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Eczéma atopique : les allergènes jouent avec nos nerfs

Les mastocytes et les neurones sensitifs s’agglutinent en « grappe » sous la peau. ©Nicolas Gaudenzio

La dermatite atopique, ou eczéma atopique, touche principalement les nourrissons et les enfants qui présentent alors une hypersensibilité aux allergènes de l’environnement. Maladie cutanée évoluant par poussées, elle est souvent traitée avec des anti-inflammatoires locaux. Une nouvelle étude dirigée par le chercheur Inserm Nicolas Gaudenzio, de l’Unité différenciation épithéliale et autoimmunité (UDEAR – Inserm / UT3 Paul Sabatier), en collaboration avec ses collègues de l’Université de Stanford (États-Unis) montre que les cellules immunitaires et les neurones sensitifs interagissent dans la peau pour former des unités capables de détecter les allergènes et de déclencher l’inflammation. Une découverte qui permet de mieux comprendre le fonctionnement de la dermatite atopique et d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques. Les résultats sont désormais publiés dans la revue Nature Immunology.

Peau sèche, douleur, démangeaisons… La dermatite atopique affecte le quotidien de près de 20 % des enfants, et jusqu’à 5 % des adultes. La qualité de vie de ces patients peut en être très dégradée.

Plusieurs travaux ont démontré que des facteurs génétiques sont impliqués dans le développement de cette maladie chronique inflammatoire de la peau, et qu’ils sont probablement à l’origine d’une altération de la barrière cutanée. Les allergènes présents dans l’environnement, des poussières au pollen en passant par les acariens, peuvent alors pénétrer dans le derme et stimuler le système immunitaire, qui réagit anormalement à cette « menace » en déclenchant l’eczéma.

Néanmoins, les mécanismes de l’hypersensibilité aux allergènes et de l’hyperactivité du système immunitaire chez les patients souffrant de dermatite atopique ne sont pas encore tous bien connus. Menée par le chercheur Inserm Nicolas Gaudenzio, la jeune équipe « IMMCEPTION » étudie la manière dont le système immunitaire interagit avec les neurones sensitifs pour réguler les processus inflammatoires dans la dermatite atopique.

Les chercheurs s’appuient notamment sur des données cliniques déjà disponibles qui soulignent que le sang des patients atteints de cette pathologie contient de nombreux neuropeptides, messagers chimiques porteurs des messages nerveux, et dont la quantité est corrélée avec la sévérité de la maladie. Que ces neuropeptides soient identifiés dans le sang indique que les neurones sensitifs sont activés. Par ailleurs, une quantité d’enzymes reflétant la présence de mastocytes est aussi retrouvée dans le sang de ces patients, les mastocytes étant des cellules immunitaires présentes dans la peau et essentielles à la modulation des processus inflammatoires et allergiques.

Partant de ces constats, Nicolas Gaudenzio et son équipe ont décidé de s’intéresser à l’interaction entre neurones sensitifs et mastocytes, et publient à présent leurs résultats dans le journal scientifique Nature Immunology.

Les scientifiques ont travaillé avec des modèles animaux de dermatite atopique. Sous la peau de souris présentant des signes de réactions inflammatoires, ils ont observé que les mastocytes et les neurones sensitifs s’agglutinaient, se regroupant en « unités neuro-immunes sensorielles », dont la forme n’est pas sans rappeler celle d’une grappe de raisin. « Les mastocytes et les neurones se collent les uns aux autres au niveau du derme. On ne sait pas encore quelles sont les interactions moléculaires qui les lient les uns aux autres, mais on a quantifié les distances entre eux, et elles sont minimes », souligne Nicolas Gaudenzio.

Les chercheurs ont ensuite montré que lorsque les souris sont exposées à des acariens, ces « unités neuro-immunes sensorielles » sont capables de détecter la présence de ces allergènes, ce qui déclenche une inflammation allergique.

A plus long terme, une telle découverte pourrait avoir des implications thérapeutiques concrètes.  « Jusqu’à maintenant, les patients peuvent être soignés avec des traitements biologiques (biothérapies) mais ceux-ci traitent certainement la pathologie plus en aval, une fois que les poussées se sont déclarées. Nous pensons que nous avons mis le doigt sur un mécanisme déclencheur et nous voulons à présent poursuivre les recherches pour identifier de nouvelles molécules qui pourraient bloquer les interactions entre les mastocytes et les neurones sensitifs, et donc avoir une action thérapeutique bénéfique pour les patients », explique le chercheur.

Pour y parvenir, l’équipe devra d’abord caractériser plus précisément les interactions moléculaires au sein de ces unités, et analyser le rôle qu’elles jouent dans la modulation du système immunitaire. 

« Une des questions à laquelle on va maintenant tenter de répondre, c’est à quoi servent ces unités mastocytes-neurones sensitifs. Elles doivent constituer un mécanisme de défense de l’organisme, étant donné qu’elles se retrouvent aussi chez les individus sains. Mais peut-être leur fonctionnement est-il altéré chez ceux qui souffrent de dermatite atopique et c’est ce qu’on va chercher à comprendre », conclut Nicolas Gaudenzio.

Cette étude a été financée par le Conseil Européen pour la Recherche (ERC).

Dysenterie : Shigella, une bactérie qui s’adapte à toutes les respirations

Imagerie montrant la déplétion de l'oxygène au sein de la muqueuse intestinale par Shigella (vert), induisant une hypoxie (rouge) au sein des foyers infectieux inflammatoires (neutrophiles: marqués à l'aide du Myelotracker, bleu).

Déplétion de l’oxygène au sein de la muqueuse intestinale par Shigella (vert), induisant une hypoxie (rouge) au sein des foyers infectieux inflammatoires (neutrophiles: marqués à l’aide du Myelotracker, bleu). ©Benoit Marteyn/ Inserm/ Institut Pasteur

La dysenterie bacillaire causée par la bactérie intestinale Shigella est un problème sanitaire majeur dans les régions tropicales et les pays en développement. Ses complications sont à l’origine de plusieurs centaines de milliers de morts par an, principalement des enfants en bas âge. Des chercheurs de l’Inserm et de l’Institut Pasteur se sont intéressés aux mécanismes de la virulence de Shigella. Ils ont observé que cette dernière était capable non seulement de consommer l’oxygène des tissus du côlon pour se développer et créer des foyers infectieux, mais également d’adapter son mode de respiration pour continuer de se développer une fois l’oxygène épuisé dans ces foyers. Ces résultats parus dans Nature microbiology ouvrent de nouvelles perspectives pour la mise au point d’antibiotiques ou de vaccins contre cette bactérie classée par l’OMS dans les 12 pathogènes prioritaires. 

Shigella est une entérobactérie (bactérie du tube digestif) pathogène responsable de la dysenterie bacillaire ou shigellose. Elle se transmet par voie féco-orale, par exemple via des aliments ou de l’eau souillés par des matières fécales. Elle sévit par conséquent essentiellement dans les régions tropicales, et en particulier dans les pays en développement où le manque d’hygiène et d’infrastructures sanitaires favorise les flambées épidémiques. Après ingestion, Shigella envahit les cellules de la paroi intestinale puis de la muqueuse du côlon, entraînant une inflammation importante associée à une sévère destruction des tissus. Apparaissent alors des symptômes tels que douleurs abdominales, vomissements, diarrhées glairo-sanglantes et fièvre.

En l’absence de vaccin commercialisé (l’infection est actuellement traitée avec des antibiotiques), la shigellose demeure un problème de santé publique majeur provoquant 700 000 morts par an dans le monde − principalement des enfants de moins de 5 ans − suite aux complications aiguës.

L’apparition de nouvelles souches de Shigella multirésistantes aux antibiotiques a justifié son classement par l’OMS parmi les 12 « pathogènes prioritaires » pour lesquels de nouveaux traitements (vaccins ou antibiotiques) doivent être rapidement trouvés.

Dans cet objectif, une équipe dirigée par Benoit Marteyn, chercheur Inserm au sein de l’unité 1202 « Pathogénie microbienne moléculaire » (Institut Pasteur/Inserm) a cherché à mieux comprendre le mécanisme utilisé par Shigella pour infecter les tissus en y modulant les niveaux d’oxygène. Les chercheurs ont utilisé pour ce faire des méthodes d’analyse d’images innovantes développées à l’Imagopole de l’Institut Pasteur, qui permettent d’étudier individuellement chaque cellule (single-cell analysis) et d’observer les variations des taux d’oxygène O2 au sein des tissus intestinaux autour des bactéries isolées et dans les foyers infectieux où les bactéries sont nombreuses. 

L’équipe de recherche a ainsi pu observer que les taux d’oxygène au niveau des foyers infectieux de Shigella étaient anormalement bas (on parle alors d’hypoxie). La consommation d’O2 était d’autant plus importante que la population bactérienne était dense. Cette hypoxie ne se retrouvait en revanche pas au niveau des bactéries isolées à l’écart des foyers infectieux.

Shigella est une bactérie dite « anaérobie facultative », c’est-à-dire que si elle privilégie la respiration aérobie (qui utilise l’O2 comme carburant), elle est aussi capable de changer de mode de respiration quand l’oxygène vient à manquer, en utilisant une respiration dite « anaérobie », qui ne nécessite pas de O2. Cette particularité lui permet de continuer de se développer dans des foyers hypoxiques voire anoxiques (privés d’O2) lorsqu’elle a consommé tout l’oxygène des tissus.

Les chercheurs ont ainsi montré que la respiration aérobie de Shigella et sa capacité à moduler l’oxygénation des tissus infectés permettait la formation de foyers infectieux hypoxiques au sein de la muqueuse intestinale, ce qui constitue la première étape dans sa stratégie de colonisation avec plus de 99 % de la population bactérienne évoluant dans ces foyers. Lorsque ces derniers sont épuisés en oxygène, l’adaptabilité de la bactérie aux milieux pauvres en O2 lui offre un avantage crucial qui explique sa virulence et celle des autres entérobactéries anaérobies facultatives.

 « Ces résultats revêtent un intérêt important pour la recherche de nouveaux antibiotiques ou de candidat-vaccins permettant de lutter contre les infections à Shigella. Leurs mécanismes d’action devront être confirmés en hypoxie voire en anoxie, reflétant les conditions physiopathologiques dans lesquelles Shigella évolue préférentiellement au sein de la muqueuse colique », conclut Benoit Marteyn.

Le sport a ses bienfaits mais attention aux excès

©Braden Collum/Unsplash

On ne cesse de nous le répéter : l’activité sportive est bonne pour la santé. Chez les sportifs de haut niveau, un excès d’exercice pourrait néanmoins être délétère, en témoigne le cas des athlètes qui souffrent du « syndrome de surentraînement ». À l’origine d’une grande fatigue et de performances sportives réduites, ce syndrome intrigue les scientifiques. Une étude menée par Mathias Pessiglione, directeur de recherche Inserm au sein de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/CNRS/Sorbonne Université) à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, en collaboration avec l’INSEP (Institut national du sport, de l’expertise et de la performance) et l’Agence française de lutte contre le dopage (AFLD) montre qu’un entraînement physique intense peut nuire aux capacités cérébrales, en particulier au contrôle cognitif. Les résultats complets sont publiés dans la revue Current Biology.

Mathias Pessiglione, chercheur à l’Inserm, et son équipe souhaitaient identifier les causes d’un syndrome courant chez les sportifs d’élite, connu sous le nom de « syndrome de surentraînement ». Celui-ci se traduit par une baisse des performances sportives et une sensation intense de fatigue. Un athlète souffrant de ce syndrome peut être tenté par des produits susceptibles de rétablir ses performances, ce qui explique l’intérêt de l’AFLD pour ce projet.

L’hypothèse principale des chercheurs était claire :  la fatigue qui résulte d’un surentraînement sportif ressemblerait à celle engendrée par un effort intellectuel. Elle serait associée aux mêmes mécanisme cérébraux. Une autre étude avait déjà récemment montré que la fatigue intellectuelle affecte le contrôle cognitif et donne lieu à des prises de décision impulsives.

Pour tester cette idée, l’équipe a travaillé pendant neuf semaines avec 37 triathlètes répartis en deux groupes. Le premier a suivi un entraînement « normal » de haut niveau, tandis que le second a été soumis à une surcharge d’entraînement au cours des trois dernières semaines de l’expérience, avec des séances d’entraînement plus longues (de 40 % en moyenne). Tous les participants ont été suivis au sein de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière, d’une part au niveau comportemental et d’autre part via la réalisation d’IRM fonctionnelles.

Des entraînements rallongés de 40 % en moyenne

Les chercheurs ont ainsi montré des similarités entre un entraînement sportif trop intensif et un travail intellectuel excessif. Cet excès d’activité sportive entraîne en effet une réduction de l’activité du cortex préfrontal latéral (une région clé pour le contrôle cognitif), similaire à celle observée lors d’un effort intellectuel. Une diminution de l’activité cérébrale qui se traduit par des décisions impulsives, privilégiant les gratifications à court terme plutôt que les buts à long terme. Dans le cas d’un athlète de haut niveau, cette impulsivité peut par exemple donner lieu à la décision de s’arrêter en pleine performance sportive ou d’abandonner une course pour faire cesser la douleur ressentie pendant l’effort.

Au-delà de ces athlètes de haut niveau, les chercheurs estiment que sur le plan clinique, la fatigue et la réduction du contrôle cognitif pourraient constituer une première étape dans le développement d’un syndrome de burn-out, qui touche de nombreuses personnes dans toutes sortes de milieux professionnels.

Les chercheurs devront maintenant proposer et tester des interventions pour éviter l’installation du burn-out proprement dit, c’est-à-dire l’épuisement complet de la personne.

Une protéine essentielle à la réplication du virus chikungunya identifiée

 

Fibroblaste infecté par le virus chikungunya © Inserm/Thérèse Couderc/Marie-Christine Prévost/Marc Lecuit

Le chikungunya est une maladie infectieuse causée par un virus transmis à l’homme par les moustiques. Ce virus originaire d’Afrique a causé de récentes épidémies en Amérique, Asie, et dans l’Océan Indien, notamment sur l’Île de la Réunion. La maladie se caractérise par une forte fièvre et par des douleurs articulaires et musculaires intenses qui peuvent persister plusieurs mois. Les mécanismes de l’infection des cellules humaines par le virus chikungunya restent très mal compris. Sous la direction d’Ali Amara (Inserm, CNRS, Université de Paris) à l’Institut de Recherche de l’Hôpital Saint-Louis AP-HP, en collaboration avec l’équipe de Marc Lecuit (Institut Pasteur, Inserm, département des maladies infectieuses et tropicales de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP et Université de Paris), des chercheurs ont identifié une protéine cruciale pour la réplication du virus dans ses cellules cibles. Ces travaux, publiés dans la revue Nature, ouvrent des perspectives thérapeutiques dans la lutte contre le chikungunya.

Originaire d’Afrique, le chikungunya porte bien son nom. Il signifie en langue makondée « l’Homme qui marche courbé », car les douleurs musculaires et articulaires sévères dont souffrent les patients les empêchent de se déplacer normalement et de mener leurs activités quotidiennes.

Si les manifestations cliniques de la maladie sont bien décrites, les mécanismes permettant au virus d’infecter les cellules humaines et de se multiplier sont encore mal compris. Plusieurs travaux avaient déjà identifié certains facteurs des cellules hôtes impliqués dans la réplication du virus. Cependant, aucun n’avait réussi à expliquer pourquoi le virus cible les cellules musculaires et celles des articulations de manière préférentielle, et engendre ces signes cliniques.

Les chercheurs viennent de montrer que la protéine FHL1 est un facteur cellulaire clé pour la réplication et la pathogénèse du virus chikungunya. FHL1 est une molécule présente majoritairement dans les cellules musculaires et les fibroblastes, les cibles privilégiées du virus. En temps normal, FHL1 participe au fonctionnement du muscle sain, et serait détournée de cette fonction par le virus pour assurer sa réplication dans les cellules cibles.

Pour conduire cette étude, l’équipe d’Ali Amara a effectué un criblage systématique du génome de cellules humaines par la technologie dite de CRISPR-Cas9 afin d’identifier les facteurs de l’hôte nécessaires à la réplication virale. Elle a ainsi isolé le gène codant pour la protéine FHL1. L’équipe a ensuite conduit une série d’expériences montrant l’incapacité du virus à infecter des cellules dont l’expression de FHL1 a été abolie.

De plus, les chercheurs ont montré que le virus était incapable de se multiplier dans des cellules issues de patients souffrant d’une pathologie génétique rare, la dystrophie musculaire d’Emery Dreifuss. Chez ces malades, la pathologie musculaire dont ils souffrent résulte de mutations du gène FHL1 responsables de la dégradation de la protéine FHL1. Les chercheurs ont montré que les cellules de ces patients sont résistantes au virus.

Enfin, les chercheurs ont effectué des expériences in vivo chez des souris dont le gène Fhl1 est invalidé. Ils ont montré que ces animaux sont totalement résistants à l’infection et ne développent pas de maladie, alors que le virus se multiplie et induit d’importantes lésions musculaires chez les souris exprimant une protéine FHL1 fonctionnelle. Ces observations démontrent que la protéine FHL1 joue un rôle clé dans la réplication et la pathogénèse du virus chikungunya.

Le rôle précis de FHL1 dans l’infection virale n’est pas encore entièrement compris. Les chercheurs ont découvert que FHL1 interagit avec une protéine virale connue sous le nom de nsP3. C’est en se liant à celle-ci que FHL1 participe à la réplication du virus.

« Nous voulons maintenant comprendre les détails moléculaires de cette interaction. La prochaine étape est de définir pourquoi FHL1 est si spécifique du virus chikungunya, et de déchiffrer au niveau moléculaire son mode d’action. La résolution de la structure moléculaire du complexe FHL1-nsP3 pourrait constituer une avancée majeure dans le développement d’antiviraux bloquant la réplication du virus », soulignent Ali Amara et Laurent Meertens, chercheurs Inserm responsables de l’étude.

A l’heure actuelle, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles pour les patients souffrant d’une infection par le virus chikungunya.

Un probiotique désarmé pour mieux guérir

Escherichia coli © Inserm/Cloup, Emilie/Nougayrede, Jean-Philippe

Utilisée depuis plus d’un siècle pour traiter les troubles gastro-intestinaux, la bactérie Escherichia coli (E. coli) « Nissle 1917 » est un incontournable en matière de probiotique. Néanmoins, cette bactérie produit une toxine, la colibactine, qui casse l’ADN des cellules et pourrait induire le cancer colorectal. Il est donc essentiel de mieux comprendre son fonctionnement afin de minimiser au mieux ses effets secondaires. Des chercheurs de l’Inra, de l’Inserm, de l’Université de Toulouse III – Paul Sabatier et de l’ENVT ont réussi à mieux comprendre la synthèse des « bonnes » et « mauvaises » molécules chez « Nissle 1917 » et ainsi créer une nouvelle souche incapable de produire la toxine tout en gardant ses propriétés probiotiques. Les travaux sont publiés le 3 septembre 2019 dans la revue PLoS Pathogens.

Escherichia coli (E. coli) « Nissle 1917 » a été utilisée pour la première fois par un médecin allemand durant la Première Guerre mondiale. Au sein d’un groupe de soldats souffrant de dysenterie, un seul n’était pas malade. Le médecin a isolé la bactérie chez ce soldat et l’a utilisée pour traiter les autres soldats. Depuis,  « Nissle 1917 » est utilisée comme probiotique pour traiter différents troubles gastro-intestinaux.

C’est en 2006 que des chercheurs de l’Inra, de l’Inserm, de l’Université de Toulouse III – Paul Sabatier et de l’ENVT ont mis en évidence la présence dans le génome de  « Nissle 1917 » d’un groupe de gènes qui fonctionnent ensemble pour produire une toxine, la colibactine. Chez certaines souches de E. coli, la colibactine a été caractérisée comme étant un facteur de virulence et pouvant promouvoir le cancer du côlon. Les études précédentes n’avaient jamais réussi à séparer l’activité probiotique de l’activité toxinogène. Il était donc nécessaire de mieux comprendre les mécanismes de synthèse des « bonnes » molécules produites par la bactérie, qui lui confère son rôle de probiotique, mais également ceux de la synthèse des « mauvaises » molécules, ici la toxine colibactine.

Dans ces nouveaux travaux, cette même équipe a mis en évidence le rôle d’une protéine ClbP, qui active la colibactine et est aussi nécessaire à l’activité probiotique. 

Les chercheurs ont pu modifier une infime partie de la protéine et ainsi abolir sa fonction toxique tout en conservant son rôle probiotique. Des essais in vivo chez la souris ont permis de confirmer ces résultats. Les souris infectées par Salmonella typhimurium (un des agents responsables de la dysenterie) étaient protégées de la salmonellose quand elles étaient traitées concomitamment avec la souche de E. coli « Nissle 1917 » modifiée.

Ces résultats sont semblables à ceux obtenus avec la souche sauvage de « Nissle 1917 ».

Cette étude montre l’importance d’étudier avec plus d’attention les bactéries utilisées comme probiotiques, qui comme tout médicament classique peuvent provoquer des effets secondaires.

De plus, l’analyse génomique d’autres souches de E. coli montrant l’existence naturelle de cette protéine modifiée, il reste maintenant à savoir si ces souches pourraient avoir un rôle probiotique.

 

 

 

 

 

 

 

 

Schéma expliquant la démarche expérimentale ©Eric Oswald

Une dose unique de vaccin contre la fièvre jaune ne protège pas tous les enfants de façon durable

OMS©C. Onuekwe

L’OMS recommande une dose unique de vaccin contre la fièvre jaune à partir de l’âge de 9 mois pour les personnes qui habitent ou se rendent dans les zones à risque de transmission de la maladie, mais des données manquent sur l’efficacité à long terme du vaccin lorsqu’il est administré aux nourrissons. José Enrique Mejía, chercheur Inserm au Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan (Inserm/UT3 Paul Sabatier/CNRS) et Cristina Domingo (Institut Robert Koch, Berlin) viennent de montrer qu’environ la moitié des enfants initialement protégés par la vaccination à 9 mois ne le seraient plus dans les deux à cinq ans qui suivent, en raison de la disparition des anticorps neutralisants. Ces travaux sont parus dans The Lancet Infectious Diseases.

La fièvre jaune est une maladie virale transmise par différentes espèces de moustiques qui sévit dans 34 pays d’Afrique et 13 d’Amérique latine. L’infection peut être asymptomatique et passer inaperçue ou, au contraire, évoluer rapidement vers une maladie sévère associant fièvre, céphalées, douleurs musculaires, nausées, vomissements, fatigue. Le virus s’attaque aux cellules du foie, et provoque souvent une jaunisse qui a donné son nom à la maladie. Des troubles hémorragiques graves surviennent dans 25 à 50 % des cas, avec une mortalité élevée observée 7 à 10 jours après le début des symptômes.

Depuis 2013, l’OMS recommande une dose unique de vaccin pour une protection à vie. Cette recommandation est fondée sur des preuves d’efficacité à long terme, in vitro et in vivo, établies chez les adultes et les enfants de plus de deux ans.

Mais les données sur l’efficacité à long terme de la primovaccination chez le nourrisson font défaut, alors que les 9-12 mois sont la cible première de la vaccination de routine dans les pays où la fièvre jaune est endémique. À ce titre, l’OMS a recommandé d’étudier la persistance à long terme de l’immunité conférée par la vaccination dans cette tranche d’âge. Ce travail a été réalisé par José Enrique Mejía, du Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan, en partenariat avec Cristina Domingo de l’Institut Robert Koch à Berlin, et des chercheurs aux États-Unis, au Ghana et au Mali, avec le soutien de la fondation Wellcome Trust.

Leur étude a permis de vérifier si des enfants vaccinés vers l’âge de 9 mois étaient toujours protégés par la vaccination plusieurs années après. Pour cela, les chercheurs se sont appuyés sur deux cohortes d’enfants du Mali (587 enfants) et du Ghana (436 enfants) au sein desquelles les taux d’anticorps spécifiques du virus de la fièvre jaune avaient été mesurés quatre semaines après la vaccination. Ils ont de nouveau mesuré les taux de ces anticorps spécifiques plusieurs années après, sachant qu’à la suite de travaux antérieurs, ils ont estimé qu’un taux supérieur à 0,5 IU/ml devait permettre de protéger les enfants de l’infection.

Dans la cohorte malienne, 4 ans et demi après la vaccination, seulement la moitié des enfants présentaient encore un taux d’anticorps supérieur à 0,5 IU/ml. Et 19,3 % présentaient des anticorps détectables contre le virus mais à un taux inférieur à ce seuil recommandé (<0,5 IU/ml). Le taux d’enfants séropositifs pour ces anticorps était donc de 69,7 % alors qu’il avait atteint 96,7 % juste après la vaccination.

Dans la cohorte ghanéenne, 2 ans et demi après la vaccination, seulement près de 30 % des enfants étaient encore protégés contre l’infection et 11,7 % présentaient toujours des anticorps spécifiques mais en faible concentration (<0,5 IU/ml). Ainsi, 39,4 % d’enfants au total étaient considérés comme séropositifs contre 72,7 % peu de temps après la vaccination.

Indépendamment des différences d’efficacité vaccinale entre ces deux groupes qui pourraient s’expliquer par des facteurs ethniques et environnementaux (population urbaine/rurale, saisonnalité de la vaccination, régime alimentaire, exposition à d’autres agents infectieux, etc.), les résultats montrent dans les deux cas une chute importante des taux d’anticorps protecteurs dans les années qui suivent la vaccination, pratiquement de moitié, et qui prédit l’absence de protection contre l’infection pour de nombreux enfants.

« Nos données suggèrent qu’un rappel de vaccin peut être nécessaire lorsque la 1ère vaccination est réalisée chez les 9-12 mois, mais il faudra connaître avec une meilleure précision la décroissance des anticorps au cours du temps. Maintenir l’immunité contre le virus pendant l’enfance et à l’âge adulte est fondamental pour obtenir une couverture vaccinale au-delà du seuil de 80 % de la population afin de prévenir le risque d’épidémie », conclut José Enrique Mejía.

Une nouvelle méthode plus efficace pour diagnostiquer Alzheimer

 

Inserm/Auzias, Guillaume/Baillet, Sylvie/Colliot, Olivier

Actuellement, l’analyse anatomique du cortex cérébral par IRM, permet d’appuyer le diagnostic de la maladie d’Alzheimer dans 80 % des cas. Et si l’analyse d’une autre structure cérébrale, pouvait donner de meilleurs résultats ? C’est ce que montre l’équipe de chercheurs associant l’Inserm, l’Université de Paris et le CEA sous la direction de Maxime Bertoux désormais chercheur Inserm au sein de l’unité 1171 Troubles cognitifs dégénératifs et vasculaires (Inserm / Université de Lille / CHU de Lille). Selon son étude publiée dans Neurobiology of Aging, l’analyse de la morphologie des sillons corticaux permettrait de reconnaître la maladie d’Alzheimer dans 91 % des cas. En outre, la taille de ces sillons apparaît associée au stade d’évolution de la maladie et du déclin cognitif. Ces travaux suggèrent l’intérêt de cette méthode dans le diagnostic et le suivi des patients.

L’analyse anatomique du cerveau par IRM (imagerie par résonance magnétique) consiste habituellement à mesurer l’épaisseur du cortex cérébral (le tissu aussi appelé « substance grise », qui recouvre les deux hémisphères du cerveau) ou le volume de plusieurs régions du cerveau comme l’hippocampe, dont l’atrophie est un des premiers signes de la maladie d’Alzheimer. Cette méthode permet de détecter la maladie correctement dans environ 80% des cas. L’équipe de Maxime Bertoux, chercheur Inserm montre que l’analyse des sillons corticaux par IRM fait mieux.

Les sillons sont des circonvolutions du cerveau qui ont tendance, au cours du vieillissement, à s’élargir. Cette évolution des sillons s’accompagne d’une diminution de l’épaisseur du cortex qui les borde. L’accélération de ce phénomène dans la maladie d’Alzheimer avait été mis en évidence par la même équipe dans de précédents travaux. L’équipe a cette fois cherché à vérifier si l’analyse morphologique des sillons pouvait constituer un marqueur diagnostic de la maladie et de son stade d’évolution.

Les chercheurs ont effectué une IRM cérébrale chez 51 patients atteints de la maladie d’Alzheimer dont certains à un stade précoce et d’autres à un stade avancé, ainsi que chez 29 participants contrôles non atteints par la maladie. Le diagnostic était effectué à l’issue d’un bilan biologique, reposant à la fois sur une ponction lombaire pour rechercher la présence des biomarqueurs de la maladie et sur une imagerie par émission de positron (PET-scan), montrant les dépôts amyloïdes, des accumulations d’agrégats protéiques sous forme de plaques caractéristiques de certaines maladies neurodégénératives.

Les chercheurs ont ensuite utilisé le logiciel Morphologist récemment développé à NeuroSpin (Centre de neuroimagerie du CEA), qui permet de recréer informatiquement à partir d’une IRM un « moule » en négatif du cerveau. Le logiciel a ensuite extrait dans 18 régions de chaque hémisphère cérébral, une valeur moyenne de la largeur de chaque sillon et de l’épaisseur du cortex les bordant. En parallèle, les chercheurs ont effectué les mesures usuelles du volume de plusieurs régions cérébrales et de l’épaisseur du cortex, afin de comparer ces techniques.

Un algorithme a ensuite permis de corréler l’état de santé de chaque participant (contrôle ou malade) aux mesures obtenues. Les chercheurs ont alors constaté que la largeur d’un groupe de quelques sillons, appartenant notamment aux lobes frontaux et temporaux, était associée à la maladie d’Alzheimer. Il permettait de déterminer l’état de santé des participants dans 91% des cas, contre seulement 80% pour les mesures anatomiques usuelles. En outre, la morphologie des sillons semble évoluer avec les stades de la maladie : ils étaient plus larges chez les patients présentant les déclins cognitifs les plus poussés.  

« Ces mesures reflétant l’évolution de la maladie apparaissent corrélées à la performance cognitive, explique Maxime Bertoux, ce qui peut être très utile lors d’essais cliniques évaluant l’efficacité d’un potentiel médicament. De plus, ces mesures ne nécessitent qu’une IRM et une analyse largement automatisée qui peuvent être réalisées dans de nombreux centres de soin. Cette technique doit encore être validée sur de plus grands échantillons de patients, mais elle pourrait avoir un grand intérêt sur le plan clinique », conclut-il. Le chercheur exploite déjà cette nouvelle approche pour détecter des signatures spécifiques d’autres maladies neurodégénératives, en particulier la démence fronto-temporale.

Elaboration et validation de l’iBox, le premier outil universel de prédiction du risque de perte de rein greffé basé sur l’intelligence artificielle.

Coupe de rein humain grossie 400 fois ©Inserm/Oriol, Rafael

Des équipes de deux centres majeurs de transplantation rénale de l’AP-HP (à l’hôpital Necker-Enfants malades et à l’hôpital Saint-Louis) et de l’Université de Paris, ont coordonné, au sein du « Centre d’expertise de la transplantation d’organe » de l’unité Inserm 970 dirigé par le Pr Alexandre Loupy, une étude internationale ayant permis d’élaborer et de valider iBox, le premier algorithme universel de prédiction du risque de perte de rein greffé. Cet outil de prédiction individuel du risque de perte de greffon, qui est délivré aux praticiens, permet d’améliorer non seulement le suivi des patients, mais aussi d’optimiser le développement de nouveaux traitements immunosuppresseurs, en réduisant significativement la durée des essais cliniques.

Ces travaux, qui ont été menés en collaboration avec huit centres de transplantation en France (Suresnes (hôpital Foch), Toulouse, Nantes et Lyon), en Belgique (Louvain) et aux Etats-Unis (John Hopkins Medical Institute, Mayo Clinic & University of Virginia), ont été publiés le 17 septembre 2019 sur le site de la revue The British Medical Journal.

La maladie rénale chronique touche une personne sur dix dans le monde et est en croissance constante. Bien que la transplantation rénale est privilégiée dans le traitement de l’insuffisance rénale chronique terminale, environ 55% des patients sont encore traités par dialyse. Cette dernière représente un coût annuel de 2,6 milliards d’euros en France et de 42 milliards de dollars aux Etats-Unis. Par ailleurs, le taux de rejet tardif de greffons suite à une transplantation rénale est encore aussi élevé qu’en 1999.

Les organismes de réglementation, l’European Medicines Agency (EMA) et la Food and Drug Administration (FDA) notamment, ont souligné la nécessité de développer un outil robuste qui puisse prédire la survie à long terme du greffon. Un tel outil faciliterait les interventions thérapeutiques, la prise de décisions cliniques et les essais cliniques, dans ce domaine où les besoins sont importants.

Des équipes de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’hôpital Saint-Louis AP-HP et de l’Université de Paris, ont mené, au sein du « Centre d’expertise de la transplantation d’organe » de l’unité Inserm U970, un important travail collaboratif qui a permis d’inclure les paramètres cliniques, histologiques, immunologiques et fonctionnelles de 7.500 patients suivis sur plus de dix ans après la transplantation rénale, en Europe et aux Etats-Unis.

Les équipes ont identifié huit des paramètres associés au risque de perte de greffon dans les dix ans suivant la greffe. Ces travaux ont permis de générer iBox, un algorithme de prédiction du risque pour chaque patient. Ce dernier a été testé et validé sur 3.557 patients recrutés en France, en Belgique et aux Etats-Unis. Ces modèles ont ensuite été intégrés dans un logiciel pour fournir aux praticiens un outil d’aide à la décision médicale utilisable au lit du patient et dans les scénarios les plus courants rencontrés en transplantation.

« En optimisant la prise de décision médicale, l’utilisation d’iBox pourrait avoir un impact important non seulement sur la qualité de vie de chaque patient, mais aussi sur la survie à long terme des greffons, » explique le Pr Alexandre Loupy, néphrologue à l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP et directeur du « Centre d’expertise de la transplantation d’organe » au sein de l’unité Inserm 970. Il ajoute également que « Cet outil, qui sera déployé fin 2019 dans deux centres pilotes de l’AP-HP, illustre parfaitement le potentiel de l’utilisation d’algorithmes et de l’intelligence artificielle dans le domaine des transplantations d’organes.»

« L’application de l’IBox va bien au-delà de la greffe rénale car les résultats prometteurs sur le rein sont actuellement en cours de validation en transplantation cardiaque et dans la maladie cardiovasculaire ». souligne le Pr Xavier Jouven, Chef du pôle cardiovasculaire à l’hôpital européen Georges Pompidou, AP-HP ainsi que de l’équipe « Epidémiologie intégrative » au sein de l’unité Inserm U970.

Son utilisation sur les données d’essais cliniques de différents traitements en transplantation rénale a permis aux équipes de conclure à la fiabilité des prédictions d’iBox quels que soient le système de santé, la situation clinique ou le traitement suivi par le patient avec un gain de plus de six années en moyenne dans le développement de médicaments immunosuppresseurs.

Les variables utilisées dans iBox sont facilement accessibles après transplantation. iBox est donc adaptable à la pratique clinique courante, et pourrait être déployé, à l’échelle internationale, dans la majorité des centres de greffe rénale. Une prochaine étape serait d’inclure l’utilisation d’iBox de façon automatique dans les dossiers médicaux électroniques.

La recherche clinique en transplantation est très réduite, essentiellement parce que l’indicateur de succès de toute nouvelle thérapie est l’allongement de la durée médiane de vie des greffons, aujourd’hui de sept ans.

En permettant de prédire le devenir à long terme d’un greffon de manière fiable, l’utilisation de l’iBox pourrait aussi réduire la durée des études et ainsi relancer les essais cliniques en transplantation en réduisant significativement leur coût.

 

Le Centre d’expertise de la transplantation multiorgane est une équipe de recherche Inserm labellisée comportant un  réseau actif spécialisé dans la transplantation d’organe qui regroupe des médecins et des professeurs des grands hôpitaux parisiens, des immunologistes, des pathologistes, des épidémiologistes, des statisticiens et des mathématiciens. Son objectif est d’accélérer l’application des découvertes dans le domaine clinique de la transplantation, afin de faciliter le passage de la science fondamentale à la recherche biomédicale appliquée. Il vise à développer une approche personnalisée de la médecine des transplantations qui intégrera des informations multidimensionnelles issues des différentes spécialités. Plus d’informations sur www.paristransplantgroup.org/

Du nouveau dans l’apprentissage automatique via des systèmes biologiques

Escherichia coli©Inserm/Hudault, Sylvie

Alors que les méthodes d’apprentissage automatique sont utilisées dans de nombreux domaines, y compris la santé humaine, leur application au monde du vivant est peu explorée à l’échelle moléculaire. Des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm, viennent de réaliser un premier pas dans cette direction en créant un réseau neuronal simple dans un extrait cellulaire de bactérie Escherichia coli. Leur méthode permet, entre autres, d‘analyser des prélèvements biologiques humains et de les classer en fonctions de leur concentration en différents métabolites. Publiés dans Nature Communications, ces résultats ouvrent des perspectives en termes de simplification et diminution du coût de certaines analyses biomédicales.

Ces dernières décennies, de nombreux progrès ont été réalisés en apprentissage automatique, y compris récemment en apprentissage en profondeur, le  deep learning. Les méthodes d’apprentissage sont maintenant utilisées dans de nombreuses tâches qui concernent notre vie quotidienne et elles présentent un réel potentiel pour traiter de nombreux problèmes de santé. Ces méthodes s’inspirent notamment des systèmes biologiques, et entre autres, du réseau de neurones de notre cerveau.

Des chercheurs de l’Inra et de l’Inserm ont utilisé des enzymes pour construire un réseau neuronal simple dans un extrait cellulaire de bactérie Escherichia coli (E. coli), qu’ils ont appliqué dans un contexte de diagnostic médical. Ils ont ainsi montré que ce réseau permettait de différencier correctement des échantillons biologiques d’origine humaine et de les classer comme « positif » ou « négatif » en fonction de leur  composition en métabolites.

Afin de tester la robustesse de leur système, les chercheurs l’ont appliqué à la détection de métabolites précis dans des échantillons d’urines humaines 1.
Parmi les métabolites sélectionnés, ils ont choisi l’hippurate pour suivre le traitement probiotique avec E. coli « Nissle 1917 » de la phénylcétonurie, (une maladie neurotoxique caractérisée par l’accumulation d’un acide aminé spécifique, la phénylalanine). En effet, de récents travaux ont montré que le traitement probiotique avec E. coli « Nissle 1917 » permettait une cascade de réactions aboutissant à la conversion de la phénylalanine en hippurate dans le foie des patients atteints de phénylcétonurie2.
Le réseau conçu par l’équipe de recherche a été capable de mettre en évidence l’augmentation de la concentration en hippurate dans les urines chez les patients traités avec ce probiotique.

Les résultats de ces travaux montrent ainsi que la conception d’un dispositif peu coûteux basé sur un extrait cellulaire d’E. coli permet de contrôler l’efficacité d’un traitement en évitant des mesures de spectrométrie de masse plus coûteuses et énergivore.

Le deep learning est un ensemble de méthodes d’apprentissage qui permet à une machine d’apprendre par elle-même, en opposition au mode de fonctionnement classique, sur la base de programmes, où la machine se contente d’exécuter des tâches selon les règles prédéterminées par le programme. Le fonctionnement en deep learning repose sur une structure de type neuronale inspirée du cerveau humain, avec plusieurs « couches » de neurones qui permettent d’apprendre selon un processus « essais-erreurs ».


Schéma expliquant le fonctionnement du système d’apprentissage.© Inra/Jean-Loup Faulon

1 Voyvodic, P. L. et al. Plug-and-play metabolic transducers expand the chemical detection space of cell-free biosensors. Nat. Commun. 10, 1697 (2019).

2 Isabella, V. M. et al. Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. Nat. Biotechnol. (2018). doi:10.1038/nbt.4222

Inserm : sport et santé, un duo gagnant

Illustration sport et santé bar Ambre Rolland et Inserm : jeune femme portant des haltères

©Ambre Rolland / Inserm

S’il est bien un domaine dans lequel les preuves scientifiques s’accumulent en faveur de ses bienfaits sur la santé, c’est celui de l’activité physique. En quelques années, l’Inserm est devenu un des premiers acteurs mondiaux de la recherche sur le thème du sport et de la santé. Tour d’horizon des dernières avancées de l’Institut à l’occasion du festival Sport Unlimitech dédié au sport et à l’innovation qui se tiendra à Lyon du 19 au 21 septembre 2019 et dont l’Inserm est partenaire.

 

L’activité physique pour soigner les maladies chroniques

Le rôle majeur de l’activité physique dans le parcours de soin et le traitement des maladies chroniques a été confirmé cette année par une expertise collective de l’Inserm basée sur l’étude de plus de 1800 articles scientifiques. Les bénéfices d’une activité physique adaptée sont démontrés, quels que soient la pathologie, l’âge et l’état de santé. L’expertise a examiné les conditions d’obtention des bénéfices thérapeutiques, et souligne l’importance d’une activité personnalisée, adaptée aux besoins médicaux, aux capacités et limites de chaque personne malade.

Pour tout savoir sur cette expertise et ses recommandations

 

Performer c’est (aussi) dans la tête !

Émotions, attentions, gestes. Les neurosciences vont révolutionner la pratique sportive. Comment peuvent-elles améliorer les performances des sportifs ? Comment muscler son cerveau pour dépasser ses limites et être toujours plus performant ? Les neurosciences essayent de préciser quelles sont les conditions les plus favorables à une concentration optimale en sport de haut niveau. Pour cela, Jean Philippe Lachaux chercheur à l’Inserm se base sur des résultats obtenus en laboratoire, mais également sur des retours d’expérience d’athlètes de niveau international grâce à des entretiens dits « d’explicitation ». Ces derniers permettent d’analyser en détail, parfois sur plusieurs heures, ce qu’a été la vie mentale d’un athlète dans un moment de performance très précis (l’arrêt d’un pénalty en particulier, une escalade, …).

 

Innover pour prévenir les risques de blessures

Les blessures sportives sont la hantise de millions de personnes, qu’elles pratiquent des sports extrêmes ou des sports collectifs. Comment mieux les diagnostiquer ? Comment la technologie peut aider les sportifs à se protéger ? Sous la direction de Thierry Pozzo, des chercheurs de l’Inserm utilisent désormais l’intelligence artificielle (IA) au service de l’entraînement sportif et du réentraînement après une blessure. Au sein de ce laboratoire, les chercheurs développent des solutions qui utilisent les outils de l’IA et certaines avancées en science cognitive pour favoriser les apprentissages moteurs ou le réapprentissage en cas de lésion et de rééducation des fonctions sensorimotrices.

 

Vers un dopage technologique ?

La technologie va-t-elle transformer les athlètes en machines surpuissantes ? L’homme augmenté va-t-il briser les frontières de la performance ? Les progrès des robots permettent d’espérer compenser les incapacités voire d’améliorer certaines fonctions chez des personnes valides. Toutefois, loin de l’imaginaire populaire du « cyborg », les dispositifs existant (prothèses, exosquelettes, robots portables…) restent loin d’offrir la possibilité d’un dopage technologique. Leurs bénéfices actuels restent limités à des situations bien précises. L’enjeu de la recherche est plutôt de mieux comprendre les interactions homme-robot pour rendre les dispositifs existant les plus performant possibles ou en inventer de nouveaux. A l’Inserm, les recherches d’Agnès Roby-Brami portent sur la motricité humaine et le handicap moteur. Elle travaille en particulier sur les dispositifs robotiques d’assistance ou de rééducation pour les patients atteints de lésions cérébrales ou rachidiennes.

Pour en savoir plus sur ce projet

 

Au-delà du corps

Situations extrêmes, handicap, haute-performance : la recherche scientifique ne cesse de se pencher sur le corps, ses limites et son adaptabilité. Elle interroge la pratique des sportifs qui repoussent les limites biologiques de leur corps en utilisant des innovations toujours plus à la pointe de la technologie. Jusqu’où ? La réponse à ces questions est au cœur des projets menés par Samuel Vergès, chercheur à l’Inserm et coordinateur du projet « expédition 5300 ». Il s’est rendu début 2019, pendant six semaines, dans la ville la plus haute du monde, à 5 300 m, au Pérou, pour étudier les adaptations physiologiques de ses habitants à des conditions de vies extrêmes mais aussi analyser leurs problèmes de santé spécifiques liés à l’altitude.

Pour en savoir plus sur ce projet

 

Découvrez également l’exposition Corps & Sport visible jusque janvier 2020 à la Cité des sciences et de l’industrie et dont l’Inserm est partenaire.

Alain Eychène nommé directeur du pôle Recherche et Innovation de l’Institut national du cancer et de l’ITMO Cancer

 

©Inserm

Alain Eychène, directeur de recherche à l’Inserm, prend aujourd’hui la direction du pôle Recherche et Innovation de l’Institut national du cancer. De par cette nouvelle fonction, il devient également directeur de l’Institut multi-organismes cancer d’Aviesan [1]. Il dirigera par ailleurs l’institut thématique cancer de l’Inserm.

Directeur de Recherche à l’Inserm, Alain Eychène est responsable de l’équipe de recherche « Signaling & Cancer Progression » à l’Institut Curie. Parmi les avancées majeures portées par son laboratoire, l’identification et la caractérisation du gène BRAF, fréquemment muté dans plusieurs types de cancers chez l’homme, et la mise en évidence du rôle important de cet oncogène au cours de la progression du mélanome.

De 2008 à 2012, Alain Eychène a été membre du Comité National de la Recherche Scientifique (CoNRS) et membre de 2009 à 2012, de la Commission scientifique du centre de Recherche de l’Institut Curie. Directeur Adjoint Scientifique en charge de la recherche en cancérologie à l’Institut des Sciences Biologiques du CNRS, il a été directeur adjoint de l’ITMO cancer jusqu’en 2018. En tant que directeur du pôle recherche et Innovation de l’Institut national du cancer, il devient également directeur de l’ITMO Cancer d’Aviesan.

« La recherche est un des piliers majeur de la lutte contre les cancers. À l’aube  de l’élaboration de la stratégie décennale de lutte contre les cancers, dont la préparation et la mise en œuvre ont été confiées à l’Institut, Alain Eychène et ses équipes auront à relever de nombreux défis pour progresser dans la compréhension des mécanismes de développement des cancers, notamment pédiatriques et de ceux qui restent de mauvais pronostics. Le travail conjoint des équipes de l’Institut national du cancer et de l’Inserm est un atout pour répondre à ces enjeux ». Pr. Norbert Ifrah, président de l’Institut national du cancer.

« L’Inserm se réjouit de l’arrivée d’Alain Eychène. Pour prendre toute la mesure de la complexité qui caractérise les pathologies cancéreuses, et savoir répondre aux défis scientifiques multiples qui se présentent dans le champ des cancers, il est essentiel de maintenir une recherche scientifique fondamentale d’excellence. Alain Eychène conduira  l’ITMO Cancer dans cette voie». Dr. Gilles Bloch, Président-directeur général de l’Inserm. Président de l’alliance Aviesan.

« La confiance accordée à un biologiste venant de la recherche fondamentale par les présidents de l’Institut national du cancer et de l’Inserm représente un signal fort de ces deux institutions adressé à l’ensemble des chercheurs impliqués dans la lutte contre le cancer en France. Je tâcherai de mettre à profit l’expérience acquise auprès de mes prédécesseur(e)s au sein de l’ITMO Cancer d’Aviesan pour faire progresser cette recherche et permettre un transfert le plus rapide possible de ses résultats au profit des patients ». Alain Eychène, directeur du pôle Recherche et innovation de l’Institut national du cancer et directeur de l’Institut multi-organismes cancer d’Aviesan.

[1] L’Institut multi-organismes Cancer (ITMO Cancer) d’Aviesan (alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé) a pour mission de fédérer les équipes de recherche qui étudient les pathologies cancéreuses, pour mettre le progrès scientifique au service les personnes malades de cancers, assurer l’excellence et la compétitivité de la recherche française, accroître la coordination entre les chercheurs en favorisant les échanges interdisciplinaires.

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