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Année : 2012

Annonce des Prix Inserm 2012

Posted on by Priscille Rivière

Les Prix Inserm 2012 de la recherche médicale seront remis le lundi 3 décembre 2012 au Collège de France. Cette année, le Grand Prix Inserm sera décerné au professeur Philippe Sansonetti, en présence de Marisol Touraine, ministre des Affaires sociales et de la Santé et Geneviève Fioraso, ministre de l’Enseignement supérieur et de la Recherche et du professeur André Syrota, Président-directeur général de l’Inserm. Cette distinction est destinée à rendre un hommage appuyé à une personnalité de la recherche scientifique dont les travaux ont contribué aux progrès dans la connaissance de la physiologie humaine, en thérapeutique et plus largement dans le domaine de la santé.

  • Grand Prix Inserm  – Philippe Sansonetti

© Vincent Capman/Paris Match/Inserm

Le Grand Prix Inserm 2012 est attribué au Professeur Philippe Sansonetti, directeur de l’Unité Inserm 786 « Colonisation et invasion microbienne des muqueuses », à l’Institut Pasteur de Paris, en reconnaissance de ses travaux de recherche sur l’infection microbienne.

Il a été le premier à mettre au jour les bases génétiques de la virulence des bactéries, notamment de Shigella, responsable de la dysenterie, dont il a étudié l’intégralité des étapes nécessaires au processus infectieux.

Le lauréat a obtenu, avec Pascale Cossart, la coordination du  LabEx  » Biologie intégrative des maladies infectieuses émergentes »

Découvrir son portrait dans le n°11 de Science & Santé p.12-13

Sa biographie détaillée est disponible sur le site web du collège de France

  • Prix international – Ingrid Grummt

[break]Le prix international est attribué au Professeur Ingrid Grummt du Centre de recherche allemand contre le cancer d’ Heidelberg, en reconnaissance de ses travaux de recherche en épigénétique sur les mécanismes moléculaires qui contrôlent l’expression des gènes.

  • Prix d’Honneur – Jean-Paul Soulillou

[break]Le prix d’Honneur est attribué au Professeur Jean-Paul Soulillou, responsable de l’équipe Inserm  » Régulation lymphocytaire et tolérance » au Centre de recherche en transplantation et immunologie (Unité Inserm 1064) à Nantes, en reconnaissance de ses travaux sur la tolérance des greffes.

Il est notamment à l’origine de la mise au point d’un anticorps « intelligent », largement utilisé pour favoriser les greffes, et s’intéresse à la recherche d’immunosuppresseurs performants.

  • Prix Recherche  – Sophie Ugolini et Jessica Zucman-Rossi

[break]Les prix Recherche sont attribués à :

– Sophie Ugolini, directrice de recherche Inserm au centre d’immunologie de Marseille Luminy pour ses travaux sur le fonctionnement des cellules Natural Killer (NK).

– Jessica Zucman-Rossi, directrice de l’Unité « génomique fonctionnelle des tumeurs solides » à Paris (Unité Inserm 674) pour ses travaux sur l’identification et la compréhension du rôle des interactions géniques dans les tumeurs humaines, notamment les tumeurs d’Ewing. Elle s’attelle maintenant à identifier les mécanismes de constitution d’une tumeur dans les atteintes hépatiques.

  • Prix Innovation – Alain de Cesare et Marc Lopez

[break]Les prix Innovation sont attribués, en reconnaissance de leur action au service de l’accompagnement de la recherche, à :

– Alain de Cesare, ingénieur d’étude Inserm au laboratoire d’imagerie fonctionnelle (Unité Inserm 678) à Paris qui travaille sur la conception de logiciels pour l’analyse d’images médicales.

– Marc Lopez, ingénieur de recherche Inserm au Centre de recherche en cancérologie de Marseille (Unité Inserm 1068) qui a identifié les molécules d’adhérence appelées nectines.

L’action du vaccin, dépendante de son mode d’administration : nouvelles pistes

Posted on by Priscille Rivière

L’équipe de Béhazine Combadière, Directrice de recherche Inserm au sein de l’Unité mixte de recherche 945 « Immunité et infection » (Inserm-Université Pierre et Marie Curie) à l’Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, vient de montrer que la réponse immunitaire après vaccination par la voie intradermique déclenche la prolifération de cellules de l’immunité et la maturation de celles-ci dans un site jusque-là considéré comme un site de stockage des cellules « mémoires » de l’immunité : la moelle osseuse. 

Ces travaux sont publiés dans la revue Immunity datée de ce jour. 

La vaccination est le moyen le plus efficace et le moins couteux de protéger contre les maladies infectieuses et permet de sauver 2 à 3 millions de vies chaque année dans le monde.

Néanmoins, les experts discutent l’efficacité des vaccins et tente le développement de nouvelles stratégies contre le VIH, les hépatites, la dengue, les virus de l’influenza. Aujourd’hui les voies d’administration des vaccins et leur efficacité deviennent un sujet de recherche important dans la vaccination. En utilisant un candidat vaccin recombinant VIH, MVA-Gag HIV (Modified-Ankara Virus), Behazine Combadière et son équipe ont montré que suite à l’injection du vaccin dans le derme (intradermique), un infiltrat inflammatoire de cellules neutrophiles est détecté dans l’heure qui suit (Abadie et al. Plos One 2009). Ces cellules neutrophiles transportent l’antigène jusqu’au ganglion par les voies lymphatiques mais aussi, via la circulation sanguine, vers un site inattendu : la moelle osseuse.

Prise en charge des Antigènes vaccinaux par les neutrophiles dans la peau

©Inserm/B. Combadière

Microscopie à fluorescence sur coupe immunohistologique de peau (noyaux des cellules cutanées marqués en bleu) montrant l’infiltrat de neutrophiles (en rose) dans le derme après injection intradermique de vaccin (en vert). Montage d’images de microscopie confocale montrant les neutrophiles (en rose) ayant prise en charge l’angtigène vaccinal (en vert).

Le transport de l’antigène vaccinal vers ce site est dépendant du récepteur de chimiokine CCR1.
Alors que la moelle osseuse est plutôt considérée comme un organe où le pool de cellules mémoires se localise, les chercheurs de l’Inserm ont observé pour la première fois dans la moelle osseuse l’initiation de la prolifération de cellules CD8 naïves en cellules effectrices. L’équipe de recherche a montré que la présentation de l’antigène dans la moelle se fait par les cellules de type myéloïde aux cellules T CD8 naïves. La formation de ce nouveau pool de cellules CD8 s’effectue simultanément à la formation de cellules effectrices dans les ganglions. Or, l’analyse d’expression des gènes est significativement différente des cellules CD8 spécifiques du MVA ganglionnaires. Des analyses utilisant d’autres techniques de biologie moléculaire ont montré que ce pool de cellules CD8 initiant leur division cellulaire dans le microenvironnement de la moelle est probablement destiné à constituer la mémoire immunitaire CD8 indépendamment du pool ganglionnaire.

Ces résultats ont été obtenus dans le cadre du programme européen FP7 CUT’HIVAC (Cutaneous HIV vaccination) pour le développement des voies d’administration de vaccin VIH. Ils apportent des éléments nouveaux importants pour le choix des stratégies vaccinales par la peau.

L’inflammation « naturellement » induite lors de l’injection intradermique (à la différence d’injection sous-cutanée ou intramusculaire) provoque l’activation d’une nouvelle source de cellules CD8 effectrices/mémoires dans la moelle osseuses, différentes en qualité des cellules CD8 ganglionnaires spécifiques de l’antigène. Ainsi, le développement d’adjuvants permettant de cibler le recrutement de cellules inflammatoires, de vaccins atténués induisant cette inflammation locale ainsi que la vaccination intradermique sont autant de pistes de recherche dans l’induction d’une réponse immunitaire et une mémoire pouvant protéger à long terme.

Darragh Duffy a reçu un soutien sous forme de bourse post-doctorale de la part de l’ANRS

Surveillance de la grippe par Internet : démarrage de la deuxième saison de GrippeNet.fr le 15 novembre

Posted on by Priscille Rivière

©Fotolia

A partir du 15 novembre 2012, les internautes résidant en France auront pour la deuxième année consécutive la possibilité de participer à la surveillance de la grippe, en se connectant sur le site Internet www.grippenet.fr. La première saison de GrippeNet.fr a réuni près de 4 500 participants, et les premières analyses soulignent l’intérêt de poursuivre cette surveillance.

Ce système de surveillance a été lancé fin janvier 2012 par l’équipe du réseau Sentinelles (unité mixte de recherche Inserm – Université Pierre et Marie Curie) et l’Institut de Veille Sanitaire.

Lors de sa première saison hivernale de fonctionnement, entre le 25 janvier et le 30 avril 2012, GrippeNet.fr a permis de collecter une grande quantité de données liées à la grippe. Près de 4 500 internautes se sont inscrits, remplissant plus de 35 000 questionnaires. Les premières analyses sont tout à fait encourageantes, et démontrent notamment que la population de GrippeNet.fr est représentative de la population française, d’un point de vue géographique, sociodémographique ou de son état de santé. Les femmes et les personnes de 50-69 ans sont plus nombreuses que les autres à participer, mais cette particularité est facilement corrigée lors des analyses. La répartition géographique des participants de GrippeNet.fr est proche de celle de la population française. Les participants proviennent des 96 départements de France métropolitaine, de 2 124 communes. 6,2% des participants habitent à Paris.

A partir de cette année, les mineurs ont la possibilité de participer eux aussi à cette surveillance, après accord parental. D’autre part, des actions de communication et de sensibilisation seront cet hiver réalisées dans des écoles primaires, collèges et lycées de Corse. 

Vous résidez en France et vous souhaitez participer à la surveillance de la grippe ?
Rendez-vous sur www.grippenet.fr ou contactez-nous à pbagnpg@tevccrarg.se

Cette étude est coordonnée par l’Inserm, l’Université Pierre et Marie Curie et l’Institut de Veille Sanitaire

Le système GrippeNet.fr permet de recueillir directement auprès de la population française des données épidémiologiques sur la grippe, grâce à Internet. Il complète les systèmes de surveillance traditionnels de la grippe, alimentés par des informations collectées dans les cabinets de médecins libéraux et les hôpitaux. Les données recueillies par GrippeNet.fr n’ont pas vocation à remplacer les informations validées par des professionnels de santé, mais apportent des informations complémentaires, notamment sur les personnes malades qui ne consultent pas de structure de santé. Ces données permettent d’entreprendre des travaux de recherche pour tenter de mieux comprendre la grippe : recherche de facteurs de risque, rôle de l’âge, impact de la vaccination, diffusion de la maladie à l’échelle européenne…

GrippeNet.fr est un projet financé par les pouvoirs publics. Ce projet s’intègre dans une vaste démarche européenne de surveillance des épidémies, et à ce titre, s’insère dans le projet européen Epiwork, financé par la commission européenne, visant à mettre en place des infrastructures de surveillance et de modélisation des épidémies en Europe. L’Espagne rejoint cette année le projet Influenzanet. Lors de l’hiver 2011-2012, dans les 10 pays dotés d’un système comparable à GrippeNet.fr, plus de 47 000 européens ont participé à cette surveillance.

Un nouveau facteur de susceptibilité génétique de la maladie d’Alzheimer découvert grâce à l’étude d’une maladie rare

Posted on by Priscille Rivière

Une étude internationale de grande ampleur, impliquant des chercheurs français de l’Unité mixte de recherche Inserm-Institut Pasteur Lille-Université Lille Nord de France « Santé publique et épidémiologie moléculaire des maladies liées au vieillissement », dirigée par Philippe Amouyel, vient de mettre au jour un gène de susceptibilité d’une maladie rare à l’origine de la susceptibilité à une maladie fréquente, la maladie d’Alzheimer, témoignant ainsi de l’hétérogénéité de l’étiologie de la maladie d’Alzheimer. Cette approche de séquençage systématique des exons est détaillée dans un article paru dans la revue The New England Journal of Medicine datée du 14 novembre 2012.

L’ostéodysplasie polykystique lipomembraneuse avec leucoencéphalopathie sclérosante ou maladie de Nasu-Hakola est une affection génétique transmise sur le mode autosomique récessif. La maladie débute vers la trentaine par des douleurs du poignet ou de l’épaule associées à des gonflements articulaires. Des fractures osseuses surviennent pour des traumatismes mineurs. Les radiographies osseuses mettent en évidence des kystes épiphysaires. Apparaissent ensuite de légers changements de la personnalité suivi par des symptômes neurologiques frontaux (euphorie, perte de l’inhibition sociale) évoluant vers une démence à début précoce. Cette affection a été associée à des mutations dans le gène TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2) sur le chromosome 6

Aujourd’hui, des chercheurs britanniques, américains et français, viennent de montrer que sur cette même région du chromosome 6, des mutations du gène TREM2 étaient associées à un risque 5 fois plus élevé de développer une maladie d’Alzheimer à début tardif. Un séquençage complet a été réalisé chez 281 individus avec une maladie d’Alzheimer et 504 témoins. L’analyse du gène TREM2 a permis de montrer un excès de mutations de TREM2 chez les malades par rapport aux témoins. La caractérisation d’une de ces mutations de TREM2, dans de très larges échantillons de populations de patients atteints de maladie d’Alzheimer a permis aux chercheurs de mesurer précisément la force importante de cette association entre mutation de TREM2 et la maladie. Enfin une étude de réplication a été réalisée dans une autre série indépendante de 1994 cas et 4602 contrôles qui est venue confirmer cette forte association (OR=4,97 IC95% [2,42-10,21], P<6.10-6).

Ces résultats sont aussi confirmés dans le même numéro de la revue The New England Journal of Medicine par une équipe islandaise qui montre également que ce gène est un facteur de risque de maladie d’Alzheimer dans la population finlandaise ainsi que dans d’autres populations européennes.

Une analyse anatomopathologique de six individus présentant des variants du gène TREM2 a mis en évidence des lésions cérébrales de type Alzheimer. L’étude de l’expression du gène TREM2 dans des cerveaux humains normaux a permis de montrer une localisation importante dans la substance blanche et dans l’hippocampe et le cortex. Dans un modèle de souris transgénique de la maladie d’Alzheimer, une augmentation d’expression de TREM2 a été observée dans les cellules microgliales entourant les plaques amyloïdes et les neurones comparativement à des souris normales. Le gène TREM2 code pour une protéine qui participe à l’activation de la réponse immunitaire dans les macrophages et les cellules dendritiques.

Cette découverte à deux conséquences principales. Tout d’abord cette observation permet de mieux comprendre l’implication du système immunitaire dans la maladie d’Alzheimer pour lequel le gène du récepteur du complément 1 (CR1) avait déjà été impliqué dans des travaux antérieurs de l’UMR744 Inserm-Lille2-IPL[1], ouvrant la voie à de nouvelles hypothèses de prise en charge de la maladie d’Alzheimer. Par ailleurs, cette approche de séquençage systématique des exons a permis de trouver un gène de susceptibilité d’une maladie rare à l’origine de la susceptibilité à une maladie fréquente, témoignant ainsi de l’hétérogénéité de l’étiologie de la maladie d’Alzheimer. C’est la perte d’activité de ce gène à l’état homozygote ou hétérozygote qui détermine la nature de l’affection.

Ces résultats qui témoignent des nombreuses avancées dans la compréhension de la maladie d’Alzheimer ont impliqué des équipes du labex Distalz, et ont pu être réalisés en partie grâce au soutien de la Fondation de Coopération Scientifique sur la maladie d’Alzheimer, qui coordonne le volet recherche du Plan de lutte contre la maladie d’Alzheimer et des maladies apparentées, lancé en février 2008.

Avec l’augmentation de la longévité des populations humaines, le nombre de patients atteints de maladie d’Alzheimer tend à augmenter en France et partout dans le monde. Première cause de troubles de la mémoire et des fonctions intellectuelles chez la personne âgée, cette affection constitue donc un enjeu majeur de santé publique.

La maladie d’Alzheimer est l’une des principales causes de dépendance de la personne âgée. Elle résulte d’une dégradation des neurones dans différentes régions du cerveau. Elle se manifeste par une altération croissante de la mémoire, des fonctions cognitives ainsi que par des troubles du comportement conduisant à une perte progressive d’autonomie. En France, la maladie d’Alzheimer touche plus de 850 000 personnes et représente un coût social et économique majeur.

La maladie d’Alzheimer est caractérisée par le développement dans le cerveau de deux types de lésions : les plaques amyloïdes et les dégénérescences neurofibrillaires. Les plaques amyloïdes proviennent de l’accumulation extracellulaire d’un peptide, le peptide β amyloïde (Aβ), dans des zones particulières du cerveau. Les dégénérescences neurofibrillaires sont des lésions intraneuronales provenant de l’agrégation anormale, sous forme de filaments, d’une protéine appelée protéine Tau.

L’identification des gènes qui participent à la survenue de la maladie d’Alzheimer et à son évolution permettra d’aborder plus rapidement les mécanismes physiopathologiques à l’origine de cette affection, d’identifier des protéines et des voies métaboliques cibles de nouveaux traitements et d’offrir des moyens d’identifier les sujets les plus à risque lorsque des traitements préventifs efficaces seront disponibles

[1] Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with  Alzheimer’s disease.

Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M, Combarros O, Zelenika D, Bullido MJ, Tavernier B, Letenneur L, Bettens K, Berr C, Pasquier F, Fiévet N, Barberger-Gateau P, Engelborghs S, De Deyn P, Mateo I, Franck A, Helisalmi S, Porcellini E, Hanon O; the European Alzheimer’s Disease Initiative Investigators, de Pancorbo MM, Lendon C, Dufouil C, Jaillard C, Leveillard T, Alvarez V, Bosco P, Mancuso M, Panza F, Nacmias B, Bossù P, Piccardi P, Annoni G, Seripa D, Galimberti D, Hannequin D, Licastro F, Soininen H, Ritchie K, Blanché H, Dartigues JF, Tzourio C, Gut I, Van Broeckhoven C, Alpérovitch A, Lathrop M, Amouyel P. Nature Genetics 2009. 41: 1094-1099.

Un système de vision sonore pour les aveugles de naissance

Posted on by Priscille Rivière

Un système de « vision sonore » permettant à des aveugles de naissance de percevoir les formes d’un visage, d’une maison, et même de lettres et de mots est mis au point par une équipe de l’Université Hébraïque de Jérusalem. Grâce à ce dispositif, les chercheurs montrent que les zones du cortex cérébral dédiées normalement à la lecture s’activent sous l’effet des stimulations chez les personnes aveugles de naissance.
[break]Les résultats de cette étude, réalisée avec le concours de chercheurs du centre de recherche de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/UPMC/AP-HP) et de NeuroSpin (CEA-Inserm), ont été publiés le 8 novembre dans la revue Neuron.

Il est généralement admis que chez les aveugles de naissance, le cortex visuel ne peut se développer de façon normale, au point qu’il sera impossible ultérieurement de retrouver la vue, même en cas de correction de la cécité. En réalité, des aveugles peuvent accéder à une sorte de vision, décrire des objets, et même identifier des lettres et des mots écrits, grâce à un dispositif de « substitution sensorielle » (SSD) transformant les images en sons.

C’est ce que vient de montrer l’étude réalisée au Centre de Neurosciences Edmond et Lily Safra (Université Hébraïque, Jérusalem). Cette étude  a été conçue par les chercheurs de l’Université Hébraïque, qui en ont réalisé la partie expérimentale, avec l’appui scientifique des spécialistes français de neuroimagerie cognitive.

Concrètement, le dispositif comprend une petite caméra vidéo incorporée à des lunettes, un ordinateur portable (ou un Smartphone) transformant l’image en sons, et un casque stéréo pour  entendre ces sons. Par exemple, une ligne oblique sera transformée en un son de plus en plus aigu (ou de plus de plus grave). Le même principe permet de coder sous forme auditive des images beaucoup plus complexes.

©Amir Amedi Lab

Les aveugles peuvent atteindre avec ce système une acuité « visuelle » meilleure que celle qui définit la cécité selon les critères de l’OMS.

Après seulement 70 heures d’un entraînement spécialisé, les aveugles parviennent à classer correctement des images en différentes catégories (visages, maisons, etc.). Ils peuvent également percevoir d’autres informations importantes, comme la localisation des personnes présentes dans la pièce ou quelques expressions faciales. Ils parviennent même à lire des lettres et des mots (toutes les vidéos sur https://brain.huji.ac.il/).

Au-delà des performances autorisées par ce système de substitution sensorielle, les chercheurs de l’Université Hébraïque ont cherché à comprendre ce qui se passe dans le cerveau des aveugles lorsqu’ils apprennent à « voir » grâce aux sons. Pour cela, ils ont mis au point une étude d’IRM fonctionnelle avec un paradigme spécifique.

En particulier, ils ont montré que les régions du cortex normalement dédiées à la perception visuelle, dont l’utilité est incertaine chez les sujets aveugles, sont fortement activées lors de la « vision sonore » de visages, de maisons, de mots, etc.

Non seulement le cortex visuel s’active, mais en outre il montre une spécialisation fonctionnelle « normale » pour les différentes catégories d’objets. Ainsi, chez les sujets voyants, une région bien précise du cortex visuel de l’hémisphère gauche (connue sous le sigle de VWFA), est connue pour s’activer plus fortement lors de la perception de chaînes de lettres que lors de la perception d’autres types d’objets. Or c’est très exactement la même région qui s’active lorsque les sujets aveugles lisent des lettres grâce au dispositif de « vision sonore ».

« Le fait que cette spécialisation pour la lecture se développe après seulement quelques heures d’entraînement, met en évidence un degré remarquable de plasticité cérébrale »

explique Stanislas Dehaene (Centre d’imagerie NeuroSpin). Ces résultats soutiennent l’idée que le cortex dit visuel est en réalité spécialisé pour l’analyse des formes des objets, et qu’il peut exercer cette fonction sur une entrée visuelle (comme c’est en général le cas), mais aussi, en cas de besoin, sur une entrée auditive ou tactile.

« Ces résultats suggèrent qu’il pourrait être possible, moyennant une technologie et une réadaptation appropriées , de ‘réveiller’ certaines régions cérébrales et d’accéder à certains aspects du monde visuel, même après des années, voire une vie entière, de cécité », conclut Laurent Cohen (Centre de recherche de l’ICM).

Sclérose en plaques : Seconde rencontre entre chercheurs et patients organisée par la Fondation ARSEP et l’Inserm

Posted on by Priscille Rivière

Encourager le dialogue direct entre les chercheurs et les malades

Le vendredi 16 Novembre, les laboratoires Inserm de Bordeaux, Caen, Grenoble, Montpellier, Nantes, Paris, Rennes, Toulouse et les laboratoires CNRS universitaires et hospitalo-universitaires de Marseille ayant reçu le soutien de la Fondation ARSEP, ouvrent leurs portes aux personnes malades et à leur famille.

Pourquoi une telle initiative ? Parce que les malades ont besoin d’être informés sur l’évolution de la recherche et constater qu’elle avance. Parce que les chercheurs prennent ainsi conscience des espoirs placés par les malades. Cette journée nationale unique est celle du dialogue, de la construction d’un espace de savoir partagé entre les chercheurs et les malades.

La Rencontre Chercheurs Patients de 2011 fut pour tous, chercheurs, cliniciens et malades, un moment fort d’échange et de découverte. Face à cet enthousiasme, l’Inserm et l’ARSEP ont souhaité ouvrir cette journée à de nouveaux laboratoires, chercheurs et malades ont répondu présent.

Une collaboration au service des malades

La Fondation ARSEP, grâce aux malades et à ses donateurs, a réuni des fonds pour financer les équipes de recherche et pour informer le public sur la sclérose en plaques (www.arsep.org). L’Inserm a reconnu le rôle essentiel que jouent les associations et les fondations issues de l’engagement des malades en établissant un groupe permanent de réflexion avec les Associations de malades (GRAM) et engagé de multiples actions pour favoriser les collaborations entre scientifiques et associations (www.inserm.fr/associations-de-malades).

La brochure « Une journée dans les laboratoires de recherche autour de la sclérose en plaques » sera disponible sur le site de l’Inserm, rubrique Associations de malades et sur le site de l’ARSEP.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie neurologique invalidante. En France, 80 000 personnes en sont atteintes. Dans la plupart des cas, elle apparaît chez de jeunes adultes, autour de 30 ans avec une proportion de 3/4 de femmes et 1/4 d’hommes. Pour l’instant, ni la cause, ni le remède ne sont connus. Seuls existent des traitements aux symptômes de la maladie.

La recherche est le seul espoir des patients.

 

Le Prix Nobel 2012, Shinya Yamanaka, visite le laboratoire I-Stem, pionnier en France des recherches sur les cellules souches

Posted on by Priscille Rivière

Le médecin et chercheur japonais, Shinya Yamanaka, récompensé par le Prix Nobel le 8 octobre dernier pour ses travaux sur les cellules IPS (Induced Pluripotent Stem cells), a visité, ce jour, le laboratoire I-Stem (Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques). Créé en 2005 par l’AFM-Téléthon et l’Inserm, I-Stem explore les potentiels thérapeutiques des cellules souches humaines, embryonnaires, IPS et adultes, pour les maladies rares d’origine génétique.

Lors de sa visite, Shinya Yamanaka a salué les équipes françaises :

« Je suis très impressionné par la technologie développée par I-Stem et les travaux sur les cellules souches qui y sont menés. Nous devons absolument continuer à développer cette voie prometteuse et l’amener jusqu’au patient. Merci beaucoup pour le travail que vous faites et, soyez en sûrs, nous allons progresser ensemble ».

  Shinya Yamanaka, prix Nobel 2012 en compagnie de Marc Peschanski

©Laurent Audinet/AFM.

Sous la direction de Marc Peschanski, directeur de recherche Inserm, I-Stem a confirmé son leadership dès sa création à travers des premières scientifiques successives : différenciation de cellules souches embryonnaires humaines en cellules cardiaques (2007), différenciation de cellules souches embryonnaires humaines en cellules neuronales(2008), reconstitution d’un épiderme entier à partir de cellules souches embryonnaires humaines (2009), identification de mécanismes inconnus dans la dystrophie myotonique de Steinert grâce aux cellules souches embryonnaires humaines
(2011), obtention de mélanocytes fonctionnels à partir de cellules souches embryonnaires (2011), découverte à partir de cellules IPS du mécanisme préservant les neurones dans la progeria (2012), lancement des premières campagnes de criblage de molécules sur des cellules souches embryonnaires ou IPS pour des maladies génétiques rares…

Fort de ces résultats, I-Stem devrait lancer, en 2013, un premier essai chez l’homme pour le traitement des ulcérations cutanées liées à la drépanocytose (maladie génétique du sang). Les ulcérations seront traitées grâce à un pansement biologique constitué d’épidermes entièrement reconstruits, standardisés et contrôlés en laboratoire.

Les cellules souches à pluripotence induite (ou iPS : Induced Pluripotent Stem cells) sont des cellules souches adultes qui ont été reprogrammées pour avoir les mêmes caractéristiques que les cellules souches embryonnaires, notamment leur capacité de se différencier en n’importe quel type de cellule.

Une piste pour calmer les spasmes dans la sclérose latérale amyotrophique

Posted on by Priscille Rivière

Une équipe de chercheurs strasbourgeois dirigée par Luc Dupuis (Unité Inserm 692 « Signalisation moléculaire et neurodégenérescence ») vient de découvrir l’origine des spasmes, un symptôme invalidant de la sclérose latérale amyotrophique. Une dégénérescence des neurones qui libèrent de la sérotonine serait responsable de ces sensations. A plus long terme, les chercheurs imaginent que des molécules agissant sur les récepteurs de la sérotonine présents dans le cerveau pourraient supprimer ces douleurs chez le patient.
Ces travaux sont publiés dans Brain.

La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative dont l’incidence en France est similaire à la sclérose en plaques (2 à 3 nouveaux cas par an pour 100 000 habitants). Elle affecte de façon particulière les neurones qui contrôlent la motricité en particulier les motoneurones et les neurones moteurs centraux. Les premiers, situés dans la moelle épinière sont directement reliés aux muscles et permettent leur contraction et l’étirement. Les seconds, situés au niveau du cerveau, reçoivent l’ordre d’exécution du mouvement. Lorsque la maladie évolue, les neurones dégénèrent, les muscles ne sont plus stimulés et arrêtent de fonctionner. Les mouvements, la marche, le langage deviennent progressivement impossibles et les patients décèdent en moyenne 2 à 5 ans après le diagnostic, généralement par insuffisance respiratoire.

D’autres symptômes accompagnent la paralysie et peuvent être très invalidants au quotidien. La survenue de spasme (ou spasticité) est une réponse musculaire exagérée à un stimulus qui produit des contractions musculaires longues et involontaires, et des douleurs. Elle est fréquemment observée au cours de la SLA. Elle était attribuée jusqu’alors à la disparition des neurones moteurs centraux.

crédit fotolia

Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm montrent, au contraire, que ces spasmes sont liés à la dégénérescence d’un autre type de neurones, situés dans le tronc cérébral et produisant de la sérotonine.

Ils ont observé, chez des patients atteints de SLA, et dans un modèle de souris transgénique que les neurones sérotoninergiques s’atrophiaient au cours de la maladie et que les niveaux de sérotonine étaient fortement diminués dans la moelle épinière avant les symptômes moteurs.

Par ailleurs, certaines molécules actives contre les récepteurs de la sérotonine abolissent les spasmes des souris transgéniques atteintes de SLA. Ce travail montre que la dégénérescence neuronale au cours de la SLA n’est pas limitée au système moteur au sens strict.

Pour Luc Dupuis, « des molécules agissant sur les récepteurs de la sérotonine 5-HT2B et C pourraient, à terme, être anti-spastiques chez les patients SLA. »

Ces travaux ont fait l’objet d’un dépôt de demande de brevet par Inserm Transfert

Une nouvelle bactérie pour lutter contre l’inflammation intestinale

Posted on by Priscille Rivière

Nathalie Vergnolle, directrice de recherche à l’Inserm, et son équipe du Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan (CPTP Inserm / Université Toulouse III – Paul Sabatier /CNRS), avec Philippe Langella directeur de recherche à l’INRA et son équipe de l’Institut Micalis et en collaboration avec l’Institut Pasteur, vient de réussir à produire des « bactéries bénéfiques » capables de protéger l’organisme des inflammations intestinales. Cette protection est assurée par une protéine humaine, l’Élafine, introduite artificiellement dans des bactéries de produits laitiers (Lactococcus lactis et Lactobacillus casei). Cette découverte pourrait être utile à terme aux personnes souffrant de maladies inflammatoires chroniques comme la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique (ou colite ulcéreuse).
Ces travaux sont publiés dans la revue Science Translational Medicine du 31 octobre 2012.

En France, près de 200 000 personnes souffrent de maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, dites MICI (en particulier la maladie de Crohn et les rectocolites hémorragiques). Et l’incidence de ce type de maladie ne fait que s’accroître (8 000 nouveaux cas diagnostiqués par an). Lors des poussées inflammatoires, les MICI se caractérisent le plus souvent par des douleurs abdominales, des diarrhées fréquentes parfois sanglantes ou encore une atteinte de la région anale (fissure, abcès). Ces symptômes font peser sur la maladie un certain tabou  sur ces maladies.

Différentes pistes sont explorées pour expliquer l’origine des MICI parmi lesquelles le rôle des facteurs génétiques ou environnementaux. La flore intestinale semble jouer un rôle important mais mal connu dans l’apparition de l’inflammation. La recherche d’un traitement efficace est également au cœur des investigations.

Les chercheurs se sont intéressés à une protéine humaine, connue pour ses propriétés anti-inflammatoires: l’Élafine. Alors que cette protéine est présente naturellement dans l’intestin pour le protéger des agressions, elle disparait chez les patients souffrant de MICI.

Leur hypothèse ? Délivrer l’Élafine humaine directement dans l’intestin pourrait protéger des agressions inflammatoires et restaurer l’équilibre et les fonctions de l’intestin.

Les scientifiques de l’Inserm et de l’Inra ont conçu, à partir de bactéries non pathogènes, naturellement présentes dans l’intestin et dans la nourriture, des bactéries  modifiées pour produire l’Élafine. Pour cela,  le gène de l’Élafine humaine, isolé en collaboration avec une équipe de l’Institut Pasteur, a été introduit chez Lactococcus lactis et Lactobacillus casei, deux bactéries alimentaires présentes dans les produits laitiers.

Des résultats chez la souris…
Lorsqu’elles sont administrées par voie orale à des souris, ces bactéries recombinantes productrices d’Élafine humaine se retrouvent quelques heures plus tard à la surface de l’intestin où elles délivrent la protéine anti-inflammatoire. Dans différents modèles murins d’inflammation intestinale chronique ou aiguë, le traitement oral par ces bactéries produisant l’Élafine, a considérablement protégé l’intestin et diminué les symptômes inflammatoires.

…et chez l’homme
L’Élafine exprimée par ces bactéries protège aussi des lignées cellulaires intestinales humaines en culture des agressions inflammatoires similaires à celles observées dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. L’Élafine ainsi produite restaure l’équilibre et les fonctions de la muqueuse intestinale en diminuant l’inflammation et en accélérant la guérison des cellules.

Élafine (en vert) libérée par la bactérie recombinante à la surface du colon d'une souris traitée. En rouge, les cellules épithéliales. En bleu, les noyaux cellulaires.

Élafine (en vert) libérée par la bactérie recombinante à la surface du colon d’une souris traitée. En rouge, les cellules épithéliales. En bleu, les noyaux cellulaires.

JP Motta, C. Deraison, N. Vergnolle, Inserm

Les applications cliniques potentielles
Ces résultats pourraient déboucher sur une application clinique où l’Élafine serait délivrée aux patients atteints de MICI par des bactéries bénéfiques (probiotiques), déjà couramment présentes dans l’alimentation (yaourts, fromages), ce qui protégerait ces patients des symptômes inflammatoires. Selon les chercheurs «  Un tel traitement sécurisé pourrait être utilisé, même à long terme, pour le traitement des maladies inflammatoires. ».

Ces travaux ont fait l’objet d’une protection par le brevet et d’une cession de licence exclusive à un partenaire industriel, gérée par Inserm Transfert.

Le gène HOIL1 à l’origine d’une nouvelle maladie rare

Posted on by Priscille Rivière

La chercheuse Capucine Picard, l’équipe de l’unité Inserm 980 « Génétique Humaine et maladies infectieuses » / Université Paris Descartes dirigée par Jean-Laurent Casanova et des chercheurs d’un laboratoire CNRS / Institut Pasteur dirigé par Alain Israël sont parvenus à identifier le rôle du gène HOIL1 dans le cas de l’association paradoxale d’un déficit immunitaire avec une maladie auto-inflammatoire chronique et un déficit musculaire, chez 3 enfants issus de 2 familles différentes. Cette étude marque encore une fois l’influence de la génétique dans la réponse de l’organisme aux agents infectieux. Ces travaux sont publiés en ligne sur le site de la revue Nature Immunology, depuis le 28 octobre 2012.

© Inserm

Cette discipline qu’est la génétique des maladies infectieuses est née du constat qu’il existe une grande variabilité de résistance aux maladies selon les individus, la même pathologie pouvant être mortelle chez les uns, bénigne ou asymptomatique chez les autres. Il a ainsi été démontré que la prédisposition à une infection est due à des particularités génétiques qui se traduisent par des variations des mécanismes moléculaires de la réponse immunitaire.

Les 3 enfants, dont 2 suivis dans cette étude et pris en charge à l’hôpital Necker – Enfants malades étaient touchés par 3 pathologies simultanées : des infections invasives bactériennes (pneumocoques ou autres), une maladie auto-inflammatoire (fièvres récurrentes héréditaires) et une amylopectinose (déficit musculaire pouvant atteindre les muscles cardiaques notamment). Le fait que 2 enfants d’une même fratrie soient atteints des mêmes symptômes a attiré l’attention des chercheurs sur l’origine génétique héréditaire de cette maladie.

L’équipe a mené alors des études génétiques poussées leur permettant d’identifier le défaut génétique responsable de ces 3 pathologies observées, à savoir : des mutations du gène HOIL1.

Le défaut complet d’expression de ce gène entraine un fonctionnement défectueux des défenses immunitaires. Néanmoins ce qui rend cette pathologie unique est le fait que selon le type de cellules impliqué dans l’immunité, le défaut génétique ne s’exprime pas de la même manière. D’une part, ce gène muté est responsable d’une trop forte réponse des leucocytes, expliquant la maladie auto-inflammatoire. D’autre part, à l’inverse, ce même défaut génétique provoque un défaut de réponse dans d’autres cellules, expliquant la susceptibilité de ces enfants aux infections bactériennes.

La molécule HOIL1 issue du gène du même nom est responsable d’une instabilité du complexe de molécules LUBAC qui joue un rôle dans la transmission du signal reçu par les cellules immunitaires lors d’une infection. Ces données suggèrent que le défaut génétique de HOIL1 chez l’homme est responsable d’un défaut secondaire du complexe LUBAC, et que LUBAC contrôle la réponse immunitaire différemment selon les types cellulaires.

Ce complexe LUBAC a jusque-là été très étudié chez la souris, mais c’est la première fois que l’on constate chez l’humain cette déficience. Pour le moment, seuls 3 patients en France et en Italie ont été identifiés avec ce  déficit en HOIL-1. La découverte de ce nouveau défaut génétique va peut-être permettre l’identification de nouveaux patients dans d’autres régions du monde.

Du nouveau sur la fonction d’une molécule prometteuse comme cible des traitements anti-cancéreux

Posted on by Priscille Rivière

L’un des défis actuel des traitements contre le cancer est de les adapter au mieux aux  patients : on parle aujourd’hui de traitements personnalisés (qui prennent en compte les profils génétiques, métaboliques). Face à ce besoin croissant de personnalisation, la recherche fondamentale est plus que jamais nécessaire au développement de futurs traitements pertinents. Des chercheurs de l’Inserm et du CNRS au sein de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC) et de l’Institut de recherche de l’école de biotechnologie de Strasbourg (Irebs) à Strasbourg se sont intéressés à la PARG, considérée actuellement comme une nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans le traitement des cancers, et ont mis en évidence le rôle de cette molécule dans le contrôle de l’expression des gènes.

Ces résultats sont publiés en ligne le 25 octobre 2012 dans la revue Molecular Cell.

Au cours de leur vie les cellules subissent de nombreux stress. Certains ont pour conséquence d’endommager L’ADN. Les cellules possèdent heureusement plusieurs mécanismes permettant de réparer ces lésions. La cassure des deux brins de l’ADN est l’une des atteintes les plus graves qu’un chromosome puisse subir. La cellule doit absolument réparer cette cassure pour continuer à se diviser. Soit la réparation s’effectue de manière optimale et la cellule reprend son cycle normal de division, soit la lésion n’est pas réparée correctement et va provoquer la mort de la cellule, ou l’apparition d’anomalie pouvant entraîner des cancers.

 

©Inserm

L’un des mécanismes de réparation mis en œuvre est la poly(ADP-ribosyl)ation. Dans ce mécanismes, certaines molécules (les PARP) détectent les cassures de l’ADN et provoquent la synthèse de poly(ADP-riboses) qui se lient aux protéines, initialisant ainsi le système de réparation des lésions. Ce système est donc à la fois salvateur si la réparation se fait correctement mais également néfaste en cas de mauvaise réparation.

Dans le cas d’un cancer, pour être sûr de provoquer la mort de ces cellules, des inhibiteurs de PARP sont actuellement en phase de test clinique comme adjuvants thérapeutiques afin de mieux sensibiliser les cellules cancéreuses à certaines chimiothérapies.

Du côté de la recherche fondamentale, les chercheurs savaient que le mécanisme de la poly(ADP-ribosyl)ation est réversible et finement régulé par la Poly(ADP-ribose) glycohydrolase (PARG). PARP et PARG semblent donc constituer un tandem de molécules dédiées au maintien de l’intégrité du génome. Le ciblage de PARG s’avère potentialiser l’action d’agents génotoxiques, faisant de cette molécule une nouvelle cible thérapeutique prometteuse dans le traitement de certains cancers, au même titre que PARP.

PARG est toutefois une molécule encore peu étudiée mais vu ses liens étroits avec PARP, les chercheurs se sont intéressés de très près à ses fonctions.

Dans ce nouveau travail, les chercheurs ont démontré que PARG, outre son rôle dans la réparation du génome, était impliquée dans la modulation de l’activité transcriptionnelle de la cellule.

Vu l’engouement actuel porté aux inhibiteurs de PARP et de PARG dans le traitement du cancer, il est indispensable de connaître précisément non seulement les fonctions et modes d’action de ces cibles thérapeutiques prometteuses, mais également les conséquences de leur invalidation. Cette étude est la première à mettre en évidence le mécanisme d’action de PARG dans la régulation de l’expression des gènes.

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