Contrairement aux idées reçues, le cancer n’est pas simplement une maladie cellulaire dans laquelle une série de mutations oncogéniques mène à la prolifération sans freins. Pour qu’une lésion initiale se transforme en tumeur déclarée, les cellules cancéreuses doivent échapper au contrôle du système immunitaire, comme le souligne une étude récente publiée dans Science. Guido Kroemer, Professeur Universitaire et Praticien Hospitalier à l’Université Paris Descartes – Hôpital Européen Georges Pompidou (Assistance Publique – Hôpitaux de Paris), et son équipe « Apoptose, cancers et immunité » (Institut Gustave Roussy, Centre de Recherche des Cordeliers, Inserm, Universités Paris-Sud et Paris Descartes) ont démontré que le système immunitaire a la capacité de détecter une aberration génétique qui accompagne fréquemment l’oncogénèse initiale. Il s’agit de la tétraploïdisation, c’est-à-dire de la duplication du génome menant à la formation de cellules possédant le double de chromosomes que les cellules normales, dans un noyau excessivement grand. Les cellules tétraploïdes peuvent perdre des chromosomes pendant les divisions cellulaires successives, divisions qui, souvent, ne sont pas bipolaires et symétriques mais multipolaires et asymétriques. Elles permettent donc une distribution aléatoire des chromosomes de la cellule mère vers les cellules filles, ce qui peut donner lieu à des cellules de plus en plus malignes. La tétraploïdisation est donc l’un des moteurs de l’hétérogénéité morphologique et génétique des cancers.

L’équipe du Pr Guido Kroemer a montré que les défenses immunitaires sont capables de reconnaître et détruire les cellules tétraploïdes, évitant aux cellules précurseures du cancer de reprendre l’ascendant sur le patient. Les cellules tumorales tétraploïdes inoculées chez la souris ne forment pas de tumeur dans le contexte d’un système immunitaire fonctionnel. Elles sont donc soumises à une sélection Darwinienne permettant seulement la survie des cellules qui ressemblent le plus aux cellules normales au niveau de leur contenu chromosomique. Les tumeurs spontanées se développant suite à l’exposition aux carcinogènes ou à l’activation d’oncogènes se manifestent aussi plus vite chez les souris immunodéficientes, tout en exhibant un contenu chromosomique excessif. L’absence de contrôle immunitaire est donc favorable à la formation rapide de cancers montrant une hétérogénéité cellulaire accrue.

Les chercheurs coordonnés par Guido Kroemer ont découvert que la tétraploïdisation provoque le stress d’un des organites intracellulaires majeurs, le réticulum endoplasmique. Ce stress est étroitement lié à la survie des cellules tétraploïdes et peut être détecté avec des anticorps spécifiques. Le stress du réticulum endoplasmique change les propriétés de surface des cellules tétraploïdes permettant donc leur reconnaissance par le système immunitaire.

Ces résultats ont des implications cliniques, comme les chercheurs le montrent sur une série de patientes atteintes de cancer mammaire traité par chimiothérapie néo-adjuvante. Dans ce contexte, la réponse thérapeutique semble être dictée par la réponse immunitaire anticancéreuse déclenchée par le traitement. L’apparition de lymphocytes T cytotoxiques dans les cancers suite au premier cycle de chimiothérapie prédit une réponse favorable qui est associée à l’élimination préférentielle des cellules possédant des grands noyaux et montrant un stress du réticulum endoplasmique.

L’ensemble de ces résultats souligne l’importance de l’immuno-surveillance anti-cancéreuse dans le contrôle des précurseurs tumoraux de la rechute ou des métastases.

L’immunosurveillance réduit la carcinogénèse et détermine la réponse thérapeutique aux thérapies antitumorales aujourd’hui réalisées.

D Pissaloux/Inserm

Une équipe de l’Institut Curie et de l’Inserm dirigée par le Dr Olivier Delattre vient de découvrir une nouvelle cible thérapeutique pour les tumeurs d’Ewing, un cancer qui touche près de 100 enfants et adolescents en France chaque année. En effet dans Cancer Research du 29 août 2012, les chercheurs montrent qu’en inactivant la protéine PRKCB, ils empêchent la progression tumorale. Or des inhibiteurs de la PRKCB sont actuellement en cours de développement ; ils pourraient, à terme, faire partie de l’arsenal thérapeutique contre la tumeur d’Ewing.

Chaque année, en France près de 100 nouveaux cas de tumeur d’Ewing sont diagnostiqués chez l’enfant, l’adolescent et le jeune adulte. Aujourd’hui, les formes localisées sont traitées, dans la majorité des cas, par une combinaison initiale de chimiothérapie et de chirurgie. Toutefois, au moment du diagnostic, un quart des jeunes patients sont déjà porteurs de métastases. Malgré les progrès déjà réalisés, la recherche de nouvelles thérapies pour les formes avancées est primordiale pour améliorer encore leur pronostic.

C’est l’une des préoccupations majeures de Franck Tirode, chargé de recherche Inserm à l’Institut Curie dans l’équipe du Dr Olivier Delattre (Unité génétique et biologie des cancers Inserm 830/Institut Curie). Partant de la découverte de l’anomalie chromosomique responsable de la tumeur, il a cherché à identifier les cibles en aval de cette altération. « C’est ainsi que nous avons découvert le rôle majeur de la protéine kinase PRKCB dans le développement de la tumeur d’Ewing. Cette dernière est cruciale pour la survie cellulaire in vitro et le développement tumoral in vivo. » explique Franck Tirode. D’ailleurs, la surexpression de PRKCB est présente dans toutes les tumeurs d’Ewing. C’est une véritable signature de ce cancer pédiatrique qui pourrait à terme devenir un marqueur diagnostique complémentaire de cette tumeur.

A l’instar de l’identification par cette même équipe de la protéine IGFBP3[1] qui a conduit à des essais cliniques ciblant la voie IGF1, l’identification de la PRKCB – surexprimée dans les tumeurs d’Ewing à un taux beaucoup plus élevé que dans d’autres tumeurs – laisse présager des possibilités thérapeutiques prometteuses. « En effet, la nature même de cette protéine en fait une cible idéale pour de nouvelles thérapies » ajoute le chercheur. Pour preuve, il existe déjà des inhibiteurs de la protéine PRKCB en cours d’essai clinique pour d’autres localisations tumorales chez l’adulte.

Toutefois, comme le conclut Franck Tirode, « le plus grand bénéfice en termes thérapeutiques viendra très certainement  de l’association d’un inhibiteur de la PRKCB avec d’autres molécules dirigées contre des cibles spécifiquement activées dans les tumeurs d’Ewing, telle que la voie IGF1. »

Une nouvelle molécule aux propriétés anticancéreuses et anti-métastatiques vient d’être découverte par des équipes du CNRS, du CEA, de l’Institut Curie et de l’Inserm[1], en collaboration avec des chercheurs australiens et anglais. Cet anticancéreux agit sur les cellules résistantes aux chimiothérapies conventionnelles grâce à un mécanisme d’action entièrement nouveau. Celui-ci cible non seulement la multiplication des cellules mais également leur mobilité et empêcherait ainsi la formation de métastases. Publiés dans Cancer Research, les résultats obtenus in vitro et chez l’animal pourraient, à moyen terme, aboutir au développement de traitements anticancéreux alternatifs.