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Année : 2018

Filmer le cerveau pour mieux comprendre le sommeil

Posted on by Priscille Rivière

©Adobe Stock

Que se passe-t-il dans notre cerveau lorsque nous dormons ? Pour répondre à cette question, des chercheurs français ont réalisé les premiers films de l’ensemble du cerveau du rat pendant son sommeil grâce à une technique innovante d’imagerie par ultrasons. Ils ont ainsi pu observer de façon précise le fonctionnement du cerveau des rongeurs, notamment pendant la phase de sommeil paradoxal. Ces résultats ont été obtenus dans des laboratoires communs à l’Inserm, l’ESPCI Paris, au CNRS, et à Sorbonne Université. Publiés dans Nature Communications, ils permettent de redéfinir cette période comme une phase d’hyper-synchronisation cérébrale, caractérisée par des pics massifs de débit sanguin, en particulier dans l’hippocampe. Ces nouvelles données qui questionnent le rôle attribué jusqu’à présent au sommeil paradoxal, doivent encore être confirmées chez l’être humain.

Le sommeil paradoxal est un état de sommeil particulier pendant lequel l’activité cérébrale est proche de celle de l’éveil tout en étant associée à une inhibition de l’activité musculaire. Il se caractérise notamment par des mouvements oculaires rapides et a longtemps été considéré comme uniquement impliqué dans les rêves et les processus émotionnels. Cependant, de récentes études ont montré qu’il jouait également un rôle majeur dans la plasticité neuronale de l’hippocampe, c’est-à-dire la capacité des neurones à reconfigurer leurs connexions.

Afin de mieux comprendre le fonctionnement du cerveau pendant le sommeil paradoxal, des chercheurs de l’unité Inserm 979 « Physique des ondes pour la Médecine » dirigée par Mickaël Tanter au sein de l’Institut Langevin (ESPCI Paris/CNRS) et récemment labellisée Accélérateur de recherche technologique « Ultrasons biomédicaux » en collaboration avec le laboratoire Neuroscience Paris-Seine (Sorbonne Université/CNRS/Inserm), ont étudié l’activité cérébrale chez le rat pendant son sommeil. Pour cela, ils ont couplé la technique d’électroencéphalographie (EEG), qui enregistre l’activité électrique des neurones, avec une technique d’imagerie par ultrasons ultrarapides appelée fUS (pour functional ultrasound). Cette technique innovante, développée par l’équipe de Mickaël Tanter, permet de visualiser avec une grande précision les variations des flux sanguins liés à l’activité neuronale dans l’ensemble du cerveau de rats éveillés et en mouvement.

L’équipe de recherche a observé que le sommeil paradoxal chez le rat est associé à une forte augmentation du débit sanguin dans le cerveau, se présentant sous forme de vagues qui atteignent d’abord les régions sous-corticales et se déplacent ensuite le long de l’hippocampe puis du cortex.

En comparaison, les phases de sommeil non-paradoxal et de réveil chez le rat inactif présentent des volumes sanguins cérébraux relativement bas.

Cette hyperactivité vasculaire lors du sommeil paradoxal est caractérisée par deux phases : l’une proche de ce qui est observé lors d’un enregistrement chez un rat en activité, et l’autre inconnue jusqu’alors, composée d’augmentations soudaines du débit sanguin que les chercheurs ont appelées « poussées vasculaires ». Ces dernières qui durent en moyenne 5 à 30 secondes, peuvent perdurer pendant 1 minute dans les régions corticales et sont particulièrement puissantes dans l’hippocampe.

Les chercheurs ont réussi à identifier un signal électrique dans l’hippocampe (zone cruciale pour la mémoire) caractéristique de ces pics d’augmentation du débit sanguin. Ce signal – des oscillations gamma à haute fréquence – est ordinairement observé chez un rat éveillé. Leur intensité lors du sommeil paradoxal  est directement corrélée à celle de la poussée vasculaire, ce qui suggère que ces oscillations locales pourraient contrôler le débit vasculaire de l’ensemble du cerveau « Cette information est cruciale, précise Antoine Bergel, co-auteur auteur de l’étude, car elle permet de cibler des régions du cerveau très précises  potentiellement impliquées dans la genèse de ces événements vasculaires intenses. »

Les scientifiques ont également constaté qu’il existait, durant le sommeil paradoxal, un phénomène de synchronisation vasculaire entre des aires cérébrales éloignées les unes des autres (cortex, hippocampe, et thalamus) bien plus important que dans tout autre état de sommeil ou d’éveil.

Ces travaux présentent les tous premiers films du cerveau entier durant le sommeil paradoxal et confirment l’intérêt des ultrasons neuro-fonctionnels pour la recherche fondamentale en neurosciences. A l’heure actuelle, la technique fUS reste difficile à appliquer chez l’être humain adulte. Cependant, il est d’ores et déjà possible de confirmer ces résultats chez le nouveau-né, tout en considérant que l’extrapolation à la physiologie humaine doit se faire avec prudence. Ces résultats représentent néanmoins une avancée majeure pour la compréhension du couplage entre activité électrique et vasculaire (un phénomène impliqué dans nombre de pathologies humaines comme les accidents vasculaires cérébraux ou l’épilepsie) et questionnent notre compréhension du sommeil paradoxal, dont la fonction reste inconnue.

Images obtenues par la technique fUS et signaux EEG issus d’un cerveau de rat pendant l’éveil, le sommeil profond et le sommeil paradoxal. A l’inverse des signaux électriques fortement similaires entre éveil et sommeil paradoxal, l’activité vasculaire du cerveau est beaucoup plus intense et plus « synchronisée » que pendant l’éveil. Les structures cérébrales sont identifiées en superposant un atlas de cerveau aux images du réseau vasculaire.

Découverte de nouveaux mécanismes à l’origine de la migraine

Posted on by Lea Roy

©Photo by Anh Nguyen on Unsplash

Des chercheurs du CNRS, d’Université Côte d’Azur et de l’Inserm ont mis en évidence un nouveau mécanisme lié à l’apparition de la migraine. En effet, une mutation génétique induit le dysfonctionnement d’une protéine normalement capable d’inhiber une activité électrique provoquant des crises migraineuses. Leurs résultats, publiés dans la revue Neuron le 17 décembre, ouvrent la piste pour l’élaboration d’antimigraineux.

Alors que 15% de la population adulte dans le monde est touchée par la migraine, aucun traitement curatif efficace sur le long terme n’a pour le moment été mis sur le marché. Les crises migraineuses sont liées, entre autres, à l’hyperexcitabilité électrique des neurones sensoriels. Leur activité électrique est contrôlée par des protéines génératrices de courant appelées canaux ioniques, et notamment par le canal TRESK qui a une fonction inhibitrice sur l’activité électrique. Or, les chercheurs ont montré qu’une mutation du gène codant pour cette protéine entraine sa scission en deux protéines dysfonctionnelles : l’une est inactive et l’autre, en ciblant d’autres canaux ioniques (K2P2.1) stimule fortement l’activité électrique des neurones, provoquant des crises migraineuses.

Si les chercheurs avaient déjà mis en évidence le caractère héréditaire des migraines, ils n’en connaissaient pas le mécanisme. En démontrant que la scission de TRESK induit l’hyperexcitabilité des neurones sensoriels et le déclenchement de la migraine, ces travaux, menés à l’Institut de biologie Valrose (CNRS/Inserm/Université Côte d’Azur), constituent une nouvelle piste de recherche pour l’élaboration d’antimigraineux. Ils font l’objet d’un brevet1 : l’idée est de cibler les canaux K2P2.1 afin de réduire l’activité électrique des neurones, prévenant ainsi le déclenchement de migraines.

De plus, les chercheurs proposent que ce mécanisme inédit, provoquant la formation de deux protéines au lieu d’une seule, soit maintenant considéré pour étudier d’autres maladies liées à des mutations génétiques ainsi que pour leur diagnostic.

 

1 Brevet PCT/EP2018/067581 “Methods and compositions for treating migraine”

Maïs OGM MON 810 et NK603 : pas d’effets détectés sur la santé et le métabolisme des rats

Posted on by Priscille Rivière

Photo by Charles Deluvio ???? on Unsplash


Un régime alimentaire à base de maïs transgénique MON 810 ou NK603 n’affecte pas la santé et le métabolisme des rats dans les conditions du projet GMO 90+1. Cette étude inédite réalisée par un consortium de recherche piloté par l’Inra implique de nombreux partenaires2 dont l’Inserm. Les travaux ont été réalisés dans le cadre du programme Risk’OGM financé par le Ministère de la transition écologique et solidaire. Pendant six mois, des rats ont été nourris avec un régime contenant soit du maïs OGM (MON 810 ou NK603) soit du maïs non OGM, à différentes concentrations. Les chercheurs, par les techniques de biologie à haut débit, n’ont identifié aucun marqueur biologique significatif lié à l’alimentation au maïs transgénique. De même, ils n’ont observé aucune altération anatomo-pathologique du foie, des reins ou de l’appareil reproducteur des rats soumis aux régimes contenant ces OGM. Ces travaux, publiés le 10 décembre 2018 dans la revue Toxicological Sciences, ne mettent pas en évidence d’effet délétère lié à la consommation de ces deux maïs OGM chez le rat même pour de longues périodes d’exposition.

Les chercheurs ont utilisé deux types de maïs OGM bien connus : le MON 810, produisant la protéine Bt rendant le maïs résistant à certains insectes, et le NK603 dont la modification d’un gène le rend résistant au glyphosate. Les rats ont été nourris pendant 6 mois avec un régime contenant soit du maïs transgénique, soit un maïs contrôle non-OGM. Cette période de temps, qui double celle du test requis par la réglementation européenne, équivaut au tiers de la vie moyenne des rats.

L’objectif des chercheurs était de rechercher des biomarqueurs précoces d’altération de fonctions biologiques chez les rats nourris au maïs OGM pendant 3 mois et 6 mois. Pour cela, ils ont utilisé deux techniques à haut débit ultra-sensibles : la transcriptomique (expression des gènes) et la métabolomique (étude des composés issus du fonctionnement de l’organisme). Ces techniques ont permis d’identifier et de doser des métabolites (acides aminés, sucres et autres petites molécules) et de caractériser l‘expression des ARN messagers et des micro-ARN cellulaires. Ces méthodes sont capables de détecter un large spectre de variations métaboliques. Les chercheurs ont pu identifier des marqueurs pouvant différencier les régimes MON810 et NK603. En revanche, au terme de six mois d’expérimentation, aucune différence significative du point de vue biologique n’a été identifiée entre régimes OGM et non-OGM.

Par ailleurs, aucune altération des organes et en particulier du foie, des reins ou de l’appareil reproducteur des rats aux régimes OGM n’a été observée par les techniques d’anatomopathologie (étude macro- et microscopique des tissus pour détecter d’éventuelles anomalies).

Ainsi, les chercheurs n’ont pas mis en évidence d’effet délétère de l’alimentation avec du maïs MON810 et NK603 sur la santé et le métabolisme des rongeurs, même au terme d’une longue période d’exposition.

1 Le projet GMO 90+ En 2010, le ministère chargé de l’écologie lance un programme intitulé Risk’OGM, s’inscrivant dans la loi de 2008 sur les organismes génétiquement modifiés pour la mise en place d’un cadre légal et réglementaire nouveau, basé notamment sur le principe d’une triple évaluation de l’impact des OGM : sanitaire, environne­mentale et socio-économique. Pour initier cette dynamique et répondre à la demande des pouvoirs publics en matière d’expertise, de conseil et de recherche finalisée sur les OGM, 2 appels à propositions de recherche (APR) ont eu lieu, en 2010 et 2013. Le projet GMO 90+ a été retenu lors de l’APR de 2013, avec le périmètre suivant : recherche de biomarqueurs prédictifs d’effets biologiques dans l’étude de la toxicité sub-chronique (3 et 6 mois) des OGM chez le rat. Portée par un consortium réunissant des compétences scientifiques variées, cette recherche avait pour finalité de déterminer si l’alimentation de rats avec des maïs génétiquement modifiés induisait des changements métaboliques qui pourraient être reliés à des biomarqueurs précoces d’effets (caractéristique biologique mesurable). L’enjeu était de fournir des données clés utilisables dans le cadre des processus d’évaluation des risques. https://recherche-riskogm.fr/fr/page/gmo90plus  

2 Liste des partenaires du projet : 1-Toxalim (Research Centre in Food Toxicology), Université de Toulouse, INRA, ENVT, INP-Purpan, UPS, Toulouse, France. 2-INSERM UMR-S1124, Toxicologie Pharmacologie et Signalisation cellulaire, Université Paris Descartes, USPC, Paris, France 3- Centre de Recherche sur l’Inflammation (CRI), INSERM UMRS 1149, Paris, France. 4- Laberca, ONIRIS, UMR INRA 1329, Nantes, France 5- Université de Rennes, Inserm, EHESP, Irset (Institut de recherche en santé, environnement et travail) – UMR_S 1085, Rennes, France. 6- Methodomics, France. 7- Institut de Mathématiques de Toulouse, UMR5219 – Université de Toulouse, CNRS – UPS IMT, Toulouse, France. 8- Anses, Maisons-Alfort, France. 9- Profilomic, Saclay/Gif sur Yvette, France 10- UMR1332 Biologie du Fruit et Pathologie, INRA, Université de Bordeaux, Villenave d’Ornon, France. 11- UR 1264, MycSA, INRA, Villenave d’Ornon, France. 12- Laboratoire Reproduction et Développement des Plantes, University Lyon, ENS de Lyon, UCB Lyon 1, CNRS, INRA, Lyon, France 13- CRO CitoxLAB, Evreux.

La cible majeure du VIH étudiée sous toutes ses coutures

Posted on by Priscille Rivière

Cellule infectée (située en arrière plan) par le virus HIV responsable du SIDA en train de fusionner avec une cellule non infectée qui le devient alors.

©Inserm/Chermann, Jean-Claude

En étudiant de près CCR5, une des portes d’entrée du VIH dans les cellules, des chercheurs de l’Inserm de l’Institut Pasteur, de l’université Toulouse III – Paul Sabatier et du CNRS, démontrent que sa morphologie détermine la propension du virus à infecter l’organisme. Ce travail soutenu par l’ANRS et publié dans la revue Plos Pathogens est un nouveau pas vers la compréhension du rôle de CCR5 dans l’infection VIH et en tant que cible pour bloquer l’entrée du virus dans les cellules.

La molécule CCR5 figure parmi les cibles thérapeutiques dans la lutte contre le VIH. Une molécule ciblant CCR5 (Maraviroc) fait d’ailleurs déjà partie de l’arsenal thérapeutique anti-VIH. Située à la surface des globules blancs, CCR5 régule les réponses immunitaires de l’hôte contre les pathogènes. Mais, victime de son succès, elle sert également d’ancrage au VIH pour infecter les cellules immunitaires, contribuant ainsi au développement du SIDA. CCR5 joue donc un rôle clé dans la transmission du virus et le développement du SIDA.

Quelques individus possèdent une mutation du gène de CCR5 (connue sous le nom de mutation CCR5 delta 32) qui les protège d’une infection par le VIH. Le rôle central de ce récepteur en fait donc une cible de choix pour bloquer l’entrée du virus dans l’organisme. Le récepteur CCR5 existe sous plusieurs formes à la surface des cellules. Cependant, la nature et les propriétés de ces différentes populations de CCR5 restent mal connues.

Une très grande variabilité caractérise aussi les souches de VIH qui peuplent les individus infectés. Cette variabilité se manifeste essentiellement au niveau d’une protéine de la surface du virus, appelée protéine d’enveloppe. C’est elle qui s’attache à CCR5 lorsque le virus pénètre dans les cellules. La variabilité de cette protéine d’enveloppe est utile au virus, puisqu’elle lui permet de contourner les réponses immunitaires de l’hôte et de développer des résistances à des traitements inhibiteurs de l’entrée.

Dans le contexte de cette nouvelle étude, les chercheurs se sont posé la question de savoir si différentes souches du VIH diffèrent par la nature des formes de CCR5 qu’elles utilisent, et si tel est le cas, si cela influence leur capacité à infecter un individu. Les résultats de ce travail mené par l’équipe de Bernard Lagane, chercheur Inserm à l’Institut Pasteur de Paris et au Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (Inserm/CNRS/UT3 Paul Sabatier) répondent par l’affirmative à ces deux questions.

De plus, les chercheurs démontrent que le processus par lequel plusieurs molécules de CCR5 s’assemblent entre elles (oligomérisation) rend l’entrée virale moins efficace.

« Tous ces résultats convergent vers un modèle selon lequel la susceptibilité au VIH dépendrait non seulement des souches de virus auxquelles un individu est confronté, mais aussi de la nature des molécules de CCR5 exprimées à la surface de ses cellules immunitaires », déclare Bernard Lagane. En cela, cette étude met en lumière la plasticité de CCR5 comme un nouvel élément susceptible de réguler la capacité des souches de VIH à entrer dans l’organisme et leur rôle dans la pathogénicité de l’infection, en même temps qu’elle ouvre de nouvelles perspectives pour le développement d’inhibiteurs du récepteur.

Diabète de type 2 : une piste thérapeutique se précise

Posted on by Priscille Rivière

Contact physique entre la LHS et ChREBP dans des cellules adipeuses humaines. Chaque point rouge représente une interaction entre les deux protéines. Le noyau des cellules est coloré en bleu. (Crédit : I2MC).

Restaurer l’action de l’insuline est une des clés pour combattre le diabète de type 2. Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier au sein de l’Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (Inserm/UT3 Paul Sabatier) sous la direction de Dominique Langin, développent une stratégie thérapeutique utilisant les propriétés d’une enzyme : la lipase hormono-sensible. Celle-ci exerce un effet bénéfique sur l’action de l’insuline en stimulant la synthèse d’acides gras dans les cellules graisseuses. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Metabolism.

Le diabète correspond à une élévation prolongée de la concentration de glucose dans le sang (hyperglycémie). Dans le cas du diabète de type 2, ce phénomène provoqué par une perturbation du métabolisme glucidique apparaît progressivement et insidieusement. En France, la prévalence du diabète est estimée à plus de 5 % de la population en 2015 et le diabète de type 2 correspond à 90 % des cas. A ces chiffres, s’ajoutent les personnes diabétiques, en particulier parmi les femmes et hommes en surpoids et obèses, qui s’ignorent.

La lipase hormono-sensible (LHS) est une enzyme qui transforme les graisses en acides gras et les libèrent dans la circulation sanguine. Chez les patients obèses, ces acides gras déclenchent une résistance progressive à l’insuline à l’origine du diabète de type 2. Dans un travail précédent mené par l’équipe Inserm de Dominique Langin, les chercheurs avaient montré que la diminution de l’expression de la LHS dans les adipocytes conduisait à une meilleure réponse à l’insuline, signe de bonne santé pour ces cellules.

De façon inattendue, les chercheurs ont observé que l’effet bénéfique d’une diminution de LHS n’était pas, comme attendu, dû à un moindre relargage d’acide gras. Elle s’explique par une synthèse accrue d’acide oléique, l’acide gras majoritaire de l’huile d’olive.

Cette première observation laissait entrevoir une piste intéressante pour la prise en charge de patients obèses qui sont plus à risque de développer un diabète de type 2.

Pour envisager une stratégie thérapeutique, il fallait donc expliquer comment la diminution de LHS exerçait cet effet bénéfique sur l’action de l’insuline. L’équipe du Professeur Langin a découvert l’existence d’une interaction physique entre la LHS et un facteur de transcription responsable de la synthèse d’acides gras, le facteur ChREBP. La LHS, en se liant au facteur ChREBP, bloque son activité. Ainsi, une diminution de la LHS conduit à la libération de ce facteur dans le noyau, favorisant son activité, la synthèse d’acide oléique et la sensibilité à l’insuline.

Des résultats préliminaires indiquent qu’un inhibiteur connu de la LHS bloque l’interaction avec ChREBP. Ces données ouvrent donc la voie aux développements de molécules ciblant cette interaction. En collaboration avec le groupe pharmaceutique international, AstraZeneca, les chercheurs Toulousains testent à présent différentes approches pour bloquer l’interaction entre la LHS et ChREBP. A terme, ce projet pourrait conduire au développement de nouveaux médicaments pour traiter le diabète de type 2, fléau mondial en constante expansion.

Myopathie : un gain de force musculaire chez la souris

Posted on by Priscille Rivière

Dans la myopathie de Duchenne, les fibres musculaires sont fragilisées et enclenchent des cycles permanents de régénération, un processus soutenu par les cellules souches musculaires. Sur cette photo, lesmyofibres en rouge sont en cours de régénération et sont indicatrices des lésions multiples présentes dans tout le muscle des patients. Le pourtour des myofibres est marqué en vert. Crédit image : Mélanie Magnan/Bénédicte Chazaud/Inserm

Des souris atteintes de dystrophie musculaire de Duchenne récupèrent plus de 20% de force musculaire grâce à la metformine. Ce résultat visant à stopper le processus de remplacement progressif des fibres musculaires par du tissu fibreux caractéristique de cette maladie a été obtenu grâce aux travaux de l’équipe de Bénédicte Chazaud, chercheuse Inserm au sein de l’Unité 1217 de l’Institut NeuroMyoGène (Inserm/CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1). Ces travaux sont publiés dans la revue Cell Reports.

Les myopathies dégénératives comme la Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) sont incurables. Elles sont caractérisées par des lésions répétées des fibres du muscle qui déclenchent des cycles de régénération permanents, associés à une inflammation chronique. Ceci conduit sur le long terme à la perte des fibres musculaires, qui sont progressivement remplacées par de la fibrose, c’est-à-dire une augmentation anormale de tissu non fonctionnel (fibres de collagène). Les mécanismes de fibrogenèse sont mal connus dans ce contexte.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs montrent que la fibrose est associée à la présence de cellules immunitaires spécifiques (macrophages pro-inflammatoires) dans le muscle de patients et de souris atteints de myopathie de Duchenne.

Ces macrophages surexpriment une protéine qui est nécessaire à la sécrétion d’un facteur de croissance (TGFβ) principal responsable de la fibrose. Une fois libéré et activé dans l’environnement cellulaire, Le TGFβ stimule la production de collagène par les fibroblastes. Cette création excessive de tissu fibreux peut être endiguée par l’activation d’un régulateur présent dans les macrophages, l’AMP kinase (AMPK), qui diminue leur état pro-inflammatoire. L’activation de l’AMPK, en diminuant l’expression de la protéine nécessaire à la sécrétion du TGFβ, limite donc la fibrose.

Les souris traitées pendant trois semaines par un activateur pharmacologique de l’AMPK, la Metformine, voient la qualité de leurs muscles s’améliorer, y compris fonctionnellement avec un gain de force musculaire. Dans ces conditions, la destruction des fibres musculaires et la création de tissu fibreux diminuent (respectivement -56% et -23%) et surtout la régénération de fibres musculaires augmente (+38%). Chez ces animaux la force mesurée au niveau des muscles entourant le tibia après le traitement augmente de plus de 20%.

Le processus inflammatoire dans le muscle semble identique chez la souris et l’homme or la Metformine est un médicament déjà utilisé chez l’homme. Ces travaux montrent que des approches pharmacologiques ciblant l’inflammation et la fibrose pourraient être envisagées pour améliorer l’état du muscle dans le contexte des myopathies dégénératives, notamment dans le cadre de thérapies cellulaires ou géniques afin d’en augmenter l’efficacité. « Cependant, rappellent les chercheurs, il faut rester précautionneux, il n’est pas question de traiter la myopathie de Duchenne avec la Metformine, mais peut-être, dans un premier temps de diminuer l’état inflammatoire des patients ».

Les chercheurs s’attachent maintenant à disséquer la grande hétérogénéité des populations de macrophages dans cette pathologie, afin d’identifier les « mauvaises » sous-populations pro-fibrosantes des « bonnes » sous-populations réparatrices, aidant à la régénération musculaire.

Un nouvel anticorps « 2 en 1 » efficace contre le cancer

Posted on by Priscille Rivière

Illustration: Flore Avram/Inserm


Monalizumab ouvre de nouvelles perspectives dans le traitement des cancers par immunothérapie. Une équipe  internationale de chercheurs dirigée par Eric Vivier  et associant l’Inserm, le CNRS et Aix Marseille Université (au sein du Centre d’Immunologie de Marseille-Luminy), les sociétés Innate Pharma et MedImmune, en collaboration avec l’Assistance publique des Hôpitaux de Marseille, l’Institut Curie, le centre Léon Bérard, Abramson Cancer Center révèle le potentiel de ce nouvel anticorps médicamenteux (de la famille des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire) qui, non seulement restaure l’activité anti-cancéreuse des deux principaux lymphocytes tueurs de tumeurs mais augmente aussi l’efficacité de traitements déjà existants. Chez la souris comme chez l’Homme, cet anticorps utilisé en combinaison avec une immunothérapie déjà existante, a permis de stopper l’évolution de la maladie et d’augmenter le taux de survie dans plusieurs types de cancers. Ces travaux sont publiés dans Cell.

L’immunothérapie a changé la donne dans plusieurs cancers de mauvais pronostic : mélanome métastatique, cancer avancé du rein, de la vessie, lymphome de Hodgkin, cancers de la tête et du cou, du poumon non à petites cellules… Ces progrès sont le fruit d’une première génération d’anticorps d’immunothérapie, les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, qui sont capables de régénérer les défenses immunitaires de l’organisme pour détruire les tumeurs. Pour cela, ils agissent sur des points de contrôle stratégiques, sorte de « freins moléculaires » que les lymphocytes T expriment à leur surface en temps normal pour éviter une suractivité du système immunitaire. Dans le cas du développement d’un cancer, la tumeur détourne l’usage normal de ces freins à son avantage, déclenchant l’arrêt total du fonctionnement des lymphocytes T : le système immunitaire n’est alors plus capable de détruire les cellules cancéreuses qui prolifèrent. De manière assez schématique, en empêchant la tumeur d’agir sur ces points de contrôle, l’immunothérapie rétablit le fonctionnement naturel des lymphocytes T qui vont alors retrouver leur rôle de destructeurs de tumeur.

Si les bénéfices cliniques de ces traitements sont spectaculaires, cette 1ère génération d’immunothérapie ne fonctionne que chez 20% des patients sans que l’on sache pourquoi. Chercheurs, cliniciens et industriels travaillent désormais main dans la main pour faire en sorte de surmonter les résistances à cette première génération d’inhibiteurs de points de contrôle. La stratégie vise à mobiliser simultanément d’autres points de contrôle de la réponse immunitaire et d’autres lymphocytes tueurs mais aussi à combiner les immunothérapies, entre elles ou avec d’autres traitements standards (chimiothérapie, radiothérapie et thérapies ciblées).

Dans ce nouveau travail, les chercheurs ont démontré le potentiel prometteur d’un nouvel anticorps : le monalizumab.

L’anticorps monalizumab est capable de neutraliser directement un point de contrôle très important exprimé conjointement à la surface des cellules NK de l’immunité innée et des lymphocytes T de l’immunité adaptative : NKG2A. En bloquant ce seul point de contrôle, monalizumab restaure ainsi simultanément l’action des deux immunités.

Chez la souris, les scientifiques ont alors démontré qu’utilisé en combinaison avec une immunothérapie de 1ère génération, monalizumab améliore de manière intéressante les résultats des traitements. En effet, ce dernier potentialise l’action de l’anticorps durvalumab qui cible un mécanisme d’inhibition complémentaire de celui de NKG2A : la voie PD1/PDL1. Le taux de survie observé est ainsi augmenté : 60% de survie quand le monalizumab  est utilisé en combinaison avec durvalumab contre 40% lorsque durvalumab est utilisé seul.

Chez l’Homme, dans le cadre d’un essai clinique de phase 2, monalizumab stimule l’un des mécanismes d’action du cetuximab, le traitement de référence des patients atteints d’un cancer de la tête et du cou. L’analyse des premières données de l’essai confirment les bénéfices de cette combinaison : l’évolution du cancer est stoppée chez 25 % des patients traités alors que les données d’autres essais rapportent 13 % lorsque cetuximab est utilisé seul. «En actionnant simultanément les mécanismes d’inhibition et d’activation des cellules NK nous sommes parvenus à augmenter significativement l’efficacité du meilleur standard de traitement disponible sans générer de nouveaux effets secondaires» se félicite Eric Vivier. Pour les chercheurs, il s’agit de l’identification du premier inhibiteur de points de contrôle immunitaire à large spectre qui est capable non seulement d’avoir sa propre action sur les cellules cancéreuses mais qui potentialise également l’action d’autres traitements.

Prix Inserm 2018 : La recherche pour la santé à l’honneur

Posted on by Priscille Rivière

Illustration: ©Flore Avram

La cérémonie annuelle des Prix Inserm distinguera, le mardi 11 décembre prochain au Collège de France, neuf chercheurs et ingénieurs dont les réalisations contribuent à l’excellence scientifique de l’Institut, au service de la science pour la santé.

« En honorant ses talents, l’Inserm entend montrer la diversité et la richesse des métiers qui font la recherche biomédicale, ainsi que la créativité et la passion des femmes et des hommes qui l’animent au quotidien « , salue Claire Giry, directrice générale et chargée par intérim des fonctions de présidente de l’Inserm.

Le Grand Prix Inserm 2018 sera décerné à Alain Tedgui pour ses travaux sur l’identification du rôle du système immunitaire dans l’athérosclérose. Deux essais cliniques directement issus de ces travaux sont aujourd’hui en cours.

 

Alain Tedgui, Grand Prix Inserm 

D’abord intéressé par les mathématiques appliquées, Alain Tedgui, directeur de recherche Inserm, se passionne très tôt dans sa carrière pour l’athérosclérose, l’une des causes principales des maladies cardiovasculaires. Il mettra notamment en évidence ses dimensions inflammatoire et immunitaire.L’athérosclérose, cette pathologie cardiovasculaire qui résulte de l’accumulation de cholestérol dans les parois artérielles, susceptible de conduire à un infarctus du myocarde, serait-elle une maladie auto-immune ? Le chercheur, qui dirige le Paris-Centre de Recherche Cardiovasculaire, au sein de l’hôpital européen Georges-Pompidou à Paris, a consacré l’ensemble de sa carrière à ce sujet, brisant au passage plusieurs dogmes médicaux et scientifiques.

Pierre Golstein, Prix Spécial

Cette année exceptionnellement l’Inserm a décidé de décerner un Prix Spécial pour mettre en lumière une découverte majeure faite à l’Inserm en amont des travaux récompensés par le Prix Nobel de médecine de physiologie 2018. Pierre Golstein au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy, est récompensé par ce Prix Spécial pour avoir été le premier à identifier la protéine CTLA-4, aujourd’hui ciblée dans certaines stratégies d’immunothérapie du cancer.

Elisabetta Dejana, Prix International

L’Inserm souhaite également récompenser les carrières de chercheurs étrangers, carrières qui s’inscrivent dans la longue tradition de coopérations de l’Institut. Cette année, Elisabetta Dejana est ainsi récompensée par le Prix International. Cette spécialiste de la paroi vasculaire a en effet un parcours européen particulièrement riche entre l’Italie, la France et la Suède. Elle profite de ces expériences pour défendre l’égalité des carrières entre femmes et hommes.

Antoine Triller, Prix d’Honneur

Depuis 2004, le Prix d’Honneur témoigne de la carrière d’une personnalité scientifique éminente. C’est le cas de celle d’Antoine Triller, qui a consacré la sienne à la compréhension des bases cellulaires et moléculaires de la communication neuronale. Il a joué un rôle majeur dans l’évolution de la recherche en neurosciences, en particulier en créant l’Institut de biologie de l’École normale supérieure dans lequel il a toujours eu à cœur de favoriser l’indépendance et le dynamisme des équipes.

Robert Barouki, Prix Opecst-Inserm

Depuis 2013, l’Inserm a la volonté de récompenser les efforts de valorisation de la recherche et sa capacité à être véritablement en dialogue avec les attentes de la société et des questions des citoyens quant à leur santé. L’Institut a ainsi créé, en partenariat avec l’Office parlementaire d’évaluation des choix scientifiques et technologiques, le Prix Opecst-Inserm. Robert Barouki en est lauréat cette année, lui qui a toujours souhaité, au-delà de son travail de recherche sur l’exposome, éclairer les décisions de santé publique.

Nathalie Vergnolle et Ana-Maria Lennon-Duménil, Prix Recherche

Les Prix Recherche distinguent des chercheurs, enseignants-chercheurs et cliniciens-chercheurs, dont les travaux ont particulièrement marqué le champ de la recherche fondamentale, de la recherche clinique et thérapeutique et de la recherche en santé publique. Nathalie Vergnolle a ainsi travaillé à la constitution progressive de l’Institut de recherche sur la santé digestive qu’elle dirige aujourd’hui à Toulouse et qui forme une structure spécialisée dans cette thématique dont la pluridisciplinarité est unique en France. De son côté, Ana-Maria Lennon-Duménil est une pionnière dans la compréhension de l’activation du système immunitaire avec la perspective de progrès en immunothérapie contre le cancer.

Ahmed Abbas et Nelly Pirot, Prix Innovation

La recherche ce sont aussi les ingénieurs, techniciens ou administratifs qui l’accompagnent : les Prix Innovation leur sont dédiés. Ahmed Abbas, responsable de la gestion des médicaments radioactifs à la plateforme Cyceron à Caen, participe au développement de ces produits en collaboration avec des chercheurs. Nelly Pirot, en charge de la plateforme du Réseau d’histologie expérimentale de l’Institut de recherche en cancérologie de Montpellier, en pilote tout le processus technique. Elle contribue ainsi à la réduction de l’utilisation des animaux à des fins de recherche, une préoccupation essentielle à l’Inserm.

Monsieur Gilles Bloch est nommé Président-directeur général de l’Inserm

Posted on by Priscille Rivière

Gilles Bloch a été nommé Président-directeur général de l’Institut national de la santé et de la recherche médicale en conseil des ministres. Gilles Bloch devient le neuvième PDG de l’Inserm depuis la création de l’Institut en 1964. Il prendra ses fonctions le 2 janvier 2019.  

Polytechnicien, médecin et chercheur, spécialiste d’imagerie médicale, Gilles Bloch a notamment réalisé une partie de sa carrière au Commissariat à l’énergie atomique avant d’endosser des responsabilités importantes au sein de l’administration de la recherche notamment en prenant la direction de l’Agence nationale de la recherche au moment de sa création puis en étant nommé directeur général de la recherche et de l’innovation au ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche.

Gilles Bloch intègre le Service Hospitalier Frédéric Joliot à Orsay en 1990 pour y mener des recherches sur la spectroscopie par résonance magnétique nucléaire. Après avoir effectué un post-doctorat à l’Université de Yales aux Etats-Unis, il assure à partir de 1997 différentes fonctions d’encadrement au CEA puis y est nommé Directeur adjoint de la Direction des sciences du vivant en 2001.

Il rejoint en 2002 le Ministère de la Recherche en tant que conseiller pour les sciences du vivant, la santé et la bioéthique puis en tant que directeur adjoint de cabinet. La direction de la nouvelle agence nationale pour la recherche (ANR) lui est confiée avant qu’il ne devienne en 2006 Directeur général de la recherche et de l’innovation au Ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche. En 2009, il devient Directeur des sciences du vivant au CEA.

Depuis 2015, il présidait la Communautés d’universités et établissements Université Paris-Saclay.

Plus de 6000 gènes de résistance aux antibiotiques découverts dans le microbiote intestinal

Posted on by Lea Roy

Coupe de tissu intestinal : Microscopie confocale. Sous-populations de cellules immunitaires dans l’intestin grêle révélées par imagerie spectrale à dix couleurs. ©CIML/INSERM/CNRS/Lelouard, Hugues/Mailfert, Sébastien/Fallet, Mathieu, 2017

Une étude européenne lève le voile sur la diversité des gènes de résistance aux antibiotiques présents dans les bactéries du microbiote intestinal. Des équipes des hôpitaux Beaujon et Bichat Claude-Bernard AP-HP, de l’Inra (MetaGenoPolis), de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, des universités Paris Diderot et Paris-Saclay ont développé une nouvelle méthode bioinformatique de prédiction de fonction des gènes basée sur la structure tridimensionnelle des protéines qu’ils codent. Les chercheurs, en collaboration avec d’autres équipes européennes, l’ont ensuite appliquée à un catalogue de plusieurs millions de gènes du microbiote intestinal. Grâce à cette méthode, ils ont identifié plus de 6000 gènes de résistance aux antibiotiques très différents des gènes connus. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Microbiology, illustrent la diversité des gènes de résistance des bactéries de notre microbiote intestinal. 

Afin d’établir le recensement des gènes de résistance aux antibiotiques dans le microbiote intestinal, il n’était pas possible de se baser seulement sur la similarité de séquence de l’ADN. En effet, l’ADN des bactéries intestinales est bien différent de celui des bactéries connues, ce qui n’est pas sans poser des difficultés aux outils de prédiction des fonctions des gènes basés sur la similarité avec les séquences d’ADN connues (représentées par des lettres).

Deux gènes aux fonctions identiques peuvent avoir deux séquences d’ADN très différentes alors que les structures tridimensionnelles des protéines qu’ils codent sont superposables. Partant de ce constat, les chercheurs ont développé une méthode de prédiction de fonction des gènes basée sur la similarité de structure tridimensionnelle.

Cette méthode de prédiction tout à fait originale a permis d’identifier plus de 6000 gènes qui pourraient conférer une résistance aux antibiotiques, avec une moyenne de plus de 1000 gènes de résistance par individu.

Ces prédictions dites « in silico » ont pu être vérifiées au laboratoire sur certaines classes d’antibiotiques comme les bêta-lactamines. De plus, la composition en gènes de résistance était très liée à la composition en espèces bactériennes, et les chercheurs ont ainsi pu identifier six groupes d’individus en fonction de leurs gènes de résistance. Ces 6 groupes sont appelés “résistotypes” et sont connectés aux entérotypes décrits précédemment.

Cependant, la majorité de ces gènes de résistance n’ont jamais été retrouvés ni sur des éléments génétiques mobiles, ni dans des bactéries pathogènes, soutenant que leur transfert vers ces dernières est un événement rare.

Les chercheurs ont également observé que l’exposition aux antibiotiques influait sur le contenu en gènes de résistance : une exposition courte et forte altérait la composition du microbiote intestinal et diminuait paradoxalement l’abondance des gènes de résistance. En revanche une exposition chronique était associée à une augmentation de l’abondance des gènes de résistance en parallèle ici aussi d’une altération de la composition du microbiote.

Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives quant au rôle des gènes de résistance du microbiote intestinal qui semblent, dans leur majorité, peu à risque d’être transférés vers des bactéries pathogènes, et qui pourraient être bénéfiques en protégeant leurs hôtes de l’impact des antibiotiques dans le microbiote intestinal puisque des bactéries non pathogènes seraient ainsi protégées.

 

En savoir plus 

Le microbiote intestinal est composé de plusieurs centaines voire milliers d’espèces de microorganismes, principalement de bactéries. Ces dernières sont naturellement sensibles aux antibiotiques et pour s’en prémunir, certaines ont développé des mécanismes de résistance – les gènes qui les codent étant désignés « gènes de résistance aux antibiotiques ». Si les gènes de résistance aux antibiotiques portés par les bactéries pathogènes – comme le staphylocoque doré – sont bien connus, ce n’est pas le cas des bactéries intestinales en raison de la difficulté à les étudier. En effet, la plupart d’entre elles ne sont pas cultivables en laboratoire et les connaissances sur leurs propriétés sont largement basées sur le séquençage de leur ADN.

Photographie de la santé périnatale en France et en Europe en 2015

Posted on by Lea Roy

©Michal Bar Haim on Unsplash

Le 26 novembre 2018 est publié le nouveau rapport Euro-Peristat, projet européen coordonné par l’Inserm, mis en place depuis 2000, et qui rassemble des statistiques de 31 pays sur la santé périnatale en 2015. La comparaison de la France par rapport à ses voisins conduit à un bilan contrasté, avec en particulier une situation maitrisée dans la pratique des césariennes, mais une situation moins favorable pour la mortalité des enfants et la consommation de tabac, là où de nombreux pays observent une amélioration.

Faisant suite aux deux précédents bilans de 2004 et 2010, le nouveau rapport européen Euro-Peristat présente une photographie des données sur la santé périnatale en 2015 pour 28 pays membres de l’Union Européenne, plus l’Islande, la Norvège et la Suisse. Euro-Peristat est coordonné par l’Inserm et financé dans le cadre d’une Joint Action européenne sur l’information en santé.

Au sein de ce rapport, les chercheurs de l’équipe Epopé du Centre de recherche épidémiologie et statistique publient des données sur les principaux indicateurs de santé des enfants (mortinatalité, mortalité néonatale, prématurité…) et de leur mère (mortalité), des pratiques médicales (césariennes ..), et des facteurs de risque autour de la naissance. Leurs résultats permettent de situer la France par rapport aux autres pays en matière de système d’information et d’indicateurs de santé et offrent une vision plus globale que les résultats annuels nationaux ou internationaux.

Une amélioration du système d’information en France

Une des forces de ce nouveau rapport est qu’il présente un grand nombre de données sur la santé de l’enfant, renseignées à partir des statistiques hospitalières (ou PSMI). Ceci permet d’avoir des indicateurs fondés sur la totalité des naissances annuelles, alors qu’auparavant ces indicateurs étaient documentés par un échantillon représentatif de l’ensemble des naissances, issu des Enquêtes nationales périnatales. Par ailleurs, la France fait partie des sept pays européens ayant un système renforcé pour comptabiliser les décès maternels et ainsi limiter la sous-estimation habituelle de cet indicateur de santé.

En France, un taux de césariennes maîtrisé

Avec 1 césarienne pour 5 naissances en 2015 (20,2 %), la France se situe au 7e rang sur 31 pays, ce qui la classe dans le groupe de pays ayant des taux bas. Depuis 2010, le taux global de césariennes en France est resté stable alors qu’il a augmenté de manière significative dans 17 pays sur 31.

La France est particulièrement bien classée pour les situations à haut risque de césarienne : 59 % en cas d’antécédent de césarienne (3e rang), 75 % en cas de présentation par le siège (4e rang), et 54 % en cas de grossesses multiples (5e rang).

Santé des nouveau-nés : une attention particulière à porter à la mortalité avant 1 an

La mortalité autour de la naissance est globalement basse en France comme dans les autres pays européens. Cependant la mortinatalité (enfants mort-nés) atteint un niveau plutôt élevé en France (3 décès pour 1000 naissances, après exclusion des interruptions médicales de grossesse, 21ème rang), , ainsi que la mortalité néonatale (décès dans le 1er mois) qui représente 2,4 pour 1000 naissances vivantes (23ème rang). La mortalité néonatale est stable depuis 2005 alors qu’une tendance à la baisse est constatée sur l’ensemble des pays européens.

Selon Béatrice Blondel, représentant la France dans le comité scientifique du projet Euro-Peristat, pour mieux comprendre le niveau de la mortalité « il semble nécessaire d’analyser la situation en France de manière approfondie, comme le fait actuellement le Royaume-Uni dans un programme spécial d’analyse des statistiques existantes et d’audits abordant successivement différentes catégories de décès. »

Les taux sont également stables depuis 2012 pour les naissances prématurées (36 semaines d’aménorrhée ou moins) tandis que les évolutions sont assez contrastées dans les autres pays. La France se situe ici au 14e rang avec 7,1% des naissances en 2015.

Facteurs de risque : la France confrontée aux mêmes challenges que la plupart de ses voisins

Le rapport met en avant une évolution peu favorable de certains facteurs de risque en France : vieillissement de la population des femmes qui accouchent (14e rang avec 20,6% de femmes ayant 35 ans et plus en 2015) – comme dans la plupart des pays entre 2010 et 2015 –  et un taux de naissances gémellaires important (17,1 pour 1000 naissances, 22ème rang). Enfin, la consommation de tabac pendant la grossesse reste stable (16,3% de femmes au 3e trimestre, 20ème rang sur les 22 pays disposant de statistiques sur ce sujet) alors que la tendance est à la baisse dans presque tous les autres pays. 

« Ce bilan présente une situation contrastée. Il semble que les efforts menés pour limiter les césariennes ont conduit à des résultats positifs. En revanche la situation concernant la mortalité des enfants à la naissance est préoccupante. Il est indispensable d’analyser les facteurs et les circonstances des décès pour identifier dans quels domaines et sur quelles populations devraient porter les efforts. » Conclut Jennifer Zeitlin, coordinatrice du projet Euro-Peristat.

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