Une équipe de chercheurs dirigée par Maria-Christina Zennaro, directrice de recherche Inserm au sein du Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (Inserm/ Université Paris-Descartes), en collaboration avec des collègues allemands[1], a identifié un nouveau gène impliqué dans l’hypertension artérielle. Cette étude a été publiée dans Nature Genetics.

Ces nouveaux résultats soulignent l’importance du terrain génétique dans la  survenue  des  maladies communes et confortent l’intérêt du déploiement du Plan France Médecine Génomique 2025. L’un de ses objectifs consiste effectivement à permettre l’accès au dépistage génétique, même pour des pathologies communes, pour proposer une médecine individualisée.

L’hypertension artérielle est un facteur de risque cardiovasculaire majeur, qui touche jusqu’à 25% de la population. Dans environ 10% des cas, elle est due au dysfonctionnement de la glande surrénale qui produit en excès l’aldostérone, une hormone qui régule la pression artérielle. On parle alors d’hyperaldostéronisme primaire. Les patients touchés par cette maladie ont une hypertension souvent grave et résistante aux traitements habituels. Ces patients ont aussi plus de risques de développer des accidents cardiovasculaires, notamment des infarctus du myocarde et des AVC.

Afin de mieux comprendre les causes de cette maladie, Maria-Christina Zennaro et Fabio Fernandes-Rosa, chercheurs Inserm à Paris, ont analysé les exomes (la part du génome codant pour les protéines) de patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire avant l’âge de 25 ans. Cette approche a permis d’identifier une mutation dans un gène jusqu’à alors inconnu, CLCN2. Ce gène code pour un canal chlorure, dont la présence et les effets dans la glande surrénale étaient alors inconnus.

Une production autonome d’aldostérone

Grâce à leur partenariat avec une équipe allemande dirigée par Thomas Jentsch à Berlin, les chercheurs ont étudié les mécanismes par lesquels cette mutation pouvait induire une production autonome d’aldostérone et déclencher une hypertension artérielle. Ils ont découvert que la mutation entrainait une ouverture permanente du canal chlorure.

Dans un modèle animal, les chercheurs ont montré que ce canal est justement exprimé dans la zone des surrénales produisant l’aldostérone. Par des expériences d’électrophysiologie et de biologie cellulaire, ils ont montré que l’influx de chlorure à travers le canal muté aboutissait à une augmentation des flux de chlorure et une dépolarisation de la membrane cellulaire. Les cellules de cortex surrénalien produisent alors plus d’aldostérone en présence du canal muté et expriment d’avantage les enzymes impliqués dans sa biosynthèse.

Cette découverte révèle un rôle jusqu’alors inconnu d’un canal chlorure dans la production d’aldostérone. Elle ouvre des perspectives tout à fait nouvelles dans la pathogenèse et la prise en charge de l’hypertension artérielle.

[1] Du Leibniz Institute for Molecular Pharmacology (FMP) et Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) à Berlin.

Nous ne sommes pas tous égaux face à la prise de poids et à l’obésité. En effet, en fonction de notre métabolisme, de la prise de médicaments etc., certaines personnes réagissent mieux et éliminent plus vite les excès que d’autres. Des chercheurs de l’Inserm (Unité Inserm 1138 Centre de recherche des cordeliers) en lien avec des scientifiques de l’Imperial College de Londres, viennent de montrer, chez la souris, que la composition du microbiote intestinal peut prédire la façon dont l’organisme va répondre à une alimentation déséquilibrée, rendant l’animal plus à risque de devenir obèse, ou de développer des affections comme le diabète ou les maladies cardio-vasculaires.

Ces travaux sont publiés dans Cell Reports

Les régimes riches en graisses constituent un facteur majeur favorisant l’obésité et les affections qui l’accompagnent, notamment le diabète et les maladies cardio-vasculaires Cependant, les preuves recueillies au cours de précédentes études suggèrent que différentes personnes consommant le même régime riche en graisses obtiennent des résultats différents, rendant difficile la définition d’un « régime sain » universel.

De précédentes recherches ont montré que des centaines d’espèces de bactéries présentes dans notre intestin agissent avec nos propres cellules pour assumer un certain nombre de rôles, et que ce microbiote pouvait être façonné par ce que nous mangeons ou par les médicaments que nous prenons, par exemple les antibiotiques.

Dans cette dernière étude, publiée dans la revue Cell Reports, les chercheurs de l’Inserm et de l’Imperial College ont utilisé des souris génétiquement similaires pour souligner le rôle que jouent les bactéries intestinales sur la manière dont l’organisme répond aux changements d’alimentation et son impact sur la santé.

Avant que les animaux ne changent de régime, les composés produits par leurs bactéries intestinales ont été recherchés dans leur urine par spectroscopie à résonance magnétique, ce qui a donné aux souris un profil de signature chimique, généré par les métabolites de leurs microbiotes.

L’équipe a observé que, lorsque les souris ont ensuite toutes reçu le même régime riche en graisses, elles ont montré différentes adaptations. Certains animaux prenaient plus de poids que d’autres, ou devenaient moins tolérants au glucose – l’un des signes d’alerte précoce du diabète.

L’analyse a révélé que les principales signatures chimiques dans leur urine permettaient de prévoir certains résultats, notamment des changements de comportement, le gain de poids et la tolérance au glucose. Un composé en particulier, le triméthylamine-N-oxyde (TMAO), s’est avéré en mesure de prévoir la tolérance au glucose.

Ces signatures chimiques importantes permettent donc de prévoir de manière précise comment les animaux répondraient à un régime riche en graisses s’ils le recevaient.

D’après ces chercheurs, ces résultats apportent des informations essentielles sur la manière dont le microbiote – l’écosystème des bactéries vivant dans notre tractus digestif – contribue à façonner notre santé, et pourraient conduire à proposer aux patients des régimes personnalisés sur la base de la constitution de leur flore intestinale.

« Nous savons que notre environnement et notre patrimoine génétique peuvent influencer le risque d’obésité et de maladies, mais les effets de ces communautés de bactéries vivant à l’intérieur de notre organisme sont moins bien connus », explique Marc Emmanuel Dumas, du Département de chirurgie et de cancérologie à l’Imperial College, qui a dirigé l’étude. « En utilisant un groupe de souris présentant le même patrimoine génétique, nous avons été en mesure de mettre en évidence la variabilité chez les animaux soumis à un régime riche en graisses».

« Cette étude montre que la valeur d’un régime alimentaire est déterminée non seulement par vos gènes, mais également par les gènes du microbiote intestinal.»« Lorsque celui-ci se développe précocement au cours de la vie, nous commençons avec très peu de germes, et nous acquérons davantage de bactéries de notre environnement au fur et à mesure du développement. Cela signifie que de petites différences dans l’environnement local peuvent entraîner une grande diversité dans le microbiote ».explique Dominique Gauguier, directeur de recherche Inserm.

Ces résultats feront l’objet d’une investigation complémentaire dans le cadre d’une large étude clinique (déjà démarrée) menée chez 2 000 patients, dont les détails relatifs à leur style de vie, leur régime alimentaire, leur traitement médicamenteux et d’autres facteurs, ainsi que leur microbiote ont été caractérisés. En regroupant l’ensemble de ces données, et en s’appuyant sur les résultats précédents, il sera possible de révéler comment les personnes réagissent à différents régimes alimentaires, et comment leur microbiome influence les résultats.

Selon les chercheurs, l’espoir est qu’à l’avenir un profil de patient puisse être défini à partir d’échantillons urinaires et sanguins, et utilisé pour prévoir à quel régime alimentaire il répondra le mieux.

 « Ces résultats ouvrent des perspectives extrêmement prometteuses sur la conception de régimes alimentaires personnalisés et sur l’exploitation de nos bactéries intestinales pour favoriser une meilleure santé » conclut Dominique Gauguier.

Dans une étude publiée ce jour dans la revue EMBO Molecular Medicine1, l’équipe dirigée par le Professeur Nicolas Lévy identifie le mécanisme lié à l’accumulation de la progérine, protéine toxique produite au cours du vieillissement, et démontre le potentiel thérapeutique d’une nouvelle molécule – MG132 – pour traiter la progeria, un syndrome rare de vieillissement prématuré et accéléré. Nicolas Lévy et son équipe ont démontré la capacité de cette molécule à diminuer considérablement la production de progérine et à la dégrader simultanément. Au-delà de son utilisation pour lutter contre la Progeria, cette molécule comme d’autres composés de la même famille, sont en cours d’évaluation pour le traitement d’autres maladies rares comme de maladies plus fréquentes et en particulier certains cancers.

 Ces travaux soutenus par Aix-Marseille Université, la fondation A*Midex, l’Inserm et l’AFM-Téléthon ouvrent la voie vers un essai thérapeutique et le développement de composés destinés à lutter contre les effets du vieillissement accéléré et physiologique.

La progeria de Hutchinson Gilford (HGPS) est une maladie génétique extrêmement rare et sévère qui provoque un vieillissement très précoce et accéléré des enfants. Bien qu’épargnant les fonctions cérébrales, elle évolue vers un vieillissement de la majorité des organes, les conséquences les plus dramatiques étant observés au niveau de la peau, du tissu adipeux, du système cardiovasculaire et des os. Constamment fatale, le décès survient généralement autour de l’âge de 13 ans. Cette maladie, qui concerne 1 naissance sur 10 à 20 millions dans le  monde,  est  causée  par   une mutation du gène LMNA et induit la production et l’accumulation dans le noyau cellulaire, d’une protéine toxique, la progérine. Celle-ci induit des dysfonctionnements cellulaires graves  (cassures  de  l’ADN   non réparées, défauts de prolifération et différenciation cellulaire, …). La progeria est ainsi un modèle unique pour comprendre des mécanismes majeurs du vieillissement naturel. Depuis 2003, Nicolas Lévy et son équipe ont identifié le gène et le mécanisme de la progeria et d’autres maladies du vieillissement, développé des approches thérapeutiques et conduit le premier essai européen chez 12 enfants atteints de la maladie.

Dans l’étude publiée ce jour, l’équipe de Nicolas Lévy – UMR_S 910, Aix-Marseille Université/Inserm – a identifié le mécanisme par lequel la progérine s’accumule sans être dégradée et a identifié une famille de molécules permettant non seulement une très forte diminution de sa production initiale mais aussi son élimination simultanée. Ces travaux, menés à partir de cellules d’enfants progeria et du modèle de souris développé au sein de cette même équipe, ouvrent la voie à un essai clinique pour la progeria et d’autres maladies graves  avec vieillissement accéléré. Ils seront également exploités afin de définir le potentiel de chaque molécule de la famille identifiée, dans le cadre de maladies génétiques rares, de certains cancers, comme au cours du vieillissement naturel. Pour le Dr. Karim Harhouri, premier auteur de l’étude, « ces 5 années de travail nous ont permis de découvrir le véritable mécanisme par lequel la progerine s’accumule sans pouvoir être dégradée, ainsi qu’une classe de molécules jusque-là inexploitées dont le potentiel thérapeutique semble majeur ».

« Ces travaux s’inscrivent dans la droite ligne de nos recherches dans le domaine des maladies génétiques rares, visant toujours à traduire la connaissance de mécanismes fondamentaux, en traitements aussi efficaces que possibles pour nos malades. Ceci ne peut être obtenu que grâce à la convergence de talents, de métiers, d’expertises afin de servir une ambition commune, celle de multiplier les traitements efficaces pour nos malades tout en réduisant le temps d’accès; c’est vers cette philosophie d’une recherche intégrée aux problématiques de soin que nous devons tendre et nous la défendons avec la création de l’institut GIPTIS* », explique pour sa part Nicolas Lévy, responsable de l’étude et porteur de l’Institut GIPTIS* qui devrait ouvrir en 2020 à Marseille.

Ces travaux ont fait l’objet d’un dépôt de brevet – WO2016/113357 – dont Aix-Marseille Université, l’Inserm, l’AFM-Téléthon, le CNRS et la biotech ProGeLife** sont co-propriétaires.

*GIPTIS : Genetics Institute for Patients Therapies Innovation and Science (www.giptis.com)

** www.progelife.com

©F Alpy/IGBMC

Le cholestérol joue un rôle central dans de nombreux processus du vivant. Dans une nouvelle étude, une équipe dirigée par Catherine-Laure Tomasetto, directrice de recherche Inserm, à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire  (Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) révèle l’implication de la protéine STARD3 dans la répartition du cholestérol cellulaire. Un peu à la manière d’un scratch moléculaire, cette protéine est capable de former des contacts membranaires entre deux organites cellulaires, ce qui lui permet de transporter du cholestérol d’un organite à l’autre.

Ces travaux sont publiés dans la revue EMBO Journal

Le cholestérol est un composant des membranes biologiques essentiel au fonctionnement des cellules humaines. Une cellule dispose de deux moyens pour se procurer du cholestérol : en le captant dans le sang et en l’internalisant grâce aux endosomes, ou en le fabriquant au niveau du réticulum endoplasmique, un réseau couvrant l’intérieur de la cellule qui synthétise la plupart des lipides. Une fois capturé ou synthétisé, le cholestérol est redistribué dans l’ensemble des membranes cellulaires par le biais de mécanismes dont certains restent encore à éclaircir.

Le cholestérol étant insoluble dans l’eau, ses déplacements sont très limités au sein de la cellule. Afin d’assurer son transport, les cellules disposent de transporteurs spécialisés. L’équipe de Catherine-Laure Tomasetto s’intéresse à l’un d’entre eux, la protéine STARD3, dont le rôle était jusque-là peu connu. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont percé une partie de son mystère. STARD3 est une protéine arrimée aux endosomes, des organites cellulaires qui assurent la communication entre l’extérieur et l’intérieur des cellules. Dans la cellule, STARD3 s’attache à la protéine VAP, une protéine elle-même fixée au réticulum endoplasmique. Cette association crée des rapprochements entre l’endosome et le réticulum endoplasmique nommés sites de contact membranaire. Au niveau de ces sites, les membranes des deux organites sont très proches (moins de 30nm), facilitant ainsi la communication et les échanges. Dans cette étude, les chercheurs démontrent que les sites de contacts membranaires entre les endosomes et le réticulum endoplasmique forment un gué, permettant à STARD3 de transférer le cholestérol de la membrane du réticulum endoplasmique vers celle de l’endosome, détournant ainsi une partie du cholestérol destiné à la membrane plasmique.

Ces résultats identifient ainsi une nouvelle voie régulant les flux de cholestérol dans la cellule. Comprendre comment les cellules équilibrent la balance entre les deux sources de cholestérol disponibles permettra probablement de mieux appréhender les mécanismes de certaines maladies neurodégénératives ou cardiovasculaires présentant des altérations de répartition du cholestérol.

Cette étude a été financée par l’INCA, la Fondation pour la Recherche Médicale, la Ligue contre le cancer, l’Ara Parseghian Medical Research Foundation et l’association Vaincre les maladies lysosomales.

Illustration de la formation d’un site de contact membranaire pour le transport du cholestérol

Crédit F Alpy/IGBMC

L’équipe Maladies neuromusculaires et thérapie génique du Dr Ana Buj Bello, chercheuse Inserm à Généthon et des équipes américaines, notamment de l’Université de Washington, ont franchi une nouvelle étape dans le traitement de la myopathie myotubulaire par thérapie génique. Les chercheurs ont démontré l’efficacité de l’administration du vecteur par voie intraveineuse et identifié la dose permettant de rétablir la force musculaire à long terme chez l’animal de grande taille. Ces travaux qui font la couverture de Molecular Therapy du 5 avril ont été réalisés grâce au soutien du Téléthon et du Myotubular Trust.

La myopathie myotubulaire est une maladie génétique liée à l’X qui touche 1 garçon nouveau-né sur 50 000. Elle est due à des mutations du gène MTM1 codant la myotubularine, une protéine impliquée dans le fonctionnement des cellules musculaires. Dans sa forme la plus grave, elle entraîne une hypotonie et faiblesse musculaire généralisée et la mort de l’enfant dans les premières années de vie. Il n’existe aujourd’hui aucun traitement efficace pour cette maladie rare très sévère.

Dans cette étude, l’équipe française de Généthon, le laboratoire de l’AFM-Téléthon, a développé et produit un vecteur viral adéno-associé (AAV) capable de véhiculer le gène MTM1 dans les muscles. Le produit de thérapie génique a été administré par une simple injection intraveineuse – et non plus par perfusion locorégionale comme dans les travaux précédents (Science Translational Medecine – janvier 2014) à des chiens naturellement atteints de la maladie âgés de 10 semaines et montrant déjà des symptômes. Après 9 mois d’observation, les chercheurs ont constaté la restauration de la force dans l’ensemble des muscles des chiens, les rendant semblables à des chiens en bonne santé.

« Ces travaux nous ont permis de montrer l’efficacité de l’administration du vecteur par une simple injection intraveineuse, une technique transposable chez les patients, et d’identifier une dose pouvant corriger l’ensemble des muscles du corps. Une avancée significative pour la mise en place de l’essai chez les enfants » souligne le Dr Ana Buj Bello, directrice de recherche Inserm et responsable de l’équipe Maladies neuromusculaires et thérapie génique de Généthon.

Fort de ces résultats, des études précliniques toxicologiques réglementaires sont en cours dans la perspective d’un essai clinique de phase I/II chez les enfants atteints de cette myopathie.

©fotolia

Des chercheurs du centre de recherche en Myologie de l’Institut de Myologie (Unité 974 : Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie-Curie/Association Institut de Myologie), dirigé par Gillian Butler-Browne, en collaboration avec deux équipes de Royal Holloway-Université de Londres et de Benitec BioPharma, ont démontré l’efficacité d’une double approche innovante de thérapie génique dans la dystrophie musculaire oculo-pharyngée. En combinant deux vecteurs aux fonctions complémentaires, les chercheurs sont parvenus à restaurer la force musculaire d’un modèle murin de la maladie. Ces travaux, coordonnés par George Dickson (Université de Londres) et Capucine Trollet, chercheuse Inserm à l’Institut de Myologie, sont publiés ce jour dans Nature Communications. Ils ont été soutenus notamment par l’AFM-Téléthon.

La dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) est une maladie neuromusculaire qui apparait tardivement (entre 40 et 60 ans) et qui se traduit essentiellement par un affaiblissement des paupières supérieures (ptosis), des difficultés de déglutition (dysphagie) et progressivement une faiblesse des muscles des cuisses. Cette maladie génétique est due à une augmentation anormale du nombre de répétitions d’un triplet (GCG) sur le gène codant la protéine PABPN1 générant alors des dysfonctionnements dans les noyaux des cellules musculaires des patients.

Le travail collaboratif des chercheurs, a permis de démontrer l’efficacité d’une stratégie de thérapie génique innovante pour la DMOP :

grâce à la combinaison de deux vecteurs viraux AAV – l’un détruisant complètement PABPN1 muté, l’autre apportant le matériel nécessaire à la production d’une protéine PABPN1 fonctionnelle – ils sont parvenus à réduire la fibrose des tissus musculaires, à restaurer la force musculaire

Ces travaux, dont l’objectif initial était d’établir la preuve de concept de cette approche innovante, permettent désormais d’envisager une approche de thérapie génique pour le traitement de cette dystrophie musculaire.

© Fabrice Hyber, pour Organoïde/Institut Pasteur

Des chercheurs français ont identifié un marqueur qui permet de différencier les cellules « dormantes » infectées par le VIH des cellules saines. Cette découverte permettra d’isoler et d’analyser ces cellules réservoirs qui, en hébergeant silencieusement le virus, sont responsables de la persistance du virus même chez les patients sous traitements antirétroviraux, dont la charge virale est indétectable. Elle ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques par le ciblage des cellules infectées. Ces travaux s’inscrivent dans le cadre du programme stratégique de l’ANRS « Réservoirs du VIH ». Ils sont issus d’une collaboration entre le CNRS, l’Université de Montpellier, l’Inserm, l’Institut Pasteur, l’hôpital Henri-Mondor AP-HP de Créteil, l’hôpital Gui de Chauliac (CHU de Montpellier) et le VRI (Institut de recherche vaccinale), et font l’objet d’une publication dans la revue Nature le 15 mars 2017. Un brevet, en propriété CNRS, a été déposé sur l’utilisation diagnostique et thérapeutique du marqueur identifié.

Depuis 1996, la communauté scientifique s’accorde à penser que la guérison du VIH passera par le ciblage des « cellules réservoirs » qui abritent le virus dans les organismes des patients sous trithérapie. Le VIH, en latence, peut se cacher dans ces réservoirs pendant plusieurs dizaines d’années, échappant à la réponse immunitaire et aux traitements antirétroviraux, sans qu’aucune protéine virale ne soit exprimée. Mais en cas d’arrêt du traitement, le virus se multiplie massivement et la maladie progresse de nouveau. Les patients sont ainsi contraints à un traitement à vie. Pour envisager d’éliminer ce virus dormant, une première étape est de distinguer les cellules réservoirs infectées par le VIH de leurs cellules homologues saines, très ressemblantes. C’est ce que vient de réaliser une équipe de chercheurs qui a identifié un marqueur des cellules réservoirs : une protéine présente uniquement à la surface des cellules infectées.

Partant de l’hypothèse que le VIH pourrait laisser une empreinte à la surface de sa cellule hôte, les chercheurs de l’Institut de génétique humaine (CNRS/Université de Montpellier) ont tout d’abord travaillé in vitro sur un modèle d’infection développé dans leur laboratoire. Une comparaison entre cellules infectées et cellules saines[1] les a conduits à remarquer une protéine particulière, codée par un gène parmi la centaine exprimés de manière spécifique par les cellules infectées. Présente uniquement à la surface des cellules infectées, la protéine CD32a remplissait dès lors in vitro les critères d’un marqueur de cellules réservoirs. Et les expérimentations sur échantillons cliniques l’ont confirmé. En étudiant des prélèvements de sang de 12 patients vivant avec le VIH et sous traitement[2], les chercheurs ont isolé les cellules exprimant le marqueur et ont constaté qu’elles étaient quasiment toutes porteuses du VIH. In vitro, l’activation de ces cellules a induit une production de virus capables de réinfecter des cellules saines tandis que leur élimination a provoqué un retard important de la production virale.

Dans la lutte contre le VIH, cette découverte ouvre la voie à une meilleure connaissance fondamentale des réservoirs viraux, qui pourront désormais être isolés facilement et analysés directement. A plus long terme, elle devrait déboucher sur des stratégies thérapeutiques visant à éliminer de l’organisme le virus latent.

Ces travaux ont reçu le soutien de l’ANRS, de MSD Avenir, de la Commission européenne, de la Fondation Bettencourt Schueller, de la Fondation pour la recherche médicale et de l’Institut de recherche vaccinale (VRI).

[1] Les cellules étudiées sont des lymphocytes T CD4, dont l’infection par le VIH conduit à la réduction progressive du nombre. Le nombre de ces cellules est donc utilisé par les médecins pour suivre la progression de la maladie et l’efficacité des traitements.

[2] Patients suivis par le service d’immunologie clinique et  maladies infectieuses de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP à Créteil et le département de  maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Gui de Chauliac (CHU de Montpellier).