Cette étude promue et financée par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes en partenariat avec le laboratoire Roche[1] a été menée par une équipe de recherche de l’AP-HP, Université Paris Cité, l’Inserm, Sorbonne Université en collaboration avec AIDES et Coalition PLUS. Elle démontre à la fois l’efficacité d’un vaccin contre le méningocoque B dans la réduction du risque d’infection par le gonocoque et celle de l’utilisation de l’antibiotique doxycycline comme traitement préventif contre les infections sexuellement transmissibles, lorsqu’il est pris dans les 72 h suivant un rapport sexuel. À la suite des premiers cas de mpox en France, le cadre de l’étude a été élargi et a aussi permis de constater l’efficacité du vaccin Modified Vaccinia Ankara (MVA-BN) contre le virus mpox, responsable de l’épidémie apparue en 2022.

Au cours des dernières années, une augmentation des infections sexuellement transmissibles (IST) a été observée en France – notamment des infections bactériennes comme la syphilis, les infections à chlamydia et les infections à gonocoque – qui touchent particulièrement les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH). Ce sont ces derniers qui ont été principalement concernés par l’épidémie de mpox, apparue en France en mai 2022.

L’essai ANRS DOXYVAC a été conçu pour évaluer des interventions visant à prévenir ces infections. Il est conduit depuis janvier 2021 chez des HSH utilisant la PrEP pour prévenir une infection par le VIH et très exposés au risque d’IST et ayant présenté au moins une IST au cours de l’année précédant leur participation à l’étude[2].

L’essai ANRS DOXYVAC vise à mesurer l’efficacité d’un antibiotique et d’un vaccin pour prévenir les IST bactériennes chez les HSH.

Les inclusions ont été interrompues précocement et les deux interventions proposées à tous les participants, à la suite des résultats prometteurs de la doxycycline dans l’étude américaine DOXYPEP et de la recommandation du comité indépendant après une analyse intermédiaire qu’il a demandée.

L’étude évalue l’efficacité de la prophylaxie post-exposition[3] des IST bactériennes combinant la doxycycline, un antibiotique, et la vaccination avec le vaccin Bexsero® contre le méningocoque B[4]. Entre janvier 2021 et juillet 2022, 502 volontaires HSH vivant en région parisienne ont été répartis par tirage au sort en quatre groupes : l’un recevant une prophylaxie post-exposition par la doxycycline à prendre dans les 72 h après un rapport sexuel non protégé par un préservatif, l’autre une vaccination par le Bexsero®, le troisième la combinaison de ces deux interventions et le dernier aucune des deux interventions.

Les volontaires avaient un âge médian de 39 ans, une médiane de dix partenaires sexuels dans les trois derniers mois et ont bénéficié d’un suivi médian de neuf mois. Ils étaient suivis et testés tous les trois mois en cas de symptômes pour les infections à gonocoque et à chlamydia et pour la syphilis.

Les chercheurs ont comparé l’incidence d’un premier épisode d’infection à chlamydia ou de syphilis entre le groupe ayant reçu la doxycycline et celui ne l’ayant pas reçue : elle était respectivement de 5,6 et 35,4 pour 100 personnes-année (réduction du risque d’infection à chlamydia ou de syphilis de 84 %)[5]. Quant à l’incidence d’un premier épisode d’infection à gonocoque dans ces mêmes groupes, elle était de 20,5 et de 41,3 pour 100 personnes-année (réduction de 51 %). Après trois mois, l’incidence d’un premier épisode d’infection à gonocoque dans le groupe vacciné avec Bexsero® et celui non vacciné était de 9,8 et 19,7 pour 100 personnes-année (réduction de 51 %). Aucun effet indésirable sévère lié à ces deux interventions n’a été observé.

« L’usage de la doxycycline en prophylaxie post-exposition s’est révélée efficace pour réduire à la fois l’incidence des infections à chlamydia et de la syphilis. Cet antibiotique a aussi eu un impact important, tout comme le vaccin contre le méningocoque B, sur l’incidence des infections à gonocoque. C’est la première fois qu’un vaccin montre un effet sur une infection sexuellement transmissible bactérienne », conclut le Pr Jean-Michel Molina (Université Paris Cité et service de maladies infectieuses de l’hôpital Saint-Louis et Lariboisière, AP-HP, et Université Paris Cité), investigateur coordonnateur de l’étude.

Le suivi des participants va se poursuivre jusqu’à la fin de l’année 2023 pour s’assurer de l’efficacité sur le moyen terme de ces stratégies de prévention qui ont été proposées désormais à tous les participants.

Cette étude s’inscrit dans le cadre d’une prévention globale et associe plusieurs mesures de réduction des risques (dépistages répétés du VIH et des IST, vaccination contre les hépatites A et B, distribution de préservatifs et de gels). Les participants peuvent également bénéficier d’un accompagnement communautaire et/ou d’une éducation thérapeutique.

Au-delà des IST bactériennes, l’essai DOXYVAC a permis de mener une analyse autour de l’impact du vaccin MVA-BN sur l’incidence du virus mpox rapidement après l’apparition des premiers cas

En France, les premiers cas d’infection par le virus mpox sont apparus en mai 2022. Pour la première fois, un risque de transmission inter-humaine de ce virus par contact sexuel a été observé. Il est donc recommandé depuis le 11 juillet 2022 d’avoir recours au vaccin comme mesure de protection pour les HSH multi-partenaires.

Face à ce constat, les équipes de recherche ont jugé nécessaire d’inclure dans l’essai DOXYVAC, un volet dédié à l’étude de l’impact vaccinal sur l’incidence du virus mpox chez les HSH prenant la PREP, ces volontaires étant à risque de développer le virus mpox. Parmi les 502 participants de l’essai DOXYVAC, les chercheurs ont analysé, dans ce volet spécifique, les informations de 472 personnes ayant des données disponibles avant et après le 8 mai 2022. Ces participants avaient déclaré avoir une médiane de dix partenaires dans les trois mois précédents et 20 % avaient reçu un vaccin antivariolique durant l’enfance.

Les chercheurs ont comparé les caractéristiques avant la période épidémique (c’est à dire jusqu’au 8 mai 2022) des 77 volontaires ayant contracté le virus mpox aux volontaires « contrôles » n’ayant pas eu le virus. Ils ont constaté que les cas de mpox touchaient des personnes plus jeunes (37 ans contre 40 ans), qui avaient eu plus de partenaires sexuels dans les trois mois précédents (7 contre 5) et qui ont été moins vaccinés contre la variole pendant l’enfance (4 % contre 23 %). Chez les personnes n’ayant pas eu d’infection à mpox, la proportion ayant eu plus de 10 partenaires sur une période de 3 mois a diminué entre la période pré-épidémique et la période épidémique (jusqu’au et après le 8 mai 2022).

L’incidence de l’infection par le virus mpox était de 67,4 pour 1 000 personnes-mois entre le 9 mai et le 10 juillet. Elle est passée à 24,4 pour 1 000 personnes-mois entre le 11 juillet (date à partir de laquelle il était possible de se faire vacciner) et le 20 septembre. L’équipe de recherche a constaté que la seule vaccination contre le virus mpox en 2022 était associée à une réduction du risque de développer la maladie avec une efficacité de 99  %, l’impact du changement de comportement était limité dans cette population très vaccinée (87 %).

« Ce vaccin apporte un haut niveau de protection contre le virus mpox », précise le Pr Jade Ghosn (Université Paris Cité, service des maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Bichat-Claude-Bernard AP-HP), co-investigateur de l’étude DOXYVAC et à l’initiative de la mise en place du volet « mpox » dans l’étude.

AIDES, qui a développé de nombreux outils de réduction des risques lors de la crise mpox et est impliqué sur l’offre d’accompagnement communautaire dans ces études, s’est réjoui de ces résultats.

Pour Camille Spire, présidente de l’association, « l’émergence de nouveaux outils efficaces qui viennent s’ajouter à la palette de prévention déjà existante est à saluer, d’autant que nous avons constaté lors de la crise mpox une forte adhésion des personnes exposées à la vaccination. Nous veillerons à ce que l’accessibilité effective de ces outils soit soutenue par les politiques publiques en matière de lutte contre les IST ».

Vincent Leclercq, directeur général de Coalition PLUS complète : « ces outils de prévention pour atteindre leur meilleur potentiel doivent atteindre toutes les populations à qui ils s’adressent. Or l’accès aux vaccins et aux médicaments est trop souvent restreint aux pays les plus riches. L’épidémie de mpox nous l’a montrée : seuls les pays du Nord ont pu mettre en place des campagnes de vaccination ».

[1] Roche Molecular System et Roche Diagnostics France ont fourni – à titre gracieux – les kits, consommables et réactifs nécessaires à la détection de Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae et Mycoplasma genitamium.

[2] Ces hommes font partie de la cohorte de prévention de l’infection par le VIH ANRS PREVENIR.

[3] La prophylaxie post-exposition consiste à recourir à un traitement préventif chez des personnes récemment exposées à un risque de transmission d’une maladie pour éviter qu’elles ne la développent.

[4] Le méningocoque B (Neisseria meningitidis) est une bactérie qui peut être à l’origine de méningites. Il est proche du gonocoque (Neisseria gonorrhoeae).

[5] X pour 100 personnes-année : cela signifie que sur 100 patients suivis une année, il existe une probabilité d’observer X événements (ici une IST).

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Des scientifiques de l’Institut Pasteur, de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’Inserm au sein de l’Institut Imagine, d’Université Paris Cité et de l’École nationale vétérinaire d’Alfort (EnvA), ont identifié une espèce encore inconnue de circovirus, provisoirement nommée Human Circovirus 1 (HCirV-1). Cette famille de petits virus à ADN très résistants a été identifiée initialement en 1974 dans différentes espèces animales où ils peuvent être responsables de problèmes respiratoires, rénaux, dermatologiques et reproductifs. HCirV-1 est un virus nouveau, distant des circovirus animaux connus. Son rôle a été démontré dans les dommages au foie d’une patiente sous traitement immunodépresseur. Cette découverte du premier circovirus chez l’homme, lié à une hépatite, a été publiée dans la revue Emerging Infectious Diseases, le 3 janvier 2023.

Si le passage des virus animaux vers les humains est régulièrement rapporté dans la littérature scientifique, il est rare qu’un virus nouveau soit identifié en Europe chez un patient. Dans le cadre d’une nouvelle étude pourtant, des scientifiques et médecins ont identifié le premier circovirus lié à une hépatite chez l’homme.

« La patiente avait une hépatite chronique inexpliquée, avec peu de symptômes. Elle avait été doublement greffée cœur et poumons 17 ans plus tôt, avec un suivi très régulier. Nous avons pu avoir accès à de nombreux échantillons sur plusieurs années, ce qui nous a permis d’identifier ce nouveau virus, qui était pour le moins inattendu », explique Marc Eloit, dernier auteur de l’étude, responsable du laboratoire Découverte de pathogènes à l’Institut Pasteur et Professeur de virologie à l’École nationale vétérinaire d’Alfort (EnvA).

Son laboratoire s’est spécialisé dans cette recherche de pathogènes chez des patients avec une suspicion d’infection grave dont les causes ne sont pas identifiables.

Dans le cadre d’une collaboration avec le service de microbiologie clinique de l’Hôpital Necker – Enfants malades AP-HP, en mars 2022, les échantillons des tissus pathologiques de cette patiente de 61 ans sous traitement immunosuppresseur et dont l’hépatite n’avait pas de cause identifiable, ont fait l’objet d’un séquençage à la recherche de séquences microbiennes. Les séquences des ARNs (Acide ribonucléique) extraits de ces tissus ont été analysées et comparées à celles de microbes déjà connus.

« Il s’agit de repérer des séquences intéressantes parmi toutes les séquences obtenues, une aiguille dans une botte de foin ! », souligne le chercheur Marc Eloit.

L’analyse de ces milliers d’ARN en parallèle a été rendue possible grâce à l’utilisation de techniques de séquençage à haut débit mNGS (metagenomic Next Generation Sequencing) et d’algorithmes informatiques performants. Après avoir écarté les étiologies communes courantes, l’analyse a permis d’identifier une espèce encore inconnue de circovirus, provisoirement nommée Human circovirus 1 (HCirV-1). Aucune autre séquence virale ou bactérienne n’a été trouvée.

L’implication du HCirV-1 dans l’hépatite a ensuite été démontrée grâce à l’analyse d’échantillons de la patiente prélevés au cours des années précédentes pour son suivi dans le cadre de ses greffes. Les résultats ont montré que le génome viral du HCirV-1 était indétectable dans les échantillons de sang de 2017 à 2019, puis que sa concentration atteint un pic en septembre 2021. La multiplication du virus dans les cellules hépatiques a été révélée (2 à 3% des cellules du foie étaient infectées), démontrant le rôle du HCirV-1 dans les dommages au foie : effectivement, une fois que ce virus a utilisé les ressources de la cellule hépatique pour se multiplier, il la détruit.

A partir de novembre 2021, après un traitement antiviral, les enzymes hépatiques sont revenues à un niveau normal chez la patiente, témoignant d’un arrêt de la cytolyse hépatique.

Le diagnostic d’hépatite inexpliquée reste un enjeu majeur, et les cas d’hépatite aiguë rapportés chez des enfants au Royaume-Uni et en Irlande en avril dernier et signalés par l’OMS le rappellent.

« Pour adapter le traitement et le suivi des patients, il est essentiel pour nous de connaître la cause de l’hépatite, et notamment de savoir si elle est virale. L’identification de ce nouveau virus pathogène pour l’homme et la mise au point d’un test réalisable par tout laboratoire hospitalier fournit un nouvel outil de diagnostic et de suivi des patients atteints d’hépatites », souligne Anne Jamet, du service de microbiologie clinique de l’hôpital Necker – Enfants malades AP-HP, affiliée à l’Inserm, et co-dernière auteure de l’étude.

Alors que certains circovirus sont pathogènes pour les animaux et peuvent faire l’objet de vaccination, notamment chez les porcs, il s’agit du premier circovirus pathogène pour l’homme. Les symptômes de la patiente sont restés légers, et l’identification de ce virus est lié au fait qu’elle ait été très suivie en raison de sa double greffe. L’origine du virus, virus circulant chez l’homme ou virus d’origine animale, reste à identifier, de même que la source de l’infection elle-même (contact, alimentation, etc). Grâce à cette découverte, les scientifiques ont pu mettre au point un test PCR spécifique désormais disponible pour le diagnostic étiologique d’hépatite d’origine inconnue. Un test sérologique est également en développement.

« Ces résultats montrent l’intérêt de ce type d’analyse par séquençage pour identifier des pathogènes nouveaux ou inattendus. Il est toujours important pour les cliniciens de savoir s’il s’agit d’une infection virale ou non, afin d’adapter la prise en charge. Il est également essentiel d’avoir la capacité d’identifier un nouveau pathogène lorsqu’une infection est inexpliquée et de mettre au point un test diagnostic, car potentiellement tout nouveau cas d’infection par un pathogène émergent chez l’homme peut être témoin d’un début d’épidémie », conclut Marc Eloit. Ce test, disponible auprès de la communauté médicale, est désormais facilement réalisable pour d’autres cas d’hépatites inexpliquées.

Le moustique Aedes aegypti est le vecteur principal de la dengue, de l’infection à virus Zika, du chikungunya et de la fièvre jaune. © Adobe Stock

Les moustiques Aedes sont les principaux vecteurs du virus de la dengue et d’autres arbovirus, dont le virus Zika, pour lesquels nous ne disposons à l’heure actuelle ni de vaccin, ni de traitement antiviral. La compréhension des facteurs qui influent sur la transmission des arbovirus des moustiques aux humains est donc une priorité car elle pourrait guider la mise en œuvre de mesures de santé publique susceptibles de limiter, voire même de prévenir les épidémies. Dans une nouvelle étude, une équipe de chercheurs et chercheuses de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Strasbourg à l’Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire, en collaboration avec l’Université Fédérale du Minas Gerais au Brésil, ont décrit l’ensemble des virus (le virome) présents chez 800 moustiques collectés dans 6 pays, sur 4 continents. Les scientifiques montrent que sur les 12 virus identifiés, deux d’entre eux n’infectent pas les humains mais augmentent le potentiel de transmission des virus de la dengue et du Zika. Le mécanisme impliqué révèle l’existence d’un nouveau facteur cellulaire détourné par les arbovirus dans les moustiques. Ces résultats font l’objet d’une publication dans la revue Nature Microbiology.

La dengue est la maladie infectieuse virale transmise par les moustiques dont la fréquence augmente le plus rapidement dans le monde, causant actuellement 400 millions de nouvelles infections chaque année. Cette augmentation des cas de dengue, mais aussi d’autres maladies causées par des virus transmis par les moustiques (« arthropod-borne viruses » ou arbovirus), comme le Chikungunya et le Zika, reflète l’expansion géographique des principaux moustiques vecteurs, Aedes aegypti et A. albopictus, notamment en raison de la globalisation des échanges et du changement climatique.

La surveillance virologique des moustiques Aedes adultes par analyse métagénomique[1] peut conduire à une identification précoce des arbovirus circulants et contribuer ainsi à améliorer les mesures de santé publique. Outre les arbovirus, ces méthodes de surveillance ont permis d’identifier, chez les moustiques Aedes, un grand nombre de virus spécifiques aux insectes. Bien que n’infectant pas les mammifères, ces virus sont susceptibles d’avoir un impact sur la dynamique de transmission des arbovirus à l’humain.

C’est dans ce contexte que s’inscrivent les travaux d’une équipe de scientifiques de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Strasbourg qui a entrepris la caractérisation du virome global des moustiques Aedes à l’échelle de la planète.

En utilisant une technique de séquençage à haut débit de l’ARN[2], couplée à une analyse bio-informatique selon une méthode mise au point dans leur laboratoire, les chercheurs ont réalisé un état des lieux des virus présents chez les moustiques Aedes à travers le monde. Ils se sont appuyés sur un réseau de collaborateurs, la plupart participant au consortium européen ZIKAlliance[3], pour collecter plus de 800 moustiques sur 12 sites différents dans 6 pays sur 4 continents. Ceci leur a permis d’identifier 12 virus circulants, présents chez ces moustiques, dont 5 n’avaient pas encore été décrits jusqu’ici.

Deux de ces 12 virus, PCLV (Phasi Charoen-like virus) et HTV (Humaita Tubiacanga virus)[4], ont attiré l’attention des chercheurs en raison notamment de leur prévalence élevée (ils étaient en effet présents dans plus de la moitié des échantillons). HTV et PCLV n’étaient pas ou peu présents dans les échantillons en provenance d’Afrique, où il y a peu de cas de dengue, par rapport à l’Asie ou à l’Amérique du Sud, où il y en a beaucoup.

Pour savoir si ces deux virus pouvaient avoir un impact sur la transmission de la dengue, les scientifiques se sont intéressés à une petite ville du Sud-Est du Brésil, Caratinga, où la dengue est endémique et pour laquelle ils disposaient d’une collection archivée d’ARNs de plus de 500 moustiques collectés à cet endroit sur une année. Cette analyse d’échantillons collectés sur le terrain a révélé une interaction des deux virus HTV et PCLV avec le virus de la dengue : les moustiques infectés des virus HTV et PCLV avaient une probabilité trois fois plus élevée d’être également infectés par le virus de la dengue.

Les scientifiques ont ensuite confirmé cette observation dans l’environnement contrôlé de l’insectarium de Strasbourg, en montrant que l’introduction des virus HTV et PCLV dans des moustiques de laboratoire, augmentait la réplication des virus de la dengue (DENV) et du Zika (ZIKV). Un taux plus élevé de ces virus raccourcit la période d’incubation extrinsèque, c’est à dire le temps nécessaire aux moustiques infectés pour devenir infectieux. En utilisant une modélisation mathématique, les chercheurs suggèrent que cette capacité infectieuse plus élevée pourrait multiplier le risque de transmission de la dengue et du Zika par cinq quand HTV et PCLV sont présents.

L’ensemble de ces résultats soulève la question du mécanisme par lequel HTV et PCLV affectent la réplication des virus DENV et ZIKV. Les chercheurs ont tenté de trouver quelques explications.

En étudiant l’expression des gènes chez les moustiques infectés par la dengue, en l’absence ou en présence d’HTV et PCLV, les scientifiques ont découvert le rôle important des histones (les protéines qui s’associent à l’ADN pour le compacter et former la chromatine), et tout particulièrement l’histone H4. Leurs résultats montrent en effet que le virus de la dengue utilise l’histone H4 pour se multiplier chez le moustique. HTV et PCLV, par un mécanisme qui reste encore à déterminer, maintiennent l’expression de l’histone H4 chez les moustiques infectés, favorisant ainsi cette multiplication du virus de la dengue.

« Une meilleure connaissance des mécanismes moléculaires qui régissent l’interaction entre ces trois virus paraît primordiale pour la suite de nos recherches. Comprendre ce qui favorise la transmission des virus Zika et de la dengue pourrait permettre de proposer des stratégies plus efficaces pour diminuer la transmission du virus à l’humain, et de limiter, voire prévenir les épidémies », conclut João Marques, directeur de recherche Inserm, nouvellement recruté, et dernier auteur de l’étude.

[1] Méthode d’étude du contenu génétique d’échantillons issus d’environnements complexes prélevés dans la nature, ici d’échantillons prélevés à des moustiques donc.

[2] Séquençage d’un très grand nombre de molécules différentes au sein d’un même échantillon

[3] ZIKAlliance est un consortium de recherche multinational et multidisciplinaire composé de 54 partenaires dans le monde entier et coordonné par l’Inserm. ZIKAlliance est financé par le programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne.

[4] Virus qui a été découvert par cette même équipe dans le cadre de précédents travaux.

Le syndrome de surcroissance, au cœur des travaux conduit par l’équipe du Pr Guillaume Canaud à l’Institut Necker-Enfants Malades, est dû à la mutation du gène PIK3CA, mutation qui provoque un excès de prolifération de cellules et de tissus dans l’organisme. Ces mutations, dites somatiques mosaïques, sont présentes uniquement dans les tissus et non dans le sang, ce qui les rend non-transmissibles.

Dans les précédents travaux de l’équipe, le modèle pré-clinique utilisé permettait de reproduire le syndrome de Cloves dans lequel plusieurs tissus sont affectés par cette mutation. Les études conduites avaient alors permis de démontrer l’efficacité de l’alpelisib, médicament initialement indiqué dans le traitement de certaines formes de cancers du sein, et qui a induit chez ces patients une amélioration notable de l’ensemble des paramètres cliniques, biologiques ou encore radiologiques.

Désormais et parce que de plus en plus de patients sont traités, l’équipe progresse dans la compréhension des mécanismes en jeu dans cette maladie qui se traduit par des présentations cliniques très diverses de ces mutations du gène PIK3CA. Certains patients présentent en effet plus de malformations veineuses, pour d’autres ce sont les tissus osseux les plus affectés, pour d’autres encore ce sont les tissus musculaires. L’équipe s’applique, depuis près de 3 ans, à étudier les différentes mutations du gène PIK3CA à l’origine de ces différentes malformations dans chaque type de tissus et à tester l’efficacité de ce traitement dans chaque cas. Pour ce faire, ils créent des modèles pré-cliniques spécifiques de ces différentes mutations qu’ils examinent indépendamment les unes des autres afin de mieux caractériser cette pathologie multiforme. Si différents tissus peuvent être affectés, il s’avère que le tissu adipeux est fréquemment impliqué (hypertrophies graisseuses) et que cela s’accompagne souvent de perturbations endocriniennes et métaboliques.

Les chercheurs se sont donc attachés à étudier les mécanismes en jeu dans le développement et la progression de la maladie lorsqu’elle est liée à des mutations du gène PIK3CA dans les cellules graisseuses. Ils avaient constaté chez les patients un phénomène anormal et jusque-là inexpliqué : la coexistence contradictoire d’un très faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie) associé à un taux d’insuline^[2] lui aussi extrêmement faible. Leurs investigations leur permettent aujourd’hui d’expliquer les mécanismes moléculaires à l’origine de ce phénomène : la mutation du gène PIK3CA dans les cellules graisseuses provoque une ouverture permanente des canaux permettant le passage du sucre vers les cellules. Le sucre s’accumulant dans les cellules graisseuses, son taux dans le sang s’effondre ce qui engendre, de façon logique cette fois, un effondrement du taux d’insuline dans le sang.

Leurs travaux ont aussi permis de mettre en évidence que la mutation de PIK3CA modifie également le métabolisme des cellules graisseuses, qui se comportent, avec un effet de type Warburg, de manière similaire aux cellules cancéreuses. Ces cellules graisseuses produisent une quantité importante de lactate qu’elles utilisent ensuite pour auto-entretenir leur prolifération et leur croissance cellulaire. La suite de leurs travaux a conduit les chercheurs à tester l’efficacité de l’alpelisib sur les malformations graisseuses.

Les résultats sont particulièrement encourageants puisque, chez les patients traités, l’alpelisib prouve son efficacité à plusieurs niveaux : diminution des malformations graisseuses, diminution des perturbations endocriniennes et modification du métabolisme des cellules graisseuses qui se traduit par une diminution de l’effet de type Warburg et donc une diminution de leur prolifération.

L’équipe du professeur Guillaume Canaud finalise actuellement ses travaux sur l’ensemble des autres tissus affectés par cette mutation du gène PIK3CA et devrait, dans les mois qui viennent, pouvoir évaluer de façon précise les formes de cette maladie répondant bien au traitement par l’alpelisib.

[1] Food and Drug Administration (Agence fédérale américaine des produits alimentaires et médicamenteux)

[2] L’insuline est l’hormone qui permet de réguler le taux de sucre dans le sang. Son taux est d’autant plus élevé que le taux de sucre l’est également.

Dans les pays à forte incidence de tuberculose, la maladie peut être une cause de pneumonie sévère de l’enfant et contribuer à sa mortalité chez les plus jeunes d’entre eux. © TB-Speed

La tuberculose touche 1 million d’enfants chaque année dont moins de la moitié sont diagnostiqués et traités, ce qui entraîne plus de 200 000 décès par an. Dans une nouvelle étude, des chercheurs et cliniciens de l’Université de Bordeaux, de l’Institut de recherche pour le développement (IRD) de l’Inserm et MU-JHU (collaboration de recherche entre l’Université de Makerere et l’Université de John Hopkins en Ouganda) regroupés au sein du consortium TB-Speed, ont montré que le dépistage de la tuberculose à l’admission des enfants souffrant de pneumonie sévère était faisable.

Par ailleurs, un tel dépistage avec un test appelé l’Xpert Ultra permettrait d’améliorer le diagnostic de la tuberculose chez les enfants des pays à forte incidence de la maladie. Les résultats de l’étude plaident en faveur d’une utilisation plus systématique de l’Xpert Ultra, chez ces enfants, notamment chez ceux souffrant de malnutrition aiguë sévère. Ils confirment enfin l’importance de la tuberculose comme cause de pneumonie sévère de l’enfant. Les résultats sont publiés depuis le 15 novembre 2022 dans The Lancet Infectious Diseases.

Dans les pays à forte incidence de tuberculose, la maladie peut être une cause de pneumonie sévère de l’enfant et contribuer à sa mortalité chez les plus jeunes d’entre eux. Habituellement, le diagnostic de la tuberculose n’est envisagé que chez les enfants présentant des symptômes prolongés, chez ceux en échec d’un ou plusieurs traitements antibiotiques d’une pneumonie communautaire ou chez ceux avec une histoire de contact avec une personne malade. Ainsi, de nombreux cas de tuberculose ne sont pas identifiés ou sont diagnostiqués tardivement, augmentant le risque de mauvaise évolution et de décès.

Or, les enfants présentant une pneumonie liée à la tuberculose ont très souvent des symptômes aigus et ne sont pas considérés comme des cas présomptifs de tuberculose. Dans ce contexte, le consortium TB-Speed a émis l’hypothèse qu’un dépistage de la tuberculose chez les jeunes enfants admis pour une pneumonie sévère suivi d’un traitement rapide pour ceux dont le dépistage est positif, pourrait réduire la létalité des pneumonies sévères liées à la tuberculose.

TB-Speed Pneumonia est le premier essai international randomisé en grappes à grande échelle visant à évaluer l’effet d’un dépistage moléculaire de la tuberculose en plus du traitement standard de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) chez les enfants admis pour une pneumonie grave. L’étude, financée par Unitaid et l’Initiative, et promue par l’Inserm, a été menée dans 16 hôpitaux tertiaires de six pays à forte incidence de tuberculose (Côte d’Ivoire, Cameroun, Ouganda, Mozambique, Zambie et Cambodge).

Elle a évalué l’impact sur la mortalité d’une détection moléculaire systématique de la tuberculose à l’aide du test diagnostique moléculaire rapide Xpert MTB/RIF Ultra (Ultra) réalisé sur un échantillon d’aspiration nasopharyngée et un échantillon de selles, rajoutée au standard de soins recommandée par l’OMS pour les pneumonies sévères (qui comprend un traitement antibiotique à large spectre, de l’oxygène si indiqué et le traitement des comorbidités comme l’infection par le VIH et la malnutrition grave). Les hôpitaux ont été randomisés pour commencer progressivement les tests moléculaires et le flux des échantillons été organisé de manière à réduire le délai d’obtention des résultats à 3 heures. Tous les enfants ayant des résultats ultra positifs ont été immédiatement mis sous traitement antituberculeux. Les enfants ont été suivis pendant 12 semaines après l’enrôlement.

Au total, 2 570 enfants ont été inclus dans l’étude (1401 dans le bras de contrôle et 1169 dans le bras d’intervention) entre mars 2019 et mars 2021. 95 % des enfants ont eu des aspirations nasopharyngées et 80 % ont eu des selles recueillies et testées avec le test Ultra.

Bien que ce dépistage n’ait pas permis de réduire la mortalité toutes causes confondues à 12 semaines de suivi par rapport au standard de soins, il a augmenté le nombre d’enfants diagnostiqués pour la tuberculose et notamment ceux avec une confirmation microbiologique et il a réduit le délai d’instauration du traitement.

De plus, la létalité et le taux de détection de la tuberculose étaient quatre à cinq fois plus élevés dans le sous- groupe des enfants souffrant de malnutrition aiguë sévère par rapport aux autres enfants. L’étude a aussi montré que collecter et tester avec Xpert Ultra des échantillons nasopharyngés et des échantillons de selles était faisable chez des enfants très vulnérables et était bien toléré.

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L’essai ANRS DOXYVAC, mené par une équipe de recherche de l’AP-HP, d’Université Paris Cité, de l’Inserm et de Sorbonne Université en collaboration avec AIDES et Coalition PLUS, démontre à la fois l’efficacité d’un vaccin contre le méningocoque B dans la réduction du risque d’infection par le gonocoque et celle de l’utilisation de la doxycycline comme traitement préventif contre les infections sexuellement transmissibles lorsqu’elle est prise dans les 72 h suivant un rapport sexuel. A la suite de ces résultats et tenant compte des recommandations du comité indépendant de l’essai, les responsables scientifiques et le promoteur décident d’interrompre l’étude et recommandent la mise à disposition de ces traitements à tous les participants de l’essai. Cette étude est promue et financée par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes en partenariat avec le laboratoire Roche[1].

L’OMS estime que plus de 374 millions de personnes sont diagnostiquées chaque année avec une infection sexuellement transmissible (IST), notamment des infections bactériennes comme la syphilis, les infections à chlamydia et les infections à gonocoque. Ces infections bactériennes touchent plus particulièrement les jeunes, les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) et les minorités ethniques. Elles sont responsables d’une altération de la qualité de vie et peuvent entrainer des effets secondaires graves au cours de la grossesse avec des syphilis congénitales, des risques d’infertilité chez la femme et augmentent globalement le risque de contamination par le VIH.

Au cours de ces dernières années, une augmentation de ces IST a été observée en France, en particulier chez les HSH, ce qui en fait une problématique majeure de santé publique vis-à-vis de laquelle de nouveaux moyens de prévention doivent être développés.

Plusieurs équipes de recherche dans le monde étudient depuis quelques années l’efficacité d’antibiotiques utilisés en prophylaxie sur la réduction du risque d’IST. Ce concept de prophylaxie post-exposition a été évalué pour la première fois dans l’essai ANRS IPERGAY qui a démontré que la doxycycline, utilisée dans les 72 h après les rapports sexuels, permettait une réduction d’environ 70 % du risque d’infection à chlamydia et de syphilis.

Parallèlement, un certain nombre d’études épidémiologiques ont rapporté ces dernières années que les personnes vaccinées par le vaccin Bexsero® contre le méningocoque B[2] pouvaient avoir une réduction de leur risque d’infection à gonocoque d’environ 30 %[3].

L’essai ANRS DOXYVAC se distingue des autres études par l’évaluation dans un essai prospectif randomisé de la combinaison de la prophylaxie post-exposition par la doxycycline et de la vaccination avec le vaccin Bexsero®. Cette étude est conduite depuis janvier 2021 chez des HSH, très exposés au risque d’IST et ayant présenté au moins une IST dans l’année précédant leur participation à l’étude. Ces hommes participent, par ailleurs, à la cohorte ANRS PREVENIR de prévention de l’infection par le VIH dont les résultats ont été rapportés récemment dans The Lancet HIV et qui montrait que la prise de la PrEP à la demande était aussi efficace et sûre que la prise en continue pour prévenir l’infection par le VIH.

L’étude ANRS DOXYVAC s’inscrit donc dans un cadre de prévention globale et combinée en association avec d’autres mesures de réduction des risques (dépistages répétés du VIH et des IST, vaccinations contre les hépatites A et B, distributions de préservatifs et de gels) et avec la possibilité d’un accompagnement communautaire ou en éducation thérapeutique. Plus de 500 volontaires vivant en région parisienne[4] ont été répartis par tirage au sort en quatre groupes : l’un recevant une prophylaxie post-exposition par la doxycycline, l’autre une vaccination par le Bexsero®, le troisième la combinaison de ces deux interventions et le quatrième aucune des deux interventions.

A la suite des résultats de l’étude américaine DOXYPEP – présentés lors de la conférence internationale AIDS en juillet 2022 à Montréal – et après l’analyse des données sur l’incidence des IST parmi les participants de l’étude ANRS DOXYVAC réalisée à la demande du comité indépendant de l’essai, il a été constaté que :

• Le groupe recevant la doxycycline présentait une réduction importante du risque de syphilis et d’infections à chlamydia. L’incidence des infections à gonocoque était également réduite significativement.
• Le groupe recevant le vaccin contre le méningocoque B présentait une réduction significative du risque d’infection par le gonocoque.

Suivant les recommandations du comité indépendant de l’essai, les responsables scientifiques et l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, en tant que promoteur, ont donc décidé d’arrêter l’étude sous sa forme actuelle afin de mettre la doxycycline et le vaccin contre le méningocoque B à disposition de tous les participants de l’essai ANRS DOXYVAC, après validation par les autorités réglementaires et éthiques. Le suivi des participants va se poursuivre jusqu’à la fin de l’année 2023 pour s’assurer de l’efficacité sur le moyen terme de ces stratégies de prévention.

Les résultats de l’étude ont été soumis pour présentation à un congrès international au début de l’année 2023.

Selon le Pr Jean-Michel Molina (département de maladies infectieuses de l’hôpital Saint-Louis et Lariboisière, AP-HP et Université Paris Cité), investigateur coordonnateur de l’étude :

« le concept de prophylaxie biomédicale au moment de l’exposition au risque d’infections sexuellement transmissibles dans le cadre d’une offre élargie de prévention est donc validé. Nous le devons à tous les volontaires de l’étude sans qui il n’aurait pas été possible de démontrer cette efficacité ». Il ajoute : « l’efficacité observée ne doit néanmoins pas faire oublier que le préservatif reste la pierre angulaire de la prévention contre les IST en général. C’est en additionnant tous les outils de prévention qui ont fait leur preuve que nous serons en mesure de contrôler efficacement les infections sexuellement transmissibles et d’atteindre l’objectif de l’OMS et de l’ONUSIDA pour 2030, qui est de réduire de 90 % l’incidence des IST ».

« C’est une avancée majeure dans la lutte contre les IST. Les résultats de l’essai ANRS DOXYVAC devraient faire évoluer les recommandations nationales et internationales en matière de prévention contre ces maladies. Ce projet de recherche dans sa forme collaborative avec les associations AIDES et Coalition PLUS est particulièrement prometteur pour une future implémentation des recommandations », affirme, quant à lui, le Pr Yazdan Yazdanpanah, directeur de l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes.

[1] Roche Molecular System et Roche Diagnostics France ont fourni – à titre gracieux – les kits, consommables et réactifs nécessaires à la détection de chlamydia, neisseria et mycoplasma.

[2] Le méningocoque B (Neisseria meningitidis) est une bactérie qui peut être à l’origine de méningites. Il est proche du gonocoque (Neisseria gonorrhoeae).

[3] Etudes observationnelles menées en Nouvelle-Zélande, aux États-Unis, en Australie et au Canada.

[4] Les participants ont été inclus au sein des hôpitaux de l’AP-HP suivants : Saint-Louis, Tenon, Pitié-Salpêtrière, Bichat Claude-Bernard, Saint-Antoine, Hôtel-Dieu, Necker, Garches et Lariboisière.