Certaines personnes se souviennent de leurs rêves tous les matins alors que d’autres s’en souviennent rarement. L’équipe de Perrine Ruby, chargée de recherche Inserm, au sein du centre de recherche en neurosciences de Lyon (Inserm / CNRS / Université Claude Bernard Lyon 1) a étudié l’activité cérébrale de ces rêveurs afin de comprendre ce qui les différencient. Dans une étude publiée dans la revue Neuropsychopharmacology, les chercheurs montrent que la jonction temporo-pariétale, un carrefour du traitement de l’information dans le cerveau, est plus active chez les grands rêveurs. Elle induirait une plus grande réactivité aux stimulations extérieures, faciliterait ainsi le réveil au cours du sommeil, ce qui favoriserait la mémorisation des rêves.

L’origine du rêve continue d’être un mystère pour les chercheurs qui étudient la différence entre les « grands rêveurs », qui parviennent à se souvenir de leurs rêves régulièrement, et les « petits rêveurs » pour lesquels cet événement est plus rare. En janvier 2013 (travaux publiés dans la revue Cérébral Cortex), l’équipe de Perrine Ruby, chargée de recherche à l’Inserm et ses collaborateurs du centre de recherche en neurosciences de Lyon, ont réalisé deux constats : les « grands rêveurs » comptabilisent 2 fois plus de phases de réveil pendant le sommeil que les « petits rêveurs » et leur cerveau est plus réactif aux stimuli de l’environnement. Cette sensibilité expliquerait une augmentation des éveils au cours de la nuit et permettrait ainsi une meilleure mémorisation des rêves lors de cette brève phase d’éveil. Dans cette nouvelle étude, l’équipe de recherche  a cherché quelles régions du cerveau différencient les grands des petits rêveurs en mesurant l’activité cérébrale spontanée en Tomographie par Emission de Positons (TEP) à l’éveil et pendant le sommeil chez 41 rêveurs volontaires.

Les volontaires ont été classés en 2 groupes : 21 « grands rêveurs » se souvenant de leur rêve en moyenne 5.2 fois par semaine et 20 « petits rêveurs » rapportant en moyenne 2 rêves par mois.

Les chercheurs ont mesuré avec le scanner TEP l’activité cérébrale des grands et petits rêveurs pendant l’éveil et pendant le sommeil. (Voir vidéo).
Les résultats révèlent que les grands rêveurs présentent une activité cérébrale spontanée plus forte pendant leur sommeil au niveau du cortex préfrontal médian (MPFC) et de la jonction temporo-pariétale (JTP), une zone cérébrale impliquée dans l’orientation de l’attention vers les stimuli extérieurs.

Jonction temporo-pariétale (JTP) © Perrine Ruby / Inserm

« Cela explique pourquoi les grands rêveurs réagissent plus aux stimuli de l’environnement et se réveillent plus au cours de leur sommeil que les petits rêveurs, et ainsi pourquoi ils mémorisent mieux leurs rêves. En effet le cerveau endormi n’est pas capable de mémoriser une nouvelle information en mémoire, il a besoin de se réveiller pour pouvoir faire ça »

Le neuropsychologue sud-africain Mark Solms avait remarqué dans de précédents travaux que des lésions de ces deux zones conduisaient à une cessation des souvenirs de rêves. Les travaux de l’équipe lyonnaise ont pour originalité de mettre en évidence des différences d’activité cérébrale entre grands et petits rêveurs pendant le sommeil mais également à l’éveil. 

« Ces résultats montrent que les grands et petits rêveurs se différencient en terme de mémorisation du rêve mais n’exclut pas qu’ils se différencient également en terme de production de rêve. En effet, il est possible que les grands rêveurs produisent une plus grande quantité de rêve » conclut l’équipe de recherche.

La communauté scientifique s’accorde sur l’origine précoce – fœtale et/ou postnatale – de l’autisme. L’équipe de Yehezkel Ben-Ari, directeur de recherche émérite à l’Inserm et son équipe de l’Institut de neurobiologie de la méditerranée (INMED), vient de franchir un nouveau cap dans la compréhension de la maladie. Les chercheurs démontrent dans un article publié dans Science que les taux de chlore dans les neurones de souris modèles d’autisme sont élevés et le restent de façon anormale dès la naissance. Ces résultats valident le succès du traitement diurétique testé par les chercheurs et cliniciens chez des enfants autistes en 2012 et suggèrent chez la souris que le diurétique pris avant la naissance corrige les déficits chez les descendants. Ils montrent également que l’ocytocine, hormone de l’accouchement, produit une baisse du taux de chlore pendant la naissance qui contrôle l’expression du syndrome autistique. 

Ces travaux sont à paraitre dans Science daté du 6 février 2014

Les neurones ont des taux élevés de chlore pendant toute la phase embryonnaire. En conséquence, le principal médiateur chimique du cerveau – le GABA – excite les neurones lors de cette phase au lieu de les inhiber afin de faciliter la construction du cerveau. Ensuite, une baisse naturelle du taux de chlore permet au GABA d’exercer son rôle inhibiteur pour réguler l’activité du cerveau adolescent/adulte. Dans de nombreuses pathologies cérébrales (épilepsies infantiles, trauma crâniens…) des études ont montré que les niveaux de chlore sont anormalement élevés. A partir de différentes observations, l’équipe du Dr Lemonnier (Brest) et celle de Yehezkel Ben-Ari à l’Inserm ont effectué un essai clinique en 2012 en émettant l’hypothèse de taux de chlore élevés dans les neurones de patients autistes. Les chercheurs ont  montré que l’administration à des enfants autistes d’un diurétique (qui réduit les taux de chlore dans les neurones) a des effets bénéfiques[1]. Les résultats de l’essai allaient dans le sens de cette hypothèse mais la démonstration de taux de chlore élevés dans les neurones autistes manquait pour établir le mécanisme proposé et justifier le traitement.

Dans cette étude, les chercheurs ont donc utilisé deux modèles animaux d’autisme – un génétique – le syndrome de l’X Fragile qui est la mutation génétique la plus fréquente liée à l’autisme – et l’autre produit par l’injection à la rate gestante de Valproate de sodium- un produit connu pour générer des malformations et notamment un syndrome autistique chez les enfants.

Un taux de chlore élevé dans le cerveau

Les chercheurs ont enregistré pour la première fois l’activité des neurones embryonnaires et des neurones immédiatement après la naissance afin d’observer les modifications des taux de chlore. Les enregistrements révèlent que les taux de chlore des neurones jeunes et adultes des animaux modèles d’autisme sont anormalement élevés. Le GABA excite fortement les neurones et les chercheurs ont enregistré des activités électriques aberrantes dans le cerveau qui persistent chez les animaux adultes.

Fait particulièrement impressionnant, la chute du taux de chlore, qui a lieu pendant la naissance chez les animaux contrôles, est absente dans ces 2 modèles animaux, les neurones ayant le même taux de chlore avant et après la naissance. Ces taux élevés sont dus à des activités réduites d’un transporteur de chlore qui empêche son expulsion du neurone. Par conséquent, une propriété majeure des neurones pendant la naissance est abolie dans des modèles animaux d’autisme.

« Les taux de chlore pendant l’accouchement sont déterminants dans l’apparition du syndrome autistique« 

Les effets bénéfiques du diurétique sur l’activité cérébrale

Les chercheurs ont alors administré un traitement diurétique à la mère (dans les deux modèles animaux) –peu avant l’accouchement pendant 24heures pour tester s’il restaurait l’inhibition cérébrale chez les descendants. Ils montrent que la chute de chlore est rétablie dans les neurones plusieurs semaines après un traitement unique pendant la naissance. D’après l’équipe de recherche, le traitement anténatal restore des activités cérébrales quasi normales et corrige le comportement “autiste” chez l’animal une fois devenu adulte.

« Ces résultats valident donc l’hypothèse de travail qui nous a amené au traitement mis au point en 2012 » souligne le principal auteur de l’étude.

L’ocytocine, hormone de l’accouchement, réduit naturellement les taux de chlore

Le rôle de l’ocytocine dans la baisse du chlore neuronal a également été étudié. Les chercheurs avaient préalablement montré en 2006[2] que cette hormone, qui déclenche le travail, a aussi de nombreuses actions bénéfiques sur le cerveau du nouveau-né et notamment des effets protecteurs en cas de complications pendant l’accouchement et même des propriétés analgésiques. L’ocytocine agit comme le diurétique en réduisant les taux de chlore intracellulaires.

Dans cette étude, l’équipe a testé les effets à long terme du blocage des actions de l’hormone avant la naissance. Une molécule qui bloque les signaux générés par l’ocytocine a été injectée à aux souris gestantes. Les chercheurs ont évalués les effets de ce blocage chez les descendants et révèlent qu’il reproduit chez la progéniture la totalité du syndrome autistique, à la fois sur  les aspects électriques et comportementaux (identiques à ceux des deux modèles animaux d’autisme). Par conséquent, les actions naturelles de l’hormone, tout comme celles du diurétique, sont cruciales pendant cette phase délicate et contrôleraient la pathogenèse de l’autisme par l’intermédiaire des taux de chlore cellulaires.

« Ces données valident notre stratégie thérapeutique et suggèrent que l’ocytocine agissant sur les taux de chlore pendant la naissance module/contrôle l’expression du syndrome autistique »

L’ensemble de ces observations suggère qu’un traitement le plus précoce possible est indispensable pour prévenir autant que possible la maladie.

Ce travail soulève l’importance d’entreprendre des études épidémiologiques précoces afin de mieux comprendre la pathogenèse de la maladie, notamment en analysant les données sur les accouchements durant lesquels intervient la chute de chlore. En effet, des accouchements compliqués avec par exemple des épisodes d’absence d’oxygénations prolongées ou des complications pendant la grossesse telles que des infections virales sont souvent suggérées comme facteurs de risque.

Enfin, étant donné le rôle de l’ocytocine dans le déclenchement du travail, « même s’il est vrai que les données épidémiologiques suggérant que des césariennes programmées pouvaient accroître l’incidence de l’autisme sont controversées, il n’en reste pas moins que ces études devraient être poursuivies et approfondies afin de confirmer ou infirmer cette relation qui reste possible » souligne Yehezkel Ben-Ari  ,et de conclure : « pour traiter ce type de maladies, il faut comprendre comment le cerveau se développe et comment les mutations génétiques et les agressions environnementales modulent les activités du cerveau in utéro ».

Deux équipes de chercheurs de l’Inserm dirigées par Pier Vincenzo Piazza et Giovanni Marsicano (Unité Inserm 862 « Neurocentre Magendie » à Bordeaux) viennent de découvrir qu’une molécule produite par le cerveau, la prégnénolone, constitue un mécanisme naturel de défense contre les effets néfastes du cannabis chez l’animal. Comment ? En empêchant le THC, le principe actif du cannabis, d’activer pleinement ses récepteurs cérébraux, notamment le récepteur CB1 dont la sur-activation par le THC est responsable des effets intoxicants du cannabis. Grâce à l’identification de ce mécanisme, les chercheurs développent déjà des approches pour le traitement de l’addiction au cannabis.

Ces résultats sont publiés dans la revue Science datée du 3 janvier.

L’addiction au cannabis concerne plus de 20 millions de personnes dans le monde et un peu plus d’un demi-million de personnes en France. Elle est devenue ces dernières années l’un des premiers motifs de consultation dans les centres spécialisés dans le soin des addictions. De plus la consommation de cannabis concerne principalement une population particulièrement fragile aux effets néfaste de cette drogue : les 16-24 ans, dont 30% en consomme.

Alors que les consommateurs de cannabis recherchent un état de détente, de bien-être et une modification des perceptions, les dangers d’une consommation régulière de cannabis sont nombreux. Deux troubles majeurs du comportement sont associés à la prise de cannabis chez l’homme : des déficits cognitifs et une perte généralisée de la motivation. Les utilisateurs réguliers de cannabis, en plus d’une forte dépendance au produit, présentent donc des troubles de la mémoire et un manque de motivation qui rendent leur intégration sociale particulièrement compliquée.

Le principe actif du cannabis, le THC, agit sur le cerveau par l’intermédiaire des récepteurs cannabinoïdes CB1 situés sur les neurones. En se fixant sur ces récepteurs, le THC les détourne de leur rôle physiologique qui consiste à réguler la prise alimentaire, le métabolisme, les processus cognitifs et le plaisir. La sur-stimulation des récepteurs CB1 par le THC va en revanche provoquer une diminution des capacités de mémorisation, une démotivation et progressivement une forte dépendance.

De nombreux scientifiques cherchent à identifier des molécules qui pourraient contrer les effets du cannabis et la dépendance qu’il engendre.

Dans ce cadre-là, les équipes Inserm de Pier Vincenzo Piazza et Giovanni Marsicano se sont intéressées à une hormone produite dans le cerveau : la prégnénolone. La pregnenolone était considérée jusqu’ alors comme un précurseur inactif dont transformation permet la fabrication de toutes les hormones stéroïdiennes (progestérone, testostérone, …). Mais les chercheurs de l’Inserm viennent de lui découvrir un nouveau rôle : la pregnenolone constitue un mécanisme de défense naturelle contre le cannabis et peut protéger le cerveau des effets néfastes de cette drogue.

En effet, la sur-activation des récepteurs cannabinoides CB1 par des fortes doses de THC – bien supérieures à celles auxquelles est exposé le consommateur régulier – déclenche la synthèse de prégnénolone. Elle se fixe alors sur un site qui lui est spécifique sur les mêmes récepteurs CB1 (voir figure ci-contre) et diminue certains des effets du THC.
Pour aller plus loin, les chercheurs ont administré de la prégnénolone à des souris. Cette administration externe de prégnénolone augmente encore plus le niveau cérébral de cette hormone, et permet ainsi de bloquer les effets néfastes du cannabis.

© Derek Shore, Pier Vincenzo Piazza and Patricia Reggio

Au niveau neurobiologique, la prégnénolone diminue fortement la libération de dopamine déclenchée par le THC. Une libération excessive de dopamine par les drogues est considérée à la base de leurs effets addictifs.

Ce rétrocontrôle négatif (c’est le THC lui-même qui déclenche la production de pregnenolone que à son tour inhibe les effets du THC) assuré par la prégnénolone révèle un processus naturel, jusqu’alors inconnu, qui protège le cerveau d’une sur-activation des récepteurs CB1.

Un mécanisme de protection qui ouvre de nouvelles approches thérapeutiques.

En détails, des rats ont été soumis à de doses équivalentes de cocaïne, de morphine, de nicotine, d’alcool et de cannabis. Le dosage de plusieurs hormones stéroïdes produites par le cerveau (prégnénolone, testostérone, allopregnénolone, DHEA) a alors été effectué. Une seule substance, le THC, augmente les stéroïdes cérébraux. Parmi ces stéroïdes, seule la prégnénolone augmente de façon considérable (entre +1500 et 3000 % pendant 2 heures).

Cette augmentation est un mécanisme endogène qui modère les effets du THC. En effet, si on bloque la synthèse de prégnénolone, les effets du THC augmentent. A l’inverse, l’administration de prégnénolone à des rats ou des souris, à des doses (entre 2 et 6 mg/kg) qui augmentent encore plus les concentrations cérébrales de cette hormone, permet de bloquer les effets comportementaux négatifs du THC. Par exemple, les animaux ainsi traités récupèrent des capacités mnésiques normales, présentent une sédation plus faible et sont moins motivés pour s’administrer des cannabinoïdes.

Enfin des tests menés sur des cellules en culture qui expriment le récepteur CB1 humain confirment l’efficacité de la prégnénolone pour contrer l’action moléculaire du THC chez l’homme.

Une équipe de chercheurs de l’Inserm dirigés par Cyril Herry (Unité Inserm 862 « Neurocentre magendie » à Bordeaux) vient de montrer que des interneurones situés dans le cerveau antérieur au niveau du cortex préfrontal sont fortement impliqués dans le contrôle des réponses de peur. En utilisant une approche combinant des enregistrements in-vivo et des manipulations optogénétiques chez la souris, les chercheurs sont parvenus à montrer que l’inhibition des interneurones préfrontaux exprimant la parvalbumine déclenche une réaction en chaine aboutissant à un comportement de peur. A l’inverse l’activation de ces interneurones parvalbumine diminue significativement les réponses de peur chez le rongeur.

Ces travaux sont publiés dans la revue Nature.

Certains évènements traumatiques peuvent être à l’origine du développement de pathologies sévères telles que les troubles anxieux ou encore le syndrome de stress post traumatique (SSPT).

Les troubles anxieux ont une prévalence d’environ 18 % au sein de la population mondiale.

Malgré les traitements thérapeutiques, certains patients rechutent et les symptômes originaux réapparaissent au  cours du temps (peur de la foule, cauchemars récurrents, etc…). Comprendre les structures et les mécanismes neuronaux impliqués dans cette récupération spontanée des réponses traumatiques est essentiel.

Toutes les observations des chercheurs indiquent que les comportements de peur sont réglés à l’avant du cerveau au niveau du cortex préfrontal moyen dorsal. Ce contrôle du comportement de peur repose sur l’activation de neurones dans le cortex préfrontal qui contactent des zones spécifiques au niveau de l’amygdale.

Régions composant le système cérébral d’évaluation : le cortex préfrontal ventromédian (bleu), le striatum (rouge), l’hippocampe (mauve) et le cortex cingulaire postérieur (vert).

© Inserm

En utilisant une approche innovante combinant des techniques d’enregistrements électrophysiologiques, des manipulations optogénétiques ainsi que des approches comportementales, les chercheurs ont pu démontrer que l’expression de peur est liée à l’inhibition d’interneurones bien spécifiques : les interneurones préfrontaux exprimant la parvalbumine.
En détail, l’inhibition de leur activité désinhibe celles des neurones de projection préfrontaux et synchronise leur action.

La synchronisation de l’activité des différents réseaux de neurones dans le cerveau est un processus fondamental pour transmettre des informations précises et déclencher les réponses comportementales adéquates. Bien que cette synchronisation ait été démontrée pour être cruciale pour les processus sensoriels, moteurs et cognitifs, elle  n’avait pas encore été examinée au niveau de circuits impliqués dans le contrôle des comportements émotionnels.

« Nos résultats identifient deux mécanismes neuronaux complémentaires médiés par ces interneurones spécifiques et qui précisément coordonnent et améliorent l’activité neuronale de neurones de projection préfrontaux pour conduire à l’expression de peur » explique Cyril Herry.

L’identification et la meilleure compréhension de ces circuits neuronaux contrôlant le comportement de peur devrait permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des pathologies telles que le syndrome de stress post-traumatiques et les troubles anxieux. « Nous pourrions par exemple imaginer développer des marqueurs particuliers de ces neurones spécifiques ou encore utiliser des approches de stimulation transmagnétiques pour agir directement sur les cellules excitatrices ou inhibitrices et inverser les phénomènes. »

La plus grande étude internationale jamais réalisée sur la maladie d’Alzheimer, dans le cadre du consortium international I-GAP (pour International genomics of Alzheimer project ), coordonnée par l’Unité mixte de recherche Inserm-Institut Pasteur de Lille-Université Lille Nord de France « Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement »-LabEx DISTALZ, dirigée par Philippe Amouyel, vient d’identifier onze nouvelles régions du génome impliquées dans la survenue de cette maladie neurodégénérative. Ce travail permet d’avoir une vue d’ensemble des mécanismes moléculaires à l’origine de la maladie, ouvrant une meilleure compréhension de la physiopathologie de ce fléau. Ces résultats, détaillés dans un article paru dans la revue Nature Genetics datée du 27 octobre 2013, ont été obtenus grâce à un effort de collaboration mondial unique des meilleurs chercheurs du domaine.

Depuis 2009, 10 gènes de la maladie d’Alzheimer ont été découverts permettant de mieux comprendre cette affection redoutable. Cependant une grande part de la susceptibilité individuelle à développer cette maladie reste encore inconnue. La caractérisation de cette susceptibilité individuelle portée par notre génome nécessite de pouvoir comparer l’ADN de malades à celui de personnes non malades pour trouver quelques centaines de variations de nos gènes au sein d’un ensemble de plus de 3,5 milliards. Une telle approche nécessite d’analyser les génomes de milliers d’individus, ce qui ne peut pas être réalisé à l’échelle d’une équipe ou même d’un pays isolé.

C’est pourquoi en février 2010, les responsables des quatre plus grands consortiums de recherche internationaux sur la génétique de la maladie d’Alzheimer ont décidé d’unir leurs forces pour accélérer la découverte de nouveaux gènes. En moins de 3 ans, au sein du programme IGAP, les chercheurs ont réussi à identifier plus de gènes qu’au cours des 20 dernières années. Ils ont construit leur étude en deux étapes. La première a consisté à réanalyser selon des critères communs l’ensemble de leurs données déjà disponibles soit au total plus de 17000 cas de maladie d’Alzheimer collectés en Europe et en Amérique du Nord comparés à quelque 37000 témoins non malades. Grâce aux avancées du séquençage du génome humain (projet 1000 Génomes), ils ont pu comparer la répartition de plus de 7 millions de mutations entre ces cas et ces témoins pour n’en retenir dans cette première étape que 11 632.
Dans une seconde étape, les chercheurs ont vérifié ces résultats dans des échantillons indépendants provenant de 11 pays différents et totalisant 8572 patients et 11312 témoins. Cela permis de confirmer la découverte de 11 nouveaux gènes en plus de ceux déjà connus et d’en repérer 13 autres en cours de validation.

Ces 11 nouveaux gènes confirmés permettent d’ouvrir de nouvelles pistes dans la compréhension de la survenue de maladie d’Alzheimer. Ainsi une des associations les plus significatives a été retrouvée dans la région HLA-DRB5/DRB1 du complexe majeur d’histocompatibilité. Cette découverte est intéressante à plus d’un titre. Tout d’abord, elle confirme l’implication du système immunitaire dans la maladie. De plus, cette même région est également retrouvée associée à deux autres affections neurodégénératives, la sclérose en plaque et la maladie de Parkinson. Un autre lien a pu être fait avec le locus SLC24A4 qui code une protéine impliquée dans le développement de l’iris et dans la variation de la couleur des cheveux et de la peau et qui est associée au risque d’hypertension artérielle.

Certains de ces nouveaux gènes viennent confirmer les hypothèses connues sur la maladie d’Alzheimer, notamment le rôle de la voie amyloïde (SORL1, CASS4) et de la protéine Tau (CASS4, FERMT2). Le rôle de la réponse immune et de l’inflammation (HLA-DRB5/DRB1, INPP5D, MEF2C) déjà impliquées par de précédents travaux issus de l’unité Inserm 744 (CR1 , TREM2 ) est renforcé, ainsi que celui de la migration cellulaire (PTK2B), du transport lipidique et de l’endocytose (SORL1). De nouvelles hypothèses sont également apparues liées à la fonction synaptique hippocampique (MEF2C, PTK2B), au cytosquelette et au transport axonal (CELF1, NME8, CASS4), ainsi qu’aux fonctions cellulaires myéloides et microgliales (INPP5D)

Cette découverte entraîne pour les chercheurs trois conséquences principales. Tout d’abord cette observation permet de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer, une étape essentielle pour la découverte de nouveaux traitements. Par ailleurs, cette analyse du génome a permis de mieux cerner le profil génétique des patients qui présentent un risque de développer une maladie d’Alzheimer. Enfin, ce travail démontre que face à la complexité d’une telle maladie, seul un regroupement des efforts de recherche au niveau mondial permettra de trouver plus rapidement des solutions à ce fléau du XXIe siècle.

Ces résultats qui témoignent des nombreuses avancées dans la compréhension de la maladie d’Alzheimer ont impliqué les équipes du labex Distalz, et ont pu être obtenus grâce au soutien de la Fondation Nationale de Coopération Scientifique sur la maladie d’Alzheimer et les maladies apparentées ainsi qu’aux capacités de génotypage et d’analyse du Centre National de Génotypage du CEA, du Centre d’Etude du Polymorphisme Humain et de l’Institut Pasteur de Lille.

Les systèmes cérébraux de la mémoire aident à résister aux tentations. C’est la conclusion d’une étude récente réalisée par des chercheurs de l’Inserm dirigés par Mathias Pessiglione (Unité Inserm 975 « Centre de recherche en neurosciences de la Pitié-Salpêtrière » à Paris). Comment certaines personnes peuvent-elles résister à l’attrait des plaisirs immédiats et poursuivre des objectifs à long terme, alors que d’autres cèdent facilement et compromettent leurs attentes fondamentales ? L’activité de l’hippocampe, une structure du cerveau profond, pourrait constituer une des clés de ce mystère. Ces résultats sont publiés dans la revue Plos Biology.

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Depuis des décennies, les économistes s’intéressent au dilemme du choix entre les récompenses plus modestes et plus immédiates et celles plus importantes mais plus lointaines. Il est essentiel de comprendre comment les êtres humains font ces choix – comme par exemple boire ce soir ou préserver sa santé pour plus tard – pour concevoir une police d’assurance ou des campagnes de lutte contre l’alcoolisme.

Cette question a été étudiée récemment au moyen d’IRM cérébrales, au cours desquelles des volontaires devaient choisir un gain financier, par exemple soit 10 € tout de suite, soit 11 € demain. Avec ce type de test, les scientifiques ont découvert que la région dorso-latérale du cortex préfrontal, une région qui joue un rôle dans la maîtrise du comportement, était essentielle pour faire des choix « patients » c’est à dire patienter pour obtenir un gain plus élevé mais différé.

Cependant, Mathias Pessiglione, chargé de recherche à l’Inserm et responsable de l’étude, précise que ces tests omettent une caractéristique essentielle des conflits intertemporels auxquels nous sommes confrontés au quotidien : « nous pouvons percevoir les récompenses immédiates par nos sens, alors que les récompenses futures ne sont représentées que dans notre imaginaire. »

Pour reproduire cette situation au laboratoire, les auteurs ont utilisé des récompenses plus naturelles telles que les aliments (par exemple, une bière tout de suite ou une bouteille de champagne dans une semaine). Les volontaires devaient choisir entre des récompenses immédiates présentées sous forme de photographies et des récompenses futures présentées sous forme de textes. Dans ce cas spécifique, la capacité à sélectionner les récompenses futures était corrélée au degré d’activité de l’hippocampe. Pour achever la démonstration, le même test de choix a été réalisé auprès de patients atteints de la maladie d’Alzheimer qui entraîne des lésions de l’hippocampe. Contrairement aux patients atteints de dégénérescence préfrontale, qui affichaient une impulsivité excessive pour tous les types de choix, les patients atteints de la maladie d’Alzheimer s’orientaient spécifiquement vers les récompenses immédiates car les récompenses futures leur demandaient un effort d’imagination.

« Ceci est dû au fait que l’hippocampe est nécessaire pour imaginer les situations futures avec une richesse de détails qui les rendent suffisamment attrayantes » indique le Dr Pessiglione. En effet, on sait depuis longtemps que cette structure est essentielle pour enregistrer les épisodes passés, mais les scientifiques ont récemment découvert qu’elle était également impliquée dans la simulation des situations futures. Par conséquent, les patients présentant des lésions de l’hippocampe souffrent non seulement de déficits de mémoire, mais également d’une difficulté à imaginer des objectifs qui pourraient s’opposer à l’attrait des récompenses immédiates et motiver leurs actions sur le long terme.

Une équipe de recherche dirigée par Michel De Waard, directeur de recherche à l’Inserm au sein du Grenoble Institut des neurosciences (Inserm, Université Joseph Fourier, CNRS) à Grenoble, a découvert qu’une plante médicinale africaine produisait des quantités importantes de molécules antidouleur. Plus surprenant, après analyse, la molécule s’est avérée identique au Tramadol, un médicament de pure synthèse très largement utilisé comme analgésique dans le monde entier. D’après les chercheurs, c’est la première fois qu’un médicament de synthèse issu de l’industrie pharmaceutique est découvert à forte concentration dans une source naturelle. Cette découverte inédite vient d’être publiée dans le journal de chimie, Angewandte Chemie

Nauclea latifolia est un petit arbuste (aussi appelé pêcher africain) abondamment répandue dans toute l’Afrique sub-saharienne. En médecine traditionnelle, notamment au Cameroun, cette plante est utilisée dans le traitement de différentes pathologies incluant l’épilepsie, la fièvre, le paludisme et la douleur.

Afin d’identifier la présence et la nature de potentielles substances actives au sein de cette plante, Michel De Waard directeur de recherche à l’Inserm a initié une collaboration scientifique entre le Grenoble Institut des Neurosciences (Unité Inserm 836 UJF/CEA/CHU), le Département de Pharmacochimie Moléculaire (UMR UJF/CNRS 5063, Pr. Ahcène Boumendjel) et l’Université de Buea (Dr. Germain Sotoing Taiwe).

Grâce à leurs travaux, les chercheurs ont réussi à isoler et caractériser le composant responsable des effets anti-douleurs présumés de la plante à partir d’un extrait d’écorce de racines. A la surprise générale, ce composant existait déjà dans le commerce sous une forme synthétique : le tramadol.

Le plus surprenant pour nous a été de constater que cette molécule ne nous était pas inconnue. Elle était identique au Tramadol, un médicament de synthèse mis au point dans les années 1970 et utilisé couramment dans le traitement de la douleur, explique Michel De Waard, directeur de recherche à l’Inserm. Ce traitement est utilisé dans le monde entier car ses effets secondaires, notamment de dépendance, sont moins prononcés que ceux de la morphine dont il est dérivé, ajoute-t-il.

Le Tramadol[1] est en réalité une forme simplifiée de la morphine qui conserve les éléments indispensables aux effets analgésiques.

structure tramadol versus structure de la morphine

Pour confirmer leurs résultats, les chercheurs ont testé différents procédés pour prouver l’authenticité de cette origine naturelle. Leurs analyses ont par ailleurs été confirmées par trois laboratoires indépendants ayant reçus différents échantillons à différentes périodes de l’année.

« Tous les résultats convergent et confirment la présence de Tramadol dans l’écorce des racines de Nauclea latifolia. A l’inverse aucune trace de la molécule n’a pu être détectée dans la partie aérienne de l’arbuste (feuilles, tronc et branches) » explique le chercheur. Enfin, pour exclure la possibilité d’une contamination non intentionnelle des échantillons par du tramadol de synthèse, les chercheurs ont prélevé des échantillons à l’intérieur même des racines et ont pu confirmer la présence de la molécule.

D’un point de vue quantitatif, la concentration de tramadol dans les extraits d’écorce séchée est de 0,4 % et de 3,9 % soit des niveaux très élevés de principe actif.

Au-delà de l’aspect inédit de cette découverte (premier cas potentiellement exploitable d’un médicament de synthèse de l’industrie pharmaceutique découverte dans une source naturelle et dans des proportions si élevées), ce résultat majeur ouvre des perspectives aux populations locales pour accéder à une source de traitement de bon marché et valide les concepts de médecine traditionnelle (sous forme de décoction d’écorces de racines).

« Il existe plus de 10 espèces différentes de cet arbuste en Afrique, nous pourrions imaginer refaire les mêmes tests afin de déterminer la présence ou non de Tramadol selon les espèces. » conclut Michel De Waard.

Par ailleurs, cette étude permet d’effectuer une mise en garde contre les risques de pharmacodépendance liés à la surconsommation des racines de cette plante. En effet, le Tramadol est à classer dans la catégorie des opiacés au même titre que la morphine dont il est dérivé.