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Lancé en 2019, le programme européen HERA (Health Environment Research Agenda for Europe) coordonné par l’Inserm et co-coordonné par ISGlobal (Barcelone) a pour objectif principal de fournir à la Commission européenne un agenda de recherche 2020-2030 sur la thématique « environnement, climat et santé ». Face à l’urgence sanitaire liée à la pandémie actuelle, les porteurs de ce projet travaillent sur de nouvelles recommandations relatives à la recherche sur les liens entre environnement, santé humaine et pandémie de Covid-19. Ces premières recommandations indiquent que, loin d’être des champs distincts, pandémie et environnement sont étroitement liés et qu’une vision intégrée des déterminants de la santé est nécessaire et utile.

Dans un contexte inédit de pandémie globale de Covid-19, les questions de santé publique sont devenues centrales. La connaissance scientifique issue de la recherche se place plus que jamais comme un outil clé pour comprendre l’impact de cette pandémie sur les sociétés et pour guider la mise en œuvre des politiques publiques. Le programme européen HERA (Health Environment Research Agenda for Europe), coordonné par l’Inserm, a été lancé en janvier 2019 et regroupe 15 pays européens. Commandé par la Commission européenne, il a pour objectif de lui fournir un agenda de recherche 2020-2030 sur la thématique « environnement, climat et santé », en identifiant les besoins et priorités de recherche pour proposer des feuilles de route fédérant les différents partenaires européens. Un agenda préliminaire a été présenté en février 2020.

Suite à l’émergence de la pandémie de Covid-19, la Commission européenne a demandé que soit ajouté un agenda de recherche complémentaire intégrant un axe Covid-19 afin d’investiguer les liens entre pandémie, changement climatique, environnement et santé.

Dans un premier rapport paru en mai 2020, les porteurs du projet HERA définissent trois grands axes prioritaires de recherche ayant pour objectif d’améliorer les connaissances sur les liens entre environnement, émergence, propagation et impact du SARS-CoV-2, afin de proposer aux autorités des outils aidant à la mise en place de politiques publiques adaptées au contexte pandémique et à sa prévention, respectueuses de l’environnement et de la santé de tous.

1. Comprendre les facteurs environnementaux ayant favorisé l’émergence et de la propagation du virus SARS-CoV-2

Mieux comprendre l’émergence du SARS-CoV-2 implique de mieux comprendre son cycle de vie et comment les interactions entre l’Homme et l’animal (sauvage, d’élevage ou domestique) ont contribué à cette émergence, et en particulier l’impact des activités humaines sur la déforestation, la biodiversité et les comportements de la faune sauvage.

Les chercheurs recommandent également une poursuite de l’étude des questions de sensibilité climatique et de saisonnalité du virus. Mieux comprendre ses modes de diffusion et identifier sa potentielle résistance à certains milieux permettrait d’améliorer la compréhension de ses moyens de propagation.

2. Mieux appréhender l’impact sur la santé du Covid-19 et des facteurs de stress environnementaux

Les chercheurs mettent en avant l’importance d’harmoniser au niveau européen les cohortes, les outils et les méthodologies, afin de mieux identifier les populations à risque. De grandes cohortes européennes de patients permettraient ainsi d’évaluer de façon plus précise et plus fiable les interactions entre la pandémie, la réponse qui y est apportée et les pathologies favorisées par les facteurs environnementaux. Ces cohortes de grande ampleur permettraient notamment de mieux évaluer les comorbidités liées aux maladies chroniques impliquées dans les cas graves de Covid-19, en particulier les maladies cardio-métaboliques et pulmonaires.

« Nous partons du constat que les maladies chroniques contribuant à la sévérité du Covid-19 sont elles-mêmes au moins partiellement favorisées par des facteurs environnementaux, précise Robert Barouki qui coordonne le projet à l’Inserm. L’étude de l’impact de différents facteurs environnementaux sur les systèmes immunitaires et cardiovasculaires serait notamment particulièrement pertinente », ajoute-t-il.

De telles données s’avèreraient précieuses pour mieux appréhender, selon les pays, l’efficacité face à la pandémie des différentes politiques de santé et de protection de l’environnement.

3. Évaluer l’impact de la pandémie de Covid-19 sur la société, l’économie et la santé

Évaluer les impacts psychologiques et socioéconomiques des différentes stratégies de réponse à la pandémie s’avère également indispensable afin de comprendre à la fois comment les limiter et comment améliorer la résilience au niveau européen, national et individuel.

Mieux comprendre l’impact sociétal (changement des habitudes de vie, rôle de l’environnement urbain, redéfinition de l’environnement de travail, impact sur la santé physique et mentale, évolution des violences domestiques, populations vulnérables…) des stratégies interhumaines de limitation de la propagation du virus, comme le confinement ou la distanciation physique, permettra une meilleure appréhension des moyens de mise en place des nouvelles politiques publiques.

D’ores et déjà, la Commission européenne a lancé un appel à projets sur le Covid-19 dont l’un des axes vise à soutenir et à harmoniser les études sur les cohortes à l’échelle européenne. D’autres appels à projets devraient suivre. « Le développement de recherches à l’interface pandémies, environnement et santé est pertinent non seulement pour la crise que nous vivons mais aussi pour prévenir et mieux gérer d’autres crises sanitaires que nous risquons de connaître dans les années à venir, notamment en lien avec le changement climatique, précise Robert Barouki. À l’image du concept d’exposome, il est important de s’orienter désormais vers une vision plus intégrée de la santé humaine ou de la santé planétaire. »

Les chercheurs du programme HERA produiront dans les semaines à venir des propositions à plus long terme pour approfondir les relations entre l’apparition et la gravité des pandémies et les changements environnementaux et climatiques.

Covid-19: Observation intracellulaire d’épithélium respiratoire humain reconstitué MucilAir™ infecté par le SARS-CoV-2. © Manuel Rosa-Calatrava, Inserm ; Olivier Terrier, CNRS ; Andrés Pizzorno, Signia Therapeutics ; Elisabeth Errazuriz-Cerda  UCBL1 CIQLE. VirPath (Centre International de Recherche en Infectiologie U1111 Inserm – UMR 5308 CNRS – ENS Lyon – UCBL1). Colorisé par Noa Rosa C.

1. Une mobilisation rapide de l’Inserm pour accélérer la recherche et répondre à la pandémie

Apparu en décembre 2019 à Wuhan, au centre de la Chine, le nouveau coronavirus SARS-CoV-2 s’est très rapidement propagé à l’ensemble de la planète, entraînant la pandémie la plus grave de notre histoire récente. Dès le début de cette crise sanitaire mondiale, l’Inserm s’est mobilisé, en tant qu’acteur de premier plan de la recherche biomédicale en France et à l’étranger, grâce à l’implication de ses nombreux experts sur des sujets liés aussi bien à la recherche fondamentale qu’à la thérapeutique ou à la modélisation de l’épidémie. Participant également à l’effort de solidarité nationale, l’Inserm a pu distribuer des dizaines de milliers de masques, gants, blouses, surchaussures, et réactifs aux équipes soignantes dans les hôpitaux.

Au 6 mai 2020, l’Inserm était impliqué dans 167 publications scientifiques sur le Covid-19 (dont 19 publications en preprint), témoignant de la mobilisation et du dynamisme des chercheurs de l’Institut depuis le début de la pandémie. Ces travaux de recherche portent principalement sur les potentielles voies thérapeutiques, la recherche d’un vaccin, l’épidémiologie, la mise en place de la télémédecine, la prédiction de la dissémination du virus dans les différents pays et sa transmission. La majorité des travaux publiés ont reçu un financement du fond d’amorçage du consortium REACTing.

Acteur central de la lutte contre la pandémie de Covid-19, REACTing (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases), lancé et coordonné par l’Inserm depuis 2013 sous l’égide d’Aviesan, a pour mission de préparer et de coordonner la recherche française sur les maladies infectieuses émergentes pour prévenir et lutter contre les épidémies.

Plusieurs groupes de travail (Task force Nouvelles approches thérapeutiques, Task force Vaccins Covid-19, Task force Modèle animal, Task force Modélisation et Task force Numérique) ont été formés afin de réfléchir aux grandes priorités de recherche et d’évaluer les projets soumis au consortium par des équipes de recherche réparties dans toute la France et à l’international.

Par ailleurs, l’Inserm est impliqué dans plusieurs groupes de travail à l’OMS, ainsi qu’au sein du conseil scientifique que consulte le gouvernement, et dans le Comité analyse, recherche et expertise (Care) mis en place par le ministère des Solidarités et de la Santé.

Jamais la mission portée par l’Inserm, la science pour la santé, n’a été aussi nécessaire. Alors que de nombreuses questions restent en suspens concernant l’évolution de la pandémie, l’Inserm continuera ses efforts pour éclairer les décisions publiques avec une recherche d’excellence, alliant rigueur et éthique.

2. Soigner les patients

Au sein de REACTing, une Task force Nouvelles approches thérapeutiques se réunit chaque semaine afin d’évaluer les nombreux projets de recherche qui lui parviennent sur les pistes de traitement. Des experts des différentes thématiques abordées sont invités pour enrichir les discussions, ainsi que des membres du comité Care, de la direction générale de la santé, du ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation (MESRI), et du conseil scientifique REACTing Covid-19.

La piste des antiviraux : zoom sur l’essai Discovery

Cet essai est un projet européen dont la partie française a démarré grâce à un financement d’amorçage de REACTing, versé conjointement par le ministère de l’Enseignement supérieur, de la Recherche et de l’Innovation et le ministère de la Santé et des Solidarités. Il bénéficie également d’un financement du Programme hospitalier de recherche clinique (PHRC) et est par ailleurs intégré dans l’essai international de l’OMS Solidarity.

L’essai évalue l’efficacité de différents traitements antiviraux pour limiter la multiplication du virus observée chez certains patients hospitalisés dont l’état s’aggrave souvent autour du septième jour de maladie.

Il prévoit le recrutement de 3 200 patients européens atteints d’une forme modérée à sévère de Covid-19, dont au moins 800 en France, hospitalisés dans un service de médecine ou directement en réanimation. Aujourd’hui, plus de 750 patients sont inclus dans l’essai Discovery essentiellement en France.

• Quels traitements ?

Discovery a pour objectif d’évaluer l’efficacité et la sécurité de différentes stratégies thérapeutiques expérimentales qui, en l’état actuel des connaissances scientifiques, ont été identifiées comme des candidats thérapeutiques potentiels contre le Covid-19. Pour rappel, il s’agit de tester et de comparer les cinq stratégies suivantes :

• soins standards optimaux ;
• soins standards optimaux plus remdesivir ;
• soins standards optimaux plus lopinavir et ritonavir ;
• soins standards optimaux plus lopinavir, ritonavir et interféron bêta ;
• soins standards optimaux plus hydroxychloroquine.

Aucun des patients inclus dans l’essai n’est donc laissé sans soins. Aucun ne reçoit de placebo.

• Pourquoi un essai randomisé ouvert ?

Discovery est un essai randomisé : le choix du traitement pour chaque patient n’est pas laissé au libre arbitre du médecin mais s’effectue de manière aléatoire. Chaque branche de l’essai clinique reçoit un nombre équivalent de patients afin que l’essai soit équilibré, avec des données suffisantes obtenues sur chacun des traitements testés.

Le choix d’un essai ouvert visait à gagner un temps précieux en cette période de pandémie. En effet, toutes les molécules testées ne se présentent pas sous les mêmes formes galéniques. Pour un essai en double aveugle, la préparation de placebos ne se présentant pas tous sous la même forme aurait été particulièrement longue, retardant le démarrage de l’essai clinique.

Toutefois, si les patients et les médecins ont connaissance du traitement qui est administré, les chercheurs responsables des analyses statistiques n’ont pas accès à ces informations, afin de limiter les biais. Cet essai ouvert contrôlé permettra donc d’obtenir des résultats le plus rapidement possible tout en respectant une méthodologie rigoureuse et de qualité.

La piste de l’immunomodulation : zoom sur Corimuno-19

Certains patients hospitalisés présentent un profil particulier : l’aggravation de leur état semble due non pas à la multiplication du virus mais à l’emballement de la réponse immunitaire pour faire face à l’infection. Une piste de recherche poursuivie à l’heure actuelle par des chercheurs de l’Inserm est de comprendre et d’évaluer l’effet des traitements qui moduleraient cette réponse sur l’état des patients atteints de Covid-19.

C’est tout l’enjeu du projet Corimuno-19, cohorte d’essais contrôlés randomisés ouverts. L’objectif général de cette large étude est de tester plusieurs traitements (notamment des traitements immunomodulateurs) et de déterminer lesquels présentent le rapport bénéfice/risque le plus favorable chez les patients adultes hospitalisés en raison de la pneumopathie à Covid-19, diagnostiqués soit au stade modéré́ ou sévère et ne nécessitant aucune ventilation mécanique, soit au stade de pneumonie critique nécessitant une ventilation mécanique.

La piste des anticorps : zoom sur Coriplasm

Particulièrement médiatisé, l’essai clinique Coriplasm est l’un des essais intégrés à Corimuno-19, dont l’AP-HP est promoteur. Dans ce cadre, l’Établissement français du sang met en œuvre, avec le soutien de l’Inserm et de REACTing, un processus permettant le prélèvement, la qualification, la préparation et la mise à disposition des plasmas de patients convalescents auprès des équipes cliniques. L’idée est d’évaluer si leur plasma est capable de transférer cette immunité de façon immédiate à un autre patient, comme cela avait été le cas dans le traitement de diverses maladies infectieuses avec pneumopathies telles que les infections SARS-CoV-1, le MERS-CoV ou influenza H1N1. L’objectif est de déterminer si cette stratégie permet de réduire la fréquence des formes graves du Covid-19 et la mortalité associée.

D’autres initiatives de recherche thérapeutique

Autres stratégies de repositionnement de médicaments

Le repositionnement thérapeutique consiste à trouver une indication thérapeutique nouvelle pour des médicaments bien connus, sûrs et déjà disponibles dans la pharmacopée. Dans le cadre de la pandémie de Covid-19 plusieurs équipes testent sur le SARS-CoV-2 des molécules utilisées pour d’autres pathologies, afin d’évaluer leurs effets antiviraux ou immunomodulateurs potentiels. L’équipe du directeur de recherche Inserm Manuel Rosa-Calatrava au Centre international de recherche en infectiologie (Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/CNRS/ENS Lyon) travaille ainsi à la mise en œuvre d’une stratégie de repositionnement de médicaments pour de nouvelles indications thérapeutiques antivirales. Son groupe a déjà validé cette approche en repositionnant un antihypertenseur comme inhibiteur des virus influenza (un essai clinique de phase 2 est mené depuis trois hivers). Deux autres molécules également disponibles sur le marché ont déjà été repositionnées in vitro contre le MERS-CoV par son équipe. Les chercheurs testent désormais ces molécules en lignée cellulaire et dans leur modèle unique ex vivo d’épithélium respiratoire humain reconstitué infecté par le SARS-CoV-2.

Le programme CARE (Corona accelerated R&D in Europe), qui bénéficie d’un financement de l’Innovative Medicines Initiative est porté par l’Institut de recherche vaccinale sous tutelle de l’Inserm en partenariat avec 36 équipes de recherche issues de plusieurs pays européens, mais aussi de Chine et des États-Unis. Il a deux objectifs clés : développer des molécules efficaces pour répondre à l’urgence de la pandémie actuelle de Covid-19 mais aussi faire en sorte de parvenir à des traitements qui pourraient être utiles pour le contrôle d’épidémies à venir, si d’autres coronavirus émergeaient dans le futur. Les chercheurs ont développé un programme ambitieux de recherche et développement afin de faciliter l’identification de molécules candidates à un repositionnement thérapeutique. Le projet comportera également un volet de développement de nouvelles molécules. Toutes les molécules d’intérêt seront testées in vitro et dans des modèles animaux en laboratoire, puis les candidats les plus prometteurs pourront être testés dans le cadre de larges essais cliniques.

Plus d’informations : https://www.imi.europa.eu/news-events/press-releases/imi-announces-covid-projects-boosts-funding-pot-eur-72-million

Le projet MacCOV : lutter contre les détresses respiratoires aiguës

À Villejuif, l’équipe de Jean-Luc Perfettini (Inserm/Université Paris-Saclay/Gustave Roussy) travaille sur une nouvelle stratégie thérapeutique pour contrer le Covid-19 : la reprogrammation de certaines cellules du système immunitaire (les macrophages) dans le but de réduire leur capacité à favoriser une inflammation.

En effet, les données déjà disponibles sur la maladie causée par le SARS-CoV-2 indiquent qu’une de ses complications sévères, le syndrome respiratoire aigu, serait dû à des lésions des tissus pulmonaires provoquées par un afflux extrêmement important de molécules inflammatoires (les cytokines). Les spécialistes parlent même d’un « orage cytokinique ». Or, ces molécules pro-inflammatoires sont essentiellement produites par les macrophages. Les chercheurs espèrent donc qu’en reprogrammant ces cellules immunitaires, ils parviendront à empêcher l’orage cytokinique.

Corona-Pep-Stop : développer des peptides inhibiteurs de fusion

Le projet Corona-Pep-Stop, porté par la directrice de recherche Inserm Branka Horvat au Centre international de recherche en infectiologie (Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/CNRS/ENS Lyon), vise à transposer des résultats de recherches déjà conduites par l’équipe sur le virus de la rougeole et le virus Nipah. Leur stratégie est de bloquer l’entrée des virus dans les cellules en utilisant des peptides spécifiques de la protéine de fusion virale.

En effet, la protéine de fusion virale permet aux virus possédant une membrane, comme le SARS-CoV-2, de fusionner cette dernière avec celle des cellules hôtes de façon à y transférer leur propre génome. Les chercheurs espèrent ici identifier une nouvelle classe de médicaments antirétroviraux (des inhibiteurs peptidiques de fusion) ciblant cette protéine et efficaces contre plusieurs coronavirus. Ces nouvelles molécules pourraient alors être utilisées de manière prophylactique et thérapeutique contre le SARS-CoV-2, mais aussi contre d’autres coronavirus qui pourraient émerger dans le futur.

Le projet CoV2-E-TARGET : la piste des venins à l’étude

Porté notamment par le chercheur Inserm Michel De Waard à l’Institut du thorax (Inserm/Université de Nantes/CNRS), ce projet vise à identifier un traitement ciblant une protéine de l’enveloppe du virus, la protéine E, qui a une fonction de canal ionique (c’est-à-dire qu’elle permet le passage sélectif de certains ions à travers la membrane cellulaire et facilite l’entrée du virus dans les cellules). Le laboratoire a à sa disposition une collection de venins qui renferme plus de 40 000 peptides, un grand nombre d’entre eux ciblant de façons très spécifiques des canaux ioniques. L’idée est d’identifier de potentiels peptides issus des venins animaux qui pourraient bloquer le passage des ions et empêcher la réplication du virus dans les cellules hôtes.

3. Trouver un vaccin efficace contre le Covid-19

Si des essais cliniques de phase 1 pour tester des candidats vaccins ont d’ores et déjà été lancés aux États-Unis et en Chine, de nombreuses questions concernant la réponse immunitaire au virus et à un éventuel vaccin demeurent.

Partout dans le monde, plus d’une centaine d’équipes se penchent actuellement sur le développement de vaccins, parmi lesquelles plusieurs groupes français. Sur la trentaine d’équipes travaillant sur les candidats vaccins en France, une douzaine font partie d’unités Inserm. La plupart sont encore à des stades précoces de développement, mais leurs travaux font progresser les connaissances sur le virus et la recherche vaccinale dans son ensemble.

Pour les accompagner et identifier les priorités de recherche, REACTing a mis en place un groupe de travail dédié, la Task force Vaccins Covid-19. Son rôle est de recueillir l’information sur l’état d’avancement des différents candidats vaccins, de répertorier les travaux des équipes françaises et de discuter des actions les plus pertinentes à mettre en place dans le contexte national.

Plusieurs critères ont ainsi été définis par le groupe afin de prioriser les initiatives de développement de candidats vaccins contre le Covid-19 par les équipes françaises, parmi lesquels la rapidité du cycle de production des vaccins, la minimisation du risque d’exacerbation de la maladie du fait de mécanismes immunitaires, le potentiel de production du vaccin à très grande échelle, ou encore la disponibilité de résultats de tests précliniques suggérant l’induction d’une protection contre la maladie.

La recherche d’un nouveau vaccin

Membre de la Task force Vaccins Covid-19 de REACTing, Frédéric Tangy (institut Pasteur) dirige une équipe qui développe actuellement un candidat vaccin Covid-19 assez avancé. Il s’agit d’un vaccin utilisant comme plateforme le virus atténué de la rougeole qui avait déjà servi au développement de certains candidats vaccins, notamment contre la maladie de Chikungunya. La phase 1 d’un essai clinique est prévue pour septembre 2020.

L’Institut de recherche vaccinale est également un acteur de la recherche vaccinale dans le contexte de la pandémie de Covid-19. Ses chercheurs sont mobilisés pour la mise au point accélérée d’un vaccin contre le coronavirus SARS-CoV-2 fondée sur son expertise et sur une technologie développée dans d’autres pathologies infectieuses comme l’infection par le VIH. L’approche originale portée par cet institut repose sur le ciblage des cellules dendritiques, cellules clés de la réponse immunitaire. Grâce à l’implication de l’Institut de recherche vaccinale dans French Covid-19, (la cohorte nationale des patients infectés par le SARS-CoV-2, coordonnée par REACTing en lien avec 56 hôpitaux en France), les recherches ont pour objectif de caractériser la réponse immunitaire chez les malades. Comprendre cet aspect de l’infection est un prérequis indispensable au développement de tout vaccin.

Le vaccin BCG pour protéger les soignants ?

Plusieurs études suggèrent que certains vaccins vivants comme le BCG ou encore le vaccin oral contre la polio auraient des effets bénéfiques non spécifiques sur certaines infections. Le BCG pourrait ainsi diminuer l’importance de l’infection au virus SARS-CoV-2 en stimulant la mémoire de l’immunité innée, première immunité à entrer en jeu face à une infection, et en induisant ainsi une « immunité innée entraînée ». Par ailleurs, les contre-indications à l’usage du vaccin BCG sont peu nombreuses et bien identifiées, et le coût très faible de ce vaccin est un avantage.

Une équipe Inserm prépare la mise en place d’un essai clinique français en double aveugle visant à tester les effets protecteurs non spécifiques du vaccin BCG. L’idée est d’évaluer si ce vaccin pourrait conférer une certaine protection aux soignants contre le Covid-19. Une collaboration entre cette équipe et des chercheurs espagnols, qui mènent aussi des recherches sur le sujet, permettrait de comparer à grande échelle les bénéfices de la vaccination au BCG à un placebo commun aux deux pays. Si un tel essai clinique voyait le jour, il serait nécessaire de suivre les participants pendant plusieurs mois pour obtenir des données fiables.

4. Mieux comprendre la maladie

French Covid-19

French Covid-19 est une cohorte observationnelle française lancée fin janvier, ayant recruté plus de 2 000 patients hospitalisés. Elle est coordonnée par Yazdan Yazdanpanah, infectiologue à l’hôpital Bichat et directeur de l’institut thématique Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie à l’Inserm. L’objectif est double : décrire les caractéristiques cliniques des formes de Covid-19 qui nécessitent une hospitalisation et identifier les facteurs prédictifs de gravité (à savoir l’admission en réanimation ou le décès). Pour cela, les chercheurs étudient toutes les données cliniques, biologiques, virologiques et d’imagerie disponibles dans les dossiers des patients. Ceux-ci seront suivis six mois après leur sortie de l’hôpital. Les résultats de ces travaux seront cruciaux pour mieux armer les médecins face à la maladie.

Autre étude s’intéressant aux formes graves de la maladie, le projet CritiSARS2 vise à identifier des marqueurs viraux, inflammatoires et/ou révélateurs d’une immunisation dans les formes critiques du Covid-19. Ces travaux sont en cours sous la direction de Karine Faure, cheffe du service des maladies infectieuses et tropicales au CHU de Lille et chercheuse au Centre d’infection et d’immunité de Lille (Inserm/CNRS/Université de Lille/Institut Pasteur de Lille).

Étudier le risque de réinfection

Simon Fillatreau (unité 1151, Inserm/Institut Necker-Enfants malades) et ses collègues se penchent sur une question majeure : est-on protégé d’une seconde infection après guérison de la maladie ? Si oui, combien de temps cette protection dure-t-elle, et varie-t-est selon l’âge de la personne ou bien d’autres paramètres individuels ? Plusieurs composants portent la mémoire du système immunitaire et sont susceptibles de nous protéger contre une nouvelle infection par le SARS-CoV-2. L’équipe s’intéresse tout particulièrement aux lymphocytes B et T Follicular Helper mémoires.

À la suite d’une réinfection, alors que l’on a déjà été exposé une première fois à un agent pathogène, ces lymphocytes sont à l’origine d’une augmentation extrêmement rapide et importante des taux d’anticorps protecteurs. Dans le cas de l’hépatite B par exemple, ce sont les cellules mémoires qui protègent l’individu en l’absence de production persistante d’anticorps.

Le projet, intitulé MEMO-CoV2, s’intéresse donc à la mémoire immunitaire portée par les lymphocytes B et T Follicular Helper spécifiques de SARS-CoV-2, afin d’estimer leur persistance, leur longévité, et l’origine de leur formation lors de la réponse à l’infection initiale.

À la recherche de biomarqueurs

Le projet Harmonicov, mené par une équipe Inserm à Rennes, s’appuie sur une cohorte composée d’une centaine d’adultes âgés de moins de 65 ans. À partir de celle-ci, les chercheurs vont analyser la réponse immunitaire de personnes atteintes de Covid-19 et comparer celle de patients guéris à celle de malades en situation critique qui nécessitent une ventilation assistée. L’objectif est d’identifier des marqueurs de l’évolution favorable ou défavorable de la maladie, mais aussi d’étudier les cellules mémoires productrices d’anticorps anti-SARS-CoV-2.

5. Modélisation et surveillance de l’épidémie

La Task force sur la modélisation mathématique des risques infectieux a été mise en place très rapidement. Les travaux portent aussi bien sur la modélisation en population générale que sur des populations particulières comme celle des soignants.

Modélisation de la diffusion de l’épidémie

Depuis janvier 2020, les travaux de l’équipe dirigée par la chercheuse Inserm Vittoria Colizza à l’institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique (Inserm/Sorbonne Université) ont permis de modéliser la diffusion de l’épidémie depuis la Chine jusqu’à l’Europe et l’Afrique, avec pour objectif de mieux orienter les politiques de prévention et d’améliorer la surveillance épidémique.

Leur première publication, dans le journal Eurosurveillance, portait ainsi sur le risque d’importation du virus en Europe, en s’appuyant sur la situation de toutes les provinces chinoises déclarant plus de dix cas à l’époque et sur les données des flux aériens en provenance de ces régions vers l’Europe datant de janvier 2019 et issues de l’OAG (une organisation mondiale leader dans la collecte de données sur les vols aériens). Une autre étude publiée par le groupe mi-février dans le Lancet évaluait le risque d’importation du virus en Afrique. L’Égypte, l’Algérie et l’Afrique du Sud y étaient présentés comme les pays les plus à risque.

Autre grand axe de recherche porté par Vittoria Colizza et son équipe, en collaboration avec le groupe de téléphonie Orange : l’analyse de l’impact du confinement sur la mobilité des populations, en étudiant des données agrégées et anonymisées issues du réseau de téléphonie mobile. Les chercheurs s’intéressent notamment aux changements spontanés dans la mobilité des personnes apparus avant et pendant le confinement et à l’impact de ceux-ci sur l’évolution de la pandémie. Les données récoltées sont aussi intégrées dans des modèles de diffusion de la pandémie développés par l’équipe, afin de mieux prévoir la propagation du virus et d’identifier les régions à risque de devenir un foyer épidémique et de voir leur système de soins saturé. Dans un rapport publié début mai, l’équipe montre que la mobilité a été réduite de 65 % pendant le confinement sur l’ensemble du territoire national.

L’équipe s’est aussi attachée à modéliser les scénarios possibles de déconfinement afin d’appuyer les décisions sur la sortie de la quarantaine. Dans un rapport publié mi-avril sur le site du laboratoire EPIcx, les chercheurs soulignent ainsi la nécessité d’accompagner toute stratégie de déconfinement par des mesures de dépistage massif, l’identification des individus ayant été en contact avec des cas avérés et l’isolation des cas détectés. Un rapport sur le rôle de la réouverture des écoles a également été publié début mai, montrant qu’une réouverture des écoles maternelles et primaires à partir du 11 mai, qu’elle soit progressive ou non, ne conduirait probablement pas à une saturation des services de réanimation. L’occupation de ces services n’atteindrait en effet au maximum que 65 % de leur capacité.

Surveillance de l’épidémie renforcée avec Covidnet

Mise en place en 2012 par le réseau Sentinelles (Inserm/Sorbonne Université) et Santé publique France, l’étude GrippeNet.fr est une mine d’informations pour les épidémiologistes qui cherchent à suivre l’évolution de la grippe saisonnière. Le réseau recueille chaque année des données épidémiologiques sur la grippe directement auprès de la population, par Internet et de façon anonyme. La neuvième saison de GrippeNet.fr a débuté fin novembre 2019 et compte à ce jour plus de 7 200 participants, qui déclarent chaque semaine les symptômes qu’ils ont ressentis ou non depuis leur dernière connexion. Pour mieux suivre l’épidémie en cours, l’étude GrippeNet.fr s’adapte et se transforme en Covidnet.fr. S’appuyant sur l’envoi de questionnaires aux volontaires de la cohorte GrippeNet.fr/Covidnet.fr, il s’agit actuellement du seul système de surveillance sanitaire en France permettant d’étudier les symptômes présentés par les personnes malades qui n’ont pas recours au système de soin.

Le projet NoCov mené par la chercheuse Inserm Chiara Poletto à l’institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique (Inserm/Sorbonne Université) s’appuie également sur des données issues du réseau Sentinelles afin de modéliser la diffusion de l’épidémie à court terme et d’identifier les facteurs principaux de transmission du virus (notamment en s’intéressant à la transmissibilité et à la sévérité de la maladie en fonction de l’âge des individus).

Risque de transmission en milieu hospitalier

Parmi les travaux de recherche, des études visent à modéliser le risque de la transmission du SARS-CoV-2 en milieu hospitalier (risque nosocomial). Une étude sur le sujet est notamment menée par les chercheurs Didier Guillemot et Lulla Opatowski au sein du laboratoire Biostatistiques, biomathématiques, pharmacoépidémiologie et maladies infectieuses (Inserm/Institut Pasteur/Université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines).

6. Étudier le confinement et ses conséquences

L’étude Sapris et les enjeux sociaux du confinement

Vaste enquête s’appuyant sur les cinq grandes cohortes nationales en population générale (Constances, Étude familiale E3N-E4N, Elfe / Epipage 2, NutriNet Santé) et menée en étroite coordination avec les responsables de ces cohortes, le projet Sapris (Santé, pratiques, relations et inégalités sociales) s’intéresse aux enjeux épidémiologiques et sociaux des mesures de prévention exceptionnelles mises en place pour lutter contre la pandémie de Covid-19. Coordonnée par Nathalie Bajos, directrice de recherche Inserm, sociologue-démographe, et par Fabrice Carrat, professeur de santé publique à Sorbonne Université, en collaboration avec Santé publique France, l’étude implique un groupe pluridisciplinaire constitué de chercheurs et de chercheuses de l’Inserm, de l’Ined, du CNRS, de l’Université Paris-Saclay, de Sorbonne Université, Sorbonne Paris Nord et de l’Université Paris Dauphine-PSL, du Cnam, de l’institut Gustave-Roussy et d’Inrae, issus de disciplines aussi variées que l’épidémiologie, la sociologie, la démographie et l’économie.

À l’aide d’un questionnaire envoyé aux participants dès les premiers jours du mois d’avril, complété par 115 000 participants, et reconduit plusieurs fois pendant et à l’issue du confinement, l’étude Sapris interroge ces individus à propos des enjeux spécifiques de l’épidémie et des mesures de confinement. L’incidence des symptômes du Covid-19 et d’autres problèmes de santé, le recours ou le renoncement aux soins pour d’autres pathologies, la perception du risque pour soi-même et en général, les effets des mesures de prévention sur la vie quotidienne, les relations sociales et le travail, ainsi que la prise en charge des enfants, constituent les thématiques principales abordées à travers cette étude. Par ailleurs, en collaboration avec l’unité des virus émergents (Inserm/IRD) dirigée par le virologue Xavier de Lamballerie, des tests sérologiques sont proposés aux participants, apportant des indications sur la prévalence au niveau national et permettant l’étude des facteurs associés à la séropositivité contre le SARS-CoV-2. Ces tests seront répétés pour étudier la persistance de la réponse immunitaire contre le SARS-CoV-2 et établir des corrélats de protection.

En complément, le projet EpiCOV (Épidémiologie et conditions de vie) est une large étude de santé publique dont l’objectif est de fournir une cartographie globale et représentative, au niveau national et de chaque département, du statut immunitaire de la population et de sa dynamique. Elle vise aussi à étudier les conditions de vie dans ce contexte particulier de limitation des déplacements, en tenant compte de la diversité des situations socioéconomiques.

Sous la responsabilité scientifique des chercheuses Inserm Josiane Warszawski et Nathalie Bajos, sociologue-démographe, l’enquête EpiCOV est conduite en collaboration avec la Drees, l’Insee et Santé publique France. Un échantillon de 200 000 personnes représentatif de la population âgée de 15 ans et plus a été constitué par l’Insee, de manière à fournir des données à l’échelle territoriale, et à étudier les conditions socioéconomiques, notamment pour les personnes en situation de précarité économique. Ces personnes sont invitées à remplir un questionnaire similaire à celui de l’enquête Sapris et à effectuer un test sérologique à domicile. Cette étude, qui a commencé début mai, permet d’éclairer finement les dimensions spatiales, temporelles, sociodémographiques et familiales de l’épidémie et des mesures de confinement. L’enquête sera répétée plusieurs fois pour étudier l’évolution de la circulation du virus et son impact sur les conditions de vie. L’enquête associe pleinement les collectivités territoriales à la démarche et aux résultats à venir.

Dans les deux enquêtes, Sapris et EpiCOV, les personnes sont invitées à se piquer le bout du doigt pour recueillir une goutte de sang et à presser leur doigt quatre fois sur un papier buvard fourni avec une enveloppe T avant de la renvoyer par la Poste aux chercheurs.

Évaluer les contacts des Français pendant le confinement

Une enquête en population afin de recueillir et d’analyser des données concernant les contacts entre les Français pendant le confinement a été lancée par l’institut Pasteur en collaboration avec l’Inserm et plusieurs universités. Cette étude baptisée SocialCov se fonde sur des questionnaires en ligne portant sur les contacts et les fréquentations des individus avant et pendant le confinement, dans le but de mieux comprendre son impact sur nos vies sociales et professionnelles. Plus spécifiquement, l’enquête permettra d’identifier le nombre de contacts que nous avons eus chaque jour, leur fréquence, et de répartir ces résultats par tranches d’âge.

Soutenir la santé mentale des personnes en confinement

Les mesures de distanciation sociale, et notamment le confinement de la population française, auront très certainement un impact sur la santé mentale et le bien-être des individus. Plusieurs études se sont déjà penchées sur la question : ainsi une méta-analyse publiée dans le Lancet suggère par exemple que le confinement est associé à un impact psychologique délétère, caractérisé par des troubles de l’humeur, des confusions, voire dans les cas les plus extrêmes par la manifestation d’un syndrome de stress post-traumatique.

Pour mieux appréhender ces effets, la chercheuse Inserm Anne Giersch, directrice du laboratoire Neuropsychologie cognitive et physiopathologie de la schizophrénie à Strasbourg, mène une étude auprès de volontaires sains. L’objectif est d’explorer aussi bien les effets positifs que les effets négatifs du confinement, en particulier sur la santé mentale. Les participants sont invités à répondre à des questionnaires de manière anonyme, portant sur l’état de santé général, l’inquiétude face au risque d’infection, les conditions du confinement, le réseau social avant et pendant celui-ci, mais aussi sur l’humeur, les émotions, ou encore le niveau de stress.

Afin d’aider la population générale à faire face aux angoisses liées à la pandémie, des chercheurs Inserm ont par ailleurs travaillé à une extension Covid-19 du dispositif StopBlues. Ce dispositif, fondé sur une application et un site web gratuit, a été développé en 2018 par l’équipe de recherche Eceve-Inserm, dirigée par Karine Chevreul. Les utilisateurs sont accompagnés pour identifier les signes de leur mal-être, rechercher les causes possibles et trouver des solutions concrètes pour y faire face. Dans le cadre de la pandémie, l’extension Covid-19 de StopBlues passe par la publication de capsules vidéo courtes décrivant les émotions que l’on peut ressentir face à la peur de la maladie, aux difficultés du confinement, à l’isolement social ou aux conflits familiaux.

Tempo Covid 19 : quel impact sur la santé mentale et les conduites addictives ?

Maria Melchior, chercheuse Inserm à l’institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique (Inserm/Sorbonne Université), et ses collègues ont lancé le projet Tempo Covid 19. Les participants d’une cohorte française (la cohorte Tempo) ont été interrogés de manière hebdomadaire depuis le 24 mars sur leur santé et leurs difficultés psychologiques, sur l’isolement relationnel, sur leur consommation de tabac, d’alcool et de cannabis, ainsi que sur leur situation professionnelle, financière, familiale et leurs activités pendant la période de confinement. Le but est d’évaluer l’impact de l’épidémie et du confinement sur la santé mentale et les conduites addictives des personnes, en fonction de leur situation sociale. Entre 400 et 500 personnes ont répondu aux 6 questionnaires qui leur ont été soumis. Les chercheurs vont désormais réinterroger ces mêmes personnes au moment du déconfinement pour avoir un suivi le plus complet possible.

Maria Melchior travaille également en partenariat avec Santé publique France sur l’enquête Echo, qui vise à évaluer les connaissances à propos du virus et des mesures de protection (gestes barrières, confinement) chez des personnes vivant en situation d’exclusion et hébergées dans des structures gérées par des associations médico-sociales, dont une majorité de personnes migrantes. Les chercheurs souhaiteraient interroger 300 personnes d’ici la fin du mois de mai.

Epidemic : quelles répercussions émotionnelles ?

Coordonnée par Michelle Kelly-Irving du laboratoire Épidémiologie et analyses en santé publique : risques, maladies chroniques et handicaps (Inserm/Université Toulouse III Paul-Sabatier), l’enquête Epidemic étudie les déterminants sociaux et psychosociaux de l’épidémie et du confinement. L’enquête vise aussi à mesurer l’impact psychologique et les répercussions émotionnelles, sociales et comportementales de l’épidémie afin d’en prévenir les conséquences et de développer des outils d’aide adaptés.

Confinement, sommeil et rêves

L’équipe de Perrine Ruby au Centre de recherche en neurosciences de Lyon (Inserm/CNRS/Université Lyon 1/Université Jean Monnet Saint-Étienne) souhaite évaluer l’impact du confinement sur nos habitudes de vie, notre sommeil et nos rêves. Les chercheurs veulent comprendre comment le contenu ou la fréquence des rêves est impactée lors de cette période un peu particulière. Le questionnaire est encore accessible pour tous ceux qui souhaiteraient y participer. 

Covid Ethics, fabriquer l’éthique en temps de crise pandémique

Porté par Léo Coutellec, de l’équipe Recherches en éthique et épistémologie au Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Inserm/Université Paris-Saclay), ce projet suppose un engagement analytique et critique des chercheurs vis-à-vis de l’épidémie de Covid-19 pour mieux comprendre et renforcer notre cadre d’analyse des enjeux éthiques dans l’anticipation et la gestion des situations pandémiques. Cette recherche sera menée sur 18 mois. Plusieurs séminaires sont programmés sur le sujet.

7. Dépister, accompagner le travail des soignants et les protéger

L’Inserm met à disposition ses laboratoires

L’Inserm participe aux efforts de dépistage de la population. Un décret et un arrêté publiés le 5 avril autorisent les préfets à réquisitionner les laboratoires de recherche publique afin de procéder aux tests de dépistage du Covid-19 en utilisant la technique dite de RT-PCR, fondée sur le matériel génétique. Le CNRS et l’Inserm se sont préparés en recensant, dans les laboratoires dont ils sont tutelles, le matériel disponible et le nombre de tests de ce type qui pourraient être réalisés par jour, dans les conditions fixées par le gouvernement.

L’Inserm lance un projet de recyclage des masques

Portés par les directeurs de recherche Inserm Nathalie Heuzé-Vourc’h et Mustapha Si-Tahar, une étude de « preuve de concept » d’un procédé de décontamination efficace des masques chirurgicaux et FFP2, pour réutilisation par les unités de soins, est en cours, menée en collaboration étroite avec le CHRU de Tours. Dans un contexte de pénurie de masques, plusieurs procédés de décontamination sont comparés. L’équipe a déjà montré qu’à chaleur humide à 70 °C pendant une heure, aucune détérioration de la structure des masques n’est constatée. La décontamination semble efficace, détruisant plusieurs virus et bactéries testés dans le cadre de l’étude « preuve de concept ». Par ailleurs, les propriétés des masques sont similaires aux masques non traités. Il s’agit désormais de consolider ces résultats en testant le processus sur des masques contaminés par le SARS-CoV-2.

Un projet de revêtement antiviral pour les personnes et les surfaces

Les équipes Inserm de l’unité Biomatériaux et bio-ingénierie (Inserm/Université de Strasbourg) et de l’Institut de recherche sur les maladies virales et hépatiques (Inserm/Université de Strasbourg) travaillent sur un projet commun de revêtements antiviraux. Il s’agit de développer un système de protection antivirale qui pourrait être appliqué à diverses surfaces de dispositifs médicaux et aux personnes notamment en milieu hospitalier, et qui serait capable d’éliminer le SARS-CoV-2 et de limiter la transmission de l’épidémie. Les chercheurs comptent d’abord passer au crible plusieurs molécules pour leur capacité à inhiber le virus, puis sélectionner les plus efficaces présentant les propriétés antivirales les plus intéressantes. Les revêtements seront ensuite développés à partir de ces molécules et leur efficacité sera testée.

Aphro-Cov, renforcer les capacités diagnostiques et la prise en charge des patients Covid-19 dans 5 pays d’Afrique subsaharienne

Dans le cadre de l’appui apporté par la France en réponse à la crise du coronavirus, Rémy Rioux, directeur général de l’Agence française de développement (AFD), et Gilles Bloch, président-directeur général de l’Inserm, ont annoncé en mars le lancement d’un dispositif conjoint visant à améliorer la veille sanitaire et la prise en charge des cas suspects de Covid-19 dans 5 pays d’Afrique (Burkina Faso, Côte d’Ivoire, Gabon, Mali, Sénégal). Appelé Aphro-Cov, ce programme piloté par REACTing cible les laboratoires, le dispositif d’alerte précoce, les services cliniques et, via une sensibilisation et une communication renforcée, toute la population.

Parce que la recherche est plus que jamais nécessaire pour assurer la santé de tous et pour répondre aux défis posés par cette nouvelle pandémie, l’Inserm a mis en place une plateforme de dons et fait appel à la générosité du public. Les fonds récoltés permettront de faire vivre et de mener à bien tous ces différents projets de recherche.

Pour faire un don et soutenir le travail de nos chercheurs sur le Covid-19 : https://don.inserm.fr/donner

© engin akyurt on Unsplash

L’Inria, l’ANSSI, Capgemini, Dassault Systèmes, l’Inserm, Lunabee Studio, Orange, Santé Publique France et Withings créent l’équipe-projet StopCovid afin de structurer et renforcer leur contribution au projet gouvernemental de mise en place d’une application mobile de « contact tracing » (StopCovid). Ce projet vise à mettre à disposition des autorités de santé françaises un outil numérique complémentaire d’aide à la gestion de la crise sanitaire contre le Covid-19.

Le Gouvernement français a confié à l’Inria le pilotage opérationnel du projet de recherche et développement baptisé « StopCovid » qui réunit l’expertise d’acteurs nationaux, publics comme privés, au sein de cette équipe-projet StopCovid. L’ensemble de ces acteurs contribue aux travaux déjà engagés pour mettre à disposition de tous les Français un outil permettant de mieux les protéger contre le Covid19.

Partageant les orientations fixées par le Gouvernement, le projet repose sur cinq fondements :

• L’inscription de l’application StopCovid dans la stratégie globale de gestion de la crise sanitaire et de suivi épidémiologique. StopCovid est une brique complémentaire qui fournit aux acteurs de la santé publique un outil d’aide à la décision pour la phase de déconfinement.
• Le strict respect du cadre de protection des données et de la vie privée au niveau national et européen, tel que défini notamment par la loi française et le RGPD ainsi que la boîte à outils récemment définie par la commission européenne sur les applications de suivi de proximité.
• La transparence, qui passe notamment par la diffusion, sous une licence open source, des travaux spécifiques menés dans le cadre du projet. Ceci afin d’apporter toutes les garanties en matière de contrôles par la société : transparence des algorithmes, code ouvert, interopérabilité, auditabilité, sécurité et réversibilité des solutions. Ainsi, cette solution pourrait proposer des briques de base exploitables par tous les pays qui le souhaiteraient.
• Le respect des principes de souveraineté numérique du système de santé publique : maîtrise des choix de santé par la société française et européenne, protection et structuration du patrimoine des données de santé pour guider la réponse à l’épidémie et accélérer la recherche médicale.
• Le caractère temporaire du projet, dont la durée de vie correspondra, s’il est déployé, à la durée de gestion de l’épidémie de Covid-19.

Le projet est mené sous la supervision de l’État et donne lieu à des interactions régulières avec les autorités de contrôle indépendantes, notamment la CNIL. Il associe également la DINUM.

Le projet, dans sa phase de construction d’un prototype, implique des organisations publiques et privées agissant à titre gracieux, au sein de l’équipe-projet StopCovid.

Au niveau européen, le projet est également mené en liens étroits avec les équipes nationales développant des applications comparables en Allemagne, en Grande-Bretagne, en Italie, en Espagne ou encore en Norvège, sur la base d’approches comparables et garantissant l’interopérabilité.

Au sein du projet, coordonné par l’Inria, les membres de cette équipe-projet StopCovid interviennent sur leur champ d’expertise :

–     Inria : coordination et protocole de transmission, privacy-by-design ;

–    ANSSI : cybersécurité ;

–    Capgemini : architecture et développement back-end ;

–    Dassault Systèmes : infrastructure souveraine de données qualifiée SecNumCloud ;

–    Inserm : modèles de santé ;

–    Lunabee Studio : développement des applications mobiles ;

–    Orange : diffusion de l’application et interopérabilité ;

–    Santé Publique France : insertion et articulation de l’application dans la stratégie globale de détection   et suivi des contacts (« contact tracing »)

–    Withings : objets connectés ;

A leurs côtés, l’ensemble de l’écosystème de recherche, d’innovation et d’entreprises est mobilisé à travers l’« écosystème des contributeurs de StopCovid ». Ouvert, il rassemble des organisations ou personnes physiques, qui ont manifesté leur volonté de participer au projet, par des contributions spontanées ou en réponse à des sollicitations, que ce soit par la participation à des groupes d’experts techniques, à des groupes de réflexion, la mise à disposition de codes open source, le partage de retours d’expériences sur des solutions comparables, ou encore la participation aux expérimentations de terrain.

« L’Inserm participe à la mise au point de cet outil numérique qui sera un complément aux autres éléments nécessaires à une levée réussie du confinement (notamment le respect des gestes barrières et de la distance physique): l’outil numérique permettra d’identifier les éventuels cas d’infection par le Sars-cov, pour pouvoir ainsi les isoler au plus vite, et contribuer à réduire la propagation du virus. Il faut ainsi pouvoir remonter la chaîne des contacts d’une personne infectée et identifier les éventuelles autres personnes infectées. Cette identification, dans le respect de la vie privée et des réglementations, est d’autant plus importante que certaines personnes contagieuses ignorent l’être. »

Dr Gilles Bloch, Président-directeur général de l’Inserm