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Catégorie : Immunologie, inflammation, infectiologie et microbiologie

Décryptage d’un mécanisme favorisant l’infection par le cytomégalovirus chez la femme enceinte

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Très répandu dans la population humaine et la plupart du temps inoffensif, le cytomégalovirus devient très dangereux pour le fœtus lorsqu’il est contracté durant une grossesse. © AdobeStock

Très répandu dans la population humaine et la plupart du temps inoffensif, le cytomégalovirus devient très dangereux pour le fœtus lorsqu’il est contracté durant une grossesse. Pourtant, les mécanismes de cette infection congénitale sont encore assez peu compris. Pour la première fois, des scientifiques de l’UT3 – Paul Sabatier, de l’Inserm et du CNRS à l’Institut toulousain des maladies infectieuses et inflammatoires (Infinity), sous la responsabilité de Cécile Malnou, maître de conférences UT3, en collaboration avec plusieurs autres laboratoires français1, ont observé en détail un nouvel aspect de l’infection impliquant des médiateurs placentaires encore inexplorés : les vésicules extracellulaires. Leur étude est publiée dans la revue scientifique Viruses.

L’infection par le cytomégalovirus humain (hCMV) est un problème majeur pendant la grossesse, affectant 1% des naissances dans les pays occidentaux. Ce virus, présent chez environ 50% dans la population, est responsable d’infections le plus souvent bénignes, mais qui peuvent être dramatiques pour le fœtus lorsqu’il est contracté au cours de la grossesse. Malgré les nombreuses recherches menées jusqu’à présent, la physiopathologie de cette infection congénitale reste mal comprise.

Depuis quelques années, de plus en plus de travaux ont souligné le rôle clé tout au long de la grossesse de petites vésicules extracellulaires (sEV pour small extracellular vesicles) produites par le placenta. Ces vésicules sont synthétisées par quasiment tous les types cellulaires en conditions physiologiques et pathologiques et sont sécrétées dans le milieu extracellulaire, où elles peuvent voyager sur de très longues distances et être captées par d’autres cellules receveuses. Elles jouent notamment des rôles importants dans la communication intercellulaire en transportant des molécules variées.

La nouvelle étude publiée dans Viruses vient apporter un éclairage nouveau sur le cytomégalovirus humain. Pour la première fois, l’impact de son infection sur la composition protéique et sur la fonction des sEV a été examiné dans différents modèles placentaires humains.

« Nous avons observé que l’infection des cellules placentaires altérait la composition en protéines des sEV sécrétées, les orientant vers un potentiel phénotype proviral », détaille Cécile Malnou, co-cheffe d’équipe à Infinity et responsable du projet de recherche.

Des études fonctionnelles réalisées in vitro ont confirmé la capacité des sEV produites par les cellules placentaires infectées à faciliter une future infection de cellules fœtales receveuses naïves (c’est à dire des cellules n’ayant pas été en contact avec le hCMV auparavant). C’était particulièrement le cas des cellules souches neurales humaines. Autrement dit, une fois infectées par le cytomégalovirus, les cellules placentaires infectées, via la production des sEV, « préparent » le terrain pour faciliter la dissémination du virus.

L’étude suggère que les sEV placentaires sont des acteurs importants de la physiopathologie de l’infection congénitale par le hCMV, qui pourraient jouer un rôle dans la transmission materno-fœtale du virus.

« Nous allons désormais tenter d’observer si nos résultats sont similaires in vivo, notamment avec des sEV issues de liquide amniotique », conclut Cécile Malnou, « s’ils sont corroborés, cela ouvrirait des possibilités inédites pour utiliser ces sEVs en tant qu’outils pour pronostiquer les conséquences de l’infection par le hCMV sur le fœtus en cours de grossesse ».

1 : Les unités de recherche ayant contribué à cette étude sont : Infinity (UT3/INSERM/CNRS), l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (UT3/CNRS), l’unité Physiopathologie et pharmacotoxicologie placentaire humaine : microbiote pré et post natal (3PHM – UMR-S 1139 – INSERM), l’Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques (I-STEM – Inserm/Université d’Evry/AFM-Téléthon/Université Paris-Saclay), le Centre d’épidémiologie et de recherche en santé des populations de Toulouse (CERPOP – UT3/INSERM), le laboratoire Développement embryonnaire, fertilité et environnement (DEFE – UT3/UM/INSERM). Ont également contribué le CHU de Toulouse avec le Laboratoire de virologie, le Service de néonatalogie et le Service de diagnostic prénatal, ainsi que l’Infrastructure nationale de protéomique, l’Institut Curie et l’Université Paris Cité.

Une étude préclinique montre l’absence d‘efficacité antivirale du favipiravir contre le SARS-CoV-2 et son intérêt potentiel contre le virus Zika

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Les chercheurs ont montré que le favipiravir a une activité antivirale contre le virus Zika mais ne présente aucun effet sur le virus du SARS-CoV-2 et pourrait même être à l’origine d’une aggravation de la maladie. © Photo Hal Gatewood/Unsplash


Une étude, menée par des chercheurs du CEA, de l’Inserm et d’Université Paris Cité faisant partie  du  groupe d’études précliniques (GEPC)* mis en place par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, a évalué les effets du médicament favipiravir sur les virus Zika et SARS-CoV-2 chez le macaque crabier, qui constitue le modèle animal de référence. Les chercheurs ont montré que la molécule a une activité antivirale contre le virus Zika. En revanche, elle ne présente aucun effet sur le virus du SARS-CoV-2 dans ce modèle et pourrait même être à l’origine d’une aggravation de la maladie. Cette étude a été publiée le 30 août 2022 dans la revue Nature Communications.

Pendant la pandémie de Covid-19, nombre de médicaments ont fait l’objet d’essais cliniques sans pour autant apporter de preuve d’efficacité convaincante contre le SARS-CoV-2. Si l’épisode de l’hydroxychloroquine a marqué le grand public, il ne s’agit pas de la seule molécule a avoir fait l’objet d’une étude de la part de la communauté scientifique quant à sa potentielle efficacité. Le favipiravir, qui a été à l’origine développé pour le traitement des grippes sévères, est aujourd’hui utilisé, notamment en Asie, dans la lutte contre la Covid-19. Pourtant les preuves de son efficacité se sont jusqu’à aujourd’hui limitées à des tests in vitro et des études cliniques difficilement interprétables en raison de leur taille ou des risques de biais.

Les scientifiques français du GEPC s’intéressent depuis plusieurs années au favipiravir comme une potentielle arme de première ligne contre les virus émergents, en particulier contre les fièvres hémorragiques virales comme Ebola ou Lassa.

Forts de cette expérience, les chercheurs ont étudié l’activité antivirale du favipiravir contre le SARS-CoV-2 chez l’animal, en administrant différentes doses de favipiravir ou de placebo à des macaques crabiers. Ce modèle expérimental d’infection est très utile car il permet de reproduire une maladie très similaire à celle observée chez l’homme, et avait déjà permis de démontrer l’absence d’efficacité de l’hydroxychloroquine dans une publication parue dans la revue Nature en 2020.

Dans ces nouvelles expérimentations, aucun effet sur la charge virale n’a été observé chez les animaux infectés par le SARS-CoV-2 et traités par favipiravir, y compris à des doses élevées. Par ailleurs, une évolution péjorative a même été observée chez quatre animaux suite à la prise de la molécule dont l’état s’est rapidement détérioré. 

En suivant le même protocole, les scientifiques ont par ailleurs testé l’efficacité du médicament contre le virus Zika. Leurs résultats montrent que le favipiravir entraîne cette fois une réduction importante de la charge virale chez le primate et soulignent ainsi l’intérêt potentiel de cette molécule dans cette indication.

« Cette étude montre à nouveau l’importance d’une évaluation rigoureuse des médicaments dans des modèles expérimentaux avant leur administration chez l’humain. Alors que la molécule a été testée dans de nombreux essais cliniques, avec des résultats souvent difficilement interprétables, notre étude établit sans ambiguïté l’absence d’efficacité antivirale du favipiravir contre le SARS-CoV-2 », précise Romain Marlin, co-premier auteur de cette étude et chef de projet au CEA, en charge de programmes précliniques en immunothérapie et vaccinologie (IDMIT, Institut de Biologie François Jacob du CEA).

« Ces résultats ne préjugent cependant pas d’une activité du favipiravir contre d’autres virus, comme le montrent nos résultats sur le virus Zika. Des études chez l’humain sont en cours avec le soutien de l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, afin d’évaluer le potentiel du favipiravir dans d’autres indications, en particulier le virus de la fièvre de Lassa, pour lequel nous ne disposons pas de traitement antiviral », explique Jérémie Guedj, directeur de recherche à l’Inserm (laboratoire IAME, Inserm / Université Paris Cité / Université Sorbonne Paris Nord), co-investigateur principal de l’étude avec Roger Le Grand, directeur de recherche au CEA (IDMIT, Institut de Biologie François Jacob).

 

*Le groupe d’études précliniques (GEPC) qui réunit entre autres des spécialistes des modèles animaux, virologues, cliniciens, pharmacologues, biostatisticiens, vétérinaires, biochimistes et des modélisateurs a été mis en place par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes afin d’évaluer (dans des modèles non humains, in vitro ou in vivo) le plus rigoureusement possible des candidats thérapeutiques avant les essais chez l’humain, et prioriser les molécules les plus prometteuses.

Cette étude a été financée par la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM), l’infrastructure européenne TRANSVAC2, la région Auvergne-Rhône-Alpes, l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes (via l’ancien consortium REACTing), le projet ZIKAlliance, qui a reçu un financement du programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne.

Variole du singe : nouvelle étude pour décrire les caractéristiques des patients infectés

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Les objectifs de cette étude étaient de décrire les caractéristiques cliniques et les complications des patients atteints de variole du singe. © Adobestock

Des équipes des services de maladies infectieuses et tropicales, dermatologie, urgences et virologie de l’hôpital Bichat Claude-Bernard AP-HP, de l’Inserm et d’Université Paris Cité1 ont étudié les caractéristiques des patients infectés par le virus de la variole du singe pris en charge à l’hôpital Bichat entre le 21 mai et le 5 juillet 2022. L’objectif était de mieux décrire ces caractéristiques et les complications observées, afin de mieux comprendre cette nouvelle épidémie et mieux la prendre en charge. Les résultats de ces travaux ont fait l’objet d’une publication dans la revue Clinical Microbiology and Infection le 23 août 2022.

Depuis mai 2022, une épidémie de variole du singe sévit dans de nombreux pays sur plusieurs continents. L’ampleur de l’épidémie a conduit l’OMS à déclarer une urgence de santé publique de portée internationale.

Les caractéristiques des patients infectés par le virus de la variole du singe lors de cette épidémie diffèrent des épidémies précédentes. Les objectifs de cette étude étaient de décrire les caractéristiques cliniques et les complications des patients atteints de variole du singe.

Tous les patients présentant une variole du singe confirmée par une PCR positive pour le Monkeypox virus à l’hôpital Bichat – Claude Bernard, AP-HP, Paris ont été inclus dans cette étude. Entre le 21 mai et le 5 juillet 2022, 420 patients ont été testés pour le Monkeypox virus, dont 264 ont eu une PCR positive.

Parmi les patients, 99% (n=262) étaient des hommes dont 95% (n=245) ayant des relations sexuelles avec des hommes et 42% (n=90) ayant pratiqué le chemsex (fait de combiner rapports sexuels et prise de drogues) au cours des trois derniers mois.

Par ailleurs 29 % (n=73) d’entre eux vivaient avec le VIH et 71% parmi les autres patients prenaient une prophylaxie pré-exposition en prévention de l’infection par le VIH (PrEP). Seulement 47% des patients (n=112) avaient eu un contact connu avec un cas confirmé de variole du singe. Ce contact était de nature sexuelle dans 95% des cas (86/91).

La majorité des patients a présenté de la fièvre (171/253, 68 %) et des adénopathies (174/251, 69 %) c’est-à-dire l’augmentation du volume des ganglions lymphatiques. Les lésions cutanées ont principalement affecté les régions génitales (135/252, 54%) et péri-anales (100/251, 40 %).

Au total, 17 patients (17/264, 6 %) ont été hospitalisés. Les patients hospitalisés étaient tous des hommes adultes non immunodéprimés.  Les motifs d’hospitalisation étaient les suivants : cellulites (n = 4) et panaris (n = 3) probablement liés à une surinfection bactérienne, atteintes anales et digestives sévères avec douleurs intenses (n = 4), angine avec dysphagie (n = 4), et atteintes ophtalmologiques liées au virus monkeypox (1 blépharite et 1 kératite). Une prise en charge chirurgicale a été nécessaire pour 4 patients dans le cadre de surinfections cutanées.

Cette étude permet de confirmer les spécificités de l’épidémie actuelle par rapport aux épidémies précédentes : elle touche principalement des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes, se transmet principalement par contact sexuel, atteint les régions périnéales et anales et peut entraîner des formes sévères notamment surinfections cutanées, atteintes anales et digestives compliquées, dysphagie ou atteintes ophtalmologiques.

 

[1] Des médecins d’études cliniques financés par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes ont participé à la collecte, l’analyse des données et l’écriture de cet article.

Mieux comprendre les différences d’immunité entre les femmes et les hommes face à la Covid-19

Posted on by Graziella Cara

Image de microscopie du Coronavirus SARS-CoV-2 responsables de la maladie COVID-19 accrochés aux cellules épithéliales respiratoires humaines

Coronavirus SARS-CoV-2 responsables de la maladie COVID-19 accrochés aux cellules épithéliales respiratoires humaines
©M.Rosa-Calatraval/O.Terrier/A.Pizzorno/E.Errazuriz-cerda

 

Comment expliquer la réponse immunitaire plus performante des femmes face à certaines infections virales, et notamment face aux virus à ARN comme le SARS-CoV-2 responsable de la Covid-19 ? Les mécanismes de production par les cellules immunitaires d’une molécule inflammatoire, l’interféron de type α (IFN-α), pourraient répondre en partie à cette question. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, de l’université Toulouse III – Paul Sabatier et du CHU de Toulouse se sont penchés sur l’origine cellulaire de la production de l’IFN-α et sur les raisons de sa production plus importante chez les femmes que chez les hommes. Leurs résultats publiés dans eBioMedicine montrent un maintien de cet avantage immunitaire avec l’avancée en âge et définissent deux types précis de cellules immunitaires impliquées : les cellules dendritiques plasmacytoïdes et les monocytes.

La performance de la réponse immunitaire face à une infection virale diffère selon le sexe biologique : face à des virus comme la grippe, le VIH ou encore le SARS-CoV-2 responsable de la Covid-19, les femmes développent souvent une immunité plus performante que celle des hommes. De récentes recherches suggèrent une implication des hormones (œstrogènes) et chromosomes sexuels dans ces différences. 

En effet, une grande partie des gènes de l’immunité se situe sur le chromosome sexuel X, présent en deux exemplaires chez les femmes, contre un seul chez les hommes.

L’expression des gènes présents sur le second chromosome X est majoritairement réprimée, mais entre 15 et 23 % de ces gènes restent actifs.

C’est notamment le cas du gène codant pour le récepteur cellulaire dit « de type Toll-7 » qui est par conséquent plus fortement exprimé chez les femmes que chez les hommes. Présent dans les cellules immunitaires appelées « cellules dendritiques plasmacytoïdes[1] », ce récepteur leur permet de reconnaître l’ARN des virus et d’enclencher une réaction immunitaire via la sécrétion de molécules anti-virales et immunorégulatrices : les interférons de type I. La réponse immunitaire liée au récepteur Toll-7 est une ligne de défense primordiale contre les virus à ARN, comme le SARS-CoV-2 ; la production rapide d’interféron de type I dans les voies respiratoires lors de l’infection protège contre les formes sévères de Covid-19.

La capacité des cellules dendritiques plasmacytoïdes des femmes à produire de plus grandes quantités d’interférons de type I est considérée comme une des raisons pour lesquelles elles présentent une meilleure résistance à la Covid-19 que les hommes.

Cependant, jusqu’à présent, les chercheurs ne savaient pas si cet « avantage immunitaire » persistait chez les femmes très âgées.

Une équipe de recherche de l’Institut toulousain des maladies infectieuses (Inserm/CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier) menée par Jean-Charles Guéry, directeur de recherche Inserm, en collaboration avec l’équipe du professeur Antoine Blancher du CHU de Toulouse, a étudié l’effet du sexe et de l’âge sur la production de l’interféron alpha (IFN-α), une sous-catégorie d’interférons de type I, et a cherché à identifier les cellules responsables de cette production.

Dans une cohorte de 310 femmes et hommes de 19 à 97 ans en bonne santé apparente, les chercheurs ont mesuré la production d’IFN-α après stimulation par des substances capables d’activer divers récepteurs de l’immunité innée, comme les récepteurs Toll-7 et STING, exprimés par différentes cellules immunitaires dans le sang.  

Ils ont observé que seules les cellules dendritiques plasmacytoïdes produisaient de l’IFN-α après stimulation spécifique du récepteur Toll-7. Sur 7 types de molécules inflammatoires étudiées, l’IFN-α était la seule à montrer une différence de production liée au sexe : lors de la stimulation du récepteur Toll-7, sa production demeurait significativement plus importante chez les femmes. Alors même que le nombre de cellules dendritiques plasmacytoïdes diminue avec l’âge et de façon beaucoup plus marquée chez les femmes, la sécrétion d’IFN-α demeurait très largement supérieure chez les participantes et ce, même chez les plus âgées d’entre elles (plus de 80 ans).

A contrario, la production d’IFN-α liée à la stimulation du récepteur STING n’apparaissait corrélée ni au sexe, ni à l’âge, ni au nombre de cellules dendritiques plasmacytoïdes. L’étude révèle que cette production est corrélée à l’abondance d’autres cellules immunitaires : les monocytes, dont le nombre dans le sang augmente passé 60 ans, en particulier chez les hommes.

Selon Jean-Charles Guéry, « ces résultats montrent pour la première fois que les monocytes sont la source prééminente de production d’IFN-α dans le sang, via l’activation du récepteur STING, suspecté d’être à l’origine de la production délétère car tardive d’interférons de type I dans l’infection Covid-19 ». Or, les interférons de type I sont en revanche clairement bénéfiques lorsqu’ils interviennent durant la phase précoce de l’infection, « comme ceux produits par les cellules dendritiques plasmacytoïdes via l’activation de Toll-7 », précise le chercheur.

Ces observations suggèrent que la production d’IFN-α, via la stimulation du récepteur Toll-7, contribuerait y compris chez les femmes âgées à renforcer la résistance contre le SARS-Cov-2 et d’autres infections virales.

« Cependant, le fait que la différence de production d’IFN-α entre les sexes persiste avec l’âge et demeure plus importante chez les femmes bien au-delà de la ménopause, ne peut pas être expliqué par un effet des hormones sexuelles, et suggère un rôle clé des facteurs génétiques liés au chromosome X », ajoute Jean-Charles Guéry.

Ces travaux ouvrent ainsi la voie à de nouvelles pistes dans la recherche des gènes de l’immunité présents sur le chromosome X et susceptibles d’être surexprimés chez les femmes.

 

[1] Les cellules dendritiques plasmacytoïdes sont des cellules du système immunitaire inné circulant dans le sang, et présentes au niveau des tissus barrières comme les poumons. Elles assurent les premières lignes de défense contre les infections virales en produisant des interférons de type I.

Prévention du VIH : la prise de la prophylaxie pré-exposition à la demande est aussi efficace qu’en prise continue

Posted on by Tatiana Marotta

Macrophages infectés par le VIH : Les protéines virales sont en vert, les microtubules en rouge et les noyaux en bleu. Taille des noyaux : 5µm © Inserm/Institut Curie, R. Gaudin/P. Bernaroch

Macrophages infectés par le VIH : Les protéines virales sont en vert, les microtubules en rouge et les noyaux en bleu. Taille des noyaux : 5µm © Inserm/Institut Curie, R. Gaudin/P. Bernaroch

L’étude ANRS-Prevenir a confirmé que la prophylaxie pré-exposition (PrEP) à la demande est une alternative aussi efficace et sûre que la PrEP quotidienne dans la prévention du VIH. Parmi les 3 056 volontaires de l’étude, tous à haut risque d’infection, l’incidence du VIH sous PrEP était faible (1,1 cas pour 1 000 personnes années de suivi) et ne différait pas entre le groupe utilisant la PrEP au quotidien et celui la prenant à la demande.

Peu de données existaient jusqu’alors sur cette modalité de prise de la PrEP : cette étude, qui a duré trois ans, a apporté de nouvelles preuves en faveur de son ajout dans l’offre de prévention du VIH et a conduit l’OMS à l’approuver pour les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH).

Cette recherche a été menée en partenariat avec le milieu associatif, grâce à l’implication de l’association AIDES / Coalition PLUS, des centres Le 190 et du Checkpoint Paris dans le recrutement et l’accompagnement des volontaires, en lien avec des équipes scientifiques de l’AP-HP, de l’Inserm, d’Université Paris Cité, de Sorbonne Université, d’Université Aix-Marseille et de l’IRD.

L’étude a été promue par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes, qui a participé à son financement avec Sidaction, la région Île-de-France et Gilead. Les résultats sont parus le 27 juin dans The Lancet HIV.

Depuis 2015, à la suite – entre autres – des résultats de l’essai IPERGAY, la PrEP est recommandée par l’OMS comme outil de prévention pour les personnes à haut risque d’infection par le VIH, notamment les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH). Si l’efficacité de la PrEP a été largement démontrée, son déploiement n’est pas optimal et a même reculé en France à la suite de la pandémie de Covid-19. L’élargissement des modalités de prise orale de la PrEP (avec la prise à la demande) ou la mise au point d’autres dispositifs (injection de molécules à longue durée d’action, implants, anneaux vaginaux…) pourrait faciliter son adoption plus large par les populations cibles.

C’est dans cet objectif que l’étude ANRS-Prévenir a été conçue, héritière de l’essai IPERGAY qui avait montré l’efficacité de la PrEP à la demande chez un nombre de volontaires plus restreint et avec un suivi plus court. Cette cohorte observationnelle prospective a évalué l’efficacité, l’adhésion et la sécurité de la PrEP en régime quotidien ou à la demande dans la prévention du VIH-1 pendant trois ans.

L’étude a démarré en mai 2017, menée par l’équipe du Pr.Jean-michel Molina (du département de maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Saint-Louis et Lariboisière, AP-HP et Université Paris Cité), en partenariat avec le Pr Jade Ghosn (du service de maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Bichat – Claude Bernard AP-HP et Université Paris Cité), l’équipe de la Pr Dominique Costagliola (directrice de recherche Inserm) et du Dr Lambert Assoumou (Institut Pierre-Louis d’épidémiologie et de santé publique, Inserm, Sorbonne Université), de Daniela Rojas Castro (directrice programme recherche communautaire & information stratégique à AIDES / Coalition PLUS) et de Bruno Spire (SESSTIM, Aix-Marseille Université, Inserm, IRD).

Une large cohorte de volontaires pouvant librement prendre la PrEP quotidienne ou à la demande

Ont été inclus 3 056 participants adultes entre mai 2017 et mai 2019, dans 26 sites en région parisienne, l’une des régions de France qui comptabilise le plus de nouvelles infections annuelles par le VIH.

Les participants – 98,7 % d’hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) et 1,3 % de femmes transgenres ayant des relations sexuelles avec des hommes – présentaient un haut risque d’infection par le VIH. À l’inclusion, ils démarraient la PrEP ou la prenaient déjà au quotidien. Ce traitement préventif consistait en la prise de la combinaison fixe de ténofovir disoproxil/emtricitabine, soit tous les jours dans le groupe PrEP quotidienne (régime choisi par 50,5 % des volontaires), soit à la demande, c’est-à-dire avant et après les rapports sexuels (régime choisi par 49,5 % des volontaires). Ils avaient le choix de changer de régime librement au cours de l’étude.

Cette première analyse porte sur des données cumulées jusqu’ en septembre 2020. Les participants ont été suivis en moyenne plus de deux ans (ce qui représente 5 623 personnes-années).

Tous les trois mois, les participants bénéficiaient d’un suivi avec des conseils sur l’observance de la PrEP et la réduction des risques délivrés par un pair, d’un test de dépistage du VIH et réalisaient une autodéclaration de l’adhésion à la PrEP. Ils se voyaient également proposer des préservatifs et du gel lubrifiant gratuitement ainsi qu’un dépistage et un traitement des IST. Ils renseignaient également un questionnaire sur leurs caractéristiques sociodémographiques, la consommation d’alcool et de drogues récréatives et leur comportement sexuel.

L’association AIDES, membre de Coalition PLUS, était chargée de la gestion et de la coordination des accompagnateurs, ainsi que de l’ancrage communautaire du projet. « Le rôle des associations de patients dans ce type de projet d’implémentation est essentiel : ce sont elles qui peuvent atteindre les populations ciblées et donner à des traitements ou des dispositifs leur place dans le quotidien », indique Daniela Rojas-Castro.

Plébiscite de la PrEP à la demande parmi les participants

Avec une répartition quasi égale et constante entre le groupe PrEP quotidienne et le groupe PrEP à la demande au fil du temps et des changements de régimes des participants, cette étude met en lumière la proportion de HSH intéressés par l’utilisation à la demande. Un nombre important de participants sont passés d’un régime à l’autre afin d’adapter l’utilisation de la PrEP à leurs besoins.

Les analyses ont montré que les participants ayant opté pour la PrEP à la demande lors de l’inclusion étaient plus âgés, avaient un niveau d’éducation plus élevé et avaient déclaré moins de partenaires sexuels au cours des trois derniers mois que ceux ayant opté pour la PrEP quotidienne.

De nombreuses infections VIH évitées et peu d’effets indésirables

Six infections par le VIH ont été rapportées au cours du suivi, trois dans chaque groupe, soit 1,1 cas pour 1 000 personnes-années. Les chercheurs ont estimé que 361 infections ont ainsi été évitées[1]. Ces six participants avaient arrêté la PrEP quelques semaines ou mois avant le diagnostic du VIH. Parmi eux, une seule mutation de résistance à l’emtricitabine a été détectée. « Contrairement à notre objectif initial, il n’a pas été possible d’évaluer l’impact de cette cohorte sur l’épidémie de VIH parmi les HSH de la région parisienne en raison de la rareté des données fiables sur le nombre de nouveaux diagnostics de VIH en France causée par la sous-déclaration pendant la pandémie de Covid-19 en 2020 », constate le Pr Jean-Michel Molina.

L’incidence des effets indésirables liés au médicament était faible dans l’ensemble. Seuls quatre participants (deux dans chaque groupe) ont arrêté la PrEP à cause d’effets indésirables (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs lombaires), confirmant la sécurité des différentes modalités de prise.

Taux relativement importants d’autres infections sexuellement transmissibles

D’autres infections ont été rapportées au cours de la période d’étude, dont 43 cas d’hépatite virale (majoritairement des hépatites C) et des IST bactériennes (chlamydia, gonorrhée, Mycoplasma genitalium, syphilis).

« Les nombre de rapports sexuels sans préservatif rapporté dans cette étude pourrait expliquer ces cas d’IST. Il faudra prendre cela en compte dans de futures études », rapporte le Pr Jean-Michel Molina. La prolongation de la cohorte ANRS-Prévenir pour cinq ans permettra la mise en place de plusieurs études nichées dans la cohorte dont un essai sur la prévention des IST bactériennes.

« La PrEP orale avec le ténofovir disoproxil et l’emtricitabine à la demande est une alternative efficace et sûre à la PrEP quotidienne chez les HSH et offre un plus grand choix dans la prévention du VIH. Cependant, les HSH ne représentent que 43 % des nouveaux diagnostics de VIH en France. Il est donc crucial de poursuivre les recherches pour évaluer ce régime à la demande dans d’autres groupes à haut risque et avec différentes combinaisons de molécules antirétrovirales », conclut le Pr Jean-Michel Molina.

[1] en se basant sur le nombre d’infections par le VIH sans recours à la PrEP du groupe placebo de l’étude ANRS-IPERGAY.

Des cellules B mémoires très efficaces localisées dans les poumons

Posted on by Graziella Cara

poumons

Les chercheurs ont montré que les cellules B mémoires pouvaient être localisées dans les poumons. © Adobe Stock

 

Comment augmenter l’efficacité des vaccins destinés à protéger contre les maladies virales respiratoires comme la grippe et la covid-19 ? Des scientifiques de l’Inserm, du CNRS et d’Aix-Marseille Université au Centre d’immunologie de Marseille-Luminy ouvrent de nouvelles perspectives sur le sujet, en montrant que déclencher l’apparition de cellules B mémoires directement dans les poumons constituerait une piste prometteuse. A l’heure actuelle, les vaccins sont administrés par voie intramusculaire et ne déclenchent pas l’apparition de ces populations cellulaires. Ces travaux, qui améliorent les connaissances fondamentales dans le domaine de l’immunologie, sont publiés dans le journal Immunity.

Les cellules B mémoires sont des cellules immunitaires produites essentiellement au niveau des ganglions lymphatiques et de la rate à la suite d’une infection. Elles persistent durablement dans ces régions et conservent le souvenir de l’agent infectieux. Si l’organisme y est à nouveau confronté, ces cellules sont immédiatement mobilisées et réactivent rapidement le système immunitaire pour une protection efficace de l’individu.

Suite à des travaux poussés sur ces cellules B mémoires, des chercheurs ont découvert il y a trois ans que ces cellules pouvaient également être localisées dans les poumons. L’équipe dirigée par le chercheur Inserm Mauro Gaya et ses collaborateurs du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (AMU/CNRS/Inserm) et du Centre d’immunophénomique (AMU/CNRS/Inserm) sont allés plus loin afin de décrire la nature et le fonctionnement de cette population de cellules immunitaires particulières.

L’objectif était de mieux connaitre ces cellules et leur implication dans la réponse immunitaire à long terme contre les infections respiratoires. Les scientifiques ont travaillé pour cela avec deux modèles d’infection chez des souris : le virus de la grippe ou le virus Sars-CoV2.

« Authentiques » et « spectateurs »

Ils ont utilisé des marqueurs fluorescents pour suivre l’apparition des cellules B mémoires après l’infection puis ont effectué une analyse transcriptomique sur cellule unique[1]. « Ces techniques nous ont permis de localiser précisément ces cellules dans les poumons de nos modèles animaux et de décrire leur profil d’expression génique cellule par cellule pour étudier leur fonction », explique Mauro Gaya.

Environ dix semaines après l’inoculation du virus et après son élimination de l’organisme, l’équipe a observé la formation des groupes de cellules B mémoires au niveau de la muqueuse respiratoire bronchique à une position stratégique, qui leur permet d’être directement en contact avec tout nouveau virus parvenant dans les poumons.

Par ailleurs, ces travaux suggèrent qu’il existe deux sous-populations de cellules B mémoires exprimant des gènes différents, baptisées « bona fide » et « bystanders » que l’on pourrait traduire par « authentiques » et « spectateurs ». Les cellules « bona fide » présentent une affinité particulière pour le virus qui a déclenché leur apparition. En cas de nouvelle rencontre avec ce pathogène, elles se différencient immédiatement en plasmocytes[2] et secrètent des anticorps hautement spécifiques contre le virus.

A l’inverse, les « bystanders » ne reconnaissent pas directement le virus mais se lient grâce à un récepteur particulier aux complexes immuns formés par les anticorps qui sont produits par les « bona fide ».

« Les bystanders » peuvent ainsi permettre des réactions croisées en augmentant la réponse de différentes populations de « bona fide » contre plusieurs types de virus. « Nous avons là un système à deux vitesses qui permet un effet synergique et décuple l’efficacité de la réponse anti-virale mémoire au niveau des poumons », explique Mauro Gaya.

Outre une avancée des connaissances fondamentales en immunologie, l’équipe de recherche voit dans ces résultats un moyen à plus long terme d’améliorer l’efficacité des vaccins contre la grippe ou la covid-19.

Ces résultats pourraient en effet être à la base de nouvelles recherches sur le mode d’administration des vaccins. « L’hypothèse est qu’en vaccinant par voie intranasale, on pourrait mimer la voie d’entrée naturelle du virus, mobiliser ces cellules B mémoires pulmonaires pour bloquer le virus dès son arrivée dans les voies respiratoires en cas d’infection. De cette façon, on pourrait combattre les formes sévères mais aussi mieux protéger contre l’infection », conclut Mauro Gaya.

 

[1] Analyse transcriptomique sur cellule unique : technique consistant à étudier les gènes exprimés dans chaque cellule de l’échantillon

[2] Plasmocytes: lymphocytes B arrivés à un stade de différenciation terminale au cours duquel ils produisent des anticorps

Phagothérapie : un modèle pour prédire son efficacité face aux bactéries pathogènes

Posted on by Graziella Cara

Photo (colorisée) de microscopie électronique à balayage d’une bactérie lysée par les phages (©L. Debarbieux, Institut Pasteur ; M. and C. Rohde, Helmholtz Centre for Infection Research).

L’antibiorésistance constitue aujourd’hui un défi majeur de santé publique, associé à une mortalité importante. Les bactériophages, ces virus « tueurs » de bactéries, pourraient constituer une solution afin de lutter contre les pathogènes résistants aux antibiotiques, mais leur développement clinique se heurte à plusieurs obstacles. Pour lever les freins, des chercheurs et chercheuses de l’Inserm, Université Sorbonne Paris Nord et Université Paris-Cité au sein du laboratoire IAME, en étroite collaboration avec des scientifiques de l’Institut Pasteur et de l’AP-HP, ont développé un modèle qui permet de mieux prédire l’efficacité de la phagothérapie. Il pourrait être utilisé pour mettre au point des essais cliniques plus robustes. Les résultats sont publiés dans la revue Cell Reports.

La découverte des antibiotiques a révolutionné l’histoire de la médecine au 20e siècle, permettant de lutter efficacement contre des bactéries pour lesquelles il n’y avait jusqu’alors pas de traitement. Cependant, l’antibiorésistance – phénomène durant lequel les bactéries deviennent résistantes aux antibiotiques suite à une utilisation massive et répétée de ces médicaments – est devenue un problème de santé publique majeur au cours des dernières décennies. On estime que ces bactéries résistantes sont responsables chaque année de 700 000 décès à travers le monde. Or, la découverte de nouveaux agents antibactériens stagne depuis plusieurs années.

Dans ce contexte, la phagothérapie a récemment suscité un regain d’intérêt. Cette approche thérapeutique se fonde sur l’utilisation de bactériophages qui ciblent et détruisent les bactéries pathogènes, mais sont incapables d’infecter l’être humain. Si le concept existe depuis longtemps, son développement clinique a été entravé par plusieurs limites.

Contrairement aux médicaments « classiques », les bactériophages sont des produits biologiques complexes, dont l’action dans l’organisme, la dose optimale ou la voie d’administration la plus efficace sont difficiles à étudier et à anticiper.

Afin de lever certains de ces obstacles, l’équipe de recherche menée par le chercheur Inserm Jérémie Guedj, en collaboration avec l’équipe de chercheurs de l’Institut Pasteur, dirigée par Laurent Debarbieux, a développé un nouveau modèle mathématique qui permet de mieux définir les interactions entre les bactériophages et la bactérie pathogène Escherichia coli chez l’animal et d’identifier les paramètres clés qui conditionnent l’efficacité de la phagothérapie.

Accompagner le développement clinique

Plusieurs données issues d’expériences in vitro et in vivo ont été utilisées pour construire ce modèle. Les chercheurs et chercheuses se sont notamment appuyés sur les paramètres d’infection des bactériophages déterminés au laboratoire (par exemple la durée du cycle infectieux des bactéries, le nombre de virus libérés quand une bactérie est détruite…) et sur des informations collectées lors d’expériences réalisées à l’aide d’un modèle d’infection pulmonaire chez la souris.

Une partie des animaux avait été infectée par une souche d’E. Coli bioluminescente (pour mieux la suivre dans l’organisme). Parmi eux, certains avaient été traités avec des bactériophages, selon différentes doses et voies d’administration. Les quantités de bactéries et de bactériophages ainsi mesurées au cours du temps ont permis d’alimenter le modèle mathématique et de tester quels étaient les paramètres les plus importants pour obtenir une phagothérapie efficace. 

En utilisant leur modèle, les scientifiques montrent que la voie d’administration est un paramètre important à prendre en compte pour améliorer la survie des animaux : plus celle-ci permet une arrivée rapide des bactériophages au contact des bactéries, plus elle est efficace. Dans le modèle animal, la phagothérapie par voie intraveineuse était ainsi moins performante que la voie intra-trachéale car le nombre de bactériophages atteignant les poumons était plus faible. Par contre, par voie intra-trachéale, le modèle suggère que la dose de médicament donnée conditionne peu l’efficacité de cette thérapie.

Autre point important : cette modélisation intègre des données portant sur la réponse immunitaire des animaux, dans le contexte de la phagothérapie. Le modèle confirme et étend le principe que les bactériophages agissent en synergie avec le système immunitaire des animaux infectés, permettant une élimination plus efficace des bactéries pathogènes.

« Dans cette étude, nous proposons une nouvelle approche pour rationaliser le développement clinique de la phagothérapie, qui connait encore à l’heure actuelle des limites. Notre modèle pourrait être réutilisé pour prédire l’efficacité de n’importe quel bactériophage contre la bactérie qu’il cible, dès lors qu’un nombre limité de données in vitro et in vivo sont disponibles sur son action. Au-delà de la phagothérapie, le modèle pourrait aussi être utilisé pour tester des thérapies anti-infectieuses fondées sur l’association entre bactériophages et antibiotiques », conclut Jérémie Guedj.

Grippe : nouvelle piste pour développer des traitements innovants

Posted on by Graziella Cara

Cellules épithéliales respiratoires humaines (en rouge) infectées par un virus grippal (en vert).

Cellules épithéliales respiratoires humaines (en rouge) infectées par un virus grippal (en vert). ©  A. Cezard, D. Diakite, A. Guillon, M. Si-Tahar, PST ASB-département des microscopies.


La grippe saisonnière constitue un enjeu de santé publique majeur puisqu’elle demeure associée à une mortalité importante, notamment chez les personnes âgées et/ou immunodéprimées et a un coût socio-économique significatif. Alors que la vaccination et les traitements actuellement disponibles comportent encore des limites, des équipes de recherche tentent de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Au Centre d’Étude des Pathologies Respiratoires de Tours, des scientifiques de l’Inserm, de l’université et du CHRU de Tours ont montré que dans le contexte d’une infection grippale, un métabolite[1] appelé succinate, normalement présent dans l’organisme, a une action antivirale et anti-inflammatoire. Ces résultats permettent d’ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques fondées sur l’utilisation de dérivés du succinate. L’étude est publiée dans EMBO Journal.

Souvent considérée comme une maladie bénigne, la grippe tue encore 10 000 à 15 000 personnes chaque année en France. Le coût socio-économique est également important puisque la maladie est associée à une charge hospitalière et un absentéisme élevés.

La vaccination contre la grippe saisonnière constitue un pilier central des stratégies préventives mises en place pour réduire le nombre de cas et lutter contre la maladie. Cependant, son efficacité peut varier d’une année sur l’autre, en fonction des virus grippaux en circulation et de l’adéquation du vaccin à celles-ci. Des médicaments qui ciblent directement le virus grippal sont disponibles pour les cas graves, mais la fenêtre de temps pour agir efficacement avec ces traitements est très courte. De plus, des virus de la grippe sont devenus résistants à leur action.

Dans ce contexte, le développement de thérapies antigrippales innovantes est une priorité. Alors que les traitements actuels fonctionnent par ciblage de certains constituants du virus, Mustapha Si-Tahar, directeur de recherche Inserm, et ses collègues au Centre d’Étude des Pathologies Respiratoires, tentent plutôt de mieux comprendre les réponses cellulaires et moléculaires de l’hôte face à l’infection virale, avec l’objectif à terme de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à renforcer ces réponses.

Le rôle des métabolites dans la réponse immunitaire

Le métabolisme1 a longtemps été considéré comme une machinerie purement énergétique indispensable au fonctionnement cellulaire. Des travaux récents ont cependant montré que certains métabolites pouvaient également réguler la réponse immunitaire.

En s’appuyant sur ces données, l’équipe de Mustapha Si-Tahar s’est demandé si une infection grippale pouvait provoquer une reprogrammation du métabolisme des cellules cibles du virus et si certains métabolites spécifiques jouaient un rôle particulièrement actif dans la réponse immunitaire antigrippale.

Chez des souris grippées, les chercheurs ont observé qu’un métabolite appelé « succinate » s’accumule dans les poumons. Ce phénomène a ensuite été confirmé chez l’humain, en comparant des fluides respiratoires de patients en réanimation souffrant ou non de pneumonie grippale. La présence de succinate était significativement plus élevée chez les patients grippés.

Ils ont ensuite exposé des cellules de l’épithélium pulmonaire au succinate, et démontré que la molécule a une action antivirale enbloquant la multiplication du virus. Le succinate contribue aussi à réduire la forte réponse inflammatoire qui se déclenche dans les poumons suite à l’infection grippale.

Les chercheurs ont également constaté que des souris exposées au virus qui reçoivent du succinate par voie intranasale sont mieux protégées contre l’infection et ont un taux de survie plus important que les souris qui n’en reçoivent pas.

A la recherche des mécanismes moléculaires

Afin de mieux comprendre ces différents phénomènes, les scientifiques se sont penchés sur le décryptage des mécanismes moléculaires à l’origine de l’action antivirale du succinate.

Dans cette optique, ils ont analysé l’impact du succinate sur les différentes étapes du cycle de réplication virale. Ils ont démontré que ce métabolite n’influence pas les étapes précoces de ce cycle (entrée, transcription et traduction) mais une étape plus tardive. Les résultats indiquent que ce métabolite empêcherait une protéine structurale majeure du virus, appelée « nucléoprotéine », de sortir du noyau des cellules infectées, ne permettant pas l’assemblage de la particule virale finale. Par conséquent, le cycle de multiplication du virus est interrompu.

Toutes ces données suggèrent le rôle important du succinate dans le contrôle de l’infection grippale, ainsi que son intérêt thérapeutique.

« La perspective de nos travaux est intéressante car ils ouvrent potentiellement la voie au développement de nouveaux traitements antiviraux dérivés du succinate », souligne Mustapha Si Tahar[2].

Des études complémentaires devront être réalisées pour tester le potentiel thérapeutique du succinate et identifier d’autres métabolites d’intérêt.

 

[1] Le métabolisme est l’ensemble des réactions chimiques se produisant dans les cellules de l’organisme. Un métabolite est une substance organique qui est issue du métabolisme.

[2] Dans la lignée de ces travaux, Mustapha Si-Tahar coordonne depuis début 2021 un programme ANR intitulé « Développement d’analogues et de formulations à base de succinate contre les infections respiratoires induites par le SARS-CoV-2 et les virus grippaux ». Son équipe bénéficie par ailleurs d’un « ERS-RESPIRE4 Marie Skłodowska-Curie fellowship » pour développer un projet intitulé «Succinate-Producing Probiotics as an Innovative Therapy for Viral Respiratory Infections : a proof-of-concept study ».

Production de nanoparticules délétères pour l’hôte par les bactéries responsables de sepsis

Posted on by Léa Surugue

Les OMVs produits par des bactéries E. coli responsables de sepsis provoquent l’accumulation d’autophagosomes dans les cellules hôtes. Image de microscopie confocale de cellules HeLa avec les autophagosomes en vert, les OMV en rouge et les noyaux en bleu. 

 

La France s’est engagée avec force dans la lutte contre le sepsis[1]. Le ministère des Solidarités et de la Santé, en collaboration avec les sociétés savantes et l’association de patients France Sepsis Association, mène plusieurs travaux ayant pour objectifs d’améliorer la surveillance des cas de sepsis sur le territoire, la connaissance du public sur le sepsis, la formation des professionnels de santé, la prévention, le dépistage et le traitement du sepsis.

 L’équipe « Pathogénie et commensalisme des entérobactéries » de l’Institut de recherche en santé digestive (IRSD – Inserm / INRAE / ENVT / CHU / UT3 Paul Sabatier) dirigée par le Pr. Oswald mène des travaux de recherche en ce sens. Leurs résultats montrent que dans la lutte contre le sepsis, il ne faut pas seulement tuer les bactéries en cause, mais réduire aussi leur capacité à produire des vésicules de quelques dizaines de nanomètres (appelées OMV pour Outer Membrane Vesicle en anglais). Pour cela, il faut agir directement en amont sur les mécanismes de production de ces nanoparticules et/ou en développant des stratégies thérapeutiques pour les éliminer. L’équipe a en effet montré que ces OMV sont très délétères pour l’hôte, et pourraient favoriser l’aggravation du sepsis. Ces résultats ont fait l’objet d’une publication dans la revue scientifique Autophagy.

Le sepsis est un état aigu de dysrégulation de la réponse de l’organisme à une infection (bactérienne, virale, fongique ou parasitaire) entraînant la perte de fonction des organes, ce qui compromet la survie du patient. On estime chaque année à plus de 50 millions le nombre de personnes affectées dans le monde par un sepsis et près de 11 millions le nombre de décès. Escherichia coli est l’une des bactéries les plus fréquemment responsables de ces infections.

Ces bactéries peuvent produire de grandes quantités d’OMV. Ces bioparticules sont insensibles aux traitements antibiotiques et ont un fort pouvoir de dissémination. L’équipe de recherche de l’IRSD (Inserm / INRAE / ENVT / CHU / UT3 Paul Sabatier) a montré qu’une surproduction d’OMV est liée à la production d’une protéine, HlyF, exprimée par ces E. coli pathogènes.

Ces recherches menées par les scientifiques ont aussi montré que ces OMV inhibent l’autophagie, un mécanisme important pour la survie cellulaire. Cette inhibition conduit à l’instauration d’un état inflammatoire excessif dans les cellules du patient infecté. Étant donné que l’autophagie et l’inflammation sont cruciales dans la réponse de l’hôte à l’infection, en particulier pendant un sepsis, ces résultats de recherche ont révélé un rôle insoupçonné des OMV dans les propriétés pathogènes exacerbées de ces bactéries.

[1] Le sepsis est une maladie potentiellement mortelle caractérisée par une réponse inadaptée de l’hôte face à une infection et une défaillance d’organes

VIH : Les anticorps des « contrôleurs post-traitement »

Posted on by Léa Surugue

© Adobe Stock

De rares individus porteurs du VIH-1, appelés « contrôleurs post-traitement » ou PTC, sont capables de contrôler l’infection après l’interruption de tout traitement antirétroviral. Comprendre les mécanismes fondamentaux qui gouvernent la réponse immunitaire chez ces personnes contrôleuses est primordial afin de développer des vaccins contre le VIH-1 et/ou de nouvelles stratégies thérapeutiques qui visent la rémission de l’infection. Une étude récente s’est intéressée à la réponse immunitaire humorale – c’est-à-dire médiée par des anticorps spécifiques – chez certains PTC chez qui des épisodes transitoires d’activité du virus ont été observés. Les chercheurs ont montré que leur réponse immunitaire humorale était à la fois efficace et robuste, ce qui pourrait contribuer au contrôle de l’infection en l’absence de traitement. Les résultats de cette étude, menée en collaboration par des équipes de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et de l’AP-HP et soutenue par l’ANRS | Maladies infectieuses émergentes et le NIH, sont parus dans Nature Communications le 11 avril 2022.

De rares individus porteurs du VIH-1 et ayant bénéficié d’un traitement précoce maintenu pendant plusieurs années ont la capacité, à l’arrêt de leur traitement, de contrôler le virus sur le long terme. Cependant, les mécanismes de ce contrôle ne sont pas entièrement élucidés.

L’équipe de chercheurs, menée par le Dr Hugo Mouquet, directeur du laboratoire d’Immunologie humorale à l’Institut Pasteur (organisme de recherche partenaire d’Université Paris Cité), a mené une étude exhaustive chez les individus PTC afin de caractériser leur réponse humorale (c’est-à-dire leur production de lymphocytes B et d’anticorps spécifiques), en comparaison aux individus non contrôleurs.

Les scientifiques ont montré qu’il existe une hétérogénéité de profils de la réponse immunitaire humorale, selon l’activité du virus observée chez les sujets. Chez les PTC qui connaissent de courts épisodes pendant lesquels le virus reprend une faible activité après l’interruption de leur traitement, l’exposition transitoire aux antigènes viraux induit :

  • une réponse humorale anti-VIH-1 forte, impliquant l’intervention plus fréquente de cellules B mémoires spécifiques des antigènes d’enveloppe du VIH-1
  • la production d’anticorps ayant une activité neutralisante croisée et qui possèdent des activités antivirales dites « effectrices », impliquant la reconnaissance des cellules infectées liées aux anticorps par les cellules de l’immunité innée, qui induisent alors leur élimination
  • l’augmentation dans le sang de lymphocytes B mémoires atypiques et de sous-populations de lymphocytes T auxiliaires activées

Cette réponse humorale spécifique, polyfonctionnelle et robuste pourrait contribuer au contrôle de leur infection en l’absence de traitement.

En revanche, d’autres PTC chez qui le virus reste indétectable en permanence après l’interruption du traitement ne développent pas de réponse humorale forte. Les mécanismes de contrôle chez ces patients continuent à être investigués dans le cadre de l’étude VISCONTI.

La découverte de ces deux types de réponse immunitaire humorale, dépendant du profil des PTC, apportent un nouvel éclairage sur le phénomène de contrôle du VIH. Pour Hugo Mouquet, chercheur à l’Institut Pasteur et investigateur principal de l’étude, « ces résultats montrent que la mise en place d’un traitement antirétroviral précoce peut faciliter le développement optimal de réponses immunitaires humorales, permettant dans certains cas de contrer le rebond viral après interruption du traitement ». L’exemple de la réponse immunitaire des PTC ayant des épisodes courts de « réveil » du virus pourrait même inspirer de nouvelles stratégies thérapeutiques ou vaccinales.

ANRS VISCONTI : mieux comprendre les mécanismes liés au contrôle du VIH chez les individus « contrôleurs post-traitement »

Les individus « contrôleurs post-traitement » dont les prélèvements ont été utilisés pour cette étude font partie de l’étude VISCONTI (pour Viro-Immunological Sustained COntrol after Treatment Interruption), coordonnée par le Dr Asier Sáez-Cirión (Institut Pasteur) et le Dr Laurent Hocqueloux (CHR Orleans) et soutenue par l’ANRS depuis plusieurs années. Il s’agit de la plus grande cohorte de « contrôleurs post-traitement » à long terme.

Elle compte 30 patients ayant bénéficié d’un traitement précoce, maintenu pendant plusieurs années. À l’interruption de leur traitement antirétroviral, ces patients sont capables de contrôler leur virémie pendant une période dépassant dans certains cas les 20 ans. L’étude VISCONTI a ainsi apporté la preuve du concept d’un état de rémission possible et durable des patients infectés par le VIH-1. Elle a ouvert la voie au développement de nouvelles thérapies qui visent, sinon l’éradication, une rémission de l’infection. L’objectif est de permettre aux personnes vivant avec le VIH-1 d’arrêter durablement leur traitement antirétroviral, tout en maintenant la virémie à un niveau le plus bas et éviter le risque de transmission du virus.

Vers des traitements plus adaptés pour les patients immunodéprimés

Posted on by Graziella Cara

Streptococcus pneumoniae © Adobe Stock

Après une greffe de moelle osseuse, les patients atteints d’un déficit immunitaire sévère retrouvent leurs défenses immunitaires et peuvent reprendre une vie normale. Cependant, en regardant ce qui se passe au niveau de la sphère nasopharyngée, là où se met en place la première ligne de défense immunitaire, des chercheurs de l’Institut Pasteur, d’Université Paris Cité, de l’Inserm, de l’AP-HP et en collaboration avec l’Institut Imagine, ont mis en évidence une défaillance des mécanismes immunitaires chez certains de ces patients. Les résultats de cette étude, publiés dans le journal Blood le 14 février 2022, pourraient aider à leur proposer un traitement plus adapté.

Chez les patients atteints de déficit immunitaire combiné sévère1, le système immunitaire est défaillant et ne peut aider à lutter contre les multiples attaques microbiennes provenant de notre environnement. Alain Fischer, membre fondateur de l’institut Imagine situé à l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, connaît bien ces patients, qu’il suit depuis plus de 30 ans. « Pour soigner ces personnes, il faut réaliser une allogreffe2 de moelle osseuse avec parfois une chimiothérapie pré-greffe pour éviter le rejet du greffon, résume le médecin et immunologiste. Ce procédé permet de guérir les patients, de restaurer leur système immunitaire, mais nous n’avions jamais étudié en détail ce qui se passait au niveau des muqueuses nasales. » En effet, la machinerie de la réponse immunitaire est d’une très grande complexité et fait intervenir un grand nombre d’acteurs : les acteurs de la réponse immunitaire innée, qui agissent au niveau des muqueuses de l’intestin, des poumons et du nez notamment, et ceux de la réponse adaptative, circulant dans le sang et la lymphe.

Afin de mieux comprendre la façon dont le système immunitaire inné était régulé, James Di Santo, responsable de l’unité Immunité innée (Institut Pasteur/Inserm), a proposé de comparer le système immunitaire des patients immunodéprimés après greffe avec ceux des patients sains de la cohorte Milieu Intérieur3. « Nous avions déjà récupéré, grâce à un simple écouvillon nasal, des échantillons nasopharyngés chez quelques 1 000 sujets et pu étudier la réponse immune grâce à eux, explique le chercheur. L’idée était de réaliser le même type de prélèvements chez les patients immunodéficients, couplé à une prise de sang, pour observer les différences ».

Très rapidement, les chercheurs ont pu observer des différences notables chez certains patients. Tandis que chez les sujets sains et la majorité des patients immunodéprimés, toute la sphère nasopharyngée se met habituellement en ordre de bataille face aux agressions avec formation de mucus protecteur, production en grande quantité d’anticorps (surtout d’IgA), de cellules immunitaires et maintien du microbiote, la muqueuse nasale est perturbée chez un certain nombre de patients après greffe. En effet, chez les patients dont la déficience immunitaire est partielle, et pour lesquels la chimiothérapie pré-greffe a été limitée, la sphère nasopharyngée présente une moins grande quantité de mucus, moins d’anticorps IgA et de cytokines4 et une prédominance des bactéries pathogènes.

En d’autres termes, ces personnes ont un système immunitaire mucosal moins actif face aux attaques quotidiennes des pathogènes. Par ailleurs, leur prise de sang révèle une déficience sélective de certaines cellules immunitaires circulantes.

« On sait que les cellules immunitaires du sang produisent des cytokines qui vont stimuler la production des anticorps, qui eux-mêmes sont chargés de neutraliser les bactéries pathogènes. Lorsque les cellules immunitaires du sang sont absentes, c’est une véritable réaction en chaîne qui s’opère et entraîne, au final, un déséquilibre du microbiote que l’on appelle une dysbiose », relate James Di Santo. Pour la première fois, les chercheurs ont donc pu observer, chez l’Homme, les mécanismes de l’immunité innée en action au niveau de la muqueuse nasale. Cette découverte pourrait par ailleurs conduire les médecins à ajuster leur protocole de greffe. « Les patients dont la capacité à produire des anticorps IgA n’est pas restaurée sont potentiellement plus vulnérables face aux infections respiratoires, explique Alain Fischer. On peut compenser cela par un traitement substitutif en anticorps, mais les résultats de cette nouvelle étude incitent également à recourir plus systématiquement à une chimiothérapie pré-greffe pour permettre une reconstitution complète de leur immunité. »

 

(1) Tous les déficits immunitaires combiné sévère ou DICS n’ont pas n’a pas la même origine génétique, ni le même profil immunologique. Les DICS sont des maladies très rares : la forme la plus fréquente ne concerne qu’une naissance sur 200 000 environ chaque année.

(2) Greffe provenant de quelqu’un d’autre.

(3) Milieu Intérieur (LabeX) Lluis Quintana-Murci – Darragh Duffy – Milieu Intérieur [LabEx] – Research – Institut Pasteur

(4) Messagers solubles qui assurent les communications entre les cellules du système immunitaire.

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