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Année : 2018

Mai 68, vécu et raconté par la communauté scientifique française

Posted on by Priscille Rivière

Crédits: Inserm/ Schuch Productions

Mai 1968 a mis la société française en ébullition. La communauté scientifique ne fait pas exception à la règle, cette dernière s’est mise à protester et à réinventer le monde de la science : les universités ont été bloquées, les hôpitaux se sont mis en grève et dans les laboratoires de recherche les vieilles pratiques ont été dénoncées. Découvrez « Mai 68, la science s’affiche », une série de courts-métrages qui revient sur les évènements qui ont révolutionné le monde universitaire et hospitalier. Une série créée avec le soutien de l’Inserm, en coproduction avec CNRS Images et Schuch productions, en association avec Universcience et avec la participation du Centre national du cinéma et de l’image animée.

Mai 68 a marqué pour certains étudiants ou jeunes chercheurs le début de leur contestation politique. Les protagonistes de la série, tous scientifiques, nous parlent de ce mois de mai à travers leur propre expérience. Dans les facultés de médecine, les amphithéâtres sont occupés, les étudiants remettent en cause l’élitisme et le conservatisme de leur apprentissage.

Chaque épisode de la série suit le fil rouge de ces affiches désormais emblématiques de mai 68, commentées et contextualisées par les universitaires et les chercheurs de l’Inserm et du CNRS ayant participé aux événements.

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« En médecine comme partout, plus de grands patrons ! » Avec Mai 68, c’est tout le modèle paternaliste de la connaissance et de l’organisation sociale qui s’est effondré dans les laboratoires de recherche, les services hospitaliers et les universités. Partout, des étudiants et de jeunes chercheurs s’attaquent aux rapports hiérarchiques et à une autorité qu’ils n’acceptent plus.

« Bonnes à tout faire » Le vent de liberté des mouvements de mai est aussi le point de départ de lutte pour le droit des femmes, un moyen de s’attaquer, in fine, à la hiérarchie hommes-femmes et ce, jusque dans les milieux scientifiques et le monde de la recherche. À travers le récit de Ségolène Aymé, chercheuse Inserm, alors étudiante en médecine contre l’avis de sa famille, apparaît toute la difficulté d’être une femme de sciences à cette époque. Ce fut la naissance du Mouvement pour la libération des femmes, le MLF.

« Les enfants que nous voulons ». Mai 68 a certes bouleversé la société en France mais à cette époque l’avortement était encore illégal dans le pays. De nombreux médecins, comme Ségolène Aymé et Pierre Jouannet, considéraient qu’il leur fallait défier la loi et aider les femmes qui le souhaitaient à interrompre leur grossesse. Il faudra encore cinq ans pour lancer le Mouvement pour la liberté de l’avortement et de la contraception (MLAC), et huit ans pour que la loi Simone Veil soit adoptée.

Pollution atmosphérique en France, un impact sur la santé du fœtus et un coût de 1.2 milliard d’euros pour la société

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs Inserm de l’équipe d’épidémiologie des maladies allergiques et respiratoires (EPAR) ont analysé les données sur les risques de naissances d’enfants accusant un retard de croissance liés à la pollution atmosphérique. Cette étude révèle que l’impact de la pollution atmosphérique durant la grossesse ainsi que les répercussions sur l’enfant après la naissance coûtent cher. Le montant pour la société est ainsi estimé à 1.2 milliard d’euros. Ces résultats ont été publiés dans la revue Archives de Pédiatrie de mai 2018.

On sait que la pollution a des conséquences sur la santé des individus, les femmes enceintes y étant particulièrement vulnérables. Une exposition à la pollution lors de la grossesse peut entrainer des retards de croissance intra-utérine. Ainsi, en France en 2012, 2.3% d’enfants sont nés hypotrophes (une naissance à terme avec un poids à la naissance inférieur à 2,5 kg), dont la moitié en raison de l’exposition de la mère pendant la grossesse aux particules atmosphériques. Cette hypotrophie entraine par la suite de nombreuses conséquences sur le développement avec, pour certains enfants, un important retard de développement intellectuel.

L’équipe Inserm/Sorbonne Université de l’EPAR s’est intéressée aux coûts associés à la prise en charge de l’hypotrophie due à la pollution particulaire émise par les activités humaines. Dans un premier temps, les chercheurs ont calculé le montant de la prise en charge à la maternité de l’hypotrophie à la naissance et l’ont estimée à 25 millions d’euros.

L’étude souligne ensuite qu’un de ces enfants hypotrophes attribuable à la pollution sur quatre aura des retards moteurs ou intellectuels de développement. L’étude estime que la prise en charge de ces enfants sur l’ensemble de leur vie coûte 1.2 milliard d’euros.

« En l’état des choses, estime Isabella Annesi-Maesano, chercheuse directrice de recherche Inserm en charge de l’étude, les coûts estimés sont supportés par les pouvoirs publics qui financent les structures de soin et de prise en charge. Les coûts restants (garde des enfants à domicile, absentéisme parental, éducation spécialisée …) restent à la charge des familles.»

A court terme, l’étude propose de mettre en place des mesures de santé publique afin de protéger les femmes enceintes avec, par exemple, une recommandation de limitation de circulation de ces dernières lors de pics de pollution.

Et à Isabella Annesi-Maesano de conclure, « Il est nécessaire de mettre en place de vraies politiques d’amélioration de la qualité de l’air pour les générations futures. »

Une nouvelle molécule gélifiante pour la culture de neurones en 3D

Posted on by Priscille Rivière

Une équipe pluridisciplinaire de chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’Université Toulouse III – Paul Sabatier a mis au point un hydrogel permettant de cultiver des cellules souches neurales, les faire se développer et se différencier. Ce biomatériau pourrait apporter de nouvelles perspectives pour l’élaboration de modèles cellulaires du tissu cérébral in vitro ou la reconstruction tissulaire in vivo. Ces travaux sont publiés dans la revue ACS Applied Materials & Interfaces le 14 mai 2018.

Bien que la culture de cellules soit aujourd’hui bien maîtrisée sur une surface en deux dimensions, cela n’est pas représentatif de l’environnement réel des cellules dans un organisme vivant. En effet, dans le tissu cérébral, les cellules sont organisées et interagissent en trois dimensions dans une structure souple. Ainsi, l’objectif principal pour les chercheurs était d’imiter au mieux ce tissu. Ils ont donc mis au point un hydrogel répondant à des critères de perméabilité, de rigidité et de biocompatibilité adaptés et sur lequel ils ont cultivé des cellules souches neurales humaines 1 .

La N-heptyl-galactonamide est une molécule nouvellement synthétisée par ces scientifiques et fait partie d’une famille de gélifiants habituellement connue pour donner des gels instables. Biocompatible, de structure très simple et rapide à produire, cette molécule présente de nombreux avantages. En travaillant sur les paramètres de formation du gel, les chercheurs des laboratoires Interactions moléculaires et réactivité chimique et photochimique (CNRS/Université Toulouse III-Paul Sabatier), Toulouse Neuro Imaging Center (Inserm/Université Toulouse III-Paul Sabatier) et du Laboratoire d’analyse et d’architecture des systèmes du CNRS ont obtenu un hydrogel stable, très peu dense et de très faible rigidité. Il permet ainsi aux cellules souches neurales d’y pénétrer et de s’y développer en trois dimensions.

L’hydrogel présente également un maillage composé de différents types de fibres, les unes droites et rigides ; les autres courbes et flexibles. Cette diversité permet aux neurones de développer un réseau d’interconnexions à courtes et longues distances telles qu’elles sont observées dans le tissu cérébral.

Ce nouveau biomatériau pourrait donc permettre de développer des modèles de tissu cérébral en trois dimensions dont le fonctionnement se rapprocherait des conditions in vivo. À terme, il pourrait être utilisé pour évaluer l’effet d’un médicament ou permettre la transplantation de cellules avec leur matrice dans le cadre de réparations de lésions cérébrales.

 

 1 Les cellules souches neurales sont issues de biopsies de patients (CHU de Toulouse – Pôle Neurosciences). Ces cellules sont capables de se différencier en neurones et en cellules gliales, les principaux types cellulaires du tissu cérébral.

Visualisation en temps réel de l’infection de la muqueuse génitale par le VIH

Posted on by Lea Roy

Fusion de macrophages infectés par le VIH – Source : Inserm images  ©Inserm/Institut Curie/Gaudin, Raphaël/Bernaroch, Philippe

Le VIH-1 est majoritairement transmis lors de rapports sexuels non protégés. Dans ce cas, le virus pénètre au niveau des muqueuses génitales lors de contacts avec des sécrétions génitales infectées. Une équipe de chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Paris Descartes à l’Institut Cochin, soutenue par l’ANRS, a observé le processus d’infection d’une muqueuse par le VIH-1 in vitro. Ces observations permettent de visualiser pour la première fois en temps réel la formation de synapses virologiques, ces zones de contact entre les cellules infectées et les cellules épithéliales de la muqueuse génitale. La connaissance précise de la séquence des évènements infectieux est précieuse pour concevoir de nouvelles approches thérapeutiques visant à bloquer la formation des réservoirs viraux au niveau des muqueuses. Ces résultats sont publiés le 8 mai 2018 dans la revue Cell Reports.

En cas d’infection par le VIH par voie sexuelle, le virus présent dans les sécrétions génitales traverse les barrières épithéliales de la muqueuse génitale pour infecter des cellules immunitaires qui constitueront des réservoirs cellulaires du VIH. Des études précédentes ont suggéré que l’entrée du VIH dans l’organisme au niveau des muqueuses se fait efficacement suite au contact entre les cellules infectées présentes dans les sécrétions sexuelles et les cellules épithéliales recouvrant les muqueuses génitales. Cependant, les évènements permettant l’entrée du virus dans la muqueuse puis l’infection des cellules immunitaires insérées dans cette muqueuse restent mal compris. D’autres voies d’entrée du virus au travers des muqueuses ont par ailleurs été proposées dans la littérature. 

Afin d’étudier ce processus, l’équipe de Morgane Bomsel, chercheuse CNRS soutenue par l’ANRS a développé un modèle original in vitro permettant de suivre par vidéomicroscopie l’infection du VIH au niveau d’une muqueuse en temps réel. Les chercheurs ont ainsi reconstruit in vitro des tissus muqueux d’urètre pénien comprenant un épithélium, un stroma (tissus de soutien des cellules) dans lequel sont insérés des macrophages (type de cellules immunitaires qui caractérisent ce tissu). Des lymphocytes T issus de lignées cellulaires, infectés par le VIH et marqués par une fluorescence verte, capable de produire des virus fluorescents, ont été utilisés pour suivre la pénétration virale dans la muqueuse. 

Les chercheurs ont également pu apporter pour la première fois la démonstration que l’infection des macrophages par le VIH peut se faire via la formation de synapses virologiques entre les cellules T CD4+ infectées et la surface des cellules épithéliales de la muqueuse puis par transport transcellulaire (transcytose) du virus à travers l’épithélium.

Ces macrophages ainsi infectés produiront des virus pendant une à deux semaines puis resteront infectés de manière latente : ils deviendront ainsi ce qu’on appelle des réservoirs viraux. Ce sont ces réservoirs que l’on ne parvient pas à éliminer et qui empêchent l’éradication du virus in vivo. 

Le modèle de reconstruction de muqueuses in vitro développé par les chercheurs ainsi que la technique de visualisation utilisée, ont permis d’observer en temps réel une séquence d’évènements aboutissant à l’infection des cellules immunitaires cibles du VIH dans le tissu. Ces observations in vitro doivent maintenant être confirmées sur des modèles physiologiques plus complexes (en présence de cellules infectées issues de sécrétions génitales ou in vivo). La technique de visualisation dynamique mise au point par les chercheurs apporte des clés pour comprendre les phases très précoces de l’infection par le VIH par voie sexuelle. « Elle pourrait constituer un outil de choix pour évaluer l’efficacité de vaccins ou de médicaments qui bloqueraient la formation de synapses virologiques ou l’accès du virus aux réservoirs cellulaires ou leur réactivation » estiment les chercheurs en conclusion. 

L’organisation du microbiote intestinal régie par les anticorps

Posted on by Priscille Rivière

Crédit: Fotolia

Dans un travail publié dans la revue Science Translational Medicine, Guy Gorochov et son équipe du centre de recherche CIMI (Inserm / Sorbonne Université) et du département d’Immunologie de l’hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP, révèlent que nos anticorps IgA jouent un rôle de chef d’orchestre du microbiote intestinal. Ils préviennent effectivement la colonisation intestinale par la flore buccale et favorisent la présence de certaines bactéries, totalement innocentes d’un point de vue infectieux, mais jouant un rôle bénéfique.

Notre pacte avec les microbes, autrement appelé symbiose, nous les rend indispensables à une vie normale. Obésité, cancer, auto-immunité, s’accompagnent au contraire de dysbiose, c’est-à-dire d’un dérèglement de l’écosystème bactérien au profit de l’action de « mauvaises » bactéries. Jusqu’à une période récente, l’anticorps IgA que nous sécrétons massivement dans notre tube digestif (66 mg/kg/jour) était considéré comme un moyen de défense empêchant le passage de germes potentiellement dangereux à travers la barrière intestinale alors que ses effets potentiels sur l’écologie microbienne abritée par l’homme restaient flous. C’est précisément ce qu’ont voulu comprendre les chercheurs.

Il n’est pas possible d’inactiver un gène chez l’homme pour élucider sa fonction, comme cela est réalisé chez la souris. Pour évaluer l’impact de l’IgA sur le microbiote, les auteurs ont donc tiré profit d’une situation clinique de déficit immunitaire se traduisant par l’absence quasi-complète d’IgA dans le sang et les sécrétions. Les cibles bactériennes habituelles de l’IgA dans la population générale ont été par ailleurs déterminées en purifiant la partie du microbiote fécal naturellement recouverte d’IgA chez des sujets sains, une approche originale mise au point par Martin Larsen dans le laboratoire. Puis, les microbiotes totaux ou fractionnés ont été analysés dans une approche dite métagénomique, consistant à séquencer simultanément l’ensemble des génomes bactériens présents au sein d’un échantillon. Enfin, les données métagénomiques ont été rapprochées des paramètres cliniques et biologiques des patients, pour évaluer l’impact des perturbations microbiennes sur le système immunitaire.

Le travail publié aujourd’hui révèle que l’IgA joue un rôle d’organisateur du microbiote intestinal. L’IgA prévient la colonisation intestinale par la flore buccale tout en favorisant la présence de certains commensaux, totalement innocents d’un point de vue infectieux, mais jouant un rôle bénéfique.

Ce travail a aussi permis de percer un vieux mystère en expliquant pourquoi le déficit en IgA (affectant 1 sujet caucasien sur 500) ne s’accompagne pas plus souvent d’infections mortelles. L’étude montre en effet que l’IgM, un autre type d’anticorps, peut en partie suppléer l’IgA dans ses fonctions d’interaction avec le microbiote. Une compensation toutefois incomplète car les patients présentant un déficit en IgA souffrent d’infections respiratoires, mais également d’auto-immunité et d’atopie. Ces symptômes soulignent bien les rôles spécifiques, et non strictement anti-infectieux, joués par l’IgA.

Ces conclusions ont été obtenues grâce au concours de 21 patients déficitaires en IgA, suivis au sein des hôpitaux de l’AP-HP. Outre l’avancée fondamentale dans la compréhension du rôle de l’IgA dans l’établissement d’un équilibre physiologique indispensable à la santé, l’article ouvre la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques par supplémentation orale en IgA chez ces patients déficitaires.

Pour terminer, cette étude illustre comment l’analyse de la réponse anticorps anti-microbiote peut être un moyen commode d’étudier l’interface entre l’hôte et son propre microbiote, et donc l’empreinte immunitaire de ce dernier à l’échelle du corps entier. L’étude des signatures sérologiques individuelles anti-microbiote représentant un nouveau bio-marqueur pour l’étude des associations microbiote/maladie qui se révèlent actuellement au grand jour, notamment dans le domaine du cancer.

Découverte d’une première cause génétique de la maladie de Whipple

Posted on by Priscille Rivière

Une mutation du gène IRF4 nous désarme face à la bactérie T.whipplei.

Une équipe franco-américaine associant des chercheurs de l’Inserm, de l’Université Paris-Descartes, et des médecins regroupés au sein de l’Institut Imagine à l’hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP et de l’Université Rockefeller à New-York a découvert une cause génétique de la maladie de Whipple, pathologie intestinale chronique. En étudiant une famille dont 4 membres ont développé les symptômes, l’équipe a constaté que la mutation du gène IRF4 provoque une déficience de la réponse immunitaire face à la bactérie Tropheryma whipplei, à l’origine de la maladie. Cette bactérie, commune et rencontrée par de nombreux individus, provoque alors chez les porteurs de la mutation une infection chronique potentiellement mortelle sans traitement. Avec cette découverte, le premier pas vers une explication génétique de la maladie a été fait.

Infection bactérienne chronique, la maladie de Whipple se déclare autour de l’âge de 50 ans et peut entraîner des signes cliniques tels que diarrhées, syndrome de malabsorption, fièvre, perte de poids, atteintes articulaires, cardiovasculaires ou du système nerveux central. En l’absence ou en cas d’échec d’un traitement antibiotique, elle peut évoluer jusqu’à la mort.

La maladie est provoquée par Tropheryma whipplei, une bactérie que nous sommes nombreux à rencontrer dans notre vie (jusqu’à 50% des membres de certaines populations en sont porteurs), mais qui affecte une très faible partie des individus : seul un sujet sur un million développe les symptômes de la maladie.

L’équipe menée par le Pr. Jean-Laurent Casanova, directeur du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses à l’Institut Imagine – Inserm, Université Paris Descartes, AP-HP-, membre du service d’immunologie-hématologie et rhumatologie pédiatrique de l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, le Dr Jacinta Bustamante, enseignant-chercheur dans le même laboratoire et au sein du centre de diagnostic des déficits immunitaires à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, et le Dr. Laurent Abel, co-directeur du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses à Imagine, a constaté que plusieurs familles comptent plusieurs membres touchés par la maladie, évoquant une origine génétique.

Le chercheur Antoine Guérin, premier auteur de l’article scientifique sur cette découverte, a étudié une famille française comprenant 5 porteurs sains et 4 membres touchés par la maladie. Ces 4 patients sont tous porteurs d’une mutation du gène IRF4, qui code pour la production d’une protéine ayant un rôle clé dans l’immunité, et rendue non fonctionnelle par cette mutation. Le dysfonctionnement de ce gène rend ces patients vulnérables à une infection par T. whipplei. L’étude met également en évidence le mode de transmission de la maladie, héréditaire, autosomale dominante : hériter d’un seul allèle muté suffit à être atteint.

Avec cette étude et la découverte de cette mutation, l’équipe de recherche pose la première pierre d’une explication génétique de la maladie. Le séquençage d’une cohorte de patients n’a pas retrouvé d’autres mutations du même gène montrant ainsi une hétérogénéité génétique de la maladie. Il reste à trouver et comprendre le mécanisme de déficience immunitaire causée par la mutation du gène et à trouver d’autres mutations génétiques qui peuvent expliquer la vulnérabilité face à la maladie.

Cette avancée permet de comprendre pourquoi certains patients exposés à la bactérie sont malades ou non, d’améliorer le diagnostic, le conseil génétique aux familles et la prise en charge de patients présentant les signes de la maladie.

Ces travaux font l’objet d’une publication sur www.elifesciences.org « IRF4 haploinsufficiency in a family with Whipple’s disease », publiée le 14 Mars 2018.

Cirrhose : un indicateur prédictif de mortalité précise le pronostic

Posted on by Priscille Rivière

© Pierre-Emmanuel Rautou, AP-HP Inserm

Un essai promu par l’AP-HP et mené par des équipes de l’hôpital Beaujon, AP-HP, de l’Inserm et de l’Université Paris Diderot a été mis en place afin d’établir un indicateur reflétant la sévérité de la maladie du foie chez les patients  atteints de cirrhose. Coordonnée par le Pr Pierre-Emmanuel Rautou et le Dr Audrey Payancé du service d’hépatologie de l’hôpital Beaujon, AP-HP, cette étude établit que la mesure du taux de microvésicules en provenance du foie et circulant dans le sang améliore fortement la prédiction de la mortalité à 6 mois des malades atteints de cirrhose. Cet indicateur permettrait de mieux choisir les traitements à proposer chez les malades atteints de cirrhose. Ces résultats, publiés dans la revue Hepatology, ouvrent également une réflexion sur l’intérêt de stratégies visant à baisser les taux de ces microvésicules dans le sang des malades souffrant de cirrhose.

 La cirrhose constitue le stade avancé des maladies du foie. On estime que cette maladie touche 200 000 à 500 000 individus en France et est responsable de 170 000 décès par an en Europe.

En 2012, un travail collaboratif  entre une équipe Inserm  de l’unité 970 (Unité mixte de recherche 970 – Paris – Centre de recherche Cardiovasculaire) et le service d’hépatologie de l’hôpital Beaujon, AP-HP, avait montré que les microvésicules[1] circulant dans le sang des malades atteints de cirrhose contribuaient aux complications vasculaires associées à cette maladie (Rautou, Gastroenterology 2012). Une corrélation entre le taux de microvésicules d’origine hépatocytaire chez les malades atteints de cirrhose et la sévérité de la maladie hépatique avait été établie.

A partir de cette observation, une étude prospective financée par l’Agence Nationale pour la Recherche (ANR) a été conduite auprès de 242 malades atteints de cirrhose : 139 pris en charge à l’hôpital Beaujon, Clichy, AP-HP et 103 à Barcelone, Espagne.

L’essai mis en place visait à déterminer si le taux de microvésicules dans le sang  permettait de prédire l’évolution des malades.  

L’équipe a mesuré et analysé le taux de microvésicules (annexine V, plaquettes, leucocytes, endothéliales et hépatocellulaires) dans le plasma de ces malades.

Les résultats, démontrent que la mesure des taux de microvésicules d’origine hépatocytaire améliore fortement la prédiction de la mortalité à 6 mois des malades atteints de cirrhose. Ces biomarqueurs pourraient constituer un outil fiable pour affiner le pronostic des malades atteints de cirrhose afin de mieux prédire leur évolution et de précisément sélectionner les traitements les plus adaptés à chaque individu.

Les résultats suggèrent aussi que des stratégies visant à baisser les taux de microvésicules dans le sang des malades souffrant de cirrhose sévère pourraient être bénéfiques pour les patients.

Suite à ce travail, l’équipe a obtenu un financement du ministère de la santé (Programmes Hospitaliers de Recherche Clinique, PHRC « PROMICE ») d’un montant de 400 000 euros pour poursuivre ses recherches et permettre d’avancer dans la mise en pratique de ce nouveau test.

[1] Les microvésicules sont des vésicules extracellulaires. Elles sont détectables dans le plasma des individus sains comme dans celui des malades.

Découverte d’une thérapie d’avenir pour les hémoglobinopathies

Posted on by Priscille Rivière

©Inserm/Féo, Claude

Grâce à la technique d’édition génomique CRISPR-Cas9, des chercheurs de l’Inserm, de l’hôpital Necker-Enfants malades-AP-HP, et de l’Université Paris Descartes au sein de l’Institut Imagine ont réussi à réactiver un gène qui pourrait améliorer l’aspect des globules rouges des malades atteints d’hémoglobinopathies telles que la drépanocytose et la bêta-thalassémie. Les équipes d’Annarita Miccio, chercheuse Inserm, du Pr. Marina Cavazzana AP-HP et Isabelle André-Schmutz, chercheuse Inserm font état de cette nouvelle piste de recherche et de traitement des β-hémoglobinopathies dans la revue Blood.

Des millions de personnes sont touchées par les formes sévères de ces maladies dans le monde. Elles se caractérisent par une altération de l’expression du gène codant pour la globine-β : l’un des composants essentiels de l’hémoglobine. Ces altérations peuvent mener à un défaut d’expression de la globine-β, comme dans le cas des β-thalassémies, ou par une agrégation de l’hémoglobine en fibrilles conduisant à la déformation des globules rouges, dans le cas de la drépanocytose.

Le laboratoire d’Annarita Miccio, chercheuse Inserm, s’est tout particulièrement intéressé aux mécanismes de réactivation de l’hémoglobine fœtale. Cette hémoglobine a la particularité de comporter, en lieu et place de la globine-β, une autre globine, appelée globine-γ, qui n’est exprimée qu’au cours du développement fœtal.

La plupart des patients souffrant de β-hémoglobinopathies disposent d’une forme non altérée du gène codant pour cette protéine. Sa réactivation chez les patients thalassémiques et drépanocytaires permettrait de remplacer la globine-β mutée par la globine-γ. Ce changement conduirait à une amélioration sensible de l’état des globules rouges observée pour ces maladies et donc des symptômes associés (douleurs liées aux crises vaso-occlusives dans la drépanocytose ou correction de l’anémie dans les deux maladies).

Les résultats montrent que certaines séquences génétiques responsables du blocage de l’expression de la globine-γ peuvent être modifiées, notamment une séquence d’ADN qui freine la production de globine γ après la phase de développement fœtal. Sa suppression, à l’aide des « ciseaux génétiques » CRISPR/Cas9, réactive la synthèse de globine-γ à des taux suffisants pour être envisagés à l’avenir en protocole thérapeutique. Cette étude améliore également l’état des connaissances sur le mécanisme de régulation de l’expression des globines γ à β au cours de notre développement.

Elle contribue également au développement de protocoles thérapeutiques curatifs pour ces maladies dont la majorité des traitements actuels demeurent symptomatiques et très lourds pour les patients.

En chiffres :

La bêta-thalassémie et la drépanocytose affecteraient à elles seules près de 100 millions de personnes porteuses saines ou malades dans le monde. 60 000 nouveaux cas de β-thalassémie et 300 000 de drépanocytose sont diagnostiqués chaque année à l’échelle mondiale.

Outre la forte mortalité observée, les formes moins sévères affectent considérablement la qualité de vie de ces patients et leur prise en charge représente un coût très important pour les systèmes de santé.

Dans les pays en développement, où ces maladies ont l’incidence la plus élevée, les β-hémoglobinopathies représentent un enjeu de santé publique majeur.

Bêta-thalassémie :

– 90 millions de personnes concernées dans le monde, environ 288 000 malades

– 60 000 nouveaux cas diagnostiqués chaque année.

Drépanocytose :

– 43 millions de personnes dans le monde porteuses de l’allèle S moyennement affectées.

– 4,4 millions de patients homozygotes dans le monde, donc très malades.

– 300 000 nouveau-nés diagnostiqués drépanocytaires dans le monde chaque année.

– 114 000 morts dans le monde en 2015. 

Nouveau succès de thérapie génique dans la bêta-thalassémie

Posted on by Lea Roy

©AdobeStock

Dans un article du New England Journal of Medicine paru le 19 avril, les résultats intermédiaires d’un essai clinique (HGB-205) conduit par la Pr. Marina Cavazzana et ses équipes à l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP en collaboration avec l’Institut Imagine (AP-HP/Inserm/Université Paris Descartes) ainsi que ceux d’un essai multicentrique international (HGB-204) mené aux Etats-Unis, en Thaïlande et en Australie, montrent que la thérapie génique est efficace pour améliorer l’état de santé ou guérir les patients atteints de bêta-thalassémie. Ces deux essais cliniques ont utilisé le même vecteur thérapeutique « LentiGlobin », développé à l’université d’Harvard à Boston et au CEA de Fontenay-aux-Roses par le Pr. Philippe Leboulch, en collaboration avec la société américaine bluebird bio dont il est fondateur.

La Pr Marina Cavazzana, cheffe du département de biothérapie de l’Hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, co-directrice de laboratoire du laboratoire Inserm de lymphohématopoïèse humaine à l’Institut Imagine, et son équipe ont traité des malades qui produisent désormais une hémoglobine thérapeutique en quantité suffisante pour arrêter le recours aux transfusions sanguines mensuelles.

Huit ans après la première thérapie génique dans cette maladie, réalisée par les Pr Cavazzana et Leboulch (Cavazzana et al. 2010), le vecteur lentiviral « LentiGlobin » de cette thérapie a été généré sous la direction du Pr. Leboulch des universités Paris-Sud et d’Harvard et ses collaborateurs, comme le Dr. Emmanuel Payen, au Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA) où le Pr Leboulch est Haut-Conseiller pour l’innovation médicale de la Direction de la Recherche Fondamentale du CEA et Directeur Scientifique Honoraire de l’Institut de recherches François Jacob. Ces essais sont promus par la société américaine bluebird bio, qui a été fondée par le Pr Leboulch à Boston. Cumulant 15 à 42 mois de suivi, les patients des deux essais ne présentent aucun effet adverse et ont repris leurs activités professionnelles ou scolaires.

Une jeune femme témoigne :

« J’ai bientôt 24 ans j’ai bénéficié d’une autogreffe il y a 4 ans. Grâce à ça aujourd’hui, je n’ai plus de transfusion mais surtout plus de Desféral, qui était mon traitement en forme de piqûre sous cutanée que je devais faire tous les jours afin de descendre ma ferritine. C’était assez compliqué, surtout mentalement car j’étais jeune et je ne me sentais pas comme les autres… Aujourd’hui je me sens mieux psychologiquement. Je ne prends qu’un traitement par voie orale qui est un antibiotique, car on m’avait enlevé la rate [endommagée par des dépôts de fer liés aux transfusions, ndlr] et un traitement hormonal. Je suis suivie à l’Hôpital L’Archet […] ainsi qu’à l’hôpital Necker par le Dr Cavazzana ainsi que le Dr Semeraro. Je vais à Paris tous les 6 mois à peu près, pour faire un bilan sur ma santé (un contrôle) mais tout va très bien. Je suis ravie, j’ai eu la chance d’avoir bénéficié de cette autogreffe et je la souhaite à toute personne malade. »

La bêta-thalassémie est l’une des maladies génétiques monogéniques les plus fréquentes. Elle est causée par plus de 200 mutations du gène de la bêta-globine (HBB) et touche près de 288 000 personnes dans le monde avec 60 000 nouveaux cas par an. Transmise selon un mode autosomique récessif, elle perturbe la production de la chaine bêta de l’hémoglobine, entraînant une anémie plus ou moins sévère. Dans sa forme majeure, la bêta-thalassémie nécessite des transfusions mensuelles, et un traitement contre l’effet délétère des dépôts de fer causés par ces transfusions. Celles-ci n’ont qu’un effet palliatif.

Le traitement curatif proposé à ces patients est en général une greffe allogénique de cellules de moelle osseuse, quand ils ne présentent pas un état clinique trop fragile et qu’ils ont un donneur compatible dans leur fratrie, ce qui n’est possible que dans environ 25% des cas. De plus, les taux de succès sont inégaux et les patients demeurent vulnérables aux infections dans les mois qui suivent la greffe et à la « maladie du greffon contre l’hôte »

Dans les essais HGB-204 et HGB-205 de phase 1-2, commencés en 2013, les chercheurs ont prélevé des cellules souches sanguines des patients. Ils les ont modifiées à l’aide du vecteur LentiGlobin BB305 pour leur apporter un gène sain substitutif, avant de les greffer aux patients préalablement conditionnés par un traitement myéloabatif.

Ces cellules souches thérapeutiques ont ainsi produit des globules rouges à l’hémoglobine saine en quantité satisfaisante. Selon les génotypes des patients, la thérapie génique les a libérés de toute transfusion (12 sur 13 patients avec un génotype non-bêta0/bêta0), ou a réduit leur volume de 73 % et diminué la fréquence des transfusions (3 des 9 patients avec un génotype bêta0/bêta0 ou deux copies de la mutation IVS1-110).

« Après la preuve de principe thérapeutique que nous avions obtenue chez un patient thalassémique et un patient drépanocytaire, ces essais multicentriques internationaux confirment la consistance et la magnitude de l’efficacité thérapeutique de notre vecteur chez de nombreux patients. Des essais cliniques de phase 3 sont maintenant en cours sur plusieurs continents avant d’effectuer la demande de mise sur le marché de ce médicament biologique» a déclaré le Pr. Leboulch.

«  La thérapie génique a de nouveau montré sa puissance thérapeutique, à condition que les expertises provenant  de différentes domaines soient réunies. A ce titre, je remercie l’ensemble des équipes soignantes de l’Hôpital Necker et  de l’AP-HP pour nous avoir fait bénéficier de cette expertise incontournable, clé du succès de ce traitement. Notre effort doit maintenant porter sur l’extension de cette approche à un grand nombre de patients » a souligné la Pr Cavazzana.

La vie de ces patients a déjà radicalement changé. Dans le cadre des essais HGB-204 et HGB-205, ils continueront à être suivis pendant 13 ans.

L’article « Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent β-Thalassemia » est paru le 19 avril dans le New England Journal of Medicine. 

Préserver les reins pour éviter la dialyse

Posted on by Priscille Rivière

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Comment préserver la fonction des reins chez les personnes avec une maladie rénale chronique ? Peut-on éviter ou retarder la dialyse ? C’est pour répondre à ces questions et à bien d’autres que l’Inserm et l’Université Paris-Sud ont mis en place la cohorte CKD-REIN[1] pilotée par Bénédicte Stengel qui livre aujourd’hui de premiers résultats. D’après l’étude de plus de 3000 patients, plusieurs priorités permettraient d’améliorer la prise en charge de la maladie rénale notamment en contrôlant mieux la pression artérielle, en augmentant les conseils diététiques ou encore en sensibilisant mieux patients et professionnels de santé sur le risque de surdosage des médicaments.

Ces résultats sont publiés dans la revue Nephrology Dialysis Transplantation

Nos reins ont de multiples fonctions : la première est d’éliminer les déchets toxiques produits par l’organisme. La seconde est de maintenir la quantité d’eau et de minéraux (sodium, potassium) nécessaire à l’organisme. La troisième est la production d’hormones, d’enzymes et de vitamines, indispensables au contrôle de la pression artérielle, et à la fabrication des globules rouges et de la vitamine D. Quand les reins fonctionnent mal, la perturbation de ces fonctions peut entrainer une hypertension artérielle, une anémie, des problèmes cardiaques, et une fragilité des os ; et les médicaments s’accumulent dans l’organisme, avec un risque de surdosage.  Ce sont ces complications qui font la gravité de la maladie.

Aujourd’hui en France, 1 personne sur 1000 (85 000 personnes) est dialysée ou greffée car ses reins ne fonctionnent plus. Ces traitements sont lourds et contraignants pour les malades et très coûteux pour  le système de santé.  Pour la première fois en France, une étude de cohorte, CKD-REIN (Chronic Kidney Disease – Réseau Epidémiologie et Information en Néphrologie), est menée à l ‘échelon national pour répondre à ces questions clés sur la maladie rénale chronique. Plus de 3000 patients ont été inclus et seront suivis pendant 5 ans pour identifier les déterminants de la progression de la maladie rénale chronique, et les pratiques cliniques les plus efficaces pour préserver la fonction des reins et éviter ou retarder la dialyse. Son but est d’établir les bases scientifiques pour une prise en charge optimale des patients, renforçant la prévention et réduisant les coûts de la défaillance rénale pour le système de santé.

Quels sont les premiers enseignements de l’étude CKD_REIN ?

Cette étude s’intéresse aux patients avec une maladie rénale qui sont suivis par un néphrologue. En réalité, la majorité de ces patients ne voit le spécialiste qu’une fois par an, et c’est le médecin généraliste qui est en première ligne pour assurer le suivi. Ces patients au stade modéré ou avancé de la maladie ont déjà de nombreuses complications et prennent un grand nombre de médicaments, 8 par jour en moyenne. L’étude pointe plusieurs priorités d’actions qui permettraient d’améliorer leur prise en charge: mieux contrôler la pression artérielle, augmenter les conseils diététiques par des professionnels, sensibiliser les médecins et les patients sur le risque de poussée aiguë d’insuffisance rénale et les moyens de les éviter, et sur le risque de surdosage des médicaments.

Pour en savoir plus : https://ckdrein.inserm.fr/

[1] Pour Chronic Kidney Disease – Réseau Épidémiologie et Information en Néphrologie. Coordonnée par l’université Paris-Sud et l’Inserm, en collaboration avec 12 partenaires académiques, l’étude est financée par le Programme Cohortes-Investissements d’Avenir, le Programme Hospitalier de Recherche Clinique National et un partenariat public-privé impliquant 7 industriels.

Palmarès de l’innovation : l’Inserm se distingue une nouvelle fois par son dynamisme et ses résultats.

Posted on by Priscille Rivière


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La capacité d’innovation de l’Inserm se confirme à travers les classements respectifs de l’Office européen des brevets (OEB) et de l’Institut national de la propriété intellectuelle (INPI) qui viennent de publier leurs palmarès annuels 2017. L’Inserm se classe à la première place des déposants de brevets dans le secteur pharmaceutique pour la deuxième année consécutive prenant à nouveau la tête du classement des déposants européens dans ce secteur, devant les industriels et les académiques. Par ailleurs, l’Institut se classe 30ème, gagnant cinq places dans le classement « brevets tous domaines » de l’INPI confirmant l’excellence et le dynamisme de ses équipes de recherches dans le domaine de l’innovation.

Pour la seconde année consécutive, l’Inserm conserve sa place de leader parmi les déposant européens de brevets dans le secteur pharmaceutique avec 107 brevets déposés, soit 3 brevets de plus que l’année dernière, devançant ainsi les grands industriels du secteur. Concernant le secteur biomédical, l’Inserm conserve sa place de premier déposant académique avec 266 brevets déposés Pour le secteur des biotechnologies, l’Inserm se situe en quatrième position européenne des déposants avec 92 dépôts. Enfin, l’Inserm maintient toujours sa présence dans le top 100 mondial des déposants de brevets, toutes structures et tous domaines confondus. Ce nombre important de brevets déposés démontre le grand dynamisme de la recherche de l’Inserm, et sa contribution forte et régulière à l’innovation. Ces brevets respectent tous les standards internationaux de qualité grâce à une coopération fructueuse entre les équipes de recherche de l’Inserm et les spécialistes de la valorisation d’Inserm Transfert.

S’agissant du palmarès des déposants de brevets en France dévoilé par l’Institut national de la propriété intellectuelle (INPI), l’Inserm gagne cinq places et se classe au 30ème rang des principaux déposants de brevets tous domaines confondus.

« Notre objectif, en tant qu’Institut leader de la recherche biomédicale, est d’accroître le dialogue efficace et productif entre l’académique et l’industrie tant nous savons qu’aujourd’hui la coopération entre les deux mondes est plus cruciale que jamais : l’excellent résultat aux deux classements témoigne de la dynamique de réussite que nous avons construite, qui est pleinement à l’œuvre, et pour laquelle nous continuerons dans les mois à venir de porter l’effort » souligne le  Pr. Yves Lévy, PDG de l’Inserm.

Avec un portefeuille global et diversifié de 1673 de familles de brevets, l’Inserm dispose d’un capital d’innovations protégées très important dont la valorisation est confiée à Inserm Transfert, sa filiale de droit privé sous délégation de service public, qui se charge du transfert des connaissances issues des laboratoires de recherche de l’Inserm vers les patients, les industriels et le marché. Cet excellent résultat au classement de l’OEB témoigne du potentiel d’innovation des chercheurs de l’Inserm ainsi que de la capacité de l’Inserm et de sa filiale InsermTransfert à protéger les avancées de la recherche française d’excellence dans un contexte de compétition internationale accrue.  La qualité, la force et la solidité du portefeuille de brevets à l’international, restent des facteurs clé de succès du transfert pour permettre l’émergence des traitements de demain, la valorisation de la recherche académique de l’Inserm et la consolidation du tissu économique français de l’innovation.

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