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Année : 2012

Un nouveau dispositif pour écrire avec les yeux

Posted on by Priscille Rivière

Un nouveau dispositif permettant de dessiner et d’écrire grâce aux mouvements des yeux vient d’être mis au point par un chercheur CNRS au Centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/UPMC/Inserm). Comme s’il s’agissait d’un stylo, l’utilisateur peut tracer des lettres, des chiffres, des figures, une signature, et même réaliser des dessins avec son regard grâce à une technique très simple incluant un oculomètre (1) et un écran d’ordinateur. Cette performance se base sur une illusion visuelle qui permet aux yeux de tracer des trajectoires lisses et claires après quelques heures d’entraînement.

Ce système pourrait améliorer les conditions de vie de patients atteints de paralysie des membres. Ces travaux sont publiés le 26 Juillet 2012 dans la revue Current Biology.

©J Lorenceau, CNRS

Les dispositifs actuels d’écriture à l’aide des mouvements oculaires permettent seulement de choisir parmi les lettres ou les mots qui s’affichent sur un écran. Ils ne laissent pas la liberté de tracer ses propres figures. Jusqu’à présent, on pensait que cela était impossible. En effet, si l’œil peut suivre très efficacement un objet qui se déplace, il n’est pas capable de réaliser des mouvements lisses et réguliers devant un arrière-plan statique. Toute tentative en ce sens se traduit par une succession de saccades assez irrégulières.

Pour obtenir de l’œil des trajectoires lisses, Jean Lorenceau, chercheur CNRS au Centre de recherche de l’institut du cerveau et de la moelle épinière (CNRS/UPMC/Inserm) a eu l’idée d’utiliser une illusion visuelle appelée reverse-phi connue depuis les années 70 mais qui n’avait jusqu’à présent aucune application. L’illusion se produit lorsque, sur un écran, s’affichent quelques centaines de disques dont la luminance (2) varie au cours du temps à une fréquence d’environ 10-15 Hertz (Hz). Lorsque son regard se déplace sur ce fond clignotant, le sujet a la nette impression que les disques se déplacent avec le mouvement des yeux.

Puisque l’œil humain est capable de suivre avec précision des objets qui bougent, le déplacement illusoire des disques induit par le mouvement des yeux donne à ceux-ci une sorte d’appui mouvant leur permettant de réaliser des trajectoires régulières et non saccadées. Un oculomètre (1) enregistre les mouvements de l’œil de l’utilisateur et un logiciel très simple permet de les visualiser sur un écran. Deux à quatre sessions d’entraînement d’environ 30 minutes sont nécessaires pour parvenir à maîtriser ses mouvements oculaires de façon à tracer des lettres.

Dans les tests réalisés, les sujets ont d’abord appris à percevoir le mouvement reverse-phi, puis à « s’accrocher » à ce mouvement un peu à la manière d’un surfeur qui « s’accroche » à la vague. Ensuite, les sujets ont progressivement appris à « surfer » sur cette illusion visuelle de mouvement pour piloter à volonté leurs mouvements oculaires. Grâce à ce système, une personne bien entraînée peut écrire avec ses yeux à peu près à la même vitesse qu’avec sa main. Si l’attention nécessaire pour tracer des figures peut devenir fatigante au début, l’entraînement permet de créer des automatismes qui facilitent l’écriture.

©J Lorenceau/CNRS

Ce dispositif pourrait donner aux personnes atteintes de paralysie des membres le moyen de personnaliser leur écriture, tracer leur propre signature, ou plus généralement, s’exprimer et communiquer de façon plus libre et créative.

Le prochain pas dans ces recherches consistera à proposer à des personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique d’utiliser l’invention. Mais Jean Lorenceau pense que d’autres applications sont possibles pour ce système: celui-ci pourrait servir à l’entrainement de pilotes, chirurgiens, sportifs, artistes (3) et autres personnes dont les activités exigent un contrôle oculomoteur précis. Il pourrait aussi permettre de concevoir des systèmes de sécurité basés sur la reconnaissance de mouvements oculaires.

Notes :

(1) Un oculomètre permet d’enregistrer les mouvements oculaires en analysant les images de l’œil humain captées par une caméra pour calculer la direction du regard du sujet.

(2) La luminance est l’intensité d’une source étendue dans une direction donnée, divisée par l’aire apparente de cette source dans cette même direction. Il s’agit d’une grandeur photométrique, c’est-à-dire qui dépend de la sensibilité de l’œil humain.

(3) Une collaboration est notamment en cours avec Michel Paysant, artiste contemporain qui réalise des dessins avec les yeux et dont l’objectif vise à tester les nouvelles possibilités de ce dispositif : https://www.michelpaysant.fr/onlab/

L’anémie des maladies chroniques élucidée

Posted on by newround

Le rôle essentiel d’une molécule, l’activine B, dans l’anémie survenant fréquemment au cours des maladies chroniques, vient d’être mis en évidence par une équipe de l’Inserm à Toulouse. Alors que la prise de fer par voie orale est relativement inefficace dans ce type d’anémie, les chercheurs voient en l’inactivation de cette molécule une cible thérapeutique potentielle. Ces travaux sont publiés dans la revue Blood.

Une anémie dite « anémie des maladies chroniques » survient fréquemment lors d’infections chroniques, qu’elles soient virales, bactériennes, parasitaires ou mycosiques, mais également au cours de maladies auto-immunes (polyarthrite rhumatoïde, lupus ou maladies inflammatoires chroniques intestinales) et de cancers (tumeurs solides, lymphomes ou myélomes).

Elle se caractérise par une baisse du taux de fer circulant dans le sang. Dans ce contexte pathologique, l’anémie accroît l’asthénie et la détérioration de la qualité de vie des patients, et l’apport de fer par voie orale est malheureusement inefficace.

© Fotolia 

Le mécanisme de cette anémie des maladies chroniques s’explique en grande partie par une augmentation de la production d’hepcidine, l’hormone du fer, par les cellules hépatiques. Cette hepcidine produite en excès empêche l’absorption du fer par le tube digestif et séquestre le fer libéré par le recyclage des globules rouges vieillissants dans les macrophages de la rate. Il n’y a alors plus assez de fer disponible pour la synthèse de l’hémoglobine.

Les membres de l’équipe d’Hélène Coppin et de Marie-Paule Roth (1) viennent de découvrir ce qui déclenchait la production exagérée d’hepcidine par le foie dans les maladies inflammatoires. Il s’agit de l’activine B, une petite molécule connue jusque là principalement pour réguler le cycle menstruel. Etonnamment, sa synthèse par le foie augmente massivement en réponse à un stimulus inflammatoire. L’activine B active alors une cascade de signaux, que l’équipe a clairement identifiés, et qui aboutissent à la production d’hepcidine.

Suite à ces travaux, les chercheurs considèrent l’activine B comme une cible spécifique dont l’inactivation permettrait d’enrayer l’anémie des maladies chroniques.

Au cœur de l’infiniment petit

Posted on by Priscille Rivière

Les chercheurs de l’Inserm ont réussi à filmer des molécules biologiques d’à peine 5 nanomètres (1) en mouvement. Cette prouesse technique  encore inenvisageable il y a quelques années a été réalisée par l’équipe de chercheurs dirigée par Simon Scheuring (Unité Inserm 1006 « Structure et assemblage des protéines membranaires dans la membrane native par microscopie à force atomique ») et s’appuie sur une méthode totalement inédite basée sur la microscopie à force atomique. Grâce à cette technique, les chercheurs peuvent maintenant visualiser non seulement des molécules infiniment petites mais surtout leurs interactions avec leur environnement. Les champs d’applications sont nombreux puisque le dysfonctionnement des protéines de la membrane cellulaire est impliqué dans de nombreuses pathologies. Ces travaux sont parus dans la revue Nature Nanotechnology


La membrane plasmique contrôle les échanges de la cellule avec son environnement. Pour fonctionner correctement et permettre le passage d’eau, de sucres, de substances nutritives ou encore l’évacuation des déchets par exemple, des protéines tapissent toute la surface des membranes cellulaires. La fonction de ces protéines membranaires dépend de leur position et des interactions avec les autres molécules présentes dans leur environnement.

Cependant, jusqu’à présent, il n’a pas été possible d’étudier simultanément la structure et la dynamique des membranes biologiques. Du fait de son épaisseur (environ 5 nanomètres), la membrane des cellules n’est pas visible via les techniques classiques de microscopie. L’astuce utilisée depuis longtemps par les chercheurs est d’utiliser des marqueurs fluorescents pour suivre ces molécules quasi invisibles. « Mais, même si l’on peut suivre la molécule d’intérêt, on ne peut pas voir son environnement. Et, la protéine de fluorescence parfois assez « grosse » peut parfois modifier la fonction de la molécule que l’on observe » explique Simon Scheuring.

Grâce à cette nouvelle technique de microscopie à force atomique à haute vitesse, les chercheurs de l’Inserm ont caractérisé le mouvement de protéines membranaires et étudié leur diffusion, leur dynamique et leur organisation. Les chercheurs ont pu acquérir des films qui montrent avec une résolution sans précédent la dynamique de ces protéines dans leur environnement. Et, là où seuls les acteurs figés avaient des chances d’apparaître sur la photo, les protéines mobiles peuvent finalement être visualisées au cours de leur déplacement.

Puis, ils ont réalisé une carte des interactions potentielles et le déplacement pour une protéine membranaire « Si les molécules ont de l’espace autour d’elles, elles se déplacent vite. En revanche, si l’espace qui l’entoure est dense, la probabilité de rencontrer d’autres molécules est plus forte, s’ensuivent alors des interactions. Ces partenariats sont parfois indispensables au fonctionnement correct des protéines » explique Simon Scheuring. C’est ce qui explique qu’avec seulement environ 20 000 gènes (donc environ 20 000 protéines), un grand nombre de fonctions cellulaires peuvent être assurées.

Cette première étape fondamentale pourrait trouver de nombreuses applications médicales dès lors que les chercheurs s’intéresseront à des protéines impliquées dans certaines pathologies. Les protéines membranaires représentent près de 60 % des cibles des médicaments. Aussi, connaître les mécanismes en œuvre dans ces interactions permettra à terme d’interférer avec eux et pouvoir moduler les fonctions biologiques correspondantes pour mieux les étudier ou les contrôler. A ce jour, une étude sur les interactions des aquaporines dans la membrane du cristallin de l’œil par microscopie à force atomique à haute vitesse est en cours d’évaluation scientifique.

VIH : des globules blancs très actifs dans l’hyperactivation du système immunitaire

Posted on by newround

Lors de l’infection par le VIH, un cercle vicieux d’hyperactivation du système immunitaire entrave l’élimination du virus. Des chercheurs de l’Institut Cochin (Inserm, CNRS, Université Paris-Descartes), avec le soutien de l’Anrs, montrent que cette hyperactivation pourrait reposer sur une population particulière de globules blancs. Ceux-ci pourraient devenir une nouvelle cible thérapeutique.

Le VIH a pour cible principale les lymphocytes T CD4. Au niveau de l’intestin, ces lymphocytes en permanence activés par le voisinage des bactéries intestinales deviennent la cible de l’infection par le virus ce qui induit leur destruction. La paroi intestinale, fragilisée, laisse alors passer des produits bactériens comme le lipopolysaccharide (LPS) dans le sang. Ces produits bactériens induisent une hyperactivation du système immunitaire, avec la production de cytokines inflammatoires, qui à leur tour induisent davantage d’activation des lymphocytes T CD4. Cela induit un cercle vicieux difficile à contrôler par les antirétroviraux même quand ils sont efficaces sur la charge virale plasmatique.

© Fotolia

Les chercheurs de l’Institut Cochin ont confirmé que les patients qui avaient du VIH détectable dans leur plasma avaient une plus forte réponse de leurs cellules sanguines au LPS que ceux qui n’avaient plus de virus dans leur plasma grâce à un traitement antirétroviral. Ils ont analysé toutes les populations susceptibles de produire des cytokines inflammatoires en réponse au LPS.

Ils ont trouvé qu’une petite population de globules blancs, des monocytes porteurs de la molécule MDC-8, était plus abondante chez ces patients, et qu’elle était la principale responsable de la production exagérée d’une cytokine inflammatoire, le TNF-a. Les monocytes MDC-8 sont déjà bien connus dans les lésions d’une maladie inflammatoires chronique de l’intestin, la maladie de Crohn, et d’autres maladies inflammatoires chroniques. Les chercheurs suggèrent qu’une destruction spécifique de cette population pourrait être induite par l’injection d’anticorps spécifiques. Cette stratégie permettrait de compléter l’action des antirétroviraux en interrompant d’une manière très ciblée le cercle vicieux d’hyperactivation du système immunitaire.

Ces travaux font l’objet d’un brevet. Ils sont issus d’une étroite collaboration entre une équipe de recherche de l’Institut Cochin, le Centre d’investigation Clinique de Vaccinologie Cochin-Pasteur, l’Unité Inserm 1018 au Kremlin-Bicêtre, l’Institut Pasteur et l’Assistance Publique. Ils ont été financés par l’ANRS, le Sidaction, l’Inserm et la DHOS du Ministère de la Santé.

Une mutation d’un gène en cause dans des formes familiales d’anévrysme de l’aorte

Posted on by Priscille Rivière

Des équipes de l’AP-HP (hôpital Bichat / Centre National de référence Maladies Rares Marfan et apparentés et hôpital Ambroise Paré/Service de Biochimie et de Génétique moléculaire) et de l’Inserm (Unité 698 « hémostase, bio-ingéniérie, immunopathologie et remodelage cardiovasculaire »), en collaboration avec l’équipe de Diana Milewicz au Texas viennent de démontrer l’implication du gène TGFβ2 dans des formes familiales d’anévrysme de l’aorte. Cette découverte ouvre de nouvelles possibilités diagnostiques, et probablement thérapeutiques pour cette pathologie, dont la prise en charge actuelle consiste à surveiller la progression pour proposer à temps la chirurgie de remplacement aortique. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication le 8 juillet 2012 dans la revue Nature Genetics.

L’anévrysme de l’aorte thoracique est une maladie silencieuse qui se traduit par la dilatation progressive de l’aorte qui peut finir par se rompre. Cette pathologie, dont on reconnaît de plus en plus l’importance avec le développement des techniques d’imagerie (échographie, IRM, scanner) reste le plus souvent asymptomatique jusqu’au décès du patient par rupture du vaisseau. Il est donc important de la reconnaître à temps. L’âge de survenue des anévrysmes n’étant pas toujours identique, un examen normal ne permet pas d’éliminer définitivement le risque et en cas de forme familiale, il est de règle de répéter les échographies pour vérifier l’absence d’apparition d’une dilatation aortique chez les apparentés. La prise en charge est actuellement limitée au traitement béta-bloquant qui n’a pas démontré son efficacité en dehors du syndrome de Marfan, et à la chirurgie lorsque la dilatation atteint un niveau critique.

En étudiant des familles recrutées au Centre National de référence Maladies Rares Marfan et apparentés, dirigé par le Pr Jondeau (hôpital Bichat, AP-HP) où sont réalisés le diagnostic et la surveillance des patients et de leurs familles, l’équipe du Pr Boileau (Unité Inserm 698, hôpital Ambroise Paré AP-HP) a pu démontrer l’implication d’un gène particulier dans le développement de ces anévrysmes. En effet, une mutation « stop » du gène permettant la synthèse de la molécule TGFβ2 normalement libérée par les cellules musculaires lisses de la paroi aortique, a été identifiée comme étant l’anomalie biologique initiale responsable d’anévrysme dans 4 familles (3 françaises et une grande famille américaine étudiée par l’équipe du Dr. Milewicz, université du Texas, Houston).

Ces travaux ouvrent de nouvelles possibilités diagnostiques et probablement thérapeutiques de la pathologie. « Ces résultats permettront de développer des outils de diagnostic d’anévrysme ou de risque de développement d’un anévrysme chez les différents membres d’une famille donnée. Ils sont également utiles pour établir le pronostic des patients, la chirurgie semblant ici nécessaire tardivement comparée à d’autres formes (Syndrome de Marfan par exemple) » explique le Pr Jondeau. « Enfin, ils permettront d’ouvrir des perspectives thérapeutiques intéressantes, par exemple en renforçant le signal de la molécule TGFβ2.» Pour le Professeur Catherine Boileau, cette découverte devrait permettre de pouvoir dès maintenant proposer un diagnostic moléculaire chez les apparentés à risque dans les familles.

Ces travaux ont fait l’objet d’une protection par le dépôt d’une demande de brevet.

L’effet « coupe-faim » des protéines élucidé

Posted on by newround

Fréquemment recommandées dans les régimes amaigrissants, les protéines alimentaires ont fait la preuve de leur efficacité grâce à leurs effets « coupe-faim ». L’équipe de Gilles Mithieux, directeur de l’Unité Inserm 855 « Nutrition et cerveau » à Lyon, est parvenue à expliquer les mécanismes biologiques responsables de cette propriété. Les chercheurs décrivent en détail les réactions en chaine provoquées par la digestion des protéines qui permettent de délivrer au cerveau un message de satiété, bien après le repas. Ces résultats, publiés le 05 juillet dans la revue Cell, permettent d’envisager une meilleure prise en charge des patients obèses ou en surpoids.

L’équipe de chercheurs Inserm, CNRS et Université Claude Bernard Lyon 1 est parvenue à élucider la sensation de satiété ressentie plusieurs heures après un repas riche en protéines. Elle s’explique par des échanges entre le système digestif et le cerveau, initiés par les protéines alimentaires que l’on trouve majoritairement dans la viande, le poisson, les œufs ou encore certains produits céréaliers.

Lors de travaux précédents, les chercheurs ont prouvé que l’ingestion de protéines alimentaires déclenche une synthèse de glucose au niveau de l’intestin, après les périodes d’assimilation des repas (une fonction appelée néoglucogenèse). Le glucose qui est libéré dans la circulation sanguine (veine porte) est détecté par le système nerveux, qui envoie un signal « coupe-faim » au cerveau. Plus connue au niveau du foie et des reins pour alimenter les autres organes en sucre, c’est au niveau de l’intestin que la néoglucogenèse délivre un message « coupe-faim » à distance des repas, caractéristique des effets dits « de satiété ».

Dans ce nouveau travail, ils sont parvenus à décrire précisément comment la digestion des protéines provoque une double boucle de réactions en chaîne impliquant le système nerveux périphérique ventral (passant par le nerf vague) et dorsal (passant par la moelle épinière).

L’exploration dans le détail du mécanisme biologique a permis d’identifier des récepteurs spécifiques (les récepteurs µ-opioïdes ) présents dans le système nerveux de la veine porte, à la sortie de l’intestin. Ces récepteurs sont inhibés par la présence des oligopeptides, produits de la digestion des protéines.

Dans un premier temps, les oligopeptides agissent sur les récepteurs µ-opioïdes qui envoient un message par la voie du nerf vague et par la voie spinale vers les zones du cerveau spécialisées dans la réception de ces messages.

Dans un second temps, le cerveau envoie un message-retour qui déclenche la néoglucogenèse par l’intestin. Cette dernière initie alors l’envoi du message « coupe-faim » dans les zones du cerveau contrôlant la prise alimentaire, comme l’hypothalamus.

L’identification de ces récepteurs et de leur rôle dans la néoglucogenèse intestinale permet d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques dans le traitement de l’obésité. L’enjeu est de déterminer la façon d’agir sur ces récepteurs µ-opioïdes pour réguler durablement la sensation de satiété. Selon Gilles Mithieux, principal auteur de ce travail : « Sollicités trop fortement, ces récepteurs peuvent devenir insensibles. Il faudrait donc trouver le meilleur moyen de les inhiber « modérément », afin de garder leur effet bénéfique à long terme sur le contrôle de la prise alimentaire ».

Un modèle pour suivre les épidémies animales à travers le réseau routier

Posted on by Priscille Rivière

Le transport routier est l’un des principaux vecteurs de propagation des épidémies animales. Il est donc crucial de comprendre comment des animaux potentiellement infectés sont échangés et transportés dans un pays. Une équipe franco-italienne incluant des chercheurs du Centre de physique théorique (CNRS/Aix-Marseille Université/Université du Sud Toulon Var) et de l’unité Epidémiologie, systèmes d’information, modélisation (Inserm/UPMC) (1), vient de présenter des simulations numériques à grande échelle permettant de recréer des scénarios de propagation d’une épidémie potentielle touchant les bovins en Italie. Ce modèle, le premier à prendre en compte les variations journalières du réseau italien de transport d’animaux, pourrait permettre de développer des stratégies de prévention et de surveillance plus efficaces. Ces travaux sont publiés en ligne sur le site du Journal of the Royal Society Interface.

La possibilité de transporter des animaux de ferme sur de grandes distances est vitale pour l’élevage et l’industrie agroalimentaire. Cependant, ceci fournit aux pathogènes des moyens de se répandre. On peut citer comme exemples l’épidémie de fièvre aphteuse au Royaume-Uni en 2001, qui a eu un coût estimé de 8 milliards de livres, ou l’épidémie de peste porcine en Allemagne en 2006, qui a eu des coûts indirects estimés à 60 millions d’euros. De plus, sujet d’inquiétude grandissant, les maladies animales peuvent représenter une menace pour la santé humaine, comme l’ont montré récemment la grippe H1N1 ou la grippe aviaire.

Afin de mieux comprendre comment des animaux potentiellement infectés sont échangés et transportés dans un pays, et comment cela peut jouer sur la propagation d’une épidémie, les chercheurs ont utilisé le registre de déplacement de 5 millions de bovins au long de l’année 2007. Ils ont créé un modèle à partir d’outils venus de l’analyse des réseaux complexes. En mathématiques, un réseau est une série de points reliés par des liens. Dans le cas présent, les points représentaient les fermes et les liens, le transport d’animaux de l’une à l’autre.

L’originalité principale de ce modèle est de prendre en compte les modifications d’une semaine sur l’autre, ou même d’un jour sur l’autre, du réseau italien de transport d’animaux. Les modèles traditionnels prennent comme base un réseau figé, ce qui peut conduire à des mesures de prévention et de contrôle inadéquates.

Les simulations numériques construites par les chercheurs permettraient de prédire comment une maladie survenue dans n’importe quelle ferme italienne se propagerait par la route à travers tout le pays. Il pourrait surtout aider à identifier les fermes à surveiller en priorité lorsqu’une épidémie se déclenche, ou lorsque l’on soupçonne qu’une épidémie est en cours. Il permettrait enfin, lors d’une crise, de retracer le chemin parcouru par l’infection et d’en découvrir la ferme d’origine. Ces travaux montrent aussi que les fermes les plus intéressantes à surveiller ne sont pas seulement celles où le trafic d’animaux est le plus intense, comme le prévoiraient des modèles plus simples ne tenant pas compte de la dynamique du réseau. Difficiles à identifier par des caractéristiques standard, les chercheurs développent actuellement les méthodes mathématiques pour y parvenir.

Ce travail, fondamental dans le sens où son but était de développer de nouveaux outils mathématiques, pourrait facilement servir comme base à la création d’un outil performant et simple d’utilisation destiné aux autorités sanitaires. En outre, les chercheurs veulent à présent étendre leur étude au reste de l’Europe.

Chemins de propagation d’épidémies

Chaque point blanc représente une ferme, et les liens représentent le transport d’animaux. Les simulations numériques d’épidémies permettent de détecter des groupes de fermes. Les épidémies naissant au sein d’un même groupe se propagent selon le même scénario. De tels groupes sont soulignés sur la carte centrale, les fermes d’un groupe donné peuvent être regroupées ou dispersées géographiquement selon les cas. Les cartes sur le côté montrent plusieurs chemins de propagation d’épidémies dont l’origine est dans le groupe rouge (à gauche) ou bleu (à droite) : pour différentes origines dans le même groupe, les chemins de propagation sont très similaires. Copyright P.Bajardi, A.Barrat, L.Savini and V.Colizza

Répartition géographique des groupes de fermes dans le réseau italien de transport de bovins

Chaque point blanc représente une ferme, et les liens représentent le transport d’animaux. Les simulations numériques d’épidémies permettent de détecter des groupes de fermes. Les épidémies naissant au sein d’un même groupe se propagent selon le même scénario. Chaque couleur souligne un groupe de fermes, montrant que les fermes d’un même groupe peuvent être soit regroupées géographiquement soit assez dispersées. Les réseaux représentés en haut correspondent aux chemins de propagation des épidémies pour chacun des groupes représentés sur la carte : chaque groupe à un chemin de propagation différent. Copyright P.Bajardi, A.Barrat, L.Savini and V.Colizza

Note

(1) En collaboration avec la Fondation ISI (Turin, Italie) et l’Instituto Zooprofilattico Sperimentale Abruzzo-Molise (Teramo, Italie).

Un poisson pour détecter des contaminants perturbateurs endocriniens

Posted on by Priscille Rivière

Les chercheurs de l’INERIS et de l’Inserm (équipe dirigée par Olivier Kah au sein de l’Unité Inserm 1085 « Institut de recherche, sante, environnement et travail ») viennent de développer un test chez le poisson permettant de détecter les effets perturbateurs endocriniens de certains contaminants de l’environnement. Les chercheurs basent leurs travaux sur un gène s’exprimant dans le cerveau qui réagit fortement à certains perturbateurs endocriniens. Pour faciliter la mesure de ce gène, ils utilisent un gène rapporteur fluorescent. Réalisé sur les embryons de poisson zèbre qui sont translucides, les effets sont observables dans le cerveau lorsque les embryons sont exposés à des polluants perturbateurs. Les résultats de ces travaux sont publiés dans la revue Plos One.

Observation de la fluorescence dans le cerveau de l’embryon de poisson induite par l’expression du gène cyp19a1b couplé à la GFP. Copyright Inserm, O. Kah

Ces 20 dernières années, de nombreuses études ont prouvé les effets néfastes de composés artificiels sur la capacité des organismes à se reproduire. Certains polluants (nonylphénols, bisphénol A, pesticides, résidus pharmaceutiques,…) présents dans les eaux de surface, les effluents industriels ou les sédiments ont la capacité de mimer les effets des œstrogènes. Ils modifient par ce biais les processus biologiques contrôlés par les œstrogènes et liés aux fonctions de reproduction et de croissance des organismes, avec des conséquences potentiellement néfastes pour la santé des êtres vivants et de leur descendance. Ces substances sont appelées « perturbateurs endocriniens » (PE).

Les polluants à activité œstrogénique agissent aussi sur le cerveau

L’originalité des travaux des chercheurs de l’Inserm et de l’INERIS réside dans le fait que l’étude des effets des perturbateurs endocriniens porte sur un gène exprimé exclusivement au niveau du cerveau, démontrant la susceptibilité du système nerveux à ces polluants. Les résultats obtenus par les chercheurs confirment qu’un certain nombre de substances affecte, chez l’embryon de poisson, l’activité des cellules souches du cerveau, des cellules capitales pour le développement du système nerveux central. Cet effet passe par l’expression d’un gène spécifique dans le cerveau extrêmement sensible aux œstrogènes : le gène cyp19a1b.

Un modèle de poisson zèbre pour caractériser les PE

A partir de ces observations, les équipes de l’INERIS et de l’Inserm ont mis au point un test de détection de cette activité œstrogénique au moyen d’un modèle de poisson transgénique. Ce modèle de poisson zèbre transgénique (1), permet d’identifier les effets des polluants sur une enzyme issue du gène cyp19a1b, l’aromatase, responsable de la synthèse des œstrogènes dans l’organisme.

En utilisant un rapporteur fluorescent, la GFP (Green Fluorescent Protein), le cerveau des embryons de poisson devient fluorescent lorsqu’ils sont exposés à des substances mimant les œstrogènes.

21 composés (e.g. œstrogènes naturels ou de synthèse, alkylphénols, bisphénols) sur les 45 testés ont induit une fluorescence, à des degrés variables. Les capacités métaboliques du modèle permettent de détecter des substances comme certains androgènes et certains progestatifs synthétiques (utilisés dans les pilules contraceptives).

Un tel test présente un intérêt pour l’évaluation de substances chimiques, comme le requiert le règlement REACh (2). Cet outil vient compléter les dispositifs in vitro existants ; il a l’avantage d’intégrer le devenir des polluants dans l’organisme, y compris en tenant compte de leur métabolisme, ce que les tests cellulaires ne permettent pas toujours. En raison de sa sensibilité, il pourrait aussi s’envisager pour la surveillance des milieux aquatiques.

Les recherches de l’INERIS et de l’Inserm ouvrent enfin des perspectives nouvelles dans le champ d’étude des perturbateurs endocriniens au niveau du système nerveux central.

Pour les chercheurs, il semble que ce test simple, robuste et sensible trouvera de nombreuses applications dans le cadre de l’évaluation des risques liés aux perturbateurs endocriniens de nature œstrogénique.

Financées par le Ministère chargé de l’Ecologie et l’Agence Nationale de la Recherche, les recherches menées par l’INERIS et l’Inserm ont vocation à caractériser le potentiel PE de ces substances chimiques, qui entrent dans la composition de médicaments, cosmétiques, produits phytosanitaires, plastiques, etc.

A propos de l’INERIS
L’Institut National de l’Environnement Industriel et des Risques a pour mission de contribuer à la prévention des risques que les activités économiques font peser sur la santé, la sécurité des personnes et des biens, et sur l’environnement. Il mène des programmes de recherche visant à mieux comprendre les phénomènes susceptibles de conduire aux situations de risques ou d’atteintes à l’environnement et à la santé, et à développer sa capacité d’expertise en matière de prévention. Ses compétences scientifiques et techniques sont mises à la disposition des pouvoirs publics, des entreprises et des collectivités locales afin de les aider à prendre les décisions les plus appropriées à une amélioration de la sécurité environnementale. Créé en 1990, l’INERIS est un établissement public à caractère industriel et commercial, placé sous la tutelle du Ministère de l’Écologie, du Développement Durable et de l’Energie. Il emploie 588 personnes, basées principalement à Verneuil-en-Halatte, dans l’Oise. Site Internet : www.ineris.fr.

A propos de l’Inserm
Créé en 1964, l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm) est un établissement public à caractère scientifique et technologique, placé sous la double tutelle du Ministère de l’Enseignement supérieur et de la recherche et du ministère de la Santé. Ses chercheurs ont pour vocation l’étude de toutes les maladies, des plus fréquentes aux plus rares, à travers leurs travaux de recherches biologiques, médicales et en santé des populations. L’Inserm soutient plus de 300 laboratoires répartis sur le territoire français. L’ensemble des équipes regroupe près de 13 000 chercheurs, ingénieurs, techniciens, gestionnaires… l’Inserm est membre de l’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé, fondée en avril 2009 avec le CNRS, l’Inserm, le CEA, l’Inra, l’Inria, l’IRD, l’Institut Pasteur, la Conférence des Présidents d’Université (CPU) et la Conférence des directeurs généraux de centres hospitaliers régionaux et universitaires Cette alliance s’inscrit dans la politique de réforme du système de recherche visant à mieux coordonner le rôle des différents acteurs et à renforcer la position de la recherche française dans ce secteur par une programmation concertée.

Notes

(1) en collaboration avec le Professeur B.C. Chung de l’Academia Sinica à Taiwan.

(2) Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemical substances : règlement du Parlement Européen et du Conseil n°1907/2006 du 18 décembre 2006, concernant l’enregistrement, l’évaluation et l’autorisation des substances chimiques, ainsi que les restrictions applicables à ces substances.

Progéria – Découverte du mécanisme moléculaire qui préserve les cellules neurales du vieillissement accéléré

Posted on by Priscille Rivière

L’équipe de Xavier Nissan à l’Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques (ISTEM- UEVE U861/Inserm/ AFM) dirigé par le Dr Marc Peschanski, est parvenue à identifier un mécanisme moléculaire qui, dans la progéria, protège les cellules neurales d’un vieillissement accéléré. Ce travail, mené en collaboration avec l’équipe de Nicolas Lévy (Unité Inserm/UMRS910, Faculté de Médecine La Timone – Université de la Méditerranée), a été réalisé grâce aux cellules souches iPS (1). Il permet de comprendre pourquoi les fonctions cognitives des patients atteints de cette maladie sont préservées. L’article est publié en ligne le 21 juin 2012 dans la revue Cell Reports et a été financé notamment par l’AFM-Téléthon.

Le syndrome de Hutchinson-Gilford, connu sous le nom de progéria, est une maladie génétique très rare (une centaine de cas dans le monde) qui induit un vieillissement prématuré et accéléré des patients. La mutation à l’origine de ce syndrome affecte le gène LMNA qui code pour les protéines dites « lamines » A et C. Les lamines interviennent dans le maintien de la structure de la membrane des noyaux cellulaires. Elles donnent au noyau sa forme, la rend rigide et permet les communications à l’intérieur des cellules. Dans le cas de la progéria, c’est la lamine A qui est défaillante. Sous sa forme mutée, elle devient toxique et détériore les membranes du noyau, perturbe le message et cause le vieillissement accéléré des cellules (Figure 1). C’est en 2003 que l’origine de cette maladie a été mise en évidence par l’équipe du Dr Nicolas Lévy, à partir de travaux déjà financés à l’époque par le Téléthon.

Marquage de la lamine A/C (en rouge) dans des noyaux de cellules contrôles et progéria.

L’évolution de ce syndrome est fulgurante : on estime que, chaque année, les enfants atteints vieillissent de plus de dix ans, conduisant à leur décès prématuré entre 13 et 16 ans. Ce vieillissement accéléré touche la plupart des tissus : la peau, les vaisseaux sanguins, le cœur, les os ou encore les muscles. Très rapidement, les patients souffrent de troubles musculaires et squelettiques, d’un retard de croissance (la taille des malades ne dépassant pas 110 cm pour un poids de 15 kg). En revanche, les enfants atteints ne perdent aucune de leurs capacités cognitives, ce qui a depuis toujours été considéré comme un phénomène surprenant, au vu de l’atteinte générale dont ils sont victimes par ailleurs.

Une stratégie efficace

Les équipes d’I-Stem multiplient les succès dans la maitrise du potentiel thérapeutique des cellules souches (embryonnaires ou iPS) comme dans l’identification des mécanismes moléculaires impliqués dans des pathologies rares (2). Cette fois, les chercheurs se sont penchés sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la progéria. Partant du constat que dans ce syndrome, seules les cellules neurales étaient préservées du vieillissement accéléré, les chercheurs ont formulé l’hypothèse selon laquelle un mécanisme moléculaire physiologique présent de façon spécifique dans le système nerveux pouvait expliquer le phénomène. Ils ont identifié ce mécanisme sous la forme d’un contrôle épigénétique inhibiteur de l’expression du gène LMNA, assuré par un microARN qui est naturellement exprimé massivement et uniquement dans les neurones.

Mir9 préserve les cellules neurales

Pour comprendre les mécanismes moléculaires de la progéria, les équipes d’Evry et de Marseille ont prélevé des échantillons de peau chez des malades et en ont dérivé des cellules souches iPS. Ces cellules iPS ont ensuite été différenciées en plusieurs types cellulaires (cellules de peau, d’os, du muscle et du cerveau), ce qui a permis d’observer que toutes ces cellules exprimaient la protéine responsable de ce syndrome (la lamine A) à l’exception d’une, les cellules nerveuses, qui en étaient dépourvus (Figure 2). La préservation des cellules neurales chez les patients atteints de progeria tenait donc à l’absence d’expression du gène LMNA. L’origine de cette absence d’expression restait toutefois inconnue.

Neurones dérivés de cellules souches induites à la pluripotence à partir de prélèvements réalisés chez des patients atteints de progeria. L’ADN est marqué en bleu, les neurones en vert (marquage de la protéine Tuj1). Le marquage de la lamine A devrait être en rouge, mais il est totalement absent dans cette population cellulaire. 

Xavier Nissan, I-Stem

Neurones dérivés de cellules iPS progeria

Neurones dérivés de cellules souches induites à la pluripotence à partir de prélèvements réalisés chez des patients atteints de progeria. L’ADN est marqué en bleu, les neurones en vert (marquage de la protéine Tuj1). Le marquage de la lamine A devrait être en rouge, mais il est totalement absent dans cette population cellulaire.

« Nous avions démontré que les neurones présentaient une particularité qui les protégeait du vieillissement accéléré observé dans la progeria. Il restait ensuite à comprendre les mécanismes qui conduisaient à cette absence d’expression de la lamine A au niveau neural. » explique Xavier Nissan. « Pour répondre à cette question, nous sommes partis à la recherche des facteurs qui pouvaient bloquer spécifiquement l’expression de ce gène au niveau du système nerveux central et c’est là que nous avons identifié miR-9 ». Les chercheurs ont en effet mis en évidence le rôle de ce petit ARN, miR-9, membre d’une vaste famille de modulateurs épigénétiques.

« Plusieurs informations nous ont laissé penser que miR-9 était un suspect idéal. D’abord parce que, des travaux précédents avaient montré qu’il était un des microARNs les plus abondants dans les neurones, et ensuite parce qu’il présente la particularité de n’être présent à cette concentration dans aucune autre cellule de l’organisme ». Ainsi, grâce à des manipulations diverses de son expression – en augmentant ou en abaissant sa concentration dans divers types cellulaires – les chercheurs ont non seulement confirmé qu’il contrôlait bien la production de lamine A au niveau de neurones mais également qu’il pouvait corriger les désordres moléculaires associés à la maladie, en restaurant une morphologie normale des noyaux.

L’objectif du Dr Xavier Nissan et de son équipe est désormais de trouver un moyen pour utiliser ou imiter le microARN 9 à des fins thérapeutiques. Plusieurs travaux dans ce sens ont été lancés cette année dans les laboratoires d’I-Stem.

Notes :

(1) Les cellules souches pluripotentes induites (iPS: Induced Pluripotent Stem cells) sont des cellules adultes reprogrammées génétiquement de façon à leur conférer des propriétés similaires à celles de cellules souches embryonnaires. Elles permettent aux chercheurs de disposer d’une source de cellules reproductibles à l’infini en laboratoire, à partir desquelles on peut à volonté créer des populations cellulaires matures en appliquant des protocoles de différenciation.
(2) Novembre 2009 – Première reconstitution d’un épiderme à partir de cellules souches embryonnaires humaines
Août 2011 – Une peau pigmentée grâce aux cellules souches
Mars 2011 – Identification des mécanismes jusqu’alors inconnus impliqués dans la dystrophie myotonique de Steinert.

ADN tumoral circulant dans le sang : un nouveau biomarqueur du cancer

Posted on by Priscille Rivière

Repérer le plus tôt possible l’apparition de cancers ou leur rechute est l’un des enjeux de la cancérologie. Malgré les progrès de l’imagerie, la récidive de la tumeur doit avoir atteint une taille suffisante pour être visible. A l’Institut Curie, un travail co-dirigé par deux médecins chercheurs, Marc-Henri Stern et Olivier Lantz (U830 et U9323 Inserm/Institut Curie), montrent pour la première fois qu’il est possible de détecter de l’ADN tumoral circulant dans le sang de patients atteints de mélanome de l’oeil métastatique. Sa présence révèle l’existence d’une tumeur et sa quantité reflète sa taille : ceci en fait un nouveau biomarqueur susceptible de repérer très tôt la présence d’une tumeur ou d’une récidive.

Bien que réalisée sur un nombre limité de patients atteints d’une maladie rare, cette étude mise en ligne dans Clinical Cancer Research est une preuve de concept de la faisabilité et de l’intérêt clinique de la détection et de la quantification de l’ADN tumoral dans le sang. Cette technique pourrait être appliquée à n’importe quel type tumoral à partir du moment où une altération génétique spécifique a été identifiée.

Malgré les progrès dans la prise en charge initiale des mélanomes de l’oeil, ce cancer est, une fois disséminé, très difficile à traiter. L’un des espoirs est de pouvoir proposer le plus tôt possible un traitement aux patients présentant une dissémination tumorale. Mais à ce jour, les techniques d’imagerie et de biologie ne peuvent révéler que des métastases ayant déjà une taille importante. D’où l’idée des chercheurs de l’Institut Curie de détecter de l’ADN tumoral circulant dans le sang des patients.

A partir d’une prise de sang, les chercheurs détectent de l’ADN tumoral dans le sang : sa présence est la preuve de l’existence d’un foyer tumoral. © Phovoir

Détecter l’ADN circulant dans le sang : une nouvelle méthode « simple » applicable à tous les cancers

Il existe en effet un phénomène naturel de dégradation des cellules normales ou tumorales dans l’organisme et ce, afin d’assurer le renouvellement des tissus. Les cellules sont dégradées et une partie de leur matériel génétique se retrouve dans le sang. Donc, comme l’explique Marc-Henri Stern (1), « si de l’ADN tumoral est détecté, cela signifie que des cellules tumorales sont présentes dans l’organisme. »

Un travail co-dirigé par Olivier Lantz (2) et Marc-Henri Stern 1 s’est attelée à mettre au point une technique utilisable en clinique pour détecter l’ADN tumoral dans le sang sachant que celui-ci est en très faible quantité par rapport à l’ADN normal issu des autres cellules. Dans un premier temps, il a fallu déterminer comment distinguer l’ADN tumoral. « L’ADN tumoral possède les mêmes altérations que la tumeur primitive. La présence de ces mutations génétiques, en l’occurrence une altération dans les gènes GNAQ ou GNA11 très fréquentes dans ce type de cancer, est la marque de l’origine de l’ADN. » explique Olivier Lantz 2.

Les chercheurs ont ensuite eu recours à la méthode appelée « polymérisation activée par pyrophosphorolyse » (PAP), basée sur la réaction en chaîne par polymérase, pour détecter la présence de 3 mutations ponctuelles dans ces deux gènes. Cette technique allie sensibilité et spécificité puisqu’elle permet d’identifier une mutation ponctuelle dans un gène au milieu d’une quantité d’ADN équivalente à plus de 10 000 génomes entiers de cellule. Cette technique est simple, peu coûteuse et peut être mise en oeuvre dans n’importe quel laboratoire de biologie moléculaire clinique.

D’un point de vue clinique, de l’ADN tumoral a été détecté dans les prélèvements sanguins de 20 des 21 patients ayant un mélanome de l’oeil métastatique. « Par ailleurs la quantité de cet ADN était proportionnelle à la masse tumorale évaluée par imagerie par résonance magnétique (IRM) » ajoute Marc-Henri Stern. « Nous avons ainsi établi la preuve de concept que cette méthode de détection est parfaitement adaptée pour repérer la présence d’un foyer tumoral chez les patients à partir d’une simple prise de sang » complète Olivier Lantz.

Des études complémentaires sont dores et déjà prévues pour évaluer la valeur pronostique de ce nouveau biomarqueur en fonction du stade d’évolution des mélanomes de l’oeil.

Des thérapies ciblées étant en cours de développement pour cette tumeur, la recherche de l’ADN tumoral pourrait permettre de repérer très tôt une rechute – de petite taille – et donc les patients susceptibles d’en bénéficier de manière optimale, avec en prime la possibilité d’évaluer son efficacité en observant une éventuelle diminution du taux d’ADN tumoral circulant dans le sang.

Mais l’avenir de cette technique va bien au-delà du mélanome de l’oeil, puisqu’elle pourrait s’appliquer à tous les cancers chez lesquels une mutation spécifique a été identifiée.

Mélanomes de l’oeil : l’expertise de l’Institut Curie

Le mélanome de l’oeil est le cancer de l’oeil le plus fréquent chez l’adulte, avec 500 à 600 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France. L’Institut Curie est le centre de référence en France pour la prise en charge de cette pathologie avec plus de la moitié des patients français traités chaque année.

L’une des préoccupations majeures est la préservation de la vue. Les traitements conservateurs, qui permettent de détruire ou d’enlever la tumeur en conservant le globe oculaire, sont essentiellement basés sur la chirurgie, la protonthérapie et la curiethérapie. Si la tumeur est trop volumineuse, le traitement conservateur n’est pas toujours réalisable et une ablation chirurgicale de l’oeil (énucléation) est parfois nécessaire.

Lors du diagnostic d’un mélanome de l’oeil, il est assez rare de déceler la présence de métastases. Toutefois, 10 ans – et parfois jusqu’à 20 ans – après le diagnostic, des métastases sont décelées chez 30 à 50 % des patients.

L’uvée ne possédant pas de système lymphatique, les cellules tumorales ne se propagent que par le système sanguin. Dans plus de 80 % des cas, seul le foie est atteint. Plus rarement et plus tardivement, des métastases se développent au niveau des os, de la peau ou des poumons.

1 MH Stern est directeur de recherche Inserm, médecin expert en génétique et chef de l’équipe Génomique et biologie des cancers du sein héréditaires dans l’unité U830 Inserm/Institut Curie.

2 O. Lantz est médecin spécialiste en immunologie à l’hôpital de l’Institut Curie et chef de l’équipe Lymphocyte T CD4+ et réponse anti-tumorale dans l’unité U932 inserm/Institut Curie

Les bases neurobiologiques de l’anxiété

Posted on by Priscille Rivière

Une journée scientifique intitulée « Neurobiological basis of Anxiety disorders » réunit lundi 18 juin à Paris les scientifiques des 6 organismes partenaires de DEVANX [1], projet européen coordonné par l’Inserm, démarré en 2008. L’occasion de faire un point sur l’état des connaissances acquises sur les bases neurobiologiques de l’anxiété.

La connaissance des circuits cérébraux et les molécules-clés impliqués dans les manifestations de l’anxiété a fait de grand progrès depuis quelques années. L’utilisation de modèles animaux a beaucoup contribué à cette compréhension. Chez la souris, il est ainsi possible d’observer les changements comportementaux  qui interviennent dans les situations de conflit émotionnel, par exemple comment l’animal va choisir entre l’exploration d’un espace neuf (curiosité) et le repli sur soi (peur). L’étude de l’animal dans une situation de peur apprise a aussi été bien décrite : comment l’animal va apprendre à associer un environnement neutre avec un danger potentiel.

La sérotonine et le GABA sont les 2 principales molécules « messagères » entre les neurones (« neurotransmetteurs »)  qui sont impliquées dans les états anxieux. Ce sont de fait les cibles communes des médicaments « anxiolytiques ».

Mais le rôle exact de ces molécules, leurs interactions avec l’environnement sont encore à préciser. L’apport de la génétique et les nouvelles données concernant la plasticité du cerveau doivent s’intégrer à la compréhension chaque jour plus fine des mécanismes en jeu. Patricia Gaspar et Laurence Lanfumey, directrices de recherche Inserm – coordinatrices du projet DEVANX – et leurs collègues, ont cherché à aborder l’étude des bases neurobiologique de l’anxiété sous divers angles.

1.   LES ASPECTS PHARMACOLOGIQUES

Les récepteurs GABAb, présents sur les neurones, sont des cibles de nouvelles molécules dont le mode d’action est complètement différent des anxiolytiques classiques (benzodiazépines) qui, quant à eux, agissent sur les récepteurs GABAa. La connaissance de la structure et de la fonction des récepteurs GABAb, ainsi que leurs interactions avec le système sérotoninergique permet de proposer des nouvelles cibles thérapeutiques.

En particulier l’équipe de Benny Bettler, membre du consortium DEVANX localisé en Suisse, a montré que les récepteurs GABAb sont des hétérodimères (assemblage de 2 sous unités différentes de récepteurs) qui possèdent des protéines partenaires pouvant modifier leurs propriétés de couplage. Les propriétés pharmacologiques des récepteurs GABAb varient en fonction de l’organisation des protéines partenaires. D’un point de vue thérapeutique, la modulation positive de ces récepteurs représente une possible stratégie pour le développement de nouveaux anxiolytiques. John Cryan, partenaire du consortium DEVANX en Irlande, a montré que le blocage des récepteurs GABAb induit en effet la diminution d’un comportement dépressif. Dans ce cadre, l’équipe de Laurence Lanfumey à Paris a étudié le lien entre les récepteurs GABAb et le système sérotoninergique.

Sous unités du récepteur GABAB : GABAB1a, GABAB1b et GABAB2.

© Gassmann et Bettler, 2012

Ces sous unités sont des récepteurs à sept domaines transmembranaires couplées aux protéines G via la sous unité GABAB2 .Les sous unités GABAB1a et GABAB1b diffèrent entre elles par la présence de deux domaines terminaux (sushi-domain) sur la sous unitéGABAB1a.

2.   LE RÔLE DE LA SÉROTONINE

Chez les personnes souffrant de dépression, d’attaques de panique, d’anxiété, ou de phobies, un traitement permettant d’augmenter le niveau de sérotonine réduit ces pathologies.

Cependant, peu de données étaient disponibles sur la cause initiale de ce manque de sérotonine, déclencheur de ces troubles. C’est pourquoi différents modèles animaux sont nécessaires aux chercheurs pour découvrir et analyser les différentes situations d’un cerveau « pauvre » en sérotonine.

La sérotonine est impliquée dans de nombreux rôles physiologiques : rythmes veille-sommeil, impulsivité, appétit, douleur, comportement sexuel, et anxiété. Son action est médiée par près d’une quinzaine de  sous-types de récepteurs différents.

Le système sérotoninergique est en fait multiple : il est présent dans le système nerveux central (dans les  noyaux du raphé dans le cerveau) et périphérique (dans les cellules entérochromaffines du tube digestif).

La « spécialisation » de neurones en « neurones à sérotonine » est contrôlée par différents facteurs moléculaires, selon leur localisation, et ne se fait pas aux mêmes moments du développement.

Une des études réalisées par les spécialistes de la génétique au sein du projet DEVANX a consisté à cibler de manière conditionnelle la production de sérotonine à un temps donné, dans une localisation choisie. L’équipe de Dusan Bartsch, partenaire DEVANX localisé à Mannheim, a par exemple produit des modèles de souris génétiquement modifiées qui permettent de diminuer la sérotonine à différents temps de la vie, en créant des modèles dits inductibles (l’extinction d’un gène peut être induite par l’administration d’une drogue). L’équipe de Patricia Gaspar à Paris a caractérisé des mutations dans lesquelles seule une partie des neurones sérotoninergiques est atteinte (mutation d’un facteur de transcription pet1). Chez ces souris, l’équipe a observé que l’anxiété spontanée était diminuée, mais leur conditionnement à la peur accru. Ainsi, le défaut de sérotonine centrale pourrait contribuer à associer plus facilement une réaction de panique avec des situations neutres.

3.   LES AUTRES CIRCUITS EN JEU : CIRCUITS DE LA PEUR

Les connexions avec des travaux sur la peur et les derniers enseignements d’un point de vue neurocomportemental permettent de croiser les approches.

Il apparaît de plus en plus que ce sont des circuits neuronaux normaux de réaction à l’environnement qui sont détournés ou amplifiés de manière pathologique dans l’anxiété. Dès lors, il est très important de comprendre et d’analyser le fonctionnement de ces circuits chez les animaux « en situation ». A terme, l’objectif consiste à trouver les moyens de « déconditionner » certains circuits cérébraux anormalement ou excessivement activés.

Les nouvelles approches de la physiologie sur l’animal vigile et de pharmacogénétique ont permis des avancées dans ce domaine. Par exemple le laboratoire d’Agnés Gruart à Séville, une des équipes partenaires de DEVANX, a enregistré différents neurones des circuits hippocampiques dans des situations d’apprentissage de la peur et ont observé l’effet de la modification du message médié par le GABAb et la sérotonine. Le laboratoire de Cornelius Gross à l’EMBL de Rome, a montré que l’on pouvait utiliser des récepteurs sérotoninergiques (5-HT1A) exprimés dans différentes régions cérébrales pour abolir transitoirement l’activité des circuits neuronaux très spécifiques. Ceci lui a permis de préciser les circuits hippocampiques et amygdaliens impliqués dans le phénomène de généralisation de la peur.

 

 

La recherche dans le domaine de l’anxiété, comme dans de nombreux domaines des Neurosciences, met à profit des approches intégrées, qui nécessitent des expertises multiples. Les études moléculaires doivent à présent impérativement s’intégrer dans le contexte de l’animal entier qui exprime des comportements les plus proches possibles de situations physiologiques, tout en étant rigoureusement contrôlées sur le plan expérimental. Les outils génétiques donnent une puissance inégalée pour rechercher la fonction d’une molécule déterminée ou d’un assemblage moléculaire dans un circuit donné et dans une fenêtre temporelle précise. Ce type d’approche est appelé à se développer dans les années à venir avec des outils qui permettront d’activer ou de rendre silencieux certains circuits neuronaux sélectionnés.

La résolution, pas à pas, de ces processus élémentaires imbriqués, devrait permettre d‘expliquer les mécanismes sous-tendant l’anxiété pathologique.

[1] DEVANX: “Serotonin and GABA-B receptors in anxiety : From developmental risk factors to treatment”, projet soutenu par la Commission Européenne, démarré en 2008, dont les partenaires sont l’Inserm (coordinateur), University College Cork, Irlande, European Molecular Biology Laboratory, Italie/Allemagne, Central Institute of Mental Health, Mannheim, Allemagne, Universitaet Basel, Suisse, Universidad Pablo de Olavide, Espagne

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