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Année : 2019

Consommation d’aliments ultra-transformés et risque de maladies cardiovasculaires

Posted on by Graziella Cara

©Photo Christopher Flowers / Unsplash

Dans un article à paraître le 30 mai 2019 dans le British Medical Journal, des chercheurs de l’Inserm, de l’Inra, de l’Université Paris 13 et du Cnam au sein de l’Équipe de recherche en épidémiologie nutritionnelle EREN rapportent un risque accru de maladies cardiovasculaires chez les consommateurs d’aliments ultra-transformés dans la cohorte NutriNet-Santé.

Durant les dernières décennies, les habitudes alimentaires se sont modifiées dans le sens d’une augmentation de la consommation d’aliments ultra-transformés (voir encadré ci-dessous), qui contribuent aujourd’hui à plus de la moitié des apports énergétiques dans de nombreux pays occidentaux. Ils se caractérisent souvent par une qualité nutritionnelle plus faible, mais aussi par la présence d’additifs alimentaires, de composés néoformés et de composés provenant des emballages et autres matériaux de contact.

Des études récentes ont montré des associations entre la consommation d’aliments ultra-transformés et un risque accru de dyslipidémie, de surpoids, d’obésité, et d’hypertension artérielle.

Les chercheurs de l’équipe EREN ont également déjà observé des associations entre la consommation d’aliments ultra-transformés et les risques de cancer, de mortalité, de symptômes dépressifs, et de troubles fonctionnels digestifs mais aucune étude épidémiologique n’avait, à ce jour, investigué les relations entre la consommation de ces aliments et le risque de maladies cardiovasculaires. C’est désormais chose faite grâce à ce travail réalisé dans le cadre de la cohorte NutriNet-Santé, par l’Équipe de recherche en épidémiologie nutritionnelle, plus spécifiquement par le Dr Bernard Srour (épidémiologiste, doctorant), sous la direction du Dr Mathilde Touvier (directrice de recherche Inserm, directrice de l’équipe), en collaboration avec l’Université de São Paulo au Brésil.

Plus de 100 000 participants de la cohorte française NutriNet-Santé (suivis entre 2009 et 2018) ont été inclus. À l’entrée dans l’étude, la consommation alimentaire habituelle a été évaluée grâce à des enregistrements de 24 h répétés (6 en moyenne par participant) portant sur 3 300 aliments et boissons différents. Ceux-ci ont été catégorisés en fonction de leur degré de transformation par la classification NOVA (voir encadré ci-dessous).

Au cours du suivi, la consommation d’aliments ultra-transformés s’est révélée être associée à un risque plus élevé de maladies cardiovasculaires (n = 1 409 cas sur les 105 159 participants), en particulier coronariennes (n = 665 cas), ainsi que de maladies cérébro-vasculaires (n = 829 cas).

Une augmentation absolue de 10% de la part d’aliments ultra-transformés dans le régime (par exemple, en comparant deux individus consommant respectivement 15% et 25% de leurs aliments sous forme ultra-transformée) était associée à une augmentation de 12% de risque de maladies cardiovasculaires au global (13% pour les maladies coronariennes et 11% pour les maladies cérébro-vasculaires).

Cette étude observationnelle ne permet pas à elle seule de conclure à un lien de cause à effet. Cependant, en plus du design prospectif de l’étude, les résultats tiennent compte d’un grand nombre de facteurs sociodémographiques et liés au mode de vie dont l’âge, le sexe, le tabagisme, la consommation d’alcool, le niveau d’étude, l’activité physique ainsi que le statut pondéral, les comorbidités métaboliques et les antécédents familiaux. Les résultats obtenus montrent également que la moins bonne qualité nutritionnelle globale des aliments ultra-transformés ne serait pas le seul facteur impliqué dans cette relation.

Les recommandations nutritionnelles publiées récemment par Santé publique France (2019) conseillent de limiter la consommation d’aliments ultra-transformés et de privilégier les aliments bruts ou peu transformés, en adéquation avec l’objectif du Haut Conseil de la santé publique (HCSP) de réduire de 20% la consommation d’aliments ultra-transformés en France d’ici 2022.

Définition et exemples d’aliments ultra-transformés

La classification NOVA permet de catégoriser les aliments selon 4 groupes, en fonction de leur degré de transformation (aliments peu ou pas transformés, ingrédients culinaires, aliments transformés, aliments ultra-transformés). Cette étude portait sur le groupe des « aliments ultra-transformés », qui comprend par exemple les sodas sucrés ou édulcorés, les légumes marinés conservés avec l’ajout de sauces contenant des additifs alimentaires, les steaks végétaux reconstitués avec l’ajout d’additifs, les confiseries et barres chocolatées et tous les produits transformés avec ajout de conservateurs autre que le sel (nitrites par exemple), ainsi que les produits alimentaires principalement ou entièrement constitués de sucre, de matières grasses et d’autres substances non utilisées dans les préparations culinaires telles que les huiles hydrogénées et les amidons modifiés. Les procédés industriels comprennent par exemple l’hydrogénation, l’hydrolyse, l’extrusion, et le prétraitement par friture. Des colorants, émulsifiants, texturants, édulcorants et d’autres additifs sont souvent ajoutés à ces produits.

Exemples :

– Les viandes rouges ou blanches salées sont considérées comme des « aliments transformés » alors que les viandes fumées et/ou avec des nitrites et des conservateurs ajoutés, comme les saucisses et le jambon, sont classées comme « aliments ultra-transformés ».

– Les soupes  liquides en brique préparées uniquement avec des légumes, des herbes et des épices sont considérées comme des « aliments transformés » alors que les soupes déshydratées sont classées comme « aliments ultra-transformés».

L’étude NutriNet-Santé est une étude de santé publique coordonnée par l’Équipe de recherche en épidémiologie nutritionnelle (EREN, Inserm U1153 / Inra U1125 / Cnam / Université Paris 13), qui, grâce à l’engagement et à la fidélité de plus de 160 000 « Nutrinautes » fait avancer la recherche sur les liens entre la nutrition (alimentation, activité physique, état nutritionnel) et la santé. Lancée en 2009, l’étude a donné lieu à plus de 160 publications scientifiques internationales. À l’occasion des 10 ans de l’étude, un appel au recrutement de nouveaux Nutrinautes est lancé afin qu’ensemble, nous continuions de faire avancer la recherche sur les relations entre la nutrition et la santé.

En consacrant quelques minutes par mois pour répondre, via Internet, sur la plateforme sécurisée www.etude-nutrinet-sante.fr aux différents questionnaires relatifs à l’alimentation, l’activité physique et la santé, les participants contribuent à faire progresser les connaissances sur les relations entre l’alimentation et la santé. Par ce geste citoyen, chacun peut facilement devenir un acteur de la recherche et, en quelques clics, jouer un rôle important dans l’amélioration de la santé de tous et du bien-être des générations futures.

Récidives et chronicité de l’eczéma : comment l’expliquer ?

Posted on by Lea Roy

©AdobeStock

Pourquoi les plaques d’eczéma provoquées par le contact de la peau avec un allergène réapparaissent-elles aux mêmes endroits alors que la lésion a eu le temps de guérir ? C’est sur cette question que s’est penchée une équipe de recherche associant l’Inserm, l’Université Claude Bernard Lyon 1, l’Ecole normale supérieure de Lyon et le CNRS au sein du Centre international de recherche en infectiologie. Les chercheurs ont découvert que non seulement les allergènes persistaient dans la peau pendant plusieurs semaines mais qu’ils n’étaient pas les seuls. Des cellules immunitaires appelées lymphocytes T mémoire résidents prolifèrent en effet sur les sites de lésion et y persistent pendant de longues périodes, réactivant l’apparition de plaques d’eczéma lors d’un nouveau contact avec l’allergène. Ces travaux parus dans The Journal of Allergy and Clinical Immunology ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension du fonctionnement et le traitement de l’eczéma de contact allergique.

L’eczéma de contact (ou dermite de contact) allergique est une réaction cutanée provoquée par l’exposition à des substances allergènes. L’inflammation des couches supérieures de la peau qu’elle provoque peut perdurer pendant plusieurs jours, ne disparaît pas tant que la peau reste en contact avec l’allergène responsable et peut même devenir chronique. Elle se manifeste par des éruptions cutanées (plaques d’eczéma) locales, accompagnées de brûlures et de démangeaisons, et réapparaît lorsque les zones guéries sont à nouveau en contact avec l’allergène.

Les lymphocytes T mémoire résidents (TRM) sont des cellules de l’immunité qui persistent à long terme dans les tissus périphériques, comme la peau. Ils participent à la réponse immunitaire secondaire, particulièrement rapide et efficace contre les pathogènes déjà rencontrés mais qui peut être responsable de l’aggravation de certaines maladies inflammatoires comme la dermite de contact. Dans les plaques d’eczéma causées par cette dernière, on observe en effet une accumulation de TRM.

Une équipe de recherche associant l’Inserm, l’Université Claude Bernard Lyon 1, l’Ecole normale supérieure de Lyon et le CNRS, au sein du Centre international de recherche en infectiologie (CIRI) s’est intéressée, chez la souris, à la contribution de ces TRM à la sévérité et à la chronicité de l’eczéma de contact et a observé qu’ils proliféraient localement au niveau des zones cutanées en contact avec un allergène.

Les TRM s’accumulent progressivement dans l’épiderme lorsque l’inflammation due à l’allergie de contact se résorbe et y persistent plusieurs semaines.

Ils sont ensuite à l’origine de l’apparition de plaques d’eczéma dès que l’allergène entre à nouveau en contact avec la lésion eczémateuse et ce, même si elle semble guérie.

L’équipe de recherche a donc essayé de comprendre les causes de la persistance de ces TRM dans la peau.

Elle a ainsi constaté que les allergènes pouvaient rester dans l’épiderme pour une période bien supérieure à celle estimée jusqu’à présent (au minimum un mois).

Cette persistance des allergènes dans les zones guéries pourrait expliquer la stimulation durant plusieurs semaines de la prolifération des TRM qui leur sont spécifiques, ainsi que leur persistance dans la lésion eczémateuse.

Enfin les chercheurs ont pu observer que la réactivation des TRM responsables des plaques d’eczéma était soumise à un rétrocontrôle permis par un ensemble spécifique de récepteurs inhibiteurs porté par les TRM eux-mêmes. Lors d’une réexposition à une faible dose d’allergène, ces récepteurs sont activés et répriment l’activité des TRM en empêchant ainsi une réaction immunitaire excessive.

Ces travaux permettent de mieux comprendre comment les TRM sont impliqués dans la réapparition locale des plaques d’eczéma. Ils montrent également que le développement de stratégies thérapeutiques empêchant la réactivation locale des TRM à travers leurs récepteurs inhibiteurs pourrait ouvrir de nouvelles perspectives dans le traitement de la dermite de contact allergique.

Les pouvoirs extraordinaires des bactéries visualisés en direct

Posted on by Graziella Cara

Population de bactéries résistantes aux antibiotiques visualisées en microscopie à fluorescence en cellules vivantes. Cette population d’Escherichia coli possède un plasmide conjugatif qui code la protéine TetA (en rouge), une pompe à efflux responsable de la résistance à la tétracycline (en vert). On voit une claire anti-corrélation entre la présence de TetA et la présence de tétracycline dans les cellules. Bien que génétiquement identiques certaines bactéries parviennent à produire TetA et rejeter la tétracycline, lorsque d’autres accumulent l’antibiotique et ne parviennent pas à développer la résistance.©Christian Lesterlin

La dissémination globale de résistances aux antibiotiques est un problème majeur de santé publique et une priorité de la recherche internationale en microbiologie. Dans ses travaux à paraître dans Science, Christian Lesterlin, chercheur Inserm au sein du laboratoire  » Microbiologie moléculaire et biochimie structurale « (CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1) à Lyon, a pu filmer avec son équipe le processus d’acquisition de l’antibiorésistance en temps réel, et a découvert un acteur essentiel mais inattendu dans son maintien et dans sa dissémination au sein des populations bactériennes.

Cette dissémination de l’antibiorésistance est en grande partie due à la capacité qu’ont les bactéries d’échanger du matériel génétique par un processus appelé conjugaison bactérienne. Le séquençage systématique de souches pathogènes ou environnementales a permis d’identifier une grande variété d’éléments génétiques transmissibles par conjugaison et porteurs des résistances à la plupart, sinon à toutes les classes d’antibiotiques actuellement utilisés dans les traitements cliniques. En revanche, le processus de transfert in vivo du matériel génétique d’une bactérie à l’autre, le temps nécessaire à l’acquisition de cette résistance une fois le nouveau matériel génétique reçu et l’effet des molécules antibiotiques sur cette résistance étaient encore inconnus.

Une visualisation en temps réel

Les chercheurs ont choisi d’étudier l’acquisition de la résistance de la bactérie Escherichia coli à un antibiotique couramment utilisé, la tétracycline en mettant une bactérie sensible à l’antibiotique en présence d’une bactérie résistante. Des études précédentes ont montré que cette résistance repose sur sa capacité à évacuer l’antibiotique avant qu’il n’ait pu jouer son rôle destructeur grâce à des « pompes à efflux » situées sur sa membrane. Ces pompes à efflux spécifiques, sont capables d’éjecter les molécules antimicrobiennes en dehors de bactéries, leur conférant ainsi un certain niveau de résistance.

Dans cette expérience, la transmission de l’ADN d’une « pompe à efflux » spécifique – la pompe TetA – a été observée entre une bactérie résistante et une bactérie sensible par marquage fluorescent.  Grâce à l’apport de la microscopie en cellule vivante, il suffisait alors de suivre la progression de la fluorescence pour voir, la manière dont l’ADN de la « pompe » migrait d’une bactérie à l’autre et comment il s’exprimait chez la bactérie receveuse.

Les chercheurs ont ainsi mis en évidence qu’en 1 à 2 heures seulement, le fragment d’ADN simple brin de la pompe à efflux était transformé en ADN double brin puis traduit en protéine fonctionnelle, conférant ainsi la résistance à la tétracycline à la bactérie receveuse.

 

Le transfert d’ADN des bactéries donneuses (vertes) aux bactéries receveuses (rouges) est révélé par l’apparition de foyers de localisation rouges. L’expression rapide des gènes nouvellement acquis est quant à elle révélée par la production de fluorescence verte dans les bactéries receveuses. Crédit vidéo : Christian Lesterlin/Inserm

Comment la résistance s’organise-t-elle en présence d’antibiotique?

Le mode d’action de la tétracycline est bien connu des scientifiques : elle entraine la mort des bactéries en se fixant sur leur machinerie traductionnelle bloquant ainsi toute possibilité de produire des protéines. En suivant ce raisonnement, lorsque l’antibiotique est introduit dans le milieu de culture précédent, la pompe à efflux TetA ne devrait pas être produite et les bactéries devraient mourir. Pourtant, les chercheurs ont observé que paradoxalement, les bactéries étaient capables de survivre et de développer la résistance efficacement, suggérant l’implication d’un autre facteur essentiel au processus d’acquisition de résistance.

Les scientifiques ont découvert que ce phénomène s’explique par l’existence d’une autre pompe à efflux présente chez quasiment toutes les bactéries : la pompe AcrAB-TolC. Bien que cette pompe généraliste soit moins efficace que la pompe TetA, elle évacue tout de même un peu d’antibiotique hors de la cellule. Les bactéries peuvent ainsi maintenir une activité minimale de synthèse protéique. Ainsi, si la bactérie a la chance d’avoir reçu un gène de résistance par conjugaison, alors la pompe TetA est produite, et la bactérie devient durablement résistante.

Cette étude ouvre de nouvelles perspectives dans la recherche de mécanismes similaires chez d’autres bactéries que E.coli, et pour différents antibiotiques. « On pourrait même penser à une thérapie combinatoire qui allierait l’antibiotique et une molécule capable d’inhiber cette pompe généraliste. Même s’il est encore trop tôt pour envisager l’utilisation d’un tel inhibiteur dans une perspective thérapeutique, cette possibilité fait actuellement l’objet de nombreuses études car elle permettrait de réduire l’antibiorésistance, et d’empêcher sa dissémination aux différentes espèces de bactéries » conclut Christian Lesterlin.

La santé de 200 000 volontaires suivie par l’Inserm

Posted on by Graziella Cara

Foule©Fotolia

Objectif atteint : 200 000, c’est le nombre de personnes vivant en France qui ont rejoint la cohorte Constances depuis 2012. Un record inégalé qui fait de Constances le plus important projet de recherche d’épidémiologie et de santé publique en France, qui n’a que peu d’équivalents au niveau international.

Réalisée en partenariat avec l’Inserm, la Caisse nationale d’assurance maladie, la Caisse nationale d’assurance vieillesse les universités de Versailles-Saint-Quentin-en-Yvelines et de Paris Descartes, Constances a pour objectif de suivre la santé des volontaires sur le long terme afin de mieux comprendre les facteurs qui l’influencent comme l’alimentation, l’environnement, les conditions de travail, etc.

Constances est une infrastructure de recherche financée dans le cadre des programmes d’investissement d’avenir.

Quelques chiffres sur Constances :

  • 205 000 participants, (dont près de 97%  acceptent l’appariement aux bases du système national des données de santé)
  • Plusieurs milliers de variables par individu
  •  80 projets de recherche et de santé publique en cours
  • + de 190 chercheurs travaillant sur les données de Constances en France, Allemagne, Grande-Bretagne, Espagne, Finlande, Italie, Suède, au Canada, Danemark et aux États-Unis
  • la participation à 11 consortiums de recherche français et internationaux
  • des publications scientifiques dont le nombre croît rapidement.

« A l’heure de l’essor des big-data et de l’Intelligence artificielle et si la recherche publique doit pouvoir éclairer la décision publique sur des questions aussi sensibles que les pesticides ou la téléphonie mobile par exemple, il faut pouvoir s’appuyer sur des instruments de recherche puissants et sécurisés comme Constances explique Marie Zins, directrice scientifique de la cohorte. « 

Constances, un projet vivant

7 ans après son lancement, de nouveaux chantiers s’ouvrent pour améliorer encore l’apport de Constances à la recherche. La collecte d’échantillons biologiques pour constituer une biobanque a débuté fin 2018 : près de 95 % des participants sollicités ont donné leur consentement. En 2019, les volontaires vont remplir par Internet leur ‘’calendrier résidentiel’’ pour recueillir leurs adresses depuis leur naissance, ouvrant d’immenses champs de recherche pour étudier les effets de l’environnement (pollution atmosphérique, pesticides, pollution lumineuse…) sur la santé. Mais Constances c’est aussi un apport au plan France Médecine Génomique, notamment grâce au séquençage du génome entier d’un sous échantillon de participants pour constituer une base de données des variations génétiques dans nos populations.

Les chercheurs de Constances présenteront leurs derniers résultats de recherche à l’occasion d’une journée scientifique qui se déroule le 23 mai à Paris. Parmi les thématiques abordées : stress au travail et risque de mésusage en benzodiazépines, épidémiologie de la NASH en France, utilisation de la cigarette électronique et la réduction du tabagisme à long terme ou encore l’association entre symptômes dépressifs et régimes végétariens.

Constances : la recherche avance pour améliorer la santé de tous

  • Association entre symptômes dépressifs et régimes végétariens

Si les régimes végétariens (excluant la consommation de certains animaux, voire de tout produit d’origine animale) semblent globalement profitables pour la santé physique, une association avec une plus grande fréquence des symptômes dépressifs a été rapportée par certaines études. Chez un peu de plus de 90 000 sujets de la cohorte Constances, les chercheurs ont retrouvé cette association pour les régimes pesco-végétariens (excluant la consommation des mammifères et des oiseaux) et lacto-ovo-végétariens (excluant également la consommation des poissons), même en tenant compte de facteurs socio-démographiques ou liés à la santé. Toutefois, cette association n’était pas présente chez les personnes consommant fréquemment des légumineuses (lentilles, pois chiches, soja, etc.) ni chez celles suivant un tel régime « pour leur santé ». Surtout, cette association avec la dépression n’était pas spécifique de l’exclusion des produits animaux mais observée avec n’importe quel groupe alimentaire. Par exemple, un régime pauvre en légumes était associé avec une augmentation de la probabilité de dépression deux fois plus importante qu’un régime pauvre en viande.

Ces résultats, qui ne peuvent affirmer une relation de cause à effet, suggèrent que la dépression est associée à une tendance à restreindre la variété des aliments consommés, quels que soient ces aliments.

Référence de l’étude : https://dx.doi.org/10.3390/nu10111695

 

  • Benzodiazépines : consommation chronique et stress au travail

Les benzodiazépines sont les médicaments les plus prescrits au monde en raison de leurs effets anxiolytiques. Pourtant leurs indications sont limitées et il n’est pas recommandé de les utiliser de façon prolongée à cause du risque de dépendance et de nombreux effets indésirables. Les sujets les plus exposés à ces effets indésirables sont les consommateurs chroniques. A partir des informations sur les traitements délivrés en pharmacie chez plus de 9000 participants de la cohorte Constances inclus en 2015, les chercheurs ont calculé des prévalences d’usage chronique de benzodiazépines représentatives de la population générale française. Ces prévalences étaient particulièrement élevées puisque 2,8% des hommes et 3,8% des femmes de la population française étaient concernés par l’usage chronique de benzodiazépines en 2015. Ces prévalences atteignaient 9,3% des hommes et 12,2% des femmes chez les plus de 50 ans.

L’usage chronique de benzodiazépines est donc particulièrement fréquent dans la population générale française  et les sujets les plus vulnérables à leurs effets indésirables sont paradoxalement les plus concernés.


Dans une autre étude, les chercheurs ont étudié les associations entre le stress au travail, mesuré à l’aide d’une échelle validée internationalement, et le risque d’usage chronique de benzodiazépines. A partir d’un échantillon de plus de 30 000 actifs inclus dans la cohorte Constances entre 2012 et 2014, et n’ayant pas d’antécédent récent d’usage chronique de benzodiazépines, les chercheurs ont calculé le risque d’apparition d’usage chronique au cours d’un suivi de deux ans.

Ils ont trouvé que le stress au travail était associé à un risque accru d’usage chronique de benzodiazépines et que ce risque augmentait en fonction de l’intensité du stress au travail. Le risque d’usage chronique de benzodiazépines était au moins multiplié par 2 pour les sujets les plus stressés.

Référence de l’étude : https://doi.org/10.1186/s12889-019-6933-8

 

  • NASH : près d’un français sur 5 concerné

La stéatose métabolique (ou maladie du foie gras), et plus particulièrement la NASH, est une maladie hépatique émergente associée à l’épidémie d’obésité et de diabète dans le monde, et susceptible d’évoluer vers la cirrhose et le cancer du foie. A partir de la cohorte Constance, les chercheurs ont déterminé à l’aide de marqueurs indirects que la prévalence de la stéatose métabolique était de 18,2% dans la population adulte française, dont 2,6% avec une maladie hépatique  avancée, qu’elle était deux fois plus fréquente chez l’homme que chez la femme et qu’elle augmentait avec l’âge. Il existait une relation inverse avec le niveau socio-économique, ainsi qu’un gradient Nord Sud.

L’obésité et le diabète sont des facteurs de risque majeurs. L’étude de l’impact de la stéatose métabolique et de la NASH sur la morbi-mortalité dans la population générale française est en cours.

 

  • La cigarette électronique efficace pour réduire le tabagisme à long terme ?

Cette étude porte sur 5400 fumeurs et 2025 ex-fumeurs de la cohorte Constances (2012-2016 ; arrêt du tabac à partir de 2010, année de mise en vente de la cigarette électronique en France). Au total, 15% des fumeurs et environ 9% des ex-fumeurs déclaraient vapoter au moment où ils étaient interrogés. Au cours d’une période moyenne de suivi  de 2 ans, les fumeurs utilisant la cigarette électronique ont plus réduit leur niveau de tabagisme que les non-utilisateurs (réduction de 4,4 cigarettes/j à. 2,7 cigarettes/j). De plus, 40% se sont arrêté de fumer pendant le suivi, contre 25% des fumeurs qui n’utilisaient pas la cigarette électronique. Cependant, les ex-fumeurs utilisant la cigarette électronique avaient une plus forte probabilité de refumer que les non-vapoteurs (31 vs. 16%).

En conclusion, la cigarette électronique permet aux fumeurs de réduire leur niveau de tabagisme ou d’arrêter de fumer, mais cet arrêt ne semble pas toujours durable, il est donc nécessaire de surveiller de près les personnes qui vapotent et conseiller l’arrêt complet du tabac pour limiter le risque de rechute.

 

Publication en cours.

 

Pour en savoir plus sur cette journée : consultez le programme.
Les journalistes sont autorisés à suivre cette journée sous réserve de s’être accrédités auprès du service de presse cerffr@vafrez.se

Une étude confirme l’intérêt du test sanguin de dépistage des infections virales VirScan dans le suivi des patients greffés du rein

Posted on by Graziella Cara

Tubes de prélèvement sanguin.© Inserm/Depardieu, Michel

L’équipe du Dr Guillaume Canaud, praticien hospitalo-universitaire à l’hôpital Necker-Enfants malades – AP-HP et à l’Université de Paris, et chercheur à l’Inserm (INEM l’Institut Necker Enfants Malades – Centre de médecine moléculaire), a étudié, en collaboration avec celle du Pr Steve Elledge du Brigham and Women’s hospital – Harvard Medical School (Boston, USA), l’efficacité du test VirScan dans le suivi de patients greffés du rein. En effet, ce test sanguin permet de détecter les infections virales, responsables de complications tumorales et infectieuses, fréquentes après une greffe et susceptibles d’avoir un impact sur le fonctionnement du greffon. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication le 13 mai 2019 dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS). 

La transplantation rénale est l’option thérapeutique privilégiée lors d’une insuffisance rénale terminale. Toutefois, l’utilisation de traitements immunosuppresseurs afin d’éviter le rejet de greffe, est associée à un risque accru de développement d’infections opportunistes. Parmi ces dernières, on retrouve les infections virales qui peuvent significativement réduire la durée de vie du greffon et du patient greffé. 

Jusqu’à présent, une analyse sérologique permettait de dépister et de surveiller certaines infections virales des donneurs et receveurs d’organes. Après la greffe d’organe, des outils de biologie moléculaire comme la PCR étaient utilisés pour assurer le suivi des patients greffés. Toutefois ces approches ne permettent pas de détecter les virus émergents. Le test sanguin VirScan, développé par l’équipe du Pr Steve Elledge du Brigham and Women’s hospital – Harvard Medical School, permet aujourd’hui, à partir d’une très petite quantité de sérum (1ul) et pour un coût modéré, d’avoir une vision d’ensemble des virus auxquels le patient a été confronté durant sa vie.

Le VirScan propose une approche originale de dépistage des virus que n’importe quel individu a pu rencontrer au cours de sa vie. Techniquement, il s’agit d’une immunoprécipitation suivie d’un séquençage haut débit d’une banque de bactériophages contenant des peptides de l’ensemble des virus à tropisme humain (206 espèces virales avec 1000 souches différentes).

L’équipe du Dr Guillaume Canaud a intégré ce test dans la prise en charge de patients greffés du rein. Le test a en effet été réalisé sur des échantillons sanguins le jour de la greffe et un an après chez 45 patients transplantés et suivis à l’hôpital Necker Enfants Malades AP-HP.

Les équipes ont ainsi montré que la réalisation de deux tests VirScan sur 12 mois chez des patients greffés permettait d’avoir une vision simple et dynamique des virus rencontrés au cours de la greffe, afin de potentiellement adapter la stratégie thérapeutique. En effet, ce genre d’approche sans biais pourrait à terme changer les traitements prophylactiques donnés chez les patients greffés pour prévenir certaines infections. Il permettrait également de moduler l’immunosuppression. Enfin, ce test pourrait servir rétrospectivement à expliquer un syndrome infectieux pour lequel aucun virus classique n’aurait été identifié.

Ces travaux ont aussi montré que l’immunosuppression ne modifiait que très peu les titres d’anticorps dirigés contre les virus.

Ces premiers résultats, qui confirment l’intérêt d’utiliser le test VirScan dans le suivi des patients greffés du rein, vont faire l’objet de nouvelles études à plus large échelle.

L’hépatite D, un virus qui en utilise d’autres

Posted on by Graziella Cara

Foie humain avec fibres de collagène. Hépatocyte et cellules circulantes (x2000).© Inserm/U56

Si la plupart des virus sont capables de se répliquer seuls dans les cellules qu’ils infectent, ce n’est pas le cas du virus de l’hépatite D (VHD). Celui-ci a besoin que le virus de l’hépatite B (VHB) co-infecte une cellule afin de se transmettre à d’autres cellules. En effet, le VHD ne possède pas de gènes codant les protéines d’enveloppe virale sans lesquelles il est incapable de sortir d’une cellule pour en infecter une autre, mais utilise celles du VHB. Cette interaction, rare au sein des virus animaux, fait l’objet d’une étude de l’équipe de François-Loïc Cosset, directeur de recherche CNRS au Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI, CNRS/ENS Lyon/Université Claude Bernard – Lyon 1/Inserm). Ces recherches, soutenues par l’ANRS, démontrent dans un modèle de souris au foie humanisé, que le VHD est capable in vitro et in vivo d’utiliser l’enveloppe d’autres virus que celle du VHB, comme celle du virus de l’hépatite C et de virus d’autres genres, comme celui de la dengue. Ces résultats sont parus le 8 mai 2019 dans Nature Communications.

Le virus de l’hépatite D (VHD) a été découvert il y a 40 ans chez des patients préalablement diagnostiqués comme atteints d’hépatite B (VHB). Cette co-infection virale s’est rapidement révélée nécessaire pour le VHD, celui-ci étant incapable d’infecter seul d’autres cellules.

En effet, son génome ne contient pas les gènes nécessaires à la production d’une enveloppe virale, élément entourant le virus et lui permettant de sortir de la cellule pour en infecter d’autres (figure 1). Un tel virus, nécessitant une co-infection pour se multiplier, est dit « satellite ». L’infection par le VHD est responsable de symptômes plus marqués que lors d’une infection par le VHB seul, mais, si à présent ce virus a été sujet de plusieurs études, son origine reste à ce jour inconnue.

 

Figure 1 : Utilisation des enveloppes virales par le VHD. Les gènes du VHD ne codent que pour ses ribonucléoprotéines (RNP), d’où son besoin d’utiliser des enveloppes de virus différents pour former une particule virale complète. Les particules dites « conventionnelles » sont celles utilisant l’enveloppe du VHB, alors que l’existence des particules « non conventionnelles », c’est-à-dire utilisant l’enveloppe d’un autre virus, est montrée dans ce travail.

Une étude menée par l’équipe de François-Loïc Cosset au Centre International de Recherche en Infectiologie (CIRI) à Lyon, soutenue par l’ANRS et le LabEx ECOFECT, publiée le 8 mai 2019 dans Nature Communications s’intéresse à l’utilisation par le VHD de l’enveloppe d’autres virus que celle du VHB, notamment virus de l’hépatite C (VHC) et virus de la dengue. Dans ce travail, les chercheurs montrent in vitro que des cellules infectées à la fois par le VHD et des virus différents du VHB et formant des enveloppes permettent la production de VHD fonctionnel et infectieux. Ce dernier a donc été capable d’utiliser l’enveloppe d’un autre virus et de se propager indépendamment du VHB.

Ces résultats sont validés in vivo dans un modèle de souris au foie humanisé, dans lequel la co-infection du VHD avec le VHC lui permet de se multiplier. Ce dernier, d’une famille différente du VHB, illustre et prouve la capacité qu’a le VHD à utiliser des enveloppes de virus variés pour créer des particules virales infectieuses.

Les chercheurs concluent que « Le VHD est capable d’être le satellite de virus de familles différentes du VHB, ce qui ouvre la possibilité qu’il puisse s’associer avec d’autres virus humains. Ainsi, des nouveaux scénarios de pathogénèse et des modes de transmission différents, jusqu’à présent inenvisageables, sont possibles et doivent être recherchés. » Suite à ce travail, l’équipe souhaite vérifier ces hypothèses à partir d’échantillons issus de cohortes de patients infectés par le VHD afin de saisir l’ampleur de ce mécanisme chez l’humain.

Des pansements pour régénérer les articulations

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Cartilage articulaire © Inserm/Chappard, Daniel

Des chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg au sein de l’Unité 1260  » Nanomédecine régénérative » ont mis au point un implant qui, appliqué comme un pansement, permet de régénérer les cartilages en cas de lésions importantes des articulations ou d’arthrose débutante. Les détails de cette innovation validée en phase préclinique sont publiés ce jour dans Nature communication.

L’allongement de l’espérance de vie et l’augmentation des traumatismes accidentels nécessitent une augmentation des interventions chirurgicales visant à remplacer une articulation défectueuse. Parmi les pathologies chroniques, l’arthrose, décrite comme une destruction du cartilage touchant toutes les structures de l’articulation, dont l’os et le tissu synovial, qui tapisse l’intérieur des articulations représente un réel problème de santé publique. Selon le diagnostic médical, plusieurs options thérapeutiques sont possibles allant de la microgreffe à la pose d’une prothèse. Néanmoins, ces interventions sont toutes invasives et/ou douloureuses pour le patient, avec une efficacité limitée et des effets secondaires.

Aujourd’hui, en dehors de la pose de prothèses, on se contente en réalité de réparer provisoirement le cartilage des articulations et d’alléger les douleurs.  Les traitements consistent surtout à injecter des anti-inflammatoires ainsi que de l’acide hyaluronique pour améliorer la viscosité de l’articulation. Des cellules souches peuvent être aussi utilisées, notamment parce qu’elles sécrètent des molécules capables de contrôler l’inflammation.

Dans ce contexte et afin de régénérer ce tissu conjonctif, souple et souvent élastique qui recouvre nos articulations et permet aux os de bouger et de glisser l’un par rapport à l’autre, une équipe de recherche associant l’Inserm et l’université de Strasbourg vient de mettre au point un pansement pour le cartilage – inspiré des pansements de nouvelle génération qui forment comme une seconde peau sur les plaies cutanées. Avec les pansements développés par la chercheuse et son équipe, la réponse thérapeutique passe un nouveau cap. On n’est plus seulement dans la réparation, on parle réellement de régénération du cartilage articulaire.

L’équipe de chercheurs de l’Inserm et de l’Université de Strasbourg 1260 sous la direction de Madame Benkirane-Jessel a en effet mis au point une technique innovante d’implant ostéoarticulaire, capable de reconstituer une articulation endommagée et dont l’application peut être comparée à celle des pansements. « L’implant que nous avons développé se destine à deux cas en particulier, d’une part les grandes lésions du cartilage et d’autre part les arthroses débutantes. » explique la chercheuse.

Dans le détail, ces pansements articulaires  sont composés de deux couches successives. La première, qui fait office de support (pansements classiques), est une membrane composée de nanofibres de polymères et dotée de petites vésicules contenant des facteurs de croissance en quantités similaires à celles que nos cellules sécrètent elles même. La seconde est une couche d’hydrogel chargée d’acide hyaluronique et de cellules souches provenant de la moelle osseuse du patient lui-même, ce sont ces cellules qui, en se différenciant en chondrocytes (cellules qui forment le cartilage) vont régénérer le cartilage de l’articulation. 

Les scientifiques entrevoient un avenir prometteur pour leur « pansement à cartilage » : en plus de l’articulation du genou et de l’épaule, celui-ci pourrait aussi être utilisé pour l’articulation temporo-mandibulaire, liée à la mâchoire. Assez handicapante, celle-ci peut conduire à des douleurs, des bruits articulaires mais surtout à une baisse de l’amplitude de l’ouverture de la bouche. L’équipe de chercheurs a d’ores et déjà mené des essais concernant des lésions cartilagineuses chez le petit animal, la souris et le rat, ainsi que chez le grand animal, la brebis et la chèvre, des modèles très adaptés à l’étude comparée des cartilages avec l’homme. L’objectif est de lancer un essai chez l’homme avec une petite cohorte de 15 patients.

Ce projet a été soutenu par la Satt conectus, L’ANR et la grande région Est.

Les « gènes sauteurs » humains attrapés en pleine action !

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©Photo AdobeStock

Tout au long de l’évolution, le génome de la plupart des êtres vivants s’est complexifié grâce aux éléments transposables ou « gènes sauteurs », des fragments d’ADN capables de se déplacer ou de se copier d’un endroit à un autre sur les chromosomes. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, d’Université Côte d’Azur et de l’Université de Montpellier ont pu capturer ces « gènes sauteurs » juste après leur déplacement et ont croisé leurs observations avec des bases de données déjà existantes. Leurs travaux, à paraître dans Molecular Cell, montrent que l’intégration des « gènes sauteurs » chez l’humain ne se ferait pas au hasard mais serait influencée par certaines propriétés du génome. Ces résultats ouvrent ainsi de nouvelles perspectives dans l’interprétation des données de séquençage de génome entier.

Les éléments transposables, aussi appelés « gènes sauteurs », sont de petits fragments d’ADN capables de se multiplier et de se déplacer dans les chromosomes de la plupart des organismes vivants. Cette prolifération a été tellement intense chez les mammifères et les primates, qu’ils constituent plus de la moitié de nos chromosomes ! Bien sûr, ils ne sautent pas tous en même temps, dans toutes nos cellules. Parmi toutes les copies présentes dans notre ADN, seule une petite fraction est toujours active. Toutes les autres sont des vestiges moléculaires qui reflètent des millions d’années d’évolution au cours desquelles les insertions néfastes ont été éliminées et celles bénéfiques conservées.

Chez l’humain, les gènes sauteurs les plus actifs sont les rétrotransposons L1. En sautant, ils peuvent altérer ou détruire des gènes et provoquer l’apparition de maladies génétiques comme des hémophilies ou des dystrophies musculaires. Les rétrotransposons L1 sont aussi particulièrement actifs dans certaines formes de cancers, et pourraient être impliqués dans le vieillissement cellulaire ou dans certaines maladies mentales.

Les rétrotransposons L1 ciblent-ils des régions chromosomiques spécifiques ou s’insèrent-ils au hasard ? Les équipes de Gaël Cristofari et Simona Saccani, directeurs de recherche à l’Inserm au sein de l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement de Nice – Ircan (Inserm, CNRS, Université Côte d’Azur), et leurs collaborateurs à l’Université de Montpellier, sont parvenus, grâce à une technique de séquençage du génome dite « à haut débit », à capturer ces gènes sauteurs en pleine action juste après qu’ils aient sauté à une nouvelle position. En croisant leurs observations avec des banques de données génomiques et épigénomiques, les chercheurs ont identifié les caractéristiques du génome qui influencent l’intégration des rétrotransposons L1, la plus notable étant la réplication de l’ADN, ainsi que le rôle prépondérant des phénomènes de sélection naturelle après intégration.

« Jusqu’à présent, on savait que les rétrotransposons L1 ont tendance à s’accumuler dans certaines régions de nos chromosomes, notamment l’hétérochromatine. Mais on ne savait pas si cela reflète une attraction particulière pour ces régions, ou s’ils sont uniquement tolérés dans ces régions et éliminés ailleurs par sélection naturelle. Lorsqu’on sait où ils sautent et les copies qui sont conservées au cours de l’évolution, on peut découvrir – en négatif – les régions où ils peuvent faire des dommages », explique Gaël Cristofari.

Ces résultats permettent de mieux comprendre comment les gènes sauteurs peuvent provoquer des mutations chez l’humain et contribuent à l’évolution de notre patrimoine génétique. Ils pourront être utiles à l’avenir pour interpréter les données de séquençage de génome entier, notamment en médecine personnalisée ou dans les grands programmes de séquençage.

Ces travaux ont été rendus possibles grâce au soutien financier de la Fondation pour la recherche médicale, du Cancéropôle PACA, du Conseil européen de la recherche, de l’Agence nationale de la recherche, du Labex Signalife, du Groupement de recherche sur les éléments transposables (CNRS, GDR 3546), du FHU OncoAge, et du programme européen Erasmus Mundus Mobility with Asia.

Fertilité, endométriose : l’Inserm fait le point sur les recherches

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©2019 Flore Avram/Inserm

Aujourd’hui, environ un couple sur 8 consulte pour des difficultés à procréer. Les raisons sont probablement liées au fait que les projets parentaux ont lieu plus tardivement qu’autrefois, ou encore que les couples consultent plus facilement en mettant de côté les tabous liés à l’infertilité. Ainsi, l’infertilité est devenue un problème de santé publique et la communauté scientifique se mobilise.

Où en sont les recherches sur ces questions au cœur des problématiques sociétales actuelles ? Quel est leur transfert possible vers la clinique ? Les axes de recherche sur les troubles de la fertilité sont nombreux. L’objet de ce point presse n’est pas de les aborder de manière exhaustive mais d’évoquer les secteurs sur lesquels la recherche avance.

Quand la recherche avance, c’est la santé de tous qui progresse.

  1. Recherche contre l’infertilité

On parle d’infertilité au sein d’un couple lorsque celui-ci n’a pas réussi à avoir un enfant de manière naturelle après 12 mois de tentative. Cette définition englobe des situations de stérilité totale, sans espoir de conception naturelle, et une majorité de cas d’hypofertilité, c’est-à-dire de couples ayant des chances réduites  –  mais non nulles  –  d’obtenir une grossesse.

On classe ces infertilités en 4 catégories selon leur origine :

–  30 % sont d’origine féminine ;

– 30 % sont d’origine masculine. Chez l’homme, l’azoospermie, et l’oligospermie sont les deux principales causes d’infertilité identifiées à ce jour ;

– 30 % sont d’origine féminine et masculine, c’est-à-dire qu’elles sont liées à un déficit de fécondité qui touche les deux partenaires ;

– 10 % de cas sont inexpliqués.

Chez la femme, à l’exception des causes mécaniques tubaires – lorsque les trompes sont altérées ou bouchées (le plus souvent suite à une infection) –  ou utérines, l’endométriose et les anomalies de l’ovulation sont les causes d’infertilité les plus fréquentes.

Parmi les anomalies de l’ovulation, on retrouve, entre autres, le syndrome des ovaires polykystiques (ce syndrome touche environ 10 % des femmes dans le monde), l’hyperprolactinémie et l’insuffisance ovarienne primaire (qui peut être aussi secondaire aux effets de la chimiothérapie).

La recherche actuelle vise, d’une part, à mieux comprendre les causes des infertilités et,  d’autre part, à rechercher de nouveaux traitements ou prises en charge ayant pour objectif d’augmenter les chances de procréer.

1.1. Mieux comprendre les causes

Approche génétique

La recherche des causes génétiques de l’insuffisance ovarienne est un axe sur lequel de nombreux chercheurs travaillent. Certains gènes ne fonctionnent pas ou fonctionnent mal dans plusieurs troubles de la fertilité. L’un des domaines de recherche en pleine expansion, notamment du fait de l’amélioration des méthodes de criblage à haut débit, est la recherche de variants génétiques.

Le laboratoire Inserm de Nadine Binart travaille, par exemple, sur l’insuffisance ovarienne primaire (IOP) caractérisée par une incapacité de maturation des follicules ovariens ou une perte du pool des follicules de réserve. À partir de l’analyse de l’ADN de femmes atteintes d’IOP, les chercheurs travaillent à isoler dans leur patrimoine génétique les gènes impliqués/altérés. Cette approche aide à mieux comprendre les pathologies mais ne peut pas permettre de traiter spécifiquement ces femmes car, lorsque l’ovaire ne contient plus d’ovocytes, la stérilité est définitive. En revanche, une prise en charge préventive peut être déclenchée si l’anomalie génétique est retrouvée avant que le stock de follicules soit totalement épuisé – lors d’une enquête familiale par exemple. C’est le rôle de la recherche clinique qui permet de pallier ces maladies lorsque des mutations sont identifiées dans des familles atteintes, d’informer les jeunes patientes sur le risque de voir leur ovaire s’appauvrir en ovocytes au fil du temps et éventuellement de mettre en place des techniques de préservation de la fertilité.

Approche hormonale : exemple de la kisspeptine et de la prolactine

Il est bien établi que l’allaitement entraîne à la fois une augmentation de la sécrétion de prolactine (PRL) par l’hypophyse et inhibe les capacités d’une femme à ovuler. Ceci empêche la survenue d’une nouvelle grossesse. Il existe des situations pathologiques où la PRL augmente : c’est le cas des tumeurs situées sur l’hypophyse sécrétant cette hormone. Ces hyperprolactinémies, responsables de troubles des règles et d’infertilité, sont une cause majeure d’anovulation. L’équipe Inserm de Jacques Young et de Nadine Binart a permis, en 2011, de décortiquer le mécanisme sous-jacent du blocage du fonctionnement ovarien. Les chercheurs ont démontré, en utilisant un modèle de souris de la maladie,  que la PRL inhibe la  sécrétion d’une neuro-hormone appelée kisspeptine. Or, cette kisspeptine est le point de départ de toute la cascade hormonale responsable de la cyclicité ovarienne. Dans un modèle de souris, l’administration de kisspeptine a permis de rétablir le fonctionnement cyclique des ovaires malgré l’hyperprolactinémie.

Cette découverte physiopathologique explique pour la première fois le lien entre l’infertilité et l’hyperprolactinémie et permet une ouverture thérapeutique originale. La validation de ce concept chez la femme vient d’être réalisée[1] ce qui permettra de proposer une alternative thérapeutique en cas de résistance aux médicaments actuels.

1.2. Préserver la fertilité : axes de recherche et derniers résultats

Depuis plusieurs années, des consultations spécialisées dites d’oncofertilité se sont largement développées et doivent maintenant faire partie intégrante du parcours de soin des patientes jeunes atteintes de cancer. Plusieurs techniques dites de préservation de la fertilité visant à cryoconserver des gamètes ou à préserver les capacités reproductives sont aujourd’hui disponibles et d’autres sont en cours de développement. En France, ces démarches s’inscrivent, depuis 1994, dans les différentes lois de bioéthique. L’article L.2141 11, modifié par la loi 2011-814 du 7 juillet 2011 prévoit que « Toute personne dont la prise en charge médicale est susceptible d’altérer la fertilité, ou dont la fertilité risque d’être prématurément altérée, peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de ses tissus germinaux, en vue de la réalisation ultérieure, à son bénéfice, d’une assistance médicale à la procréation, ou en vue de la préservation et de la restauration de sa fertilité ». Par ailleurs, le plan Cancer 2014-2019 a intégré des mesures de préservation de la fertilité stipulant que « l’accès aux traitements du cancer et en particulier aux traitements innovants, doit être garanti à tous les malades ».

Améliorer la conservation des gamètes

Plusieurs techniques permettant de cryoconserver des gamètes des femmes sont aujourd’hui disponibles. La congélation d’ovocytes matures ou d’embryons obtenus à partir de ces ovocytes représente la méthode de référence. Cependant, elle ne peut être réalisée chez les jeunes filles prépubères, lorsque le traitement doit être débuté en urgence. Elle peut également être problématique dans le cadre de pathologies hormono-sensibles. Aussi, d’autres techniques, bien qu’encore considérées comme expérimentales, peuvent être proposées dans ces situations.

Actuellement l’amélioration des méthodes disponibles et le développement de nouvelles stratégies sont un enjeu majeur en oncofertilité. C’est l’objet d’un des axes de recherche de l’équipe Inserm de Nadine Binard et Charlotte Sonigo en collaboration avec le Pr Michael Grynberg.

Utiliser l’hormone anti-müllérienne

La chimiothérapie fait baisser la fertilité en exerçant une toxicité directe sur les ovaires. Couramment utilisé dans le traitement du cancer, le cyclophosphamide provoque une destruction massive des cellules germinales contenues dans les follicules ovariens. Les chercheurs viennent de montrer, dans un modèle de souris, qu’un traitement par l’hormone anti-müllérienne, normalement secrétée par les ovaires, permettait de limiter la réduction du stock de follicules lors d’une chimiothérapie. L’hormone anti-müllérienne constitue ainsi une nouvelle promesse pour préserver la fertilité.

1.3. L’apport des nouvelles technologies : L’intelligence artificielle au service de la recherche en reproduction

Le stock des cellules germinales, contenues dans les follicules, constitue la réserve ovarienne. L’évaluation de la quantité de ces cellules germinales est couramment utilisée pour comprendre la physiologie ovarienne ou mesurer l’impact de l’environnement sur les ovaires. La méthode de référence utilisée chez la souris est longue et fastidieuse. Les chercheurs de l’Inserm viennent de développer, avec une entreprise spécialisée dans l’intelligence artificielle, une méthode d’intelligence artificielle automatisée de comptage folliculaire par  deep learning[2]. Ce nouvel outil sera disponible pour la communauté scientifique s’intéressant à la fertilité permettant un grand gain de temps et une meilleure reproductibilité des données.

 

  1. Recherche contre l’endométriose

L’endométriose est un syndrome complexe caractérisé par un processus inflammatoire chronique dû à la présence de tissu semblable à la muqueuse utérine en dehors de l’utérus. Cet « utérus ectopique » continue à fonctionner sous l’influence des hormones ovariennes provoquant chez certaines femmes de fortes douleurs et parfois une infertilité. En parallèle d’une médiatisation importante, notamment sous l’impulsion des associations de malades, la ministre de la Santé a annoncé un plan d’action pour renforcer la prise en charge de l’endométriose. Au niveau de la recherche, il existe une explosion des études sur le sujet depuis les 5 dernières années. Environ 1200 articles par an sont produits par les chercheurs du monde entier pour faire avancer les connaissances sur cette pathologie.

Qu’est ce que l’endométriose ?

©2019 Flore Avram/Inserm 

  • 1 femme sur 10 serait concernée par une forme d’endométriose
  • les localisations des lésions d’endométriose sont hétérogènes
  • le reflux de cellules de l’endomètre au moment des règles existe chez 90 % des femmes mais seules 10 % développent une pathologie
  • 4 stades sont classiquement décrits pour la maladie en fonction de l’étendue des lésions et de leur profondeur ; cependant, il n’y a pas de corrélation entre les symptômes et la sévérité de la maladie
  • on distingue 3 formes d’endométriose : l’endométriose superficielle ou péritonéale, l’endométriose ovarienne (ou kyste endométriosique, ou endométriome) et l’endométriose profonde.

2.1. Mieux comprendre les causes

L’approche épidémiologique

Aujourd’hui peu de choses sont connues sur les causes de l’endométriose, son évolution naturelle et les facteurs qui influencent sa progression. L’apport de la recherche en épidémiologie est primordial pour faire avancer ces connaissances. Seules quelques grandes cohortes épidémiologiques permettant d’explorer ces aspects existent à travers le monde. En termes d’exploration des facteurs de risque d’endométriose, la plus grande à ce jour est une cohorte de 116 430 infirmières américaines âgées de 25 à 42 ans en 1989. Parmi les facteurs de risques identifiés dans la littérature et confirmés dans cette cohorte : un faible poids de naissance, des menstruations précoces, un faible indice de masse corporel et des cycles menstruels courts (moins de 24 jours)[3]. Néanmoins, au-delà de ces facteurs, peu de connaissances sont disponibles sur les causes de la maladie, et son histoire naturelle est largement inconnue. Une revue de la littérature parue en août 2018 a permis de dresser le tableau suivant :

* L’association positive entre le tabagisme et la diminution du risque d’endométriose pourrait trouver une explication dans l’effet anti-oestrogénique du tabac. Cette observation viendrait confirmer l’intérêt thérapeutique des antiestrogènes pour  lesquels il existe des médicaments beaucoup plus recommandables que la cigarette dont les effets nocifs sont largement documentés.

Afin de mieux comprendre cette maladie, plusieurs projets épidémiologiques voient le jour en France sous l’impulsion de l’équipe de Marina Kvaskoff, épidémiologiste et chercheuse à l’Inserm. Parmi ceux-ci, une cohorte de patientes dédiée à l’étude de l’endométriose vient d’être mise en place : la cohorte ComPaRe-Endométriose. L’objectif de l’équipe scientifique est d’atteindre un nombre suffisamment important de femmes incluses dans cette cohorte pour obtenir des résultats robustes aux nombreuses questions encore en suspens sur cette pathologie. En moins de 6 mois, déjà plus de 8000 femmes participent à l’étude. L’équipe vise à recruter 15 à 20 000 participantes ; un large appel à participation est lancé aux femmes atteintes d’endométriose ou d’adénomyose (endométriose restreinte au muscle de l’utérus) pour accélérer les recherches sur ces pathologies, en répondant simplement à des questionnaires en ligne sur leur vécu de la maladie (https://compare.aphp.fr/). Les premiers axes de recherche sont d’explorer l’histoire naturelle de la maladie (évolution des symptômes et des caractéristiques de la maladie au cours du temps), et d’identifier les facteurs déterminant sa progression et ceux menant à une meilleure réponse au traitement. L’étude permettra également de décrire les circonstances du diagnostic et les parcours de soin des patientes, et d’examiner l’impact de la maladie sur leur quotidien.

L’étude de l’endométriose fait également l’objet de projets au sein d’autres grandes cohortes françaises, comme la cohorte CONSTANCES, une étude prospective de 200 000 hommes et femmes (105 000 femmes) représentative de la population française. L’équipe de Marina Kvaskoff a développé un projet de recherche épidémiologique qui permettra de déterminer la prévalence et l’incidence de la maladie en France ainsi que d’explorer ses facteurs de risque dans cette cohorte. D’autres travaux sont en développement et seront menés à terme dans d’autres cohortes.

La piste de l’environnement

Plusieurs études épidémiologiques ont exploré les associations entre les produits chimiques organochlorés (solvants, pesticides, insecticides, fongicides…) et l’endométriose, mais les résultats ne sont pas uniformes. Une méta analyse française de 17 études[4] a été publiée en février 2019 pour essayer de tirer des résultats plus robustes. Le risque de développer une endométriose était de 1,65 plus élevé chez les femmes exposées aux dioxines ; 1,70 pour celles exposées aux polychlorobiphényles (PCB) et 1,23 pour les pesticides organochlorés. Bien qu’elles soient statistiquement significatives, ces estimations doivent être considérées avec prudence en raison de leur hétérogénéité notable entre les études et de la faible ampleur de l’effet estimé. Le niveau de preuve a été jugé  » modéré  » avec un risque  sérieux  de biais ce qui justifie la nécessité de mener d’autres recherches épidémiologiques bien conçues pour combler les lacunes persistantes des données.

L’approche génétique et épigénétique pour un dépistage précoce

Le dépistage de l’endométriose à des stades précoces et en l’absence de symptômes permettrait une meilleure prise en charge des patientes. Si l’héritabilité de l’endométriose a été évaluée à 50 %, elle est très complexe et manifestement très polygénique. De nombreux gènes candidats ont été étudiés de ce point de vue dans des analyses de prédisposition à la maladie. Les premiers résultats ont montré qu’il n’existe pas un gène de l’endométriose mais que l’existence de variants génétiques caractéristiques de la pathologie pourraient permettre de diagnostiquer celle-ci et d’améliorer la prise en charge des patientes En 2017, les efforts de la communauté internationale ont permis d’identifier au total 14 variants (situés dans les gènes WNT4, GREB1, ETAA1, IL1A, KDR, ID4, CDKN2B-AS1, VEZT, FN1, CCDC170, SYNE1, FSHB et dans les régions chromosomiques 7p15.2 et 7p12.3). Ces 14 gènes sont impliqués dans la prolifération et le cycle cellulaire, l’adhésion et la matrice extracellulaire et l’inflammation, ce qui fait sens en matière d’endométriose. Néanmoins, chacun des variants identifiés n’explique qu’une part limitée de la variation génétique dans l’endométriose. La combinaison d’allèles à risque chez une patiente pourrait dans l’avenir donner une probabilité d’être atteinte utilisable pour diagnostiquer les patientes et les classer en fonction du type d’endométriose et de sa gravité.

Par ailleurs, l’existence de marques épigénétiques spécifiques de l’endométriose pourrait aussi permettre en théorie le dépistage précoce. Les cellules endométriosiques présentent effectivement des anomalies épigénétiques spécifiques qui modifient l’expression des principaux facteurs de transcription. Toutefois, on ne sait pas comment les interactions entre les cellules épigénomiques défectueuses et les gènes mutés des cellules épithéliales contribuent à la pathogenèse de l’endométriose.

La piste des microARN

La génétique est cependant insuffisante pour rendre compte de l’endométriose dans sa complexité. Les gènes n’interviennent dans le phénotype qu’en tant qu’ils sont exprimés. La régulation de cette expression passe par des mécanismes moléculaires épigénétiques. De ce point de vue, la plupart des études porte sur la recherche de microARN qui « marqueraient » la maladie. Pour l’instant, plusieurs ont été identifiés dans le plasma des patientes, avec cependant une reproductibilité très mauvaise d’une équipe à l’autre. Par exemple, une étude publiée en 2013[5] identifie quatre miARN seulement (miR-199a, miR-122, miR145* et miR-542-3p) comme suffisant pour classer, avec très peu d’erreurs, les patientes. Néanmoins, la confirmation sur des cohortes indépendantes des résultats de cet article tarde à venir. Une explication possible est le fait que l’extraction des ARN circulants demeure très hétérogène d’une étude à l’autre, peut-être en relation avec les outils techniques utilisés lors de l’extraction. Dans l’avenir, de nouvelles approches plus exhaustives pourraient apporter des résultats plus homogènes.

L’approche cellulaire : le stress oxydatif

Plusieurs études ont montré une augmentation du stress oxydatif dans le sérum des femmes atteintes d’endométriose. Le stress oxydatif est un mécanisme très général induisant et causé par l’inflammation. Face une maladie douloureuse, comme l’endométriose, trouver des altérations liées au stress oxydatif n’est pas surprenant. Dans des modèles murins, un traitement par des antioxydants ( N acetyl cystéine) a permis la réduction des lésions endométriosiques.

Par ailleurs, par une approche menée par les chercheurs de l’Institut Cochin, parmi les cascades de gènes dérégulées dans la lésion d’endométriose, ils ont trouvé de nombreux gènes liés au métabolisme du glutathion. Ce tripeptide joue un rôle clef dans la détoxification du peroxyde d’hydrogène, molécule majeure du stress oxydatif. La dérégulation négative en particulier des gènes GCLM et GCLC cruciaux pour la synthèse du glutathion, pourrait expliquer un accroissement du stress oxydatif dans les lésions d’endométriose.

La piste de la défaillance immunitaire ?

La survie des cellules endométriosiques à l’extérieur de l’utérus pourrait être liée à un mauvais fonctionnement du système immunitaire duquel résulterait une inflammation chronique locale, et un échec de ll’élimination de ces cellules ectopiques. Les mécanismes immunitaires en jeu restent mal compris, mais plusieurs éléments pointent à une dérégulation des cellules du système immunitaire, tels que les macrophages et les lymphocytes B. Les macrophages sont des cellules de l’immunité innée participant à l’inflammation et à l’élimination des débris cellulaires. Il a été montré que les macrophages de patientes souffrant d’endométriose favorisaient la croissance des cellules endométriosiques in vitro. Les lymphocytes B sont des cellules de l’immunité adaptative, et sont responsables de la fabrication d’anticorps. Leur dérèglement dans l’endométriose est illustré par une activation importante et la présence d’auto-anticorps contre des antigènes de l’endomètre. D’autres cellules immunitaires sont également impliquées et une recherche active pour mieux comprendre leur implication est en cours.

2.2. Les traitements : axes de recherche et derniers résultats

Changer les modalités du diagnostic : vers la fin de la chirurgie

Avant d’envisager un traitement, la première étape est de réduire le temps de diagnostic de l’endométriose aujourd’hui estimé entre 7 et 10 ans après l’apparition des premiers symptômes. Pour cela, médecins et chercheurs travaillent à l’élaboration d’un score diagnostique, basé sur une dizaine de questions à partir desquelles le médecin pourra poser un diagnostic  fiable à 85-90 %. Ce score pourra être complété si nécessaire par des examens d’imagerie qui, si ils sont réalisés et interprétés par des personnels médicaux formés, peuvent tout à fait renseigner le diagnostic d’endométriose.

Médecins et chercheurs s’accordent à dire qu’il contre-indiqué de pratiquer des chirurgies à visée diagnostiques pour l’endométriose.

Les 3 piliers du traitement

Le traitement médicamenteux, la chirurgie et  l’assistance médicale à procréation (AMP) sont les 3 seules approches existantes pour traiter les symptômes de l’endométriose et ses éventuelles conséquences sur la fertilité. L’enjeu majeur  – en l’absence de nouveaux traitements – est de bien comprendre quel rôle joue chacune des composantes de cet arsenal thérapeutique afin de l’utiliser à bon escient.

Le traitement médicamenteux repose sur le blocage des fonctions ovariennes pour créer une ménopause artificielle via des contraceptifs pris en continu. Ces traitements doivent être personnalisés et adaptés à chaque patiente (estroprogestatifs, progestatifs, analogues de la GnRH. Ils doivent être prescrits en première intention chez la femme sans désir de grossesse et ce afin de réduire les douleurs liées à cette pathologie.

Lors d’un projet de grossesse, l’AMP et la chirurgie peuvent être envisagées. Avant tout geste chirurgical, le recours à l’AMP doit être systématique afin de maximiser les chances de concevoir un enfant pour les couples qui le souhaitent. La chirurgie ne doit  pas être utilisée chez des femmes sans projet d’enfant pour lesquelles le traitement médicamenteux fonctionne. La chirurgie de l’endométriose peut être très invasive et invalidante (résection de certaines parties du côlon, risque élevé d’abîmer la réserve ovarienne en cas de retrait de kyste ovarien etc.,) et, en ne traitant pas la cause,  n’empêche pas la maladie de revenir. Là encore, médecins et chercheurs s’accordent sur le fait qu’une femme opérée jeune présente un risque important que les lésions endométriosiques reviennent et soient à nouveau problématiques au moment d’un éventuel souhait de grossesse.

Tout doit donc être fait pour que la chirurgie ne soit plus le traitement de référence de l’endométriose comme cela a été trop le cas dans le passé.

Aujourd’hui, certaines formes d’endométriose – notamment celles qui touchent les ovaires – sont une indication permettant aux femmes d’avoir accès aux différentes techniques de préservation de la fertilité.

L’apport des nouvelles technologies : l’exemple des ultrasons haute-fréquence

A Lyon, des équipes de cliniciens chercheurs sous l’impulsion du Pr Gil Dubernard (Hospices Civils de Lyon et unité Inserm 1032 LabTAU) ont mis au point un traitement de l’endométriose rectale à base d’ultrasons. Lorsque l’endométriose infiltre la paroi rectale, elle est responsable de douleurs rectales invalidantes qui peuvent altérer la qualité de vie. Après échec du traitement médical, une chirurgie est souvent proposée qui consiste à retirer une partie ou la totalité du rectum et nécessite parfois une dérivation digestive (anus artificiel) transitoire.

Une étude clinique de phase I menée sur 11 patientes a démontré en 2017 que les ultrasons de haute intensité peuvent être une alternative intéressante à la chirurgie. En effet, en quelques minutes, grâce à une sonde à ultrasons introduite par voie rectale, la lésion est « désensibilisée ». Afin de confirmer ces premiers résultats, un nouvel essai incluant 12 patientes s’est terminé le 1er avril 2019. L’analyse des données est en cours et sera bientôt disponible.

En parallèle et en collaboration avec la société EDAP-TMS (promotrice des essais cliniques), le laboratoire Inserm dédié aux ultrasons thérapeutiques dirigé par Cyril Lafon, le LabTAU (Université Claude Bernard Lyon 1/Inserm), travaille sur l’optimisation des conditions de délivrance des ultrasons (insonification) et l’amélioration de l’ergonomie de la sonde pour augmenter le nombre de patientes éligibles à ce nouveau traitement.

Cette thérapeutique innovante permettra très probablement de remplacer une bonne partie des chirurgies rectales réalisées pour cette maladie fonctionnelle qui guérit à la ménopause.

 

[1] Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Axis Reactivation by Kisspeptin-10 in Hyperprolactinemic Women With Chronic Amenorrhea.

Millar RP, Sonigo C, Anderson RA, George J, Maione L, Brailly-Tabard S, Chanson P, Binart N, Young J.

[2] Sonigo C, Jankowski S, Yoo O, Trassard O, Bousquet N, Grynberg M, Beau I, Binart N. High-throughput ovarian follicle counting by an innovative deep learning approach. Sci Rep. 2018 Sep 10;8(1):13499. doi: 10.1038/s41598-018-31883-8.

[3] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30017581

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30530163

[5] (Wang et al, JCEM , 2013)

 

Pour en savoir plus :

Lire les dossiers d’information sur inserm.fr :

Endométriose

Technique de préservation de la fertilité

Le magazine de l’Inserm numéro 36 : Fertilité : nos générations futures en danger ?

L’intelligence artificielle facilite l’évaluation de la toxicité des substances chimiques : le cas du bisphénol S.

Posted on by Graziella Cara

©Photo by Philipp Katzenberger on Unsplash

Un nouvel outil informatique fondé sur les méthodes de l’intelligence artificielle a permis d’identifier des effets toxiques du bisphénol S, substitut fréquent du bisphénol A dans les contenants alimentaires, à partir de données déjà publiées. Plus largement, cet outil développé par des chercheurs de l’Inserm menés par Karine Audouze, au sein de l’unité 1124 « Toxicité Environnementale, Cibles Thérapeutiques, Signalisation Cellulaire et Biomarqueurs »(Inserm/Université de Paris), permettra de révéler des effets toxiques de n’importe quelle substance chimique (ou d’un agent physique) sous réserve qu’elle ait fait l’objet d’études publiées ou soit présente dans des bases de données. Les étapes de développement et d’utilisation de cet outil sont décrites dans Environmental Health Perspectives.

L’intelligence artificielle permet désormais d’analyser de manière conjointe les bases de données et la littérature scientifique pour évaluer la toxicité d’une molécule chez l’homme. Cette « méta-analyse in-silico » est devenue possible grâce à un programme informatique conçu par Karine Audouze et ses collègues de l’unité Inserm UMR-S1124 (Toxicité Environnementale, Cibles Thérapeutiques, Signalisation Cellulaire et Biomarqueurs). Il a été validé par la recherche de toxicité du bisphénol S, un substitut fréquent du bisphénol A qui est un perturbateur endocrinien déjà interdit dans les contenants alimentaires.

En pratique, les chercheurs ont intégré plusieurs types de données biologiques et chimiques dans leur programme informatique dont les 2000 termes référencés dans la base AOP-wiki (AOP pour Adverse Outcome Pathways). « Cette base est composée des descriptions précises de toutes les étapes biologiques (molécules, voies de signalisation) menant d’une perturbation moléculaire à un effet pathologique comme l’obésité, la stéatose, le cancer, etc. Elle s’enrichit régulièrement avec de nouveaux processus de toxicité », précise Karine Audouze. Parallèlement, le bisphénol S ayant servi à tester ce programme, les auteurs ont intégré toutes les appellations et synonymes de ce constituant retrouvés dans la littérature scientifique. Ainsi équipé, le programme a scanné les résumés d’articles scientifiques soumis par les auteurs, à la recherche de ces termes pré-enregistrés. « L’objectif était d’établir des liens entre les termes représentant la substance chimique et ceux correspondant aux processus pathologiques », clarifie Karine Audouze. Pour cela, les chercheurs ont appris à leur système à lire intelligemment. Ainsi, le programme accorde plus de poids à des termes retrouvés côte à côte plutôt qu’éloignés, à ceux qui sont placés en fin de résumé dans les résultats et les conclusions plutôt qu’en début au stade de l’hypothèse, et enfin, en quantifiant les mots repérés. « Au-delà d’une lecture rapide, le système permet une véritable analyse de texte automatisée ».

L’analyse a finalement révélé une corrélation entre le bisphénol S et le risque d’obésité qui a ensuite été vérifiée manuellement par les auteurs. Puis, pour augmenter encore les performances de leur outil, les auteurs ont également intégré les données biologiques issues de la base américaine ToxCast qui référence les effets de nombreux agents chimiques et physiques sur différents types cellulaires grâce à des analyses robotisées. « Cette stratégie permet ainsi de suggérer des mécanismes associés à la toxicité découverte par le programme », explique Karine Audouze Les chercheurs ont ainsi constaté que le bisphénol S favorisait la formation d’adipocytes.

« Cet outil informatique peut être utilisé pour établir un bilan rapide des effets d’un agent chimique, ce qui est souhaitable s’il s’agit d’un substitut proposé pour une substance existante. Il n’apporte pas, en tant que tel, de preuve de toxicité, mais sert à intégrer rapidement un grand nombre d’informations et à hiérarchiser les effets néfastes les plus probables, permettant ainsi de concevoir les études biologiques et épidémiologiques les plus pertinentes », illustre Karine Audouze.

Cet outil est désormais libre d’accès sur la plateforme GitHub. Tout chercheur désireux de tester la toxicité d’un agent peut l’utiliser en développant un dictionnaire propre à cet agent.

Ce projet a été financé par le programme de recherche européen sur la biosurveillance humaine, HBM4EU (https://www.hbm4eu.eu).

Le surcoût annuel des infections à bactéries résistantes en France estimé à 290 millions d’euros

Posted on by Graziella Cara

Staphylocoques dorés (bactérie Staphylococcus aureus) en vert ©Inserm/Tristan, Anne

Pour la première fois, une équipe de chercheurs de l’université de Versailles Saint-Quentin-en-Yvelines, de l’Inserm et de l’Institut Pasteur (Unité Mixte de Recherche 1181 Biostatistique, biomathématique, pharmacoépidémiologie et maladies infectieuses – B2PHI) est parvenue à estimer le plus précisément possible le nombre de nouveaux cas et le coût économique direct que représentent les infections à bactéries résistantes aux antibiotiques chez les malades hospitalisés, pendant les années 2015 et 2016.

Les résultats de ces travaux menés par Mehdi Touat et Marion Opatowski sous la direction de Laurence Watier en collaboration avec le professeur Christian Brun-Buisson au sein du groupe de recherche dirigé par Didier Guillemot ont été publiés le 3/12/2018 dans la revue Applied Health Economics and Health Policy et le 12/3/2019 dans la revue Epidemiology & Infection.

En 2016, près de 140 000 nouveaux cas d’infection à bactérie résistante ont été identifiés, ce qui représente 12% de toutes les infections bactériennes ayant nécessité une hospitalisation. Les infections urinaires, respiratoires et intra-abdominales en constituent les 2/3. Elles sont dominées par les bactéries E.coli résistantes aux céphalosporines, les staphylocoques dorés résistants à la méthicilline (SARM) et les bactéries pyocyaniques.

Comparativement aux infections à bactéries sensibles aux antibiotiques, les infections à bactéries résistantes entraînent 20% de décès supplémentaires à l’hôpital.

Il a été calculé que le surcoût lié aux infections à bactérie résistante s’élève à 1100 € en moyenne par séjour hospitalier, ce qui conduit à estimer pour l’ensemble de la population un surcout annuel de près de 290 millions d’euros.

Cette étude s’appuie sur le Système National des Données de Santé (SNDS), données d’une rare exhaustivité puisqu’il inclut des informations de diagnostic systématiquement collectées lorsqu’un malade séjourne dans un hôpital français. Les informations auxquelles l’équipe de recherche a eu accès portent sur plus de 10 millions de patients hospitalisés annuellement. Débuté il y a 3 ans, ce travail a été initié grâce au soutien du Ministère de la Santé et en collaboration avec l’Assurance Maladie.

Les algorithmes créés pour ce travail de recherche seront rendus publiques. Ce qui dorénavant permettra de rapidement réaliser les analyses pour les années suivantes et les années à venir.

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