Coupe de rein humain grossie 400 fois par un microscope à immunofluorescence polychromatique. Inserm/Oriol, Rafael

Selon une nouvelle étude publiée le 31 août 2021 dans Lancet Public Health, portant sur 22 pays comprenant la plupart des pays européens et représentant environ 70% de l’activité de greffe mondiale, le nombre de transplantations d’organes solides réalisées lors de la première vague de la pandémie en 2020 a chuté de 31 % par rapport à l’année précédente et de plus de 15% sur l’ensemble de l’année 2020. Ce travail, sans précédent, qui évalue avec précision comment la Covid-19 a impacté tout un pan de la médecine, a été conduit par le professeur Alexandre Loupy (Université de Paris, Hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP) et le docteur Olivier Aubert (Université de Paris, Hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP), tous les deux également chercheurs au Centre Inserm de recherche translationnelle sur la transplantation d’organes de Paris (Paris Transplant Group).

Au début de la crise sanitaire de la Covid-19, les responsables des programmes de transplantation d’organes ont fait part de leurs préoccupations concernant la poursuite de l’activité de greffe d’organes solides durant l’épidémie. Deux raisons majeures à cela : le poids considérable de la prise en charge des patients Covid-19 pour le système de santé et les risques accrus d’infection pour les patients transplantés et donc immunodéprimés. Les recommandations ont donc été de ne maintenir dans la plupart des pays dans le monde que les transplantations urgentes, notamment les greffes de cœur et de foie, quand l’organisation hospitalière le permettait. Jusqu’à présent, aucune étude sur l’impact mondiale de la Covid-19 sur la transplantation d’organe solide n’avait été réalisée.

Dans leur étude, les auteurs se sont appuyés sur des données internationales des plus grandes institutions, Agence Biomédecine, NHS, UNOS, EUrotransplant…. qui ont été centralisées sur des serveurs sécurisés du Paris Transplant Group[i]. L’objectif de cette étude était d’étudier l’impact mondial de la pandémie sur la transplantation, de savoir si la réponse des différents pays était hétérogène et si ces décisions ont eu un impact sur la survie des patients en attente de greffons. Celle-ci a révélé une diminution globale de l’activité de greffe mais aussi d’importantes variations dans la réponse des programmes de transplantation lors de la pandémie de Covid-19, l’activité de transplantation ayant chuté de plus de 90% dans certains pays. Cette diminution, grâce à des calculs de modélisation statistiques, a démontré que cela correspondait à la perte de plus de 48 000 années de vie pour les patients.

Parallèlement l’étude montre que certains pays ont réussi à maintenir le rythme des procédures de transplantation, tandis que d’autres ont connu de fortes réductions par rapport à l’année précédente. Dans certaines régions, les transplantations de reins et de foies de donneurs vivants ont complétement cessé. Ces résultats incitent à une analyse plus approfondie au niveau régional, national et mondial pour expliquer ces disparités.

Par exemple, la transplantation rénale a connu la plus forte réduction dans presque tous les pays en 2020 par rapport à 2019 et plus précisément les transplantations de donneurs vivants ont nettement diminué (reins : -40 % ; foie : -33 %). En ce qui concerne les greffes à partir de donneurs décédés, il est observé une réduction des greffes de rein (-12 %), de foie (-9 %), de poumon (-17 %) et de cœur (-5 %).

Globalement la réduction du nombre de transplantations d’organes solides chez les personnes décédées ou vivantes est temporellement liée à l’augmentation du taux d’infection par le virus de la Covid-19.

Le Dr Olivier Aubert, médecin au Centre de recherche translationnelle sur la transplantation d’organes de Paris et auteur principal de l’étude, a déclaré : « La première vague de Covid-19 a eu un impact dévastateur sur le nombre de transplantations dans de nombreux pays, affectant les listes d’attente des patients et entraînant malheureusement une perte substantielle de vies humaines. » 

Le professeur Alexandre Loupy, directeur du Centre Inserm de recherche translationnelle sur la transplantation d’organes de Paris et dernier auteur de l’étude, complète : « Il est clair que de nombreux décès indirects sont associés à la Covid-19 et notre étude confirme que la pandémie a des conséquences considérables sur de nombreuses spécialités médicales ».

Le nombre d’années de vie perdues pour l’ensemble des patients a été estimé à 37 664 ans pour les patients en attente d’un rein, 7 370 ans pour un foie, 1 799 ans pour un poumon et 1 406 ans pour un cœur, ce qui correspond à un total de 48 239 années de vie perdues.

Pour faciliter la compréhension des tendances temporelles et des conséquences de la pandémie sur les activités de transplantation d’organes solides à l’échelle mondiale, nationale et régionale pour les chercheurs, les cliniciens et les autorités de santé publique, les auteurs ont créé un tableau de bord en libre accès qui présente les données de manière interactive pour les activités de transplantation d’organes solides et les cas de Covid-19.  

« Comprendre comment les différents pays et systèmes de santé ont répondu aux défis liés au Covid-19 peut faciliter l’amélioration de la préparation à une pandémie et la façon de maintenir en toute sécurité les programmes de transplantation pour fournir des procédures de sauvetage aux patients », conclut le Dr Olivier Aubert.

[i] Le Paris Transplant Group réunit une équipe multidisciplinaire dédiée à la transplantation et formée d’immunologistes, de médecins de laboratoire, de chercheurs, de néphrologues, de cardiologues, de pneumologues, de pathologistes, de statisticiens et de spécialistes de la santé publique.

Coronavirus SARS-CoV-2 responsables de la maladie COVID-19 accrochés aux cellules épithéliales respiratoires humaines. ©M.Rosa-Calatraval/O.Terrier/A.Pizzorno/E.Errazuriz-cerda

Les conséquences d’une infection au Sars-Cov-2 sont éminemment variables d’une personne à l’autre. Si la plupart des individus infectés sont peu symptomatiques ou asymptomatiques, certains développent des formes sévères voire critiques, avec des pneumopathies nécessitant un séjour en réanimation. Comment expliquer ces disparités ? Deux nouvelles études publiées le 19 août dans la revue Science Immunology [1] [2] apportent un éclairage majeur à cette question. Elles mettent en évidence des anomalies génétiques et immunologiques qui expliquent globalement près de 25% des formes sévères de Covid-19. Cette avancée est le fruit d’une collaboration internationale pilotée par des chercheurs de l’Inserm et enseignants-chercheurs d’Université de Paris et médecins de l’AP-HP au laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses, dans ses deux branches : à l’Institut Imagine, situé à l’Hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP, et à l’Université Rockefeller de New-York. Les équipes de ce laboratoire, co-dirigé par les Pr Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel, ont montré que toutes ces anomalies entravent l’immunité contrôlée par l’interféron de type 1, première barrière immunologique contre les infections virales.

Après plus d’un an de pandémie, l’hypothèse d’une prédisposition génétique et immunologique aux formes graves de Covid-19 se confirme. En octobre 2020, les équipes des Pr Jean-Laurent Casanova et Laurent Abel avaient déjà publié deux études dans la revue américaine Science [3] [4] expliquant 10 à 15% des formes sévères de Covid-19. Toutes étaient dues à un déficit dans la voie de l’interféron de type 1 (IFN 1), une protéine habituellement produite de manière rapide par le système immunitaire en réponse à une infection virale et qui a pour principal effet d’inhiber la réplication du virus dans les cellules infectées. Les chercheurs avaient ainsi démontré qu’au moins 3 à 4% des formes sévères ont une origine génétique, tandis que 10 à 11% s’expliquent par la présence d’auto-anticorps dirigés contre IFN 1 et qui bloquent leur action antivirale. Cette découverte avait été mise à l’honneur par la revue Nature dans son top 10 des avancées scientifiques majeures de l’année 2020. Deux nouvelles études internationales coordonnées par le même laboratoire et publiées le 19 août dans la revue Science Immunology apportent de nouvelles données scientifiques qui, ajoutées aux précédentes, expliquent 20 à 25% des formes sévères de Covid-19.

Des variants du gène TLR7 en cause

Dans la première publication, les auteurs ont identifié des variants au niveau du gène TLR7, conduisant au développement de formes critiques, en particulier chez les patients jeunes [1]. L’équipe franco-américaine est partie du constat que les formes les plus sévères touchent principalement les hommes. Ils se sont donc focalisés sur ce qui distingue les deux sexes : la présence d’un unique chromosome X chez les hommes contre deux exemplaires chez les femmes. En pratique, ils ont séquencé le chromosome X de 1202 patients de sexe masculin ayant fait une forme grave. Ils ont ensuite comparé toutes ces séquences entre elles et avec celles de sujets d’un groupe contrôle ayant contracté la Covid-19 dans des formes asymptomatiques ou légères.

Résultat : chez 16 patients (soit 1,1%), les auteurs ont identifié des variants génétiques dits « perte de fonction » du gène TLR7. Or ce gène joue un rôle majeur dans le mécanisme de production d’IFN 1. Les 16 patients présentaient ainsi un déficit d’IFN 1 empêchant leurs cellules de lutter contre l’infection au Sars-Cov-2, expliquant ainsi les formes sévères. Afin d’éviter tout biais ethnique et s’assurer d’un échantillon représentatif, les chercheurs ont recruté des patients partout dans le monde, mobilisant 400 centres de recherche dans 38 pays différents. De sorte que les résultats de cette cohorte soient transposables à la population générale.

Il en ressort que 1,3% des formes graves de Covid-19 s’expliquent par des anomalies génétiques du gène TLR7 chez les hommes. Ce déficit est plus fréquent (1.8%) chez les malades de moins de 60 ans.

Des auto-anticorps délétères

Dans la deuxième publication, les auteurs ont démontré que 15 à 20% des formes sévères sont causées par la présence – dans le sang des patients – d’auto-anticorps qui visent spécifiquement les interférons de type 1 [2]. Grâce à des expériences menées in vitro par l’équipe de Charles M. Rice, prix Nobel 2020, il a été mis en évidence que ces anticorps bloquent l’effet protecteur de l’IFN1 sur la réplication virale. Le virus Sars-Cov-2 pénètre ainsi dans les cellules sans rencontrer de résistance et se réplique de façon incontrôlée. En 2020, les chercheurs avaient pu expliquer 10 à 11% des formes sévères car ils s’étaient intéressés en priorité aux patients avec un taux très élevé d’auto-anticorps dans le sang. Dans cette nouvelle étude, ils ont abaissé ce seuil et ont inclus des patients avec des taux neutralisant des concentrations d’interféron jusqu’à 100 fois inférieures. Résultat : les auto-anticorps qui bloquent ces faibles concentrations d’IFN 1 conduisent à des pneumopathies sévères.

Pourquoi l’âge est un facteur de risque 

Afin de mieux comprendre la distribution de ces auto-anticorps dans la population générale non infectée et notamment l’influence de l’âge (l’essentiel des cas de formes sévères de Covid-19 concernent les plus de 65 ans), les auteurs ont comparé plus de 34 000 individus sains, classés par sexe et tranche d’âge, issus de cohortes de l’Inserm, de l’Etablissement français du sang, et de Cerba Healthcare, partenaire du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses. Ils ont ainsi fait une découverte inattendue : la présence d’auto-anticorps dirigés contre les IFN 1 sont très rares avant 65 ans (0,2 à 0,5%) et augmentent ensuite exponentiellement en vieillissant. Ils atteignent 4% entre 70 et 79 ans, et 7% entre 80 et 85 ans. Les causes et les mécanismes de cette augmentation dans la population générale restent à élucider mais celle-ci explique en partie pourquoi l’âge est un facteur de risque majeur dans le développement de formes graves de Covid-19.

Sources

[1] X-linked recessive TLR7 deficiency in 1% of men under 60 years with life-threatening COVID-19, T. Asano et al, Science Immunology, 2021.

[2] Autoantibodies neutralizing type I IFNs are present in ~ 4% of uninfected individuals over 70 years and account for ~ 20% of COVID-19 deaths, P. Bastard et al., Science Immunology, 2021

[3] Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19, Q. Zhang et al., Science, 24 septembre 2020 https://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.abd4570.

[4] Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19, P. Bastard et al. Science, 24 septembre 2020 https://science.sciencemag.org/lookup/doi/10.1126/science.abd4585.

[5] https://www.nature.com/articles/d41586-020-03514-8

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L’équipe du Centre d’épidémiologie clinique de l’hôpital Hôtel-Dieu AP-HP, de l’Inserm et d’Université de Paris, coordonnée par le professeur Philippe Ravaud, a développé un outil en ligne permettant de consulter les bénéfices et les risques de la vaccination contre la Covid-19. Présenté à un échantillon de patients chroniques de « ComPaRe », la Communauté de Patients pour la Recherche créée par l’AP-HP et Université de Paris, l’équipe a mesuré combien d’entre eux, précédemment indécis quant à leur vaccination, ont changé d’avis après avoir utilisé l’outil. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication le 31 juillet 2021 dans BMC Medical Informatics and Decision Making.

Convaincre la population hésitante de se faire vacciner est un sujet de préoccupation majeur dans la lutte contre l’épidémie de Covid-19.

Selon une étude récemment publiée dans le Lancet Public Health¹, environ 30 % des adultes en France refuseraient catégoriquement la vaccination contre la COVID-19, et 9 à 40 % sont hésitants. Les principales raisons du refus de la vaccination sont l’inquiétude et la demande de plus de recul quant à la sécurité et à l’efficacité des vaccins.

En janvier 2021, l’équipe du Centre d’épidémiologie clinique de l’hôpital Hôtel-Dieu AP-HP, de l’Inserm et d’Université de Paris, a développé un outil en ligne mesurant le bénéfice/risque de la vaccination. Il permet notamment de visualiser le risque de décès, d’hospitalisation et de COVID long avec et sans vaccination, ainsi que les effets indésirables graves de la vaccination et ce, en fonction de l’âge et du sexe de la personne.
Les données utilisées proviennent de publications scientifiques publiées, accessibles librement sur internet. Les données concernant l’efficacité et la sécurité des vaccins qui ont été utilisées pour construire l’outil sont issues des essais cliniques ayant conduit à leur autorisation de mise sur le marché.

3 152 patients de la Communauté de Patients pour la Recherche (ComPaRe) ont participé à l’évaluation de cet outil. L’équipe de recherche a demandé aux participants d’indiquer leur intention de se faire vacciner avant et après avoir consulté l’outil. En comparant les réponses des patients avant et après, elle a pu ainsi déterminer l’influence que pouvait avoir la visualisation des bénéfices et des risques des vaccins sur la décision des patients.

Avant de consulter l’outil, 1 952 (62%) patients déclaraient vouloir se faire vacciner, 961 (30.5%) préféraient attendre d’avoir plus d’informations sur l’efficacité et la sécurité des vaccins avant de se faire vacciner et 239 (7.5%) ne voulaient pas se faire vacciner.

Après avoir consulté l’outil, 96 des 1 200 personnes initialement réticentes à la vaccination avaient changé d’avis. En moyenne, pour 12 personnes réticentes à se faire vacciner, une personne changeait d’avis après avoir consulté l’outil.

L’outil est depuis le mois de mai 2021 en ligne sur le site du gouvernement. Utilisé par plus de 125 000 personnes, il a été mis à jour avec les données du vaccin Janssen et complété par les données concernant le risque de thrombose après le vaccin AstraZeneca.

1 – https://www.thelancet.com/journals/lanpub/article/PIIS2468-2667(21)00012-8/fulltext#%20

Cellules infectées par le SARS-CoV-2.© Sébastien Eymieux et Philippe Roingeard, Inserm – Université de Tours

Des scientifiques français publient les résultats d’une étude montrant que la mesure de la réponse antivirale interféron de type I (IFN-I) au niveau nasal pourrait être utilisée pour aider à l’identification des patients à risque de transmission du virus de la Covid-19. Cette mesure de l’IFN-I, réalisée grâce à une technique innovante à partir du même écouvillon que celui utilisé pour le dépistage du SARS-CoV-2, permettrait également d’identifier les patients à risque de développer une forme grave de la Covid-19.

L’interféron de type I (IFN-I) est une protéine de la famille des cytokines, habituellement produite de manière rapide par le système immunitaire en réponse à une infection virale et qui a pour principal effet d’inhiber la réplication du virus dans les cellules infectées.

Pendant combien de temps le virus de la Covid-19 reste-t-il actif dans notre organisme ? Pourquoi certains patients présentent-ils une forme sévère ? Est-il possible d’anticiper la détection de ces potentielles formes graves ? En mai 2020, plusieurs équipes françaises et internationales ont mis en évidence l’absence de détection dans le sang d’IFN-I chez environ 20% des patients hospitalisés en réanimation[1] pour une forme grave de la Covid-19[2]. Ce défaut, pouvait notamment être expliqué par la présence d’auto-anticorps, qui allaient empêcher son action antivirale.

A la suite de ces travaux, des services cliniques des Hospices Civils de Lyon et du CHU de St Etienne, des chercheurs de l’Université Claude Bernard Lyon 1, d’Université de Paris, de l’Inserm, du CNRS, et de l’ENS de Lyon au Centre International de Recherche en Infectiologie (équipes VirPath, LYACTS, GIMAP) et du laboratoire commun des Hospices Civils de Lyon – bioMérieux en collaboration avec l’Institut des maladies génétiques Imagine (Hôpital Necker – Enfants malades AP-HP Université de Paris) ont caractérisé la réponse IFN-I anti-SARS-CoV-2 chez des patients présentant des manifestations légères de la Covid-19, ainsi que chez des patients présentant des formes graves, admis en réanimation. Les résultats de ces travaux de recherche sont publiés dans la revue Journal of Experimental Medicine.

L’interféron, nouveau marqueur de contagiosité du SARS-CoV-2

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont mesuré la réponse IFN-I, à partir du même écouvillon que celui utilisé pour le dépistage du SARS-CoV-2 grâce à une technique innovante développée par bioMérieux, le système BIOFIRE® FILMARRAY®.

Largement utilisée dans le diagnostic d’autres pathologies infectieuses, cette technologie repose sur un système de PCR multiplex permettant la préparation, l’amplification, la détection et l’analyse des échantillons en environ une heure.

Aujourd’hui, le test PCR détecte bien le matériel génétique viral mais ne permet pas de définir si le virus est actif (vivant) ou inactif (mort) au moment du prélèvement. Selon les résultats de l’étude, chez les sujets présentant des manifestations légères de la Covid-19, la réponse IFN-I nasale était proportionnelle à la quantité de virus, elle-même liée au risque de transmission. Ces résultats soulignent que la mesure de la réponse IFN-I au niveau nasal pourrait être utilisée comme marqueur d’une infection active en combinaison avec la détection du virus SARS-CoV-2. Cette mesure pourrait ainsi aider rapidement à l’identification des patients à risque de transmission du virus, et réciproquement aider à éviter les mesures de quarantaine aux patients qui ne représenteraient pas ou plus une source possible de contamination.

« On a utilisé l’interféron de type I comme marqueur de réplication active du virus, explique le Dr Sophie Trouillet-Assant, chercheuse-associée signataire de l’étude. S’il y a un peu de virus et pas d’IFN-I dans votre prélèvement, vous avez été malade mais n’êtes plus contagieux. A l’inverse, s’il y a une grande quantité de virus et d’IFN-I, cela plaide en faveur d’un isolement ». Elle poursuit son exemple : « Pour les patients à risque de développer des formes graves, c’est encore différent : les prélèvements peuvent contenir une grande quantité de virus mais pas d’IFN-I. Il devient alors possible d’identifier ces profils et de prévenir l’évolution de la maladie ».

Prédire quels patients sont à risque d’évoluer vers une forme sévère de Covid-19 grâce au test PCR

Dans cette même étude, les chercheurs ont démontré que chez des patients possédant des auto-anticorps anti-IFN-I et admis en réanimation pour une forme sévère de la Covid-19, une absence de réponse IFN-I a été mise en évidence dans les prélèvements nasaux qui contenaient pourtant de grandes quantités de particules virales. Ces résultats ont été confirmés dans un modèle mimant en laboratoire ce qui se passe au niveau de l’épithélium nasal (développé par l’équipe VirPath) : les auto-anticorps anti IFN-I sont capables d’inhiber l’action antivirale de ces molécules, entrainant une réplication virale importante et une perte de l’intégrité physiologique des épithéliums cultivés in vitro.

La mesure de la réponse IFN-I au niveau nasal et l’évaluation de la présence d’auto-anticorps dans le sang pourraient ainsi être utilisées pour aider à stratifier les patients et à identifier ceux à risque de développer une forme grave de la maladie, et ce dès le début de l’infection, au moment de l’écouvillonnage pour le dépistage standard du SARS-CoV-2.

Au-delà des aspects diagnostic et pronostic, les résultats de cette étude ouvrent des perspectives importantes en termes de stratégie thérapeutique pour les patients atteints de la Covid-19.

[1] Etude réalisée sur 44 professionnels de santé des HCL infectés par le SARS-CoV-2 présentant des formes légères et 26 patients hospitalisés en réanimation.

[2] Plus d’info : https://www.cnrs.fr/fr/deficit-en-interferon-alpha-des-patients-covid-19-de-nouvelles-perspectives-therapeutiques

© Mat Napo/Unsplash

La cohorte ANRS COV-POPART – « cohorte vaccinale Covid-19 des populations particulières » – a été conçue pour évaluer la réponse immunitaire induite par les vaccins contre la Covid-19 au sein de différents groupes de personnes suivies pour une maladie chronique comparativement à des personnes en bonne santé.

Elle est promue par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes et portée par la plateforme COVIREIVAC coordonnée par l’Inserm et F-CRIN en lien avec 37 centres hospitaliers universitaires et un réseau de 10 laboratoires d’immunomonitoring, mais aussi avec le CMG-EC U1219[1].

Mise en place en mars dernier, cette cohorte, labellisée « priorité nationale » par la cellule interministérielle « recherche », vise à recruter 10 700 adultes et 810 adolescents. Elle compte à ce jour déjà plus de 5 700 inclusions. Les résultats attendus sont très importants pour les futures recommandations vaccinales concernant ces populations à risque de Covid-19 sévère adaptées sur le long terme.

Depuis quelques semaines, nous notons une reprise épidémique forte et constante à l’échelle internationale. Celle-ci est en partie due à la propagation des différentes mutations du SARS-CoV-2 et notamment à l’expansion du variant Delta, qui, connu pour être beaucoup plus contagieux que la souche virale dite « historique », se diffuse très rapidement et est désormais présent sur l’ensemble du territoire français. Les contaminations liées au variant Delta représentent à ce jour 81 % des nouveaux cas selon Santé publique France.

La vaccination est actuellement la seule solution pour freiner la pandémie en évitant notamment la survenue de formes graves et l’émergence de nouveaux variants.

Les inclusions dans la cohorte se poursuivent et il est maintenant possible d’inclure les participants jusqu’à quatre semaines après qu’ils aient reçu leur deuxième dose de vaccin.

Pour rappel, elles concernent les personnes vaccinées ayant des pathologies pouvant affecter leur immunité : VIH-1, diabète (de type 1 ou 2), obésité, maladie auto-inflammatoire systémique et auto-immune (vascularite, lupus érythémateux, maladies inflammatoires chroniques de l’intestin…), rhumatismes inflammatoires chroniques, sclérose en plaques (ou une inflammation du nerf optique), cancer (même sans traitement depuis 2 ans), allogreffe, ayant eu une transplantation d’un organe solide (poumons, foie, reins, cœur, pancréas), une insuffisance rénale chronique (stade 4 et 5) ou une hypogammaglobulinémie (faible taux d’immunoglobulines dans le sang).

La cohorte inclura également à partir du mois de septembre un volet pédiatrique (ANRS COV-POPART – Pédiatrique), qui sera d’abord ouvert aux adolescents âgés de 12 à 17 ans, 810 participants sont attendus.

Elle concernera 12 types de sous-populations (11 sous-populations de patients + 1 sous-population contrôle) :

• Patients traités ou ayant été traités pour un cancer solide ou une hémopathie maligne
• Allogreffés de cellules souches hématopoïétiques ou de moelle osseuse 
• Patients avec un déficit immunitaire héréditaire 
• Transplantés d’organes solides
• Insuffisants rénaux chroniques dialysés ou non
• Patients avec connectivite juvénile
• Arthrites juvéniles idiopathiques 
• Maladies auto-inflammatoires 
• Patients avec syndrome drépanocytaire majeur 
• Diabétiques (type I) obèses ou non et obèses non diabétiques
• Groupe « contrôle » : personnes âgées de 12 à 17 ans exemptes des conditions chroniques listées ou autres pathologies/sous traitement ayant une influence connue sur la réponse immunitaire.

« Cette cohorte répond à une problématique de santé publique, puisque les résultats que nous obtiendrons permettront une adaptation des recommandations vaccinales dans ces populations particulières – immunodéprimées, atteintes de maladies chroniques et/ou âgées (> 70 ans) », indique la Pr Odile Launay, cheffe du service des maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Cochin AP-HP, responsable du réseau I-Reivac et investigatrice coordinatrice de la cohorte, avec les Dr Paul Loubet et Linda Wittkop.

[1] Le Centre de Méthodologie et de Gestion des Essais Cliniques de l’unité Inserm U1219, à Bordeaux.

Image par microscopie électronique à balayage d’une cellule ciliée infectée par le SARS-CoV-2, avec quelques cils restants et des particules virales (colorisées en vert) dispersées au niveau de la membrane plasmique.© Vincent Michel, Rémy Robinot, MathieuHubert, Olivier Schwartz, et Lisa Chakrabarti, Institut Pasteur

La Covid-19 est une maladie d’origine virale qui cause des symptômes respiratoires pouvant aller jusqu’à une pneumopathie fatale. Comprendre comment le SARS-CoV-2 se propage dans les voies respiratoires peut aider à identifier les paramètres qui contrôlent la sévérité de l’infection. Des chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS1 et de l’Inserm ont montré que le SARS-CoV-2 se multiplie efficacement dans les voies respiratoires, qu’il cible principalement les cellules ciliées de l’épithélium et détruit leurs cils. Cette détérioration est associée à une inhibition du mécanisme de clairance mucociliée. Ce mécanisme permet d’évacuer les particules inhalées et protège les voies respiratoires des agents pathogènes. La perte des cils pourrait donc faciliter la propagation du virus plus profondément dans les voies respiratoires, jusqu’à ce qu’il atteigne les alvéoles pulmonaires et y déclenche une pneumopathie. Les résultats de cette étude font l’objet d’un article publié dans Nature Communications le 16 juillet 2021.

L’épithélium des voies respiratoires comprend des cellules en gobelet, qui sécrètent un mucus viscoélastique, et des cellules ciliées, qui déplacent la couche de mucus par le battement coordonné de leurs cils. Les particules inhalées sont piégées dans la couche de mucus et déplacées jusqu’au pharynx où elles sont avalées. Les voies respiratoires possèdent ainsi une fonction d’auto-nettoyage, appelée clairance mucociliée, qui permet d’éviter que les particules inhalées s’accumulent dans les poumons.

Les voies respiratoires représentent la porte d’entrée du SARS-CoV-2, le virus responsable de la Covid-19. L’infection cause dans la plupart des cas des symptômes respiratoires modérés, mais peut dans les cas graves entraîner une détresse respiratoire mortelle. Comprendre comment le SARS-CoV-2 se propage dans les voies respiratoires est essentiel pour identifier les paramètres qui contrôlent la sévérité de la maladie.

Des chercheuses et chercheurs de l’Institut Pasteur, du CNRS et de l’Inserm ont examiné les conséquences fonctionnelles et structurelles de l’infection par le SARS-CoV-2 dans un modèle d’épithélium bronchial in vitro qui mime les conditions naturellement présentes dans les voies respiratoires. Ce modèle intègre les trois types de cellules composant l’épithélium des voies respiratoires : les cellules en gobelet, les cellules ciliées et les cellules basales qui jouent le rôle de cellules souches locales. Les auteurs de l’étude ont observé que le SARS-CoV-2 se multiplie efficacement dans ce système et qu’il cible principalement les cellules ciliées. La multiplication du virus dans ce système induit une altération des cellules ciliées, qui perdent leurs cils et deviennent donc incapables d’effectuer la clairance mucociliée. Ces résultats ont ensuite été confirmés en modèle animal, en collaboration avec les équipes du consortium NeuroCovid à l’Institut Pasteur.

« Ce travail met en évidence un processus qui pourrait faciliter la dissémination du SARS-CoV-2 dans les voies respiratoires. En effet, la perte des cils induite par l’infection virale pourrait limiter l’évacuation des particules virales produites localement, et donc favoriser leur progression plus profondément dans l’arbre respiratoire. Une fois que les particules virales atteignent les alvéoles pulmonaires, elles peuvent alors s’attaquer aux pneumocytes et y déclencher une pneumopathie. » commente Lisa Chakrabarti, co-dernière auteure de l’étude, et responsable du groupe Contrôle des infections virales chroniques dans l’unité Virus et immunité dirigée par Olivier Schwartz à l’Institut Pasteur.

Les résultats de l’étude montrent que la réplication du virus est également associée à une perte précoce du facteur de transcription FoxJ1, qui est important dans la formation et le maintien des cils. Cette perturbation de la régulation de FoxJ1 lors de l’infection par le SARS-CoV-2 pourrait contribuer à expliquer l’altération de la couche ciliée.

« L’altération des cils, et donc, du mécanisme de clairance mucociliée pourrait également favoriser la propagation d’autres pathogènes respiratoires inhalés, et expliquer pourquoi les patients contractant une forme de Covid-19 sévère développent souvent des infections bactériennes ou fongiques secondaires. » explique Lisa Chakrabarti.

Cette étude permet d’avancer dans la compréhension des mécanismes d’infection de la souche initiale du SARS-CoV-2. Ces recherches vont maintenant être élargies à l’étude des variants d’intérêt du virus, pour explorer les mécanismes qui sous-tendent la dissémination accrue de ces variants.

1 Des scientifiques du laboratoire Virologie (CNRS/Institut Pasteur) et du laboratoire Gènes, synapses et cognition (CNRS/Institut Pasteur) sont impliqués

Microscopie électronique d’une cellule infectée par le SARS-CoV-2 © Philippe Roingeard, Anne Bull-Maurer, Sonia Georgeault, unité Inserm U1259 MAVIVH & Université de Tours, France

Un article publié dans le JAMA Internal Medicine et une méta-analyse de l’OMS de 27 essais contrôlés confirment les résultats initiaux prometteurs de l’essai CORIMUNO-TOCI-1, indiquant une amélioration du pronostic des patients avec pneumonie COVID moyenne ou sévère. Cet essai a été conduit par la collaboration de recherche académique COVID-19 Assistance Publique-Hôpitaux de Paris/Université Paris-Saclay/Université de Paris/INSERM-REACTing. Ils révèlent l’efficacité clinique du tocilizumab, un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur de la cytokine interleukine-6 (IL-6) et qui est utilisé notamment dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

Les résultats à 90 jours de l’essai CORIMUNO-TOCI-1 publiés le 24 mai 2021 dans le revue JAMA Internal Medicine montrent une amélioration de la survie des patients atteints de pneumonie COVID-19 modérée à sévère avec le tocilizumab chez les patients très inflammatoires.

Chez certains patients avec pneumonie COVID-19, un état hyperinflammatoire d’origine immunologique contribue à l’insuffisance respiratoire aigüe et au décès. La plateforme CORIMUNO-19 a été rapidement mise en place en mars 2020 pour permettre de tester l’efficacité et la tolérance de divers médicaments immuno-modulateurs chez les patients adultes avec pneumonie COVID-19 modérée, sévère ou critique, grâce à une série d’essais randomisés contrôlés multicentriques, qui ont débuté le 27 mars 2020 et qui se poursuivent actuellement.

Le tocilizumab est un anticorps monoclonal qui bloque le récepteur de la cytokine interleukine-6 (IL-6).

L’essai randomisé CORIMUNO-TOCI-1 ayant comparé le tocilizumab au traitement usuel, publié le 20 octobre 2020 dans la revue JAMA Internal Medicine avec un recul de 28 jours, a démontré que le tocilizumab avait 95% de chances de diminuer le besoin de ventilation (mécanique ou non invasive) ou le décès à J+14 (Hazard ratio (HR)=0.58 (0.33-1.00), mais ne diminuait pas la mortalité à J+28 (11% et 12%, respectivement).

Les nouveaux résultats d’actualisation de cette étude publiés le 24 mai 2021 dans la même revue JAMA Internal Medicine concernent la survie à plus long terme (J+90) et en fonction de l’état inflammatoire du patient, en particulier selon un seuil de la protéine C réactive (CRP) (150 mg/L) à l’initiation du traitement.

La mortalité à J+90, critère secondaire de l’essai, est numériquement mais non significativement plus faible dans le groupe traité (11% vs. 18% ; HR=0.64 [0.25-1.65]. Une analyse post-hoc  montre une interaction entre survie et taux de CRP avec, dans le groupe de patients dont la CRP est > 150 mg/L, une réduction de mortalité avec le tocilizumab (9% versus 35% ; HR=0.18 [0.04 to 0.89]. Chez les patients dont la CRP est < ou = à 150, la mortalité est très faible dans les 2 groupes de traitement.

Ces résultats obtenus sur des critères secondaires et en analyse post-hoc devaient être confirmés par des études complémentaires et une méta-analyse de l’ensemble des essais contrôlés. C’est ce qui a été fait par un groupe de chercheurs de l’OMS.

Une méta-analyse de l’OMS de 27 essais contrôlés ayant évalué les inhibiteurs de l’IL-6 chez des patients hospitalisés pour pneumonie COVID-19 confirme un bénéfice de ces médicaments sur la survie. Elle a été publiée dans le JAMA le 6 juillet 2021.

Une méta-analyse a été réalisée par l’OMS sur l’ensemble des essais randomisés ayant évalué les inhibiteurs de l’IL-6 ou de son récepteur chez des patients hospitalisés pour une pneumonie COVID-19 nécessitant de l’oxygène ou une ventilation non invasive ou mécanique.

Dans cette méta-analyse prospective de 27 essais randomisés (dont 4 essais de la plateforme CORIMUNO) ayant inclus 11 112 patients dont 2 565 sont décédés, la mortalité à 28 jours et la progression vers une ventilation mécanique invasive ou le décès étaient plus faibles chez les patients ayant reçu des antagonistes de l’interleukine-6 par rapport à ceux ayant reçu les soins usuels ou un placebo (OR=0.86 [95% CI, 0.79-0.95]; P=0.03 et OR=0.77 (95% CI, 0.70-0.85, P<0.001) respectivement).

Pour les 19 essais ayant évalué l’effet du tocilizumab, l’effet sur la mortalité à 28 jours et la progression vers une ventilation mécanique invasive ou le décès était respectivement de 0.83 (95% CI, 0.74-0.92; P < 0.001 et 0.74 (95% CI, 0.66-0.82).

Dans cette méta-analyse, le tocilizumab n’a pas entraîné plus d’infections secondaires que le traitement usuel.

Au total, ces deux articles confirment les résultats initiaux prometteurs des essais CORIMUNO-TOCI-1 et RECOVERY.

Une des questions importantes qui reste posée est : « est-ce que les inhibiteurs du récepteur de l’IL-6 doivent remplacer le traitement standard de ces patients qui est maintenant devenu la corticothérapie où y être ajoutés ? ».

Le protocole CORIMUNO-TOCIDEX qui compare la dexaméthasone seule à l’association de la dexaméthasone au tocilizumab et qui a inclus plus de 450 patients tente actuellement de répondre à cette importante question.

L’OMS doit proposer prochainement des recommandations au sujet de l’utilisation du tocilizumab dans les différents sous-groupes de patients hospitalisés pour une pneumonie COVID-19. La FDA a annoncé le 24 juin 2021 une autorisation d’urgence d’utilisation du tocilizumab dans les pneumopathies sévères à coronavirus.

• Investigateur coordinateur : Pr O. Hermine, Hôpital Necker, AP-HP, Imagine Institute, INSERM U1163, Université de Paris
• Co Investigateur coordinateur : Pr X. Mariette, Hôpital Bicêtre, AP-HP, INSERM U1184, Université Paris-Saclay
• Directeur scientifique : Dr P.L. Tharaux, Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (PARCC), INSERM U970, Hôpital Européen Georges Pompidou, AP-HP, Université de Paris.
• Conception et coordination de la plateforme d’essais CORIMUNO : Pr P. Ravaud, Center for Clinical Epidemiology, Hôpital Hôtel Dieu, AP-HP, CRESS, INSERM U1153, Université de Paris
• Statisticien : Dr R. Porcher, Center for Clinical Epidemiology, Hôpital Hôtel Dieu, AP-HP, CRESS, INSERM U1153, Université de Paris
• Monitoring et data management : Pr M. Resche-Rigon (Clinical Trial Unit, Hôpital Saint Louis, AP-HP), CRESS, INSERM U1153, Université de Paris.
• Organisation de la collection des données : Pr M Dougados, Hôpital Cochin, AP-HP, CRESS, INSERM U1153, Université de Paris

La plateforme d’essais cliniques CORIMUNO-19 est promue et financée par l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, et soutenue par l’Inserm via son consortium REACTing (intégré dans l’ANRS Maladies Infectieuses Emergentes depuis janvier 2021).

Injection d’un vaccin contre la Covid-19 © AdobeStock

Afin de faciliter l’organisation de la campagne vaccinale, il peut être proposé d’utiliser l’un ou l’autre des deux vaccins à ARNm pour la 2ème dose (Pfizer-BioNTech ou Moderna) de vaccination. L’essai AP-HP – ARNCombi a pour objectif de comparer l’efficacité immunologique du schéma vaccinal standard avec deux doses du même vaccin à ARNm contre la Covid-19 à un schéma combinant deux vaccins ARNm différents (une dose de vaccin Moderna après une dose du vaccin Pfizer ou une dose de vaccin Pfizer après une dose de vaccin Moderna). Il est promu par l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris et rendu possible grâce à la plateforme COVIREIVAC coordonnée par l’Inserm.

400 participants sont attendus pour cet essai randomisé. Les participants doivent être âgés de plus de 18 ans, avoir déjà reçu une des deux doses de vaccin ARN messager avec une seconde injection programmée dans les 4 à 6 semaines après la première injection.

Un prélèvement sanguin pour rechercher la présence d’anticorps spécifiques dirigés contre le virus SARS Cov-2 (virus de la Covid-19) sera réalisé avant la 2ème dose puis quatre semaines plus tard.

Les premières inclusions ont eu lieu le 28 mai 2021. L’essai est conduit dans 17 centres en France : trois hôpitaux de l’AP-HP et 14 autres centres répartis sur tout le territoire français. Certains de ces centres font partie de la plateforme COVIREIVAC.

Lancée en octobre 2020, la plateforme COVIREIVAC coordonnée par l’Inserm et F CRIN en lien avec 32 centres hospitaliers universitaires et un réseau de 11 laboratoires d’immunologie vise à mener et à promouvoir une recherche clinique vaccinale d’excellence en France. Depuis le 1er octobre 2020, 50 000 volontaires se sont inscrits pour participer aux efforts de recherche et améliorer les connaissances vis-à-vis de ces nouveaux vaccins. Il s’agit d’une initiative sans précédent dans notre pays. La plateforme est pilotée par l’Inserm, et le volet opérationnel clinique fait l’objet d’une coordination par l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris des différents CHU. De nouveaux projets de recherche sont régulièrement lancés dans le cadre de COVIREIVAC.

Même si plusieurs vaccins contre la Covid-19 sont disponibles, il est impératif de poursuivre la recherche afin d’approfondir les connaissances scientifiques, notamment la durée de la protection et la qualité de la réponse immunitaire.

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Des équipes des services de chirurgie cardiaque et thoracique (Pr Pascal Leprince, Dr Guillaume Lebreton), et de médecine intensive-réanimation (Pr Alain Combes) de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, de Sorbonne Université et de l’Inserm, ont rapportés les résultats de l’ECMO dans la prise en charge des patients ayant des atteintes respiratoires gravissimes occasionnées par la Covid-19, et l’organisation régionale mise en place par l’Agence régionale de santé d’Ile-de-France pour faire face à la pandémie. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication, le 19 avril 2021, au sein de la revue The Lancet Respiratory.

Dans les atteintes respiratoires gravissimes (SDRA) échappant aux techniques de réanimation conventionnelles, l’ECMO (extracorporeal membrane oxygenation) peut être utilisée pour assurer l’oxygénation du sang en attendant la cicatrisation des poumons.

Au début de la pandémie de Covid-19, il n’était pas certain que l’ECMO puisse être utilisée pour la prise en charge des patients ayant des atteintes respiratoires gravissimes occasionnées par la Covid-19. Très rapidement, en Ile-de-France, un groupe d’experts s’est réuni pour réfléchir à la place que pourrait avoir l’ECMO dans cette indication, mais également à l’organisation à mettre en place pour pouvoir faire face à cette crise. Une régulation régionale a été mise en place par l’ARS Ile-de-France, en lien avec tous les acteurs, pour centraliser les indications et mutualiser les ressources. Une doctrine régionale a été élaborée et publiée en ce sens.

Dans cette étude de cohorte multicentrique, les auteurs présentent une analyse de tous les patients adultes atteints d’une infection à la Covid-19, confirmée en laboratoire, et d’un SDRA sévère nécessitant une ECMO, qui ont été admis dans 17 unités de soins intensifs en Ile-de-France entre le 8 mars et le 3 juin 2020.

Lors de la première vague, six équipes mobiles ECMO se sont constituées et 17 réanimations ayant l’expérience de l’ECMO ont été identifiées. 302 patients ont ainsi pu être assistés par ECMO dans toute la région, qu’ils soient ou non pris en charge dans des réanimations équipées en ECMO grâce aux équipes mobiles (unités mobiles d’assistance circulatoire). Ces UMAC assuraient la mise en place de l’ECMO puis le transfert (55% des patients) du patient dans une réanimation spécialisée.

L’analyse des résultats à 90 jours montre une survie de 46% pour ces patients les plus graves avec une survie prévisible sans ECMO quasi nulle. L’âge des patients, la durée de ventilation mécanique avant ECMO, l’atteinte rénale et le volume d’ECMO des centres sont apparus comme des facteurs pronostics.

La régulation régionale, la mutualisation des ressources et la centralisation des indications a permis de faire face efficacement à la première vague de Covid-19 en assistant les patients nécessitant une ECMO sur la région Ile-de-France quel que soit leur hôpital d’origine. Après cette expérience, ce modèle organisationnel a été prolongé pour les vagues suivantes.