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La profonde réorganisation des réseaux cérébraux dans le coma

Des chercheurs de l’Inserm et du CNRS à l’Université Joseph Fourier de Grenoble, en collaboration avec des chercheurs de l’Université de Cambridge et de Strasbourg, et des cliniciens du CHU de Strasbourg, ont analysé les données de 17 patients dans le coma à partir des données d’IRM fonctionnelle. Ils ont pu mettre en évidence, chez ces patients, une réorganisation des réseaux cérébraux. Ces résultats, parus dans la revue PNAS datée du 26 novembre 2012, pourraient aider les cliniciens dans l’élaboration du diagnostic en cas de coma.

Les chercheurs se sont penchés sur l’analyse des réseaux cérébraux de patients cérébrolésés (non traumatisés) dans le coma, un état où la personne est considérée comme inconsciente.

Les auteurs de l’étude ont employé une méthodologie originale, basée sur la théorie des graphes, des images construites à partir de données d’IRM fonctionnelle au repos et à l’aide de méthodes robustes de traitement statistique du signal. Des index d’efficacité locale et globale des réseaux cérébraux fonctionnels ont été obtenus chez 17 patients cérébrolésés, et chez 20 volontaires sains. Les corrélations de 417 régions cérébrales ont été extraites afin de réaliser les graphes de connexions cérébrales à partir des corrélations statistiquement significatives.

Les chercheurs du CNRS au « GIPSA lab », de l’unité Inserm 836 « Grenoble Institut des neurosciences » et du Behavioural and Clinical Neuroscience Institute à Cambridge, en collaboration avec des cliniciens du CHU de Strasbourg, ont pu mettre en évidence chez les patients cérébrolésés (non traumatisés) dans le coma, une réorganisation des réseaux cérébraux.

Les résultats montrent que la connectivité cérébrale globale est conservée chez les patients dans le coma en comparaison avec les volontaires sains. En analysant la connectivité au niveau local, les auteurs de l’étude ont observé que certaines régions cérébrales fortement connectées (appelées « hubs ») chez les volontaires sains, sont plus faiblement connectées chez les patients dans le coma. Et inversement, des régions moins densément connectées du réseau chez le sujet sain deviennent des « hubs » chez les patients dans le coma.

Représentations cérébrales obtenues à partir des graphes de connectivité

Photos: © Sophie Achard – Petra Vertes

Selon une hypothèse en cours, les troubles de la conscience chez les patients en état de coma persistant seraient liés à des phénomènes de déconnexions entre certaines régions corticales, en particulier le précunéus. Les résultats de ces travaux vont dans ce sens. « La topologie des connexions cérébrales a bien résisté d’un point de vue global au traumatisme en réorganisant les régions les plus connectées du réseau. Il semble donc que le coma puisse être lié à des changements dans la localisation des « hubs » parmi les réseaux cérébraux », suggère Chantal Delon Martin, chargée de recherche à l’Inserm.  

L’évaluation des lésions cérébrales et le coma

Le patient peut traverser différents états cliniquement définis lorsqu’il présente des lésions cérébrales: l’état végétatif caractérisé par la préservation du cycle éveil-sommeil (ouverture des yeux spontanée, respiration autonome…) ; l’état de conscience minimale témoignant d’une certaine conscience de l’environnement (capacité de suivre des yeux, réagir à une stimulation) ; le syndrome de verrouillage (« locked in » syndrome) où le patient est paralysé mais conscient (il communique avec les yeux) ; la mort cérébrale lorsque le coma est irréversible (électroencéphalogramme plat, absence de flux sanguin).

Le coma (du grec κῶμα kôma signifiant « sommeil profond ») est un de ces différents états où l’on observe une abolition de la conscience de soi et du monde extérieur, qui survient suite à un accident (cérébral, cardiaque, …). Il existe deux phases de coma : la phase de coma dite « aigüe » (quelques jours après l’accident) et la phase dite « chronique » (au-delà d’un mois). La réorganisation cérébrale a été observée par les chercheurs lors de la phase « aigüe », lors de laquelle on ne sait pas vers quel type de coma le patient va évoluer.

L’évaluation des lésions cérébrales chez les patients dans le coma se fait actuellement par l’examen clinique, l’IRM morphologique, les potentiels évoqués et par le SPECT (Tomodensitométrie par émission photonique) ou la TEP (Tomographie par émission de positons). « Les résultats de cette étude pourraient aider les cliniciens dans l’élaboration difficile du diagnostic des patients dans le cas de coma car cette méthode permet de caractériser chaque patient individuellement », concluent les chercheurs.

Les bactéries intestinales, facteur d’aggravation des maladies liées à l’obésité

Les bactéries de l’intestin (ou microbiote intestinal) sont responsables du développement des complications métaboliques du foie associés à l’obésité. Pour la première fois, des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm établissent ce lien de causalité grâce à des transplantations de bactéries intestinales chez des souris. Publiés en ligne sur le site de la revue Gut le 29 novembre 2012, ces résultats laissent entrevoir des pistes préventives et thérapeutiques basées sur la maîtrise du microbiote intestinal pour enrayer le diabète de type 2 ou les maladies hépatiques liées à l’obésité.

© Fotolia

Un certain nombre de maladies hépatiques sont associées au syndrome métabolique et surviennent notamment chez les personnes obèses. Ces pathologies se déclinent en plusieurs stades : depuis la stéatose hépatique caractérisée par le stockage de lipides dans le foie et qui affecte 80% des personnes obèses jusqu’à la cirrhose pour 20 à 30% d’entre eux.

Le métabolisme des individus ne réagit pas de manière identique à un même régime riche en graisses.


Partant de ce constat, une équipe de l’Inra a voulu tester, en collaboration avec une équipe Inserm, le rôle des milliards de bactéries qui peuplent le tube digestif (le microbiote intestinal) sur la survenue ou l’aggravation des maladies du foie associées à l’obésité. Pour établir le rôle réel de ces bactéries intestinales, les chercheurs ont effectué des transplantations de microbiote chez des souris ne possédant pas de germe. Un groupe a reçu le microbiote intestinal d’une souris présentant une insulino-résistance et une stéatose hépatique tandis qu’un autre groupe a reçu le microbiote d’une souris saine. Nourries pendant 16 semaines avec un régime hyperlipidique, tous les animaux sont devenus obèses mais ceux qui avaient reçu le microbiote de la souris insulino-résistante et stéatosique ont développé une hyper-glycémie et une hyper-insulinémie, au contraire des autres animaux qui n’ont pas développé ces complications métaboliques. De plus, l’examen des tissus hépatiques révèle une stéatose plus importante dans le premier groupe, analyse confirmée par une concentration de lipides plus élevée dans le foie de ces souris (voir photos ci-dessous). L’analyse de la composition du microbiote par séquençage a par ailleurs mis en évidence des espèces bactériennes différentes dans les deux groupes de souris.

Ces résultats révèlent que la composition du microbiote intestinal (qui dépend de facteurs très divers : alimentation, génétique, environnement…) détermine le développement des pathologies associées au syndrome métabolique. Si on ne connait pas le mécanisme d’action de ces bactéries,

cette étude suggère qu’une maîtrise ou des transplantations de microbiote intestinal pourraient constituer de nouvelles voies pour la prévention ou le traitement du diabète de type 2 ou des maladies du foie liées à l’obésité.

  

Coupes de foie des souris associées au microbiote de la souris présentant des désordres métaboliques (à gauche) ou au microbiote de la souris sans désordre métabolique (à droite). Seules les souris associées au « mauvais » microbiote (à gauche) développent une stéatose hépatique massive en réponse à un régime hyperlipidique (on distingue nettement les gouttelettes de lipides (en blanc)).

© Stephan Bouet, Atelier d’histologie, GABI, INRA


[1] Le syndrome métabolique décrit un état qui est considéré comme préfigurant plusieurs maladies graves : diabète de type 2, troubles cardiovasculaires, accident vasculaire cérébral (AVC).

[2] L’insulino-résistance est caractéristique de l’obésité. Pendant la période d’insulino-résistance, le pancréas des personnes obèses sécrète toujours de l’insuline mais celle-ci n’agit plus sur ces récepteurs : c’est le phénomène d’insensibilisation. Malgré l’insuline, le glucose ne pénètre donc plus autant dans les cellules et s’accumule dans la circulation sanguine ; d’où l’augmentation de la glycémie (hyper-glycémie). Cette augmentation stimule une hypersécrétion de l’insuline du pancréas (hyper-insulinémie).

Prédire l’âge de la ménopause chez les femmes ayant eu un cancer pédiatrique

Des chercheurs de l’Inserm, de l’AP-HP, de l’Institut Gustave Roussy et de l’Université Paris-Sud ont étudié l’âge de la ménopause d’une cohorte de 706 femmes ayant eu un cancer dans l’enfance. Les données révèlent que ces femmes, en particulier celles qui ont subi une ovariectomie unilatérale ou été traitées par des agents alkylants et reçu une dose d’irradiation au niveau des ovaires, ont une avance de 4 à 7 ans de l’âge moyen de la ménopause. Cette étude apporte des données importantes sur la fenêtre de fertilité des femmes ayant eu un cancer dans l’enfance, des informations sur les facteurs de risque associés mais ne confirme pas le risque élevé de ménopause précoce (avant 40 ans) rapporté par les études américaines.

Les résultats sont publiés dans la revue Human Reproduction datée du 15 novembre.

Les femmes ayant eu un cancer dans l’enfance sont connues pour être à risque d’avoir une ménopause précoce. Cependant, les données sur les facteurs de risque associés sont limitées. Des chercheurs de l’unité 1018 « Centre d’Epidémiologie et de santé publique (CESP) » (Inserm/Université Paris-Sud/Institut Gustave Roussy) et de l’AP-HP, ont analysé les données d’une cohorte française, Euro2k, de 1522 survivants d’un cancer pédiatrique diagnostiqué avant l’âge de 18 ans entre 1945 et 1986 afin d’étudier initialement leur mortalité. Chez les femmes de cette cohorte ayant été traitées par radiothérapie, les doses de radiations reçues au niveau des ovaires ont été estimées. Dans cette cohorte, 706 femmes ont fourni un questionnaire détaillé sur leur état de santé. Parmi elles, 32% ont déjà atteint l’âge de 40 ans, 7% ont plus de 50 ans. L’équipe de recherche a  étudié l’âge de la ménopause des femmes et les facteurs de risques potentiellement associés. Les auteurs de l’étude se sont appuyés sur des auto-questionnaires adressés aux femmes pour obtenir des informations sur la ménopause, sans mesure des taux de l’hormone FSH.

L’analyse des données montre que 97 femmes (13,7%) ont été ménopausées à un âge médian de 44 ans, soit 7 ans plus tôt que dans la population générale. Pour un tiers d’entre elles (36%), la ménopause était secondaire à une chirurgie.

Les chercheurs se sont penchés sur les facteurs de risque de ménopause chez ces femmes qui ont subi des traitements variés pendant l’enfance pour soigner leur cancer. Il apparait que le statut pubertaire au moment de la prise du traitement est associé au risque de ménopause (ménopause non-chirurgicale). A un âge donné, le risque maximal d’être ménopausée est observé chez les femmes ayant été traitées après le début de la puberté par des agents alkylants (seuls ou associés à une dose même minime d’irradiation au niveau des ovaires comme 0.01 Gray). La ménopause survient 4 ans plus tôt en moyenne chez les femmes ayant été exposées à ces agents. Le fait d’avoir subi une ovariectomie unilatérale est également associé à une avance de 7 ans de l’âge de la ménopause (ménopause chirurgicale principalement).

Les résultats montrent une avance de l’âge de la ménopause chez les femmes ayant eu un cancer dans l’enfance mais ne confirment pas le risque élevé d’une ménopause précoce (c’est-à-dire avant 40 ans) ayant été rapporté par les études américaines, probablement dû à la différence entre les populations étudiées (pas de leucémies et peu de lymphomes dans la population de la cohorte Euro2k).

« Dans cette cohorte, parmi lesquelles peu de femmes ont reçu une chimiothérapie à fortes doses pour transplantation médullaire, seulement 2.1% d’entre elles (soit le double de l’incidence dans la population générale) ont développé une ménopause précoce avant 40 ans. » explique Cécile Teinturier, premier auteur de l’étude. Les principaux facteurs de risque associés à ces cas de ménopause précoce sont : l’âge plus élevé des femmes lors du traitement du cancer, la dose d’agents alkylants, tels que le Cyclophosphamide ou le Melphalan, reçue dans le cadre d’une transplantation médullaire et la dose d’irradiation aux ovaires.

« Cette étude apporte des informations sur les facteurs de risque de réduction de la fenêtre de fertilité des femmes ayant eu un cancer pédiatrique. Ces nouvelles données devraient permettre d’informer les patientes à risque de ménopause précoce pour leur conseiller de ne pas retarder leur 1ère grossesse après 30 ans et de rassurer les femmes pour lesquelles le risque est faible »

conclut Cécile Teinturier.

La cohorte Euro2K va être étendue à tous les sujets traités pour un cancer solide avant l’âge de 18 ans et avant l’année 2000 en France, ce qui permettra d’étudier l’impact des chimiothérapies à fortes doses sur l’incidence de ménopause précoce.

METACARDIS : un projet européen qui décrypte les gènes de la flore intestinale responsables des maladies cardio-métaboliques

Le projet européen METACARDIS (Metagenomics in Cardiometabolic Diseases), coordonné par l’Inserm, vise à étudier le rôle de la flore intestinale dans le développement des maladies cardio-métaboliques. Grâce au soutien de la Commission Européenne, quatorze partenaires de six pays européens s’engagent sur 5 ans à traduire les résultats obtenus en nouvelles méthodes de diagnostic et de traitement de ces pathologies, dans un esprit de médecine personnalisée. Ce projet implique également des chercheurs et cliniciens de l’Institut Hospitalo-Universitaire ICAN.

Le projet METACARDIS a pour but le développement et la mise en place de traitements personnalisés des patients atteints de maladies cardio-métaboliques pour répondre à l’urgence d’une meilleure prise en charge, et diminuer le fardeau socio-économique pour le système de santé. En effet, les maladies cardio-métaboliques – qui regroupent les maladies cardiovasculaires, les maladies métaboliques et l’obésité représentent une cause majeure de mortalité et de morbidité dans le monde. Elles sont associées à un coût socio-économique considérable, puisqu’on estime les seuls coûts des maladies cardiovasculaires à plus de 192 milliards d’euros par an pour l’économie européenne (57% dus aux traitements directs, 21% à la perte de productivité et 22% dus à la prise en charge indirecte[1]).

L’objectif de METACARDIS est d’étudier l’impact des changements de la flore intestinale sur l’apparition et la progression des maladies cardio-métaboliques et des pathologies associées. Ces pathologies se manifestent de façon très hétérogène et sont vraisemblablement reliées les unes aux autres par des voies et des dysfonctions initiales communes. Ce constat rend indispensable une connaissance accrue des mécanismes physiopathologiques, la mise en place d’un diagnostic précoce et fin, ainsi que de traitements adaptés à chaque pathologie. C’est-à-dire :

  • Trouver des nouvelles cibles et voies biologiques partagées jouant un rôle dans la progression des maladies cardio-métaboliques.
  • Valider les cibles et bio-marqueurs venant de la flore intestinale.
  • Affiner l’analyse des profils cliniques des patients par un phénotypage moléculaire.
  • Développer de nouveaux systèmes (logiciels) pour l’intégration des données venant de l’environnement et des informations cliniques et biologiques des patients.

METACARDIS représente la première étude systémique pour corréler la flore intestinale et les maladies cardio-métaboliques chez l’homme.

Le projet allie des groupes de chercheurs européens multidisciplinaires et des experts du secteur de la biotechnologie et de l’industrie, qui auront accès à des technologies de pointe pour faire progresser le développement de nouvelles stratégies préventives et thérapeutiques des maladies cardio-métaboliques. Parmi ces équipes, celles de Karine Clément et Dominique Gauguier de l’unité Inserm 872 « Centre de recherche des Cordeliers » et de l’Institut Hospitalo-Universitaire ICAN, de Serge Hercberg de l’unité Inserm 557 « Epidémiologie nutritionnelle »,  d’Hervé Blottière, de Joel Dore et de Dusko Ehrlich de l’INRA.

Les études préliminaires sur lesquelles s’appuie le projet METACARDIS

Ces dernières années, la caractérisation génomique de la flore intestinale, c’est-à-dire l’ensemble du génome bactérien de l’intestin, a ouvert de nouvelles perspectives dans la connaissance fondamentale de possibles voies partagées entre les différentes pathologies que composent les maladies cardio-métaboliques.

Dans le domaine de l’oncologie, des signatures biologiques ont été identifiées comme permettant de prédire les caractéristiques des tumeurs. De même, des travaux ont montré que des modèles d’expression des gènes de la flore intestinale varient dans les différentes affections cardio-métaboliques. Des patients obèses présentant une résistance à l’insuline, un syndrome inflammatoire, une dyslipidémie et/ou et une dérégulation du glucose sont caractérisés par une altération de la diversité et de la composition de la flore microbienne intestinale. Certaines espèces bactériennes de la flore intestinale ont même été trouvées associées à des pathologies vasculaires et coronariennes. Ainsi, des déséquilibres de la flore digestive pourraient contribuer au développement d’affections cardio-métaboliques.

Les patients impliqués dès la fin de l’année 2012

Dés le début du projet – fin 2012 – METACARDIS conduira les premières études sur une cohorte de patients déjà existante (projets MetaHIT et Micro-Obes ; > 200 sujets), laquelle donnera un accès immédiat à de nombreuses données cliniques, médicales et environnementales ainsi qu’à des échantillons biologiques. Ceci permettra d’entreprendre une première recherche sur des biomarqueurs des maladies cardio-métaboliques par approche métabolomique et profilage métagénomique. Une deuxième cohorte de patients avec des maladies cardio-métaboliques à différents stades sera mise en place au cours du projet dans 3 pays (France, Danemark, Allemagne) (fin du recrutement prévu mi-2015). Plus de 2000 patients dont près de la moitié, sera collectée dans le pôle cœur et métabolisme de l’Hôpital Pitié-Salpêtrière.

Des informations sur le style de vie (nutrition, activité physique et des facteurs psychosociaux) seront intégrées aux données cliniques et biologiques des patients pour évaluer leur influence sur la flore intestinale et la progression des maladies associées. Ces données seront combinées avec des études interventionnelles reconnues pour diminuer les risques des maladies cardio-métaboliques.

Pour en savoir plus


[1] Leal J. et al, 2012, Economic Costs In: European Cardiovascular Disease Statistics

Annonce des Prix Inserm 2012

Les Prix Inserm 2012 de la recherche médicale seront remis le lundi 3 décembre 2012 au Collège de France. Cette année, le Grand Prix Inserm sera décerné au professeur Philippe Sansonetti, en présence de Marisol Touraine, ministre des Affaires sociales et de la Santé et Geneviève Fioraso, ministre de l’Enseignement supérieur et de la Recherche et du professeur André Syrota, Président-directeur général de l’Inserm. Cette distinction est destinée à rendre un hommage appuyé à une personnalité de la recherche scientifique dont les travaux ont contribué aux progrès dans la connaissance de la physiologie humaine, en thérapeutique et plus largement dans le domaine de la santé.

  • Grand Prix Inserm  – Philippe Sansonetti

© Vincent Capman/Paris Match/Inserm

Le Grand Prix Inserm 2012 est attribué au Professeur Philippe Sansonetti, directeur de l’Unité Inserm 786 « Colonisation et invasion microbienne des muqueuses », à l’Institut Pasteur de Paris, en reconnaissance de ses travaux de recherche sur l’infection microbienne.

Il a été le premier à mettre au jour les bases génétiques de la virulence des bactéries, notamment de Shigella, responsable de la dysenterie, dont il a étudié l’intégralité des étapes nécessaires au processus infectieux.

Le lauréat a obtenu, avec Pascale Cossart, la coordination du  LabEx  » Biologie intégrative des maladies infectieuses émergentes »

Découvrir son portrait dans le n°11 de Science & Santé p.12-13

Sa biographie détaillée est disponible sur le site web du collège de France

  • Prix international – Ingrid Grummt

[break]Le prix international est attribué au Professeur Ingrid Grummt du Centre de recherche allemand contre le cancer d’ Heidelberg, en reconnaissance de ses travaux de recherche en épigénétique sur les mécanismes moléculaires qui contrôlent l’expression des gènes.

  • Prix d’Honneur – Jean-Paul Soulillou

[break]Le prix d’Honneur est attribué au Professeur Jean-Paul Soulillou, responsable de l’équipe Inserm  » Régulation lymphocytaire et tolérance » au Centre de recherche en transplantation et immunologie (Unité Inserm 1064) à Nantes, en reconnaissance de ses travaux sur la tolérance des greffes.

Il est notamment à l’origine de la mise au point d’un anticorps « intelligent », largement utilisé pour favoriser les greffes, et s’intéresse à la recherche d’immunosuppresseurs performants.

  • Prix Recherche  – Sophie Ugolini et Jessica Zucman-Rossi

[break]Les prix Recherche sont attribués à :

– Sophie Ugolini, directrice de recherche Inserm au centre d’immunologie de Marseille Luminy pour ses travaux sur le fonctionnement des cellules Natural Killer (NK).

– Jessica Zucman-Rossi, directrice de l’Unité « génomique fonctionnelle des tumeurs solides » à Paris (Unité Inserm 674) pour ses travaux sur l’identification et la compréhension du rôle des interactions géniques dans les tumeurs humaines, notamment les tumeurs d’Ewing. Elle s’attelle maintenant à identifier les mécanismes de constitution d’une tumeur dans les atteintes hépatiques.

  • Prix Innovation – Alain de Cesare et Marc Lopez

[break]Les prix Innovation sont attribués, en reconnaissance de leur action au service de l’accompagnement de la recherche, à :

Alain de Cesare, ingénieur d’étude Inserm au laboratoire d’imagerie fonctionnelle (Unité Inserm 678) à Paris qui travaille sur la conception de logiciels pour l’analyse d’images médicales.

Marc Lopez, ingénieur de recherche Inserm au Centre de recherche en cancérologie de Marseille (Unité Inserm 1068) qui a identifié les molécules d’adhérence appelées nectines.

L’action du vaccin, dépendante de son mode d’administration : nouvelles pistes

L’équipe de Béhazine Combadière, Directrice de recherche Inserm au sein de l’Unité mixte de recherche 945 « Immunité et infection » (Inserm-Université Pierre et Marie Curie) à l’Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, vient de montrer que la réponse immunitaire après vaccination par la voie intradermique déclenche la prolifération de cellules de l’immunité et la maturation de celles-ci dans un site jusque-là considéré comme un site de stockage des cellules « mémoires » de l’immunité : la moelle osseuse. 

Ces travaux sont publiés dans la revue Immunity datée de ce jour. 

La vaccination est le moyen le plus efficace et le moins couteux de protéger contre les maladies infectieuses et permet de sauver 2 à 3 millions de vies chaque année dans le monde.

Néanmoins, les experts discutent l’efficacité des vaccins et tente le développement de nouvelles stratégies contre le VIH, les hépatites, la dengue, les virus de l’influenza. Aujourd’hui les voies d’administration des vaccins et leur efficacité deviennent un sujet de recherche important dans la vaccination. En utilisant un candidat vaccin recombinant VIH, MVA-Gag HIV (Modified-Ankara Virus), Behazine Combadière et son équipe ont montré que suite à l’injection du vaccin dans le derme (intradermique), un infiltrat inflammatoire de cellules neutrophiles est détecté dans l’heure qui suit (Abadie et al. Plos One 2009). Ces cellules neutrophiles transportent l’antigène jusqu’au ganglion par les voies lymphatiques mais aussi, via la circulation sanguine, vers un site inattendu : la moelle osseuse.

Prise en charge des Antigènes vaccinaux par les neutrophiles dans la peau

©Inserm/B. Combadière

Microscopie à fluorescence sur coupe immunohistologique de peau (noyaux des cellules cutanées marqués en bleu) montrant l’infiltrat de neutrophiles (en rose) dans le derme après injection intradermique de vaccin (en vert). Montage d’images de microscopie confocale montrant les neutrophiles (en rose) ayant prise en charge l’angtigène vaccinal (en vert).

Le transport de l’antigène vaccinal vers ce site est dépendant du récepteur de chimiokine CCR1.
Alors que la moelle osseuse est plutôt considérée comme un organe où le pool de cellules mémoires se localise, les chercheurs de l’Inserm ont observé pour la première fois dans la moelle osseuse l’initiation de la prolifération de cellules CD8 naïves en cellules effectrices. L’équipe de recherche a montré que la présentation de l’antigène dans la moelle se fait par les cellules de type myéloïde aux cellules T CD8 naïves. La formation de ce nouveau pool de cellules CD8 s’effectue simultanément à la formation de cellules effectrices dans les ganglions. Or, l’analyse d’expression des gènes est significativement différente des cellules CD8 spécifiques du MVA ganglionnaires. Des analyses utilisant d’autres techniques de biologie moléculaire ont montré que ce pool de cellules CD8 initiant leur division cellulaire dans le microenvironnement de la moelle est probablement destiné à constituer la mémoire immunitaire CD8 indépendamment du pool ganglionnaire.

Ces résultats ont été obtenus dans le cadre du programme européen FP7 CUT’HIVAC (Cutaneous HIV vaccination) pour le développement des voies d’administration de vaccin VIH. Ils apportent des éléments nouveaux importants pour le choix des stratégies vaccinales par la peau.

L’inflammation « naturellement » induite lors de l’injection intradermique (à la différence d’injection sous-cutanée ou intramusculaire) provoque l’activation d’une nouvelle source de cellules CD8 effectrices/mémoires dans la moelle osseuses, différentes en qualité des cellules CD8 ganglionnaires spécifiques de l’antigène. Ainsi, le développement d’adjuvants permettant de cibler le recrutement de cellules inflammatoires, de vaccins atténués induisant cette inflammation locale ainsi que la vaccination intradermique sont autant de pistes de recherche dans l’induction d’une réponse immunitaire et une mémoire pouvant protéger à long terme.

Darragh Duffy a reçu un soutien sous forme de bourse post-doctorale de la part de l’ANRS

Surveillance de la grippe par Internet : démarrage de la deuxième saison de GrippeNet.fr le 15 novembre

©Fotolia

A partir du 15 novembre 2012, les internautes résidant en France auront pour la deuxième année consécutive la possibilité de participer à la surveillance de la grippe, en se connectant sur le site Internet www.grippenet.fr. La première saison de GrippeNet.fr a réuni près de 4 500 participants, et les premières analyses soulignent l’intérêt de poursuivre cette surveillance.

Ce système de surveillance a été lancé fin janvier 2012 par l’équipe du réseau Sentinelles (unité mixte de recherche Inserm – Université Pierre et Marie Curie) et l’Institut de Veille Sanitaire.

Lors de sa première saison hivernale de fonctionnement, entre le 25 janvier et le 30 avril 2012, GrippeNet.fr a permis de collecter une grande quantité de données liées à la grippe. Près de 4 500 internautes se sont inscrits, remplissant plus de 35 000 questionnaires. Les premières analyses sont tout à fait encourageantes, et démontrent notamment que la population de GrippeNet.fr est représentative de la population française, d’un point de vue géographique, sociodémographique ou de son état de santé. Les femmes et les personnes de 50-69 ans sont plus nombreuses que les autres à participer, mais cette particularité est facilement corrigée lors des analyses. La répartition géographique des participants de GrippeNet.fr est proche de celle de la population française. Les participants proviennent des 96 départements de France métropolitaine, de 2 124 communes. 6,2% des participants habitent à Paris.

A partir de cette année, les mineurs ont la possibilité de participer eux aussi à cette surveillance, après accord parental. D’autre part, des actions de communication et de sensibilisation seront cet hiver réalisées dans des écoles primaires, collèges et lycées de Corse. 

Vous résidez en France et vous souhaitez participer à la surveillance de la grippe ?
Rendez-vous sur www.grippenet.fr ou contactez-nous à rf.teneppirg@tcatnoc

Cette étude est coordonnée par l’Inserm, l’Université Pierre et Marie Curie et l’Institut de Veille Sanitaire

Le système GrippeNet.fr permet de recueillir directement auprès de la population française des données épidémiologiques sur la grippe, grâce à Internet. Il complète les systèmes de surveillance traditionnels de la grippe, alimentés par des informations collectées dans les cabinets de médecins libéraux et les hôpitaux. Les données recueillies par GrippeNet.fr n’ont pas vocation à remplacer les informations validées par des professionnels de santé, mais apportent des informations complémentaires, notamment sur les personnes malades qui ne consultent pas de structure de santé. Ces données permettent d’entreprendre des travaux de recherche pour tenter de mieux comprendre la grippe : recherche de facteurs de risque, rôle de l’âge, impact de la vaccination, diffusion de la maladie à l’échelle européenne…

GrippeNet.fr est un projet financé par les pouvoirs publics. Ce projet s’intègre dans une vaste démarche européenne de surveillance des épidémies, et à ce titre, s’insère dans le projet européen Epiwork, financé par la commission européenne, visant à mettre en place des infrastructures de surveillance et de modélisation des épidémies en Europe. L’Espagne rejoint cette année le projet Influenzanet. Lors de l’hiver 2011-2012, dans les 10 pays dotés d’un système comparable à GrippeNet.fr, plus de 47 000 européens ont participé à cette surveillance.

Un nouveau facteur de susceptibilité génétique de la maladie d’Alzheimer découvert grâce à l’étude d’une maladie rare

Une étude internationale de grande ampleur, impliquant des chercheurs français de l’Unité mixte de recherche Inserm-Institut Pasteur Lille-Université Lille Nord de France « Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement », dirigée par Philippe Amouyel, vient de mettre au jour un gène de susceptibilité d’une maladie rare à l’origine de la susceptibilité à une maladie fréquente, la maladie d’Alzheimer, témoignant ainsi de l’hétérogénéité de l’étiologie de la maladie d’Alzheimer. Cette approche de séquençage systématique des exons est détaillée dans un article paru dans la revue The New England Journal of Medicine datée du 14 novembre 2012.

L’ostéodysplasie polykystique lipomembraneuse avec leucoencéphalopathie sclérosante ou maladie de Nasu-Hakola est une affection génétique transmise sur le mode autosomique récessif. La maladie débute vers la trentaine par des douleurs du poignet ou de l’épaule associées à des gonflements articulaires. Des fractures osseuses surviennent pour des traumatismes mineurs. Les radiographies osseuses mettent en évidence des kystes épiphysaires. Apparaissent ensuite de légers changements de la personnalité suivi par des symptômes neurologiques frontaux (euphorie, perte de l’inhibition sociale) évoluant vers une démence à début précoce. Cette affection a été associée à des mutations dans le gène TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2) sur le chromosome 6

Aujourd’hui, des chercheurs britanniques, américains et français, viennent de montrer que sur cette même région du chromosome 6, des mutations du gène TREM2 étaient associées à un risque 5 fois plus élevé de développer une maladie d’Alzheimer à début tardif. Un séquençage complet a été réalisé chez 281 individus avec une maladie d’Alzheimer et 504 témoins. L’analyse du gène TREM2 a permis de montrer un excès de mutations de TREM2 chez les malades par rapport aux témoins. La caractérisation d’une de ces mutations de TREM2, dans de très larges échantillons de populations de patients atteints de maladie d’Alzheimer a permis aux chercheurs de mesurer précisément la force importante de cette association entre mutation de TREM2 et la maladie. Enfin une étude de réplication a été réalisée dans une autre série indépendante de 1994 cas et 4602 contrôles qui est venue confirmer cette forte association (OR=4,97 IC95% [2,42-10,21], P<6.10-6).

Ces résultats sont aussi confirmés dans le même numéro de la revue The New England Journal of Medicine par une équipe islandaise qui montre également que ce gène est un facteur de risque de maladie d’Alzheimer dans la population finlandaise ainsi que dans d’autres populations européennes.

Une analyse anatomopathologique de six individus présentant des variants du gène TREM2 a mis en évidence des lésions cérébrales de type Alzheimer. L’étude de l’expression du gène TREM2 dans des cerveaux humains normaux a permis de montrer une localisation importante dans la substance blanche et dans l’hippocampe et le cortex. Dans un modèle de souris transgénique de la maladie d’Alzheimer, une augmentation d’expression de TREM2 a été observée dans les cellules microgliales entourant les plaques amyloïdes et les neurones comparativement à des souris normales. Le gène TREM2 code pour une protéine qui participe à l’activation de la réponse immunitaire dans les macrophages et les cellules dendritiques.

Cette découverte à deux conséquences principales. Tout d’abord cette observation permet de mieux comprendre l’implication du système immunitaire dans la maladie d’Alzheimer pour lequel le gène du récepteur du complément 1 (CR1) avait déjà été impliqué dans des travaux antérieurs de l’UMR744 Inserm-Lille2-IPL[1], ouvrant la voie à de nouvelles hypothèses de prise en charge de la maladie d’Alzheimer. Par ailleurs, cette approche de séquençage systématique des exons a permis de trouver un gène de susceptibilité d’une maladie rare à l’origine de la susceptibilité à une maladie fréquente, témoignant ainsi de l’hétérogénéité de l’étiologie de la maladie d’Alzheimer. C’est la perte d’activité de ce gène à l’état homozygote ou hétérozygote qui détermine la nature de l’affection.

Ces résultats qui témoignent des nombreuses avancées dans la compréhension de la maladie d’Alzheimer ont impliqué des équipes du labex Distalz, et ont pu être réalisés en partie grâce au soutien de la Fondation de Coopération Scientifique sur la maladie d’Alzheimer, qui coordonne le volet recherche du Plan de lutte contre la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées, lancé en février 2008.

Avec l’augmentation de la longévité des populations humaines, le nombre de patients atteints de maladie d’Alzheimer tend à augmenter en France et partout dans le monde. Première cause de troubles de la mémoire et des fonctions intellectuelles chez la personne âgée, cette affection constitue donc un enjeu majeur de santé publique.

La maladie d’Alzheimer est l’une des principales causes de dépendance de la personne âgée. Elle résulte d’une dégradation des neurones dans différentes régions du cerveau. Elle se manifeste par une altération croissante de la mémoire, des fonctions cognitives ainsi que par des troubles du comportement conduisant à une perte progressive d’autonomie. En France, la maladie d’Alzheimer touche plus de 850 000 personnes et représente un coût social et économique majeur.

La maladie d’Alzheimer est caractérisée par le développement dans le cerveau de deux types de lésions : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Les plaques amyloïdes proviennent de l’accumulation extracellulaire d’un peptide, le peptide β amyloïde (Aβ), dans des zones particulières du cerveau. Les dégénérescences neurofibrillaires sont des lésions intraneuronales provenant de l’agrégation anormale, sous forme de filaments, d’une protéine appelée protéine Tau.

L’identification des gènes qui participent à la survenue de la maladie d’Alzheimer et à son évolution permettra d’aborder plus rapidement les mécanismes physiopathologiques à l’origine de cette affection, d’identifier des protéines et des voies métaboliques cibles de nouveaux traitements et d’offrir des moyens d’identifier les sujets les plus à risque lorsque des traitements préventifs efficaces seront disponibles


[1] Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with  Alzheimer’s disease.

Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M, Combarros O, Zelenika D, Bullido MJ, Tavernier B, Letenneur L, Bettens K, Berr C, Pasquier F, Fiévet N, Barberger-Gateau P, Engelborghs S, De Deyn P, Mateo I, Franck A, Helisalmi S, Porcellini E, Hanon O; the European Alzheimer’s Disease Initiative Investigators, de Pancorbo MM, Lendon C, Dufouil C, Jaillard C, Leveillard T, Alvarez V, Bosco P, Mancuso M, Panza F, Nacmias B, Bossù P, Piccardi P, Annoni G, Seripa D, Galimberti D, Hannequin D, Licastro F, Soininen H, Ritchie K, Blanché H, Dartigues JF, Tzourio C, Gut I, Van Broeckhoven C, Alpérovitch A, Lathrop M, Amouyel P. Nature Genetics 2009. 41: 1094-1099.

Un système de vision sonore pour les aveugles de naissance

Un système de « vision sonore » permettant à des aveugles de naissance de percevoir les formes d’un visage, d’une maison, et même de lettres et de mots est mis au point par une équipe de l’Université Hébraïque de Jérusalem. Grâce à ce dispositif, les chercheurs montrent que les zones du cortex cérébral dédiées normalement à la lecture s’activent sous l’effet des stimulations chez les personnes aveugles de naissance.
[break]Les résultats de cette étude, réalisée avec le concours de chercheurs du centre de recherche de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/UPMC/AP-HP) et de NeuroSpin (CEA-Inserm), ont été publiés le 8 novembre dans la revue Neuron.

Il est généralement admis que chez les aveugles de naissance, le cortex visuel ne peut se développer de façon normale, au point qu’il sera impossible ultérieurement de retrouver la vue, même en cas de correction de la cécité. En réalité, des aveugles peuvent accéder à une sorte de vision, décrire des objets, et même identifier des lettres et des mots écrits, grâce à un dispositif de « substitution sensorielle » (SSD) transformant les images en sons.

C’est ce que vient de montrer l’étude réalisée au Centre de Neurosciences Edmond et Lily Safra (Université Hébraïque, Jérusalem). Cette étude  a été conçue par les chercheurs de l’Université Hébraïque, qui en ont réalisé la partie expérimentale, avec l’appui scientifique des spécialistes français de neuroimagerie cognitive.

Concrètement, le dispositif comprend une petite caméra vidéo incorporée à des lunettes, un ordinateur portable (ou un Smartphone) transformant l’image en sons, et un casque stéréo pour  entendre ces sons. Par exemple, une ligne oblique sera transformée en un son de plus en plus aigu (ou de plus de plus grave). Le même principe permet de coder sous forme auditive des images beaucoup plus complexes.

©Amir Amedi Lab

Les aveugles peuvent atteindre avec ce système une acuité « visuelle » meilleure que celle qui définit la cécité selon les critères de l’OMS.

Après seulement 70 heures d’un entraînement spécialisé, les aveugles parviennent à classer correctement des images en différentes catégories (visages, maisons, etc.). Ils peuvent également percevoir d’autres informations importantes, comme la localisation des personnes présentes dans la pièce ou quelques expressions faciales. Ils parviennent même à lire des lettres et des mots (toutes les vidéos sur http://brain.huji.ac.il/).

Au-delà des performances autorisées par ce système de substitution sensorielle, les chercheurs de l’Université Hébraïque ont cherché à comprendre ce qui se passe dans le cerveau des aveugles lorsqu’ils apprennent à « voir » grâce aux sons. Pour cela, ils ont mis au point une étude d’IRM fonctionnelle avec un paradigme spécifique.

En particulier, ils ont montré que les régions du cortex normalement dédiées à la perception visuelle, dont l’utilité est incertaine chez les sujets aveugles, sont fortement activées lors de la « vision sonore » de visages, de maisons, de mots, etc.

Non seulement le cortex visuel s’active, mais en outre il montre une spécialisation fonctionnelle « normale » pour les différentes catégories d’objets. Ainsi, chez les sujets voyants, une région bien précise du cortex visuel de l’hémisphère gauche (connue sous le sigle de VWFA), est connue pour s’activer plus fortement lors de la perception de chaînes de lettres que lors de la perception d’autres types d’objets. Or c’est très exactement la même région qui s’active lorsque les sujets aveugles lisent des lettres grâce au dispositif de « vision sonore ».

« Le fait que cette spécialisation pour la lecture se développe après seulement quelques heures d’entraînement, met en évidence un degré remarquable de plasticité cérébrale »

explique Stanislas Dehaene (Centre d’imagerie NeuroSpin). Ces résultats soutiennent l’idée que le cortex dit visuel est en réalité spécialisé pour l’analyse des formes des objets, et qu’il peut exercer cette fonction sur une entrée visuelle (comme c’est en général le cas), mais aussi, en cas de besoin, sur une entrée auditive ou tactile.

« Ces résultats suggèrent qu’il pourrait être possible, moyennant une technologie et une réadaptation appropriées , de ‘réveiller’ certaines régions cérébrales et d’accéder à certains aspects du monde visuel, même après des années, voire une vie entière, de cécité », conclut Laurent Cohen (Centre de recherche de l’ICM).

Sclérose en plaques : Seconde rencontre entre chercheurs et patients organisée par la Fondation ARSEP et l’Inserm

Encourager le dialogue direct entre les chercheurs et les malades

Le vendredi 16 Novembre, les laboratoires Inserm de Bordeaux, Caen, Grenoble, Montpellier, Nantes, Paris, Rennes, Toulouse et les laboratoires CNRS universitaires et hospitalo-universitaires de Marseille ayant reçu le soutien de la Fondation ARSEP, ouvrent leurs portes aux personnes malades et à leur famille.

Pourquoi une telle initiative ? Parce que les malades ont besoin d’être informés sur l’évolution de la recherche et constater qu’elle avance. Parce que les chercheurs prennent ainsi conscience des espoirs placés par les malades. Cette journée nationale unique est celle du dialogue, de la construction d’un espace de savoir partagé entre les chercheurs et les malades.

La Rencontre Chercheurs Patients de 2011 fut pour tous, chercheurs, cliniciens et malades, un moment fort d’échange et de découverte. Face à cet enthousiasme, l’Inserm et l’ARSEP ont souhaité ouvrir cette journée à de nouveaux laboratoires, chercheurs et malades ont répondu présent.

Une collaboration au service des malades

La Fondation ARSEP, grâce aux malades et à ses donateurs, a réuni des fonds pour financer les équipes de recherche et pour informer le public sur la sclérose en plaques (www.arsep.org). L’Inserm a reconnu le rôle essentiel que jouent les associations et les fondations issues de l’engagement des malades en établissant un groupe permanent de réflexion avec les Associations de malades (GRAM) et engagé de multiples actions pour favoriser les collaborations entre scientifiques et associations (www.inserm.fr/associations-de-malades).

La brochure « Une journée dans les laboratoires de recherche autour de la sclérose en plaques » sera disponible sur le site de l’Inserm, rubrique Associations de malades et sur le site de l’ARSEP.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique invalidante. En France, 80 000 personnes en sont atteintes. Dans la plupart des cas, elle apparaît chez de jeunes adultes, autour de 30 ans avec une proportion de 3/4 de femmes et 1/4 d’hommes. Pour l’instant, ni la cause, ni le remède ne sont connus. Seuls existent des traitements aux symptômes de la maladie.

La recherche est le seul espoir des patients.

 

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