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Comment le méningocoque parvient à pénétrer dans le cerveau

Jusqu’à présent, les mécanismes moléculaires permettant à la bactérie responsable de la méningite cérébro-spinale de franchir la paroi des capillaires cérébraux et de « s’attaquer aux méninges » n’étaient que partiellement connus. Grâce à un travail conjoint d’équipes de l’Université Paris Descartes, de l’Inserm et du CNRS, les premiers signaux biochimiques d’enclenchement du processus infectieux commencent à être dévoilés. Le détail de ces recherches paraît dans l’édition datée du 23 décembre de la revue Cell.



Le méningocoque, la bactérie responsable de la méningite cérébro-spinale, est souvent présente à l’état non-pathogène dans la gorge de porteurs sains. Son passage dans le sang lui permet d’adhérer aux cellules de la paroi des vaisseaux capillaires cérébraux, de les franchir et de coloniser les méninges, causant ainsi la méningite. Des formes septicémiques souvent mortelles s’associent parfois à la méningite, responsables d’un choc septique s’installant en quelques heures, connues sous le nom de « purpura fulminans ».

Afin que des colonies bactériennes puissent se stabiliser sur la paroi des vaisseaux capillaires et résister au flux sanguin, le méningocoque déclenche un processus en plusieurs étapes. La bactérie envoie d’abord des signaux chimiques dans les cellules endothéliales des capillaires, qui tapissent la paroi du vaisseau, côté sang. Ceci aboutit à la formation de bourgeonnements de la membrane des capillaires. Ces bourgeonnements, qui viennent s’interposer entre les bactéries et le courant sanguin, permettent la stabilisation et le grossissement de la colonie de bactéries à la surface des cellules endothéliales. D’autres événements « en chaine » suivent alors, qui diminuent progressivement l’étanchéité de la paroi des capillaires. Le relâchement des jonctions entre les cellules endothéliales des capillaires permet l’ouverture de la paroi à certains endroits et donc le passage de quelques bactéries qui vont infecter les méninges (cf. schéma).

L’attaque du méningocoque…Une stratégie en 3 temps

Un élément essentiel dans la compréhension de ce phénomène manquait, cependant, à savoir l’identification des récepteurs cellulaires du méningocoque et les premiers signaux biochimiques d’enclenchement du processus infectieux.
L'attaque du meningocoque... Une stratégie en 3 temps

L’attaque du méningocoque…Une stratégie en 3 temps  © S. Marullo/Inserm


Le travail réalisé par Stefano Marullo et ses collaborateurs vient de mettre en évidence un récepteur spécifique, déclencheur de l’action infectieuse du méningocoque, appelé récepteur β2-adrénergique. Le méningocoque « amarré » à ce récepteur, déclenche le « recrutement » de protéines dites d’échafaudage qui vont progressivement déstabiliser les protéines responsables de l’étanchéité de la paroi des capillaires sanguins. Finalement, la paroi du vaisseau s’ouvre en certains endroits.


Les chercheurs ont observé que le pré-traitement des cellules endothéliales par des agents pharmacologiques capables d’induire l’internalisation du récepteur β2- adrénergique inhibe quasi-complètement la formation des bourgeonnements cellulaires stabilisant les colonies de méningocoque et l’ouverture des espaces intercellulaires.

En conclusion, les auteurs expliquent : « en plus de l’antibiothérapie traditionnelle, l’utilisation de composés ciblant le récepteur β2-adrénergique pourrait se démontrer utile dans le traitement des formes les plus graves de méningite, qui s’accompagnent de choc septique ».

De l’obésité à l’amaigrissement drastique : quels effets sur la teneur en polluants de l’organisme ? Quel impact sur la santé ?

Tous les jours, l’organisme est exposé à différentes sources de polluants (atmosphériques, alimentaires etc.). Mais sommes-nous tous égaux devant notre capacité à capter et stocker ces substances véhiculées par l’environnement? Que deviennent ces polluants stockés et affectent ils notre santé ? Des chercheurs appartenant à trois équipes(1), ont mesuré le taux de certains polluants contenus dans l’organisme de 70 personnes obèses suivies à l’hôpital dans le cadre d’une chirurgie de l’obésité. Leurs travaux montrent qu’un amaigrissement drastique modifie la répartition des polluants dans l’organisme puis, au bout de plusieurs mois, conduit à une diminution de la quantité totale de certains polluants. L’étude révèle aussi que les polluants tendent à retarder l’amélioration des fonctions hépatiques et cardiovasculaires habituellement entraînée par l’amaigrissement. Ces travaux sont publiés le 15 décembre dans la revue Environmental Health Perspectives.

Il n’est pas rare au cours d’une journée classique que nous soyons exposés à différents types de polluants. Alors que l’organisme élimine rapidement la plupart d’entre eux, certains résistent aux processus naturels de détoxication. Ces molécules persistent dans l’environnement et s’accumulent dans les tissus vivants (cf. encadré). Lorsqu’ils sont de nature organique, ces polluants sont appelés Polluants Organiques Persistants (POPs).

Chez l’homme, de nombreuses études montrent que cette persistance dans les tissus est due à une affinité particulière des cellules graisseuses pour ces polluants. Elles servent à la fois de capteur et de lieu de stockage. Les chercheurs se sont donc légitimement posé la question de l’effet d’un amaigrissement drastique sur la teneur globale de ces polluants dans notre organisme. Peu de données existent dans la littérature scientifique sur leur responsabilité dans les maladies associées à l’obésité malgré un intérêt grandissant pour cette thématique lié à l’épidémie d’obésité que nous connaissons depuis quelques décennies.

Les trois équipes de scientifiques aux compétences complémentaires ont étudié les profils de près de 70 patients obèses suivis à l’hôpital pour une chirurgie de l’obésité associée à un régime. Ils ont pu disposer d’échantillons sanguins et de tissus adipeux et estimer leur teneur en polluants persistants. Les mêmes mesures ont été effectuées chez des personnes minces.

Les résultats de ces travaux montrent que les personnes obèses ont une quantité totale de polluants 2 à 3 fois plus élevée que les personnes minces en raison d’une masse grasse plus grande.

Au cours d’un amaigrissement drastique induit par la chirurgie de l’obésité, l’analyse des chercheurs montre une augmentation de ces polluants dans le sang. « Cette observation peut s’expliquer par une libération progressive des polluants dans la circulation sanguine du fait de la réduction de taille des cellules graisseuses » précise Robert Barouki. Au bout de 6 mois à 1 an, on constate une diminution d’environ 15% de la quantité totale des polluants les plus abondants tels que les PCB mais pas des polluants les moins représentés tels que les dioxines.

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© Inserm, R. Barouki

En parallèle, les personnes opérées ont été examinées sur le plan biologique et clinique. Conformément à ce qui est attendu, toutes les personnes obèses améliorent leurs fonctions hépatiques, cardiovasculaires et pancréatiques. Les chercheurs ont pu examiner les relations entre l’amélioration de ces différentes fonctions et les taux sanguins de polluants. Ils ont ainsi constaté que l’amélioration de ces fonctions n’était pas identique pour tous les individus. Plus précisément, ils ont montré que les personnes ayant les taux de polluants sanguins les plus élevés étaient ceux chez qui l’amélioration des fonctions hépatiques et cardiovasculaires était la plus lente.

Cette dernière observation a été faite chez des personnes n’ayant pas une exposition particulièrement élevée aux polluants. Ainsi, des quantités de polluants relativement communes semblent capables d’affecter des paramètres cliniques et biologiques chez l’homme. Ce constat devra être complété par d’autres travaux, notamment des travaux expérimentaux nécessaires pour établir un lien de causalité. Dans tous les cas de figure, cette étude réalisée chez des personnes obèses constitue un argument supplémentaire en faveur des efforts de prévention contre la contamination par les polluants persistants.

Les polluants organiques persistants (POP)
Les polluants organiques sont d’origine diverses, et proviennent d’activités industrielles présentes ou passées liées à l’utilisation de substances chimiques (les PCB par exemple) ou de la conséquence de ces activités (dioxines par exemple), Leurs effets sont très variables, certains sont biodégradables tandis que d’autres persistent dans l’environnement.
Ce sont ces polluants organiques persistants (POP), tels que les PCB, ou les dioxines que les chercheurs ont étudiés. La dioxine la plus connue est la tétrachlorodibenzodioxine ou dioxine de Seveso, en référence à l’incident d’une usine chimique en Italie en 1976. Les PCB classées selon deux groupes, le premier (PCB-dl) regroupant les composés caractérisés par les mêmes propriétés que la dioxine de Seveso, le second (PCB-ndl) pour des composés ayant une autre cible toxicologique. Les PCB ont été retrouvés dans plusieurs rivières françaises et, comme les dioxines et les furanes, se retrouvent dans les aliments les plus gras.

Note :
(1) Unité mixte de recherche 747 Inserm-Université Paris Descartes, Unité mixte de recherche 872 Nutriomique Inserm-Université Pierre et Marie Curie et LABERCA, USC 2013 INRA, ONIRIS, Nantes

Vers le premier traitement oral de l’ulcère de Buruli

L’ulcère de Buruli est une maladie tropicale émergente qui est devenue cette dernière décennie la troisième mycobactériose après la tuberculose et la lèpre. Non traitées, les personnes atteintes présentent de graves handicaps : limitations importantes des mouvements et cicatrices invalidantes et stigmatisantes. Dans ce contexte, des chercheurs dont Laurent Marsollier, chargé de recherche à l’Inserm, ont réalisé une étude pilote sur 30 patients démontrant l’efficacité d’un nouveau traitement par voie orale associant deux antibiotiques. Le mode d’administration adapté aux zones d’endémies et la limitation des effets secondaires font de ce traitement une avancée majeure dans la lutte contre l’ulcère de Buruli.

Les résultats publiés dans la revue Clinical Infectious Diseases sont disponibles en ligne : http://cid.oxfordjournals.org/content/52/1/94.full.pdf+html

L’ulcère de Buruli ou infection à Mycobacterium ulcerans sévit dans les zones tropicales humides où il frappe principalement les jeunes enfants. Jusqu’en 2004, le seul traitement était chirurgical. Depuis 2005, un traitement associant la rifampicine et la streptomycine administré par injection a permis de réduire le temps d’hospitalisation des malades et le nombre de rechutes. Cependant, ce traitement recommandé par l’OMS présente de nombreux effets secondaires (perte d’audition…) et n’est pas recommandé chez les enfants et les femmes enceintes. De plus, son mode d’administration le rend difficilement applicable aux zones rurales.

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Mycobacterium ulcerans  © Institut Pasteur

Dans ce contexte, Laurent Marsollier de l’Inserm associé à des médecins du Centre de Diagnostic et de Traitement (CDTUB) Raoul Follereau de Pobè (Bénin) et des chercheurs de l’Institut Pasteur, des CHU d’Angers et de la Pitié Salpêtrière ont testé l’efficacité d’une antibiothérapie orale associant la rifampicine et la clarithromycine. Trente patients ont été traités pendant 8 semaines au CDTUB de Pobè au Bénin. Les 12 hommes et 18 femmes inclus dans l’étude présentaient des stades différents de la maladie : des lésions plus ou moins étendues, ulcéreuses ou non. Ils ont reçu simultanément les deux antibiotiques une fois par jour. Après 8 semaines de traitement, tous les patients ont été guéris : les blessures se sont refermées, avec l’aide de la chirurgie pour certains patients sévèrement atteints. Aucun cas de rechute n’a été observé plus d’un an après la fin du traitement.

En remplaçant la streptomycine par la clarithromycine, les chercheurs ont obtenu une limitation des effets secondaires. De plus, cette antibiothérapie par voie orale est utilisable chez les femmes enceintes et les jeunes enfants.

« Cette antibiothérapie, qui s’administre par voie orale, procure plus de confort pour le malade tout en évitant les risques liés à l’injection, souligne Laurent Marsollier, chargé de recherche à l’Inserm. Elle serait particulièrement adaptée pour les malades qui vivent souvent en zones rurales et pour lesquels l’accès aux soins est très difficile, ajoute-il ».

Ces résultats doivent être confirmés dans le cadre d’une étude multicentrique qui sera réalisée sous l’égide de l’OMS avec pour objectif d’évaluer cette combinaison sur un plus large nombre de malades.

Premières données sur les néonaticides en France

Aujourd’hui, Anne Tursz et Jon M. Cook de l’Unité Inserm 988 « CERMES 3 » dévoilent les premières données sur les néonaticides, ces décès survenant le jour de la naissance. Bien que de tels décès aient toujours existé, les chercheurs ont montré leur sous-estimation en comptabilisant 5,4 fois plus de néonaticides dans les données judiciaires que dans les statistiques officielles de mortalité. En analysant les dossiers judiciaires de 3 régions de France sur une période de 5 ans (1996-2000), les chercheurs sont également parvenus, pour la 1ère fois hors services cliniques, à identifier les caractéristiques sociales et psychologiques des mères auteurs de néonaticides.

…Une sous-estimation du nombre de cas – Le profil des mères décrypté

Les résultats publiés dans l’édition Fetal & Neonatal de la revue Archives of Disease in Childhood sont disponibles en ligne : http://fn.bmj.com/content/early/2010/11/25/adc.2010.192278.abstract

Le terme « néonaticide » a été inventé dans les années 70 par Philip J. Resnick pour définir les infanticides survenant dans les premières 24h de vie. Ces dernières années, la couverture médiatique de cas sensationnels, tels que la découverte de 8 corps de nouveau-nés dans le nord de la France en juillet, laissait supposer une accentuation du phénomène. Mais à ce jour, il existe peu de données pour évaluer son ampleur et son évolution dans le temps. En 2005, l’analyse du nombre d’homicides chez les nourrissons de moins d’un an (infanticides) avait déjà révélé une sous-estimation de ce problème. Depuis, Anne Tursz et Jon M. Cook se sont penchés sur les néonaticides, ces décès peu connus et souvent associés, dans les médias, au « déni de grossesse ». L’étude rétrospective a été menée dans 26 tribunaux de 3 régions françaises (Bretagne, Ile-de-France, Nord-Pas de Calais), comportant plus d’un tiers des naissances du territoire métropolitain entre 1996 et 2000. Les chercheurs ont recueilli les données judiciaires correspondant aux décès de nouveau-nés survenant pendant cette période.

Par recoupement avec les statistiques officielles de mortalité (1), l’analyse des données provenant des tribunaux a permis de chiffrer la sous-estimation globale des néonaticides. Les chercheurs rapportent 2,1 néonaticides sur 100 000 naissances contre 0.39 dans les statistiques officielles, soit 5,4 fois plus de néonaticides dans les données judiciaires.

L’étude épidémiologique menée par Anne Tursz et ses collaborateurs rapporte également les principales caractéristiques des mères auteurs de néonaticides. Sur un total de 27 cas de néonaticides (dont 9 où la mère n’a jamais été retrouvée), les chercheurs ont dressé le profil des mères formellement identifiées comme étant à l’origine du décès. Leurs catégories professionnelles ont été comparées à celles de la population générale du même âge et des mêmes régions. En parallèle, le contenu des expertises psychiatriques et médico-psychologiques a été analysé.

Le profil des mères néonaticides

  • L’âge moyen des mères est de 26 ans.
  • 1/3 d’entre elles avait au moins 3 enfants.
  • Plus de la moitié vivait avec le père de l’enfant.
  • Les 2/3 avaient une activité professionnelle.
  • Leur catégorie socioprofessionnelle ne différait pas de celle des femmes de la population générale.
  • Ces femmes avaient peu confiance en elles, présentaient une certaine immaturité, des carences affectives, une forte dépendance à l’autre, voire une peur extrême de l’abandon.
  • Elles n’avaient pas de maladies mentales caractérisées et leur discernement n’était pas aboli ni altéré au moment des faits.
  • Toutes les grossesses ont été cachées à la famille et aux amis.
  • La contraception n’était pas utilisée.
  • Aucune naissance n’a été déclarée à la sécurité sociale ni suivie médicalement.
  • La plupart des femmes ont mis l’enfant au monde en secret, seule.
  • Aucun cas de « déni de grossesse » n’a été constaté.


Les résultats de cette étude ouvrent de nouvelles perspectives en termes de prévention. Les données montrent par exemple que l’ensemble des mères n’a pas eu recours à la contraception du fait d’un manque de connaissances, d’une utilisation irrégulière ou d’un refus de principe. Pour Anne Tursz, « identifier le profil de ces mères permettra de mieux cibler à l’avenir les femmes vulnérables afin de leur proposer des solutions adaptées. Les données recueillies suggèrent que l’action préventive exclusivement tournée vers les jeunes, les pauvres, les femmes seules, sans emploi ou avec un déni de grossesse, comme on le voit dans les médias, n’est pas appropriée ».

Les auteurs soulignent qu’il serait important de développer une collecte de données sur les causes de décès des nourrissons au niveau national, de manière prospective et en réalisant des études cas/témoins. En effet, seule une telle approche permettrait de développer une action préventive ciblée, grâce à l’identification scientifiquement solide de facteurs de risque maternels, estiment les chercheurs.

Note
(1) Etablies grâce au codage des causes de décès à l’aide de la Classification internationale des maladies (CIM) de l’Organisation mondiale de la santé (OMS)

Essai Bonami : Résultats d’une nouvelle approche de thérapie cellulaire pour le cœur

Réparer le muscle cardiaque et reconstituer le tissu cardiaque après un infarctus par injection des cellules de la moelle osseuse du patient, c’est l’approche thérapeutique développée par l’étude française BONAMI(1) coordonnée par le Pr Patricia Lemarchand (Unité Inserm 915, l’Institut du thorax, Nantes) dont les résultats viennent d’être publiés dans The European Heart Journal.

Cette étude a été réalisée grâce à un réseau qui réunit les CHU de Nantes, de Toulouse, de Lille, de Créteil, de Montpellier et de Grenoble, et l’unité Inserm 915 au sein de l’institut du thorax. Elle a bénéficié d’un financement du programme national hospitalier de recherche clinique (ministère de la santé), de la Fondation de France et de l’AFM grâce aux dons du Téléthon.

Mené entre 2005 et 2009, l’essai BONAMI a inclus 101 patients de moins de 75 ans, hospitalisés pour un premier infarctus du myocarde, grave et récent. L’infarctus est provoqué par l’obstruction des artères qui mènent au coeur et qui ne peuvent plus l’oxygéner correctement. Tous les patients ont été traités par angioplastie*. La moitié d’entre eux ont reçu en plus une injection de leurs propres cellules de la moelle osseuse (cellules autologues) pour tenter de réparer la zone du muscle cardiaque lésée lors de l’infarctus. La moelle osseuse a été prélevée, sous anesthésie locale, chez ces patients sur un os du bassin, le 9ème jour après l’infarctus. Les cellules ont été concentrées puis réinjectées directement dans l’artère coronaire.

Résultat : la thérapie cellulaire cardiaque a eu un effet bénéfique sur le muscle cardiaque, 3 mois après l’infarctus. Les patients ayant reçu le traitement par thérapie cellulaire ont eu une meilleure récupération de leur muscle cardiaque que les patients qui n’ont pas été traités par thérapie cellulaire.

Ceci suggère que les cellules injectées ont stimulé et augmenté les capacités physiologiques de réparation post-infarctus du muscle cardiaque. L’étude a également identifié les facteurs prédictifs de réussite de cette thérapie cellulaire selon le profil des malades. Une analyse comparant les sous-groupes de patients a ainsi permis de souligner le rôle néfaste du tabagisme ainsi que de la présence d’obstruction des petits vaisseaux du muscle cardiaque à l’IRM, un signe de gravité de l’infarctus. Un essai clinique européen recrutant uniquement des patients non-fumeurs permettra de confirmer l’intérêt de la thérapie cellulaire chez ces patients.

La thérapie par greffe de cellules autologues présente, en effet, un plusieurs avantages pour les malades : Cette thérapie ne nécessite pas d’intervention chirurgicale. Les cellules sont obtenues sous simple anesthésie locale et ré-administrées au patient dans les heures qui suivent, limitant ainsi les manipulations. Les propriétés biologiques de ces cellules sont, en outre, bien connues puisqu’elles sont utilisées depuis plus de 40 ans pour des greffes de moelle osseuse dans le traitement de leucémies.

Parallèlement à cette stratégie destinée à limiter les séquelles d’infarctus, l’équipe du Pr Lemarchand participe à une autre étude menée par le Pr Roncalli au CHU de Toulouse. Il s’agit, chez des patients au stade d’insuffisance cardiaque chronique très évoluée d’injecter une sous-population de cellules souches autologues de la moelle osseuse (cellules souches mésenchymateuses) directement dans le muscle cardiaque, pour améliorer les performances fonctionnelles cardiaques. Cette stratégie est actuellement en cours d’évaluation dans un petit groupe de patients (essai MESAMI).

Si ces différents résultats se confirment, cette nouvelle approche par greffe de cellules souches autologues pourrait offrir à des milliers de personnes victimes d’infarctus du myocarde grave chaque année une nouvelle perspective thérapeutique, permettant de diminuer les séquelles potentielles de l’infarctus en assurant une meilleure récupération du muscle cardiaque.

Notes
(1) BONe marrow cells in Acute Myocardial Infarction
(*) Intervention sous anesthésie locale qui consiste à introduire un ballonnet pour dilater l’artère à l’endroit du rétrécissement

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