe, nous étudions la migration de cellules qui interagissent entre elles en intégrant les points de vue de la biologie et de la physique. Physicien de formation, je collabore depuis plusieurs années avec l’équipe de biologistes de Jacques Camonis » explique Pascal Silberzan, chef de l’équipe Physico-biologie aux mésoéchelles.


De l’individu au collectif

Avec ce double regard, les chercheurs ont pu observer au niveau du bord libre d’épithéliums progressant sur une surface, la formation de « doigts » de migration composés de 30 à 80 cellules. Ils permettent aux cellules d’entraîner leur tissu d’origine pour aller recouvrir la surface libre. « Dans ce cas, la migration cellulaire est un processus global : les cellules acquièrent un comportement mécanique collectif qui prend le dessus sur les comportements cellulaires individuels » explique le chercheur.

Et phénomène surprenant, l’ensemble des cellules pousse l’une d’entre elles à prendre la tête de la migration. Devenant plus grosse, ne se divisant plus, cette cellule « mène la course ».



« Elle exerce une force très importante sur l’ensemble des cellules suiveuses et les entraîne dans son mouvement. In vivo, on peut penser qu’elle joue un rôle identique, soit pour envahir d’autres tissus dans le cas de cellules tumorales, soit pour coloniser de nouveaux espaces dans l’embryon » souligne Myriam Reffay, post-doctorante dans l’équipe de Pascal Silberzan au moment de l’étude et aujourd’hui Maître de conférence à l’université Paris Diderot.

Mais la coopération des cellules entre elles va encore plus loin, puisqu’elles mettent en commun une structure contractile (un véritable « câble ») pluricellulaire le long du doigt de migration. Son rôle : empêcher que d’autres cellules ne prennent le rôle de leader dans ces doigts et partent dans d’autres directions.

« Nous sommes donc en face d’un comportement collectif extrêmement cohérent : l’ensemble des cellules qui forment les doigts migratoires agissent de concert comme une cellule unique, une « super cellule » pour reprendre une image parfois employée » souligne le physicien. « De manière très spectaculaire, la distribution de l’activité de certaines protéines impliquées dans la migration, reproduit fidèlement ce comportement de super cellule, montrant ainsi les correspondances entre nos deux approches » s’enthousiasment Maria Carla Parrini et Jacques Camonis de l’équipe Analyse des réseaux de transduction. (https://u830.curie.fr/fr/genetique-et-biologie-des-cancers/equipes/equipe-art/equipe-art-0072)

Jusqu’à présent, les migrations collectives de cellules ont été peu étudiées comparativement à la migration de cellules uniques. Or de tels doigts de migration sont souvent observés lors du développement des tumeurs épithéliales, les plus fréquentes des tumeurs qui se développent dans les tissus épithéliaux, formant soit un revêtement externe (comme la peau) ou interne (une muqueuse), soit une glande. Il est donc primordial de mieux comprendre ce mode de migration.

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©Olivier Cochet-Escartin/Institut Curie


L’image représente un doigt de migration (en bleu, les noyaux des cellules, en rouge, la myosine et en vert, l’actine)

Améliorer la chimiothérapie en empêchant la réparation des cellules tumorales

Posted on by Priscille Rivière

Les chimiothérapies sont des traitements anticancéreux dont le principe consiste à induire des lésions dans l’ADN des cellules tumorales afin d’inhiber leur prolifération. Toutefois, de manière naturelle l’organisme tente de réparer ces lésions et diminue ainsi l’efficacité des chimiothérapies. Bloquer les mécanismes de réparation de l’ADN, permettrait de potentialiser la chimiothérapie en diminuant la résistance des cellules au traitement. Une équipe de chercheurs dirigée par Frédéric Coin, directeur de recherche Inserm à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg (Unité mixte Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) a découvert une nouvelle molécule, la spironolactone, qui laisse entrevoir à très court terme son utilisation comme adjuvant aux chimiothérapies.

Leurs résultats sont publiés dans Chemistry&Biology.

Rayons UV, agents physiques ou chimiques, notre organisme est constamment soumis à des agressions provenant de notre environnement et qui provoquent des dommages plus ou moins importants sur notre ADN. Il a ainsi été développé tout un système de vérification et de réparation. Parmi ces mécanismes, la NER (Nucleotide Excision Repair) est étudiée depuis plusieurs années par les chercheurs de l’équipe de Frédéric Coin et Jean-Marc Egly à l’IGBMC. Ce mécanisme est ainsi capable de détecter une lésion, puis de remplacer le fragment d’ADN endommagé par un fragment sain.

La chimiothérapie cytotoxique vise à bloquer les divisions des cellules cancéreuses afin d’empêcher la prolifération tumorale. Parmi les molécules utilisées, pour le traitement de nombreux cancers comme le cancer colorectal, cervico-facial, ou bien celui des testicules, de la vessie, des ovaires ou des poumons, on retrouve des médicaments à base de platine. Ces molécules se lient à l’ADN cellulaire, provoquent des dommages dans ce dernier, empêchant ainsi sa réplication. Bloquer les mécanismes de réparation de l’ADN, en l’occurrence l’activité NER, permettrait de potentialiser la chimiothérapie en diminuant la résistance des cellules au traitement.

Les chercheurs de l’IGBMC se sont donc mis en quête d’une molécule inhibitrice de l’activité NER. Ils ont ainsi testé près de 1200 molécules thérapeutiques et mis en évidence l’action de la spironolactone, une molécule déjà utilisée pour le traitement de l’hypertension, sur l’activité NER.


Les chercheurs ont notamment montré que son action combinée à celle des dérivés de platine provoquait une augmentation importante de la cytotoxicité dans les cellules cancéreuses du colon et des ovaires.

La spironolactone étant déjà utilisée par ailleurs, elle ne nécessite pas de nouvelle demande de mise sur le marché et ses effets secondaires sont déjà connus. Ce résultat laisse donc présager le développement rapide de nouveaux protocoles de chimiothérapie incluant la spironolactone.

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© Inserm/ Frédéric Coin

Visualisation par immunofluorescence, 1h après traitement, des protéines XPC (en rouge) et XPB (en vert) impliquées dans l’activité de NER. A droite le traitement avec la spironolactone induit une dégradation rapide de XPB qui explique l’inhibition de la NER.

Paludisme – « Wake and kill » : un nouveau concept pour éliminer les rechutes

Posted on by Priscille Rivière

Une équipe de chercheurs coordonnée par le Pr Dominique Mazier (AP-HP, UPMC, Unité Inserm 1135, CNRS ERL 8255) et le Dr Georges Snounou, Directeur de recherche au CNRS (UPMC, Unité Inserm 1135, CNRS ERL 8255) a réussi à cultiver la forme hépatique dormante du parasite du paludisme, auparavant inaccessible aux chercheurs. Les premiers résultats issus de cette avancée technique ont permis d’élaborer un nouveau concept pour éliminer les rechutes de paludisme dues au réveil de ces formes dormantes.  Il devrait permettre la mise en place d’une nouvelle stratégie de prise en charge de cette pathologie, qui associerait une molécule capable de réveiller le parasite dormant à un des nombreux médicaments efficaces sur le parasite.
Ces résultats viennent d’être publiés dans la revue Nature Medicine. 

La prise en charge du paludisme aujourd’hui

Après la piqûre d’un moustique infecté, le parasite responsable du paludisme gagne le foie où il se multiplie. Ensuite, il se propage dans le sang où sa prolifération provoquera une maladie potentiellement mortelle. Dans certains cas, dont celui du parasite Plasmodium vivax chez l’homme, une fraction des parasites hépatiques peut rester « dormante » un an ou plus, d’où leur nom d’hypnozoïte. Ensuite ceux-ci se « réveillent » au cours du temps et provoquent une infection sanguine. Cette caractéristique est probablement à l’origine de la croyance que le paludisme persiste à vie.

L’hypnozoïte représente, dans le cadre du contrôle/élimination du paludisme, une double difficulté : un plus grand nombre de cas à traiter et une transmission accrue. Malheureusement la primaquine (et son équivalent récemment développé, la tafénoquine), seuls médicaments capables de tuer les hypnozoïtes, ont des effets  indésirables parfois graves pour l’organisme. C’est pourquoi l’identification de molécules sûres pour les remplacer constitue une urgence de santé publique. Jusqu’à présent, la recherche de nouveaux médicaments anti-hypnozoïtes s’est appuyée sur des  observations faites chez chez l’homme infecté avec P. vivax, ou chez les singes infectés avec un parasite proche de P. vivax,  P. cynomolgi. 

Méthodologie

Grâce à une collaboration avec les équipes de l’infrastructure nationale IDMIT[1] au Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) et celles du Biomedical Primate Research Centre(BPRC) aux Pays-Bas, l’équipe du Pr Dominique Mazier et du Dr Georges Snounou ont d’abord réussi à maintenir en culture des cellules hépatiques infectées jusqu’à 40 jours, soit près de quatre fois plus longtemps que ce qui est généralement obtenu. Elle a ensuite montré la persistance des formes dormantes tout au long de la culture, certaines se réveillant au fil du temps, mimant ainsi ce qui se passe chez l’homme. Elle a également testé sur ces hypnozoïtes de nouvelles molécules inhibitrices des facteurs épigénétiques qui ciblent des méthyltransférases d’histones, capables de tuer la forme sanguine du parasite (découvertes à  l’Institut Pasteur, Paris). Paradoxalement, l’une d’entre elles induisait le réveil des hypnozoïtes. Ce résultat inattendu a amené l’équipe à formuler une nouvelle stratégie: « Wake & Kill » consistant à associer une molécule capable de réveiller le parasite dormant  à un des nombreux traitements disponibles et qui a fait ses preuves d’efficacité sur le parasite en cours de multiplication.

Des résultats porteurs d’espoir dans la prise en charge du paludisme  

Grâce à cette méthodologie développée via une collaboration internationale et multi-instituts (Inserm, CNRS, CIMI, CEA, UPMC, AP-HP, Institut Pasteur Paris), il est désormais possible de cribler in vitro des médicaments pour leur effet anti-hypnozoïte, limitant ainsi le recours aux animaux. Le défi consiste à adapter cette technique au criblage d’un grand nombre de composés. En outre, la possibilité de cultiver des hypnozoïtes va enfin permettre aux scientifiques d’étudier cette forme parasitaire énigmatique décrite 100 ans après la découverte de l’agent du paludisme par Laveran en 1880.

[1] Infectious Diseases Models For Innovative Therapies

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