Salle de presse de l'Inserm - Salle de presse de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale

Menu
close
Rechercher

Étiquette : Communiqué

Covid-19 : La recherche vaccinale à l’Inserm

Posted on by Graziella Cara

La mobilisation des chercheurs de l’Inserm permet de grandes avancées dans la compréhension sur SARS-CoV-2 et de la recherche vaccinale. © Inserm/Depardieu, Michel

Développer un vaccin efficace et sûr constitue l’un des objectifs prioritaires de la lutte pour endiguer la pandémie de Covid-19. Depuis le séquençage complet du génome du SARS-CoV-2 en janvier 2020, des équipes de recherche en France et à l’international travaillent sans relâche pour mieux comprendre la réponse immunitaire suite à l’infection et pour tester des candidats vaccins. A l’Inserm, une douzaine d’équipes sont impliquées dans des projets de recherche vaccinale. Trois initiatives ont notamment récemment été sélectionnées par le Ministère de l’enseignement supérieur, de la recherche et de l’innovation sur avis du Comité analyse, recherche et expertise (CARE) Covid-19 et du consortium REACTing de l’Inserm, afin de recevoir un soutien particulier et d’accélérer ainsi les recherches.

A l’heure actuelle, plus de 200 équipes à travers le monde sont engagées dans des projets de recherche pour développer un vaccin contre le Covid-19. Parmi elles, une trentaine de groupe français, membres de l’alliance AVIESAN ou de l’écosystème biotech/industrie. Les chercheurs de l’Inserm ne sont pas en reste, puisqu’une douzaine de ces projets impliquent des unités de l’institut.

Si le degré d’avancement de ces travaux est variable, certaines de ces équipes sont à l’heure actuelle en phase d’identification des séquences antigéniques du virus qui induisent la réponse immunitaire spécifique contre le SARS-CoV-2 et minimisent la possible production des anticorps facilitateurs (un type d’anticorps qui facilite l’entrée du virus dans les cellules). Par ailleurs, certaines des plateformes vaccinales proposées ont déjà été utilisées auparavant pour d’autres candidats vaccin, notamment pour des vaccins contre le VIH, la grippe, le toxoplasme, ou encore pour des vaccins oncologiques. 

Les différents projets en cours peuvent être répartis en trois grandes catégories. La première est celle des vaccins sous-unitaires, qui ne contiennent pas de composants vivants, mais plutôt des fragments antigéniques de l’agent pathogène. La deuxième rassemble les candidats vaccins vivants atténués ayant tous une visée prophylactique. La troisième est celle des vaccins basés sur de l’ADN ou de l’ARN codant pour des antigènes du SARS-CoV-2.

Des candidats vaccins innovants

Au sein de cet écosystème dynamique, trois projets impliquant des unités Inserm ont été identifiés comme prioritaires par le Ministère de l’enseignement supérieur, de la recherche et de l’innovation.

Le premier est porté par le Vaccine Research Institute (VRI), sous tutelle de l’Inserm. L’équipe menée par le Pr. Yves Lévy est impliquée dans French COVID-19, la cohorte nationale des patients infectés par le SARS-CoV-2, coordonnée par le réseau REACTing de l’Inserm, en lien avec 56 hôpitaux en France. Dans un premier temps, à partir des données de ces patients, l’objectif des chercheurs a été de caractériser la réponse immunitaire chez les malades positifs au Covid-19. En effet, ces données sont essentielles et constituent un prérequis au développement de tout vaccin. S’appuyant sur ces travaux mais aussi sur leur expertise dans le domaine de la recherche vaccinale, ils développent à présent un candidat vaccin dans lequel les antigènes du SARS-CoV-2 seraient présentés par des anticorps monoclonaux à certaines cellules clés du système immunitaire (les cellules dendritiques). Le VRI a déjà développé plusieurs candidats vaccins sur la base de cette stratégie, notamment contre le VIH (pour lequel des essais cliniques démarreront en 2020).

Le second projet de recherche vaccinale, menée au sein du Centre Infection et Immunité de Lille par le chercheur Inserm Camille Locht et son équipe s’appuie sur le repositionnement de vecteurs dont l’activité est connue, en intégrant des séquences antigéniques du SARS-CoV-2. Dans ce cas précis, le vecteur choisi est un vaccin contre la coqueluche. L’objectif est ainsi de développer un candidat vaccin sûr, dont l’action sur l’organisme est bien documentée, et très spécifique au nouveau coronavirus car intégrant des antigènes soigneusement sélectionnés.

Porté par le chercheur Inserm Patrice Marche à l’Institut pour l’avancée des biosciences et le chercheur Fabrice Navarro, responsable du Laboratoire des systèmes microfluidiques et de bio-ingénierie du CEA-Leti, le troisième projet propose également une approche vaccinale originale contre le SARS-Cov-2. Elle est fondée sur un système de délivrance innovant, impliquant des nanoparticules lipidiques développées par les chercheurs. Ces nanoparticules très stables et bien tolérées par l’organisme avaient à l’origine été créées pour encapsuler et transporter des médicaments vers des cellules-cibles. Dans le cadre de la lutte contre le SARS-CoV-2, les chercheurs espèrent encapsuler des antigènes du virus afin de susciter une forte réponse immunitaire.

Ayant déjà utilisé cette technique dans le cadre de la recherche vaccinale contre le VIH, l’équipe devrait rapidement être en mesure de développer ce nouveau candidat vaccin, à grand échelle, ce qui constitue un avantage de taille pour permettre à la recherche de gagner en efficacité et en rapidité.

Développer un vaccin sûr et efficace contre Covid-19 est un long processus. Néanmoins, la mobilisation de la communauté scientifique, et notamment des chercheurs de l’Inserm, permet de grandes avancées aussi bien dans la compréhension du virus et de la réponse immunitaire que dans la mise en place de nombreux essais, pour tester en un temps record une grande variété de stratégies vaccinales.

Arrêts cardiaques en dehors de l’hôpital pendant le pic de l’épidémie Covid-19 : l’embolie pulmonaire, déterminant principal ?

Posted on by Léa Surugue

Les arrêts cardiaques en dehors de l’hôpital pendant le pic de la pandémie de Covid-19 pourraient être en partie dus à des embolies pulmonaires massives. © Adobe Stock

Des investigateurs français de l’Institut médico-légal de Paris, de l’Inserm, du service de radiologie de l’hôpital Sainte-Anne/GHU Paris, du département d’anesthésie-réanimation des hôpitaux de l’AP-HP Saint-Louis et Lariboisière, d’Université de Paris, et du CNRS ont fait l’hypothèse que les arrêts cardiaques en dehors de l’hôpital pendant le pic de la pandémie de Covid-19 pourraient être en partie dus à des embolies pulmonaires massives. Le détail de ces travaux a été publié le 28 mai 2020 dans l’European Journal of Heart Failure.

L’Institut médico-légal de Paris et le service de radiologie de l’hôpital Sainte-Anne pratiquent des scanners du corps entier pour les examens demandés par les autorités de justice. Ces scanners ont été comparés entre la période de deux semaines correspondant au pic épidémique (23 mars au 7 avril 2020) et toute l’année 2019. Les éléments recherchés au scanner étaient la présence de signes d’infection pulmonaire évocateurs d’une infection à Covid-19, de phlébites des membres inférieurs et d’embolie pulmonaire proximale, responsable d’arrêt cardiaque.

Cette étude montre que les demandes d’autopsies médico-légales pour mort subite inexpliquée étaient 14 fois plus fréquentes pendant le pic épidémique que lors de l’année 2019.

La très grande majorité des morts subites inexpliquées pendant le pic épidémique avaient des lésions pulmonaires suspectes d’infection à Covid-19.

L’âge des patients décédés variait de 27 à 99 ans. Les personnes sont surtout décédées à leur domicile, certains avaient de la fièvre et/ou de la toux et la majorité a soudainement perdu le contact avec sa famille ou les services de secours 30 min à quelques heures avant la survenue de l’arrêt cardiaque.

L’analyse scanographique montre une fréquence 3 fois plus élevée d’embolie pulmonaire proximale et de phlébite pendant le pic épidémique par rapport à toute l’année 2019.

Ces résultats suggèrent qu’une part importante des personnes victimes de mort subite, pendant le pic épidémique, était probablement liée à des embolies pulmonaires proximales qui doivent être rapidement dirigées vers des centres de traitement des chocs cardiogéniques. Cette étude confirme également le rôle primordial de la prévention intensive de la thrombose chez les patients présentant une infection Covid-19.

Maladies inflammatoires de l’intestin : les cellules immunitaires, fer de lance de la guérison

Posted on by Léa Surugue

Cette image obtenue par microscope d’une coupe intestinale de souris témoigne de lésions importantes, de signes inflammatoires et d’une cicatrisation dysfonctionnelle de la muqueuse intestinale. ©Sonnenberg Lab

Les inflammations de l’intestin touchent de nombreux patients, avec des perspectives thérapeutiques souvent réduites. Le rôle du fer dans ces processus inflammatoires est de mieux en mieux documenté, permettant d’ouvrir de nouvelles pistes de traitements. Une étude collaborative entre l’équipe dirigée par la directrice de recherche Inserm Carole Peyssonnaux à l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris) et l’équipe de Greg Sonnenberg à New York (Weill Cornell Medicine) montre que l’hormone qui régule le niveau de fer dans l’organisme est produite par des cellules immunitaires lors d’une inflammation de l’intestin, et qu’elle contribue à réparer les lésions de la muqueuse intestinale. Ces travaux sont publiés dans la revue Science.

Les infections, les maladies chroniques inflammatoires de l’intestin (MICI) comme la maladie de Crohn ainsi que les cancers colorectaux sont associés à une inflammation de l’intestin. Chez les patients, la muqueuse intestinale peut alors être endommagée, et des saignements ainsi qu’une distribution altérée du fer dans l’organisme sont souvent observés.

Depuis plusieurs années, la directrice de recherche Inserm Carole Peyssonnaux et son équipe au sein de l’Institut Cochin (Inserm/CNRS/Université de Paris) s’intéressent au rôle de l’hepcidine dans des contextes pathologiques. Cette hormone est régulatrice du métabolisme du fer dans l’organisme et est principalement produite par le foie. Les chercheurs avaient néanmoins déjà montré que dans le cas de certaines pathologies, l’hepcidine est également sécrétée au niveau d’autres tissus.

Leur nouvelle étude, réalisée en collaboration avec l’équipe de Gregory F. Sonnenberg de l’université de Cornell aux Etats-Unis et publiée en avril 2020 dans le journal Science, montre que dans un contexte d’inflammation intestinale, l’hepcidine est aussi exprimée par des cellules immunitaires particulières, les cellules dendritiques de l’intestin.

Nouvelles pistes thérapeutiques

Les scientifiques ont d’abord étudié le processus de cicatrisation intestinale chez plusieurs groupes de souris présentant toutes une inflammation de l’intestin. Pour l’un de ces groupes de souris, le gène codant pour l’hepcidine n’était pas exprimé. Comparé aux autres groupes de souris pour qui ce gène fonctionnait normalement, cela se traduisait par une perte de poids continue plus importante, mais aussi par une cicatrisation moins efficace de la muqueuse intestinale.

Les chercheurs ont ainsi confirmé que l’hepcidine joue un rôle important pour la guérison des lésions de l’intestin. Ils se posaient néanmoins encore la question de savoir si c’est l’hepcidine normalement sécrétée par le foie qui avait cet effet bénéfique, ou si dans ce contexte pathologique, cette hormone régulatrice du fer était produite au niveau d’autres organes.

Grâce à l’utilisation de modèles de souris où le gène codant l’hepcidine était uniquement déficient dans le foie, les chercheurs ont pu montrer, de manière surprenante, que le processus de cicatrisation était indépendant de la production hépatique d’hepcidine. Suite à une lésion intestinale et dans un contexte d’inflammation, les cellules dendritiques locales de l’intestin étaient la source dominante de production de cette hormone.

Par ailleurs, ces travaux soulignent aussi que l’hepcidine interagit avec un transporteur de fer clé appelé ferroportine, présent sur d’autres cellules immunitaires de l’intestin (les macrophages), ce qui favorise la séquestration du fer et empêche la prolifération de bactéries qui en dépendent au niveau des lésions intestinales. Ce processus permet ainsi de limiter la sévérité de l’inflammation.

Pour déterminer si ce phénomène se produit également chez l’homme, les chercheurs se sont enfin intéressés à des d’échantillons prélevés sur des patients pédiatriques atteints de MICI. Ils ont confirmé que les cellules dendritiques de l’intestin humain produisent également de l’hepcidine en réponse à une lésion. Cette voie pourrait donc s’avérer cliniquement importante chez les personnes atteintes de MICI. « Notre étude suggère que l’hepcidine aurait un rôle protecteur car en cas de suppression du gène qui code pour cette hormone la sévérité de la maladie est plus importante. L’utilisation de traitements mimétiques de l’hepcidine pourrait donc avoir un rôle thérapeutique pour favoriser la séquestration de fer, réduire sa disponibilité pour les bactéries qui prolifèrent dans l’intestin et favoriser la guérison des lésions », conclut Carole Peyssonnaux.

Un lien existerait entre les pensées négatives récurrentes et le risque de maladie d’Alzheimer

Posted on by Graziella Cara
 

© Niklas_Hamann on Unsplash

Selon une étude récente menée par des chercheurs de l’université UCL à Londres et de l’Inserm, s’enfermer dans un schéma continu de pensées négatives pourrait augmenter le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Au cours de cette étude réalisée auprès de personnes âgées de plus de 55 ans et publiée dans la revue Alzheimer’s & Dementia, les chercheurs ont découvert que les pensées négatives récurrentes (PNR) sont associées à un déclin cognitif subséquent, ainsi qu’à une accumulation de protéines néfastes dans le cerveau qui jouent un rôle dans la maladie d’Alzheimer.

Les chercheurs expliquent que les PNR devraient faire l’objet d’évaluations supplémentaires pour déterminer s’il s’agit d’un facteur de risque de démence, tandis que les outils psychologiques (la pleine conscience ou la méditation) devraient être étudiés pour voir s’ils contribueraient éventuellement à réduire le risque de démence.

L’auteure principale, le Dr Natalie Marchant (Service de psychiatrie de l’UCL), déclare : « La dépression et l’anxiété chez les quadragénaires et les personnes âgées ont déjà été identifiées comme des facteurs de risque de démence. Nous avons récemment découvert que certains schémas de pensées impliqués dans les phénomènes de dépression et d’anxiété expliqueraient pourquoi les patients présentant de tels troubles sont plus enclins à souffrir de démence. Nous espérons que nos conclusions pourront être utilisées pour développer des stratégies visant à réduire le risque de démence chez ces personnes, simplement en les aidant à atténuer leurs pensées négatives. »

Pour mener à bien cette étude soutenue par l’Alzheimer’s Society, l’équipe de chercheurs de l’UCL, de l’Inserm et de l’Université McGill ont observé 292 individus de plus de 55 ans faisant partie de la cohorte PREVENT-AD, ainsi que 68 patients issus de la cohorte IMAP+.

Sur une période de deux ans, les participants à l’étude ont répondu à des questions axées sur les expériences négatives qu’ils avaient l’habitude de ressasser. L’accent a été mis sur l’étude des schémas de PNR, comme le fait de ruminer des événements passés et de s’inquiéter pour l’avenir. Les symptômes de dépression et d’anxiété ont également été mesurés chez ces individus.

Leur fonction cognitive a été évaluée en s’intéressant notamment à la mémoire, l’attention, la cognition spatiale et le langage. Parmi ces participants, 113 ont également fait l’objet d’examens d’imagerie cérébrale pour mesurer les dépôts de protéines tau et amyloïdes, responsables du type de démence le plus fréquent – la maladie d’Alzheimer – en cas d’accumulation dans le cerveau.

Les chercheurs ont découvert que les personnes présentant des schémas plus prononcés de PNR faisaient l’objet d’un plus grand déclin cognitif sur une période de quatre ans, ainsi que de troubles de la mémoire, et qu’ils étaient plus susceptibles de présenter des dépôts de protéines tau et amyloïdes dans leur cerveau.

La dépression et l’anxiété ont aussi été associées à un déclin cognitif subséquent, mais sans dépôts de protéines tau ou amyloïdes. D’après les chercheurs, les PNR pourraient être la raison principale pour laquelle la dépression et l’anxiété contribuent au risque de développer la maladie d’Alzheimer.

« Selon nous, il serait possible d’utiliser les pensées négatives répétitives comme nouveau facteur de risque de démence, dans la mesure où celles-ci favoriseraient peut-être la survenue d’une démence de façon unique », explique le Dr Marchant.

 Gaël Chételat, chercheuse Inserm à Université de Caen-Normandie et co-auteur de l’étude, ajoute : « Nos pensées peuvent avoir un impact biologique sur notre santé physique, ce qui peut être aussi bien positif que négatif. Il se peut que les exercices pratiques de préparation mentale, comme la méditation, aident à promouvoir les schémas mentaux positifs, tout en régulant à la baisse les négatifs. Il est important de prendre soin de sa santé mentale. Il devrait s’agir d’une priorité de santé publique majeure, étant donné que la santé et le bien-être sur le court terme sont essentiels et peuvent potentiellement avoir un impact sur votre risque de souffrir de démence. »

Les chercheurs veulent désormais étudier si la diminution des PNR – potentiellement par le biais d’un entraînement à la pleine conscience ou d’une thérapie verbale ciblée – pourrait réduire le risque de démence. Le Dr Marchant et le Dr Chételat, ainsi que d’autres chercheurs européens, travaillent actuellement sur un projet de grande envergure pour voir si certaines mesures, comme la méditation, contribueraient éventuellement à réduire le risque de démence en améliorant la santé mentale chez les personnes âgées. *

* silversantestudy.eu

Cibler les cellules sénescentes sans les éliminer pour vivre plus longtemps en bonne santé

Posted on by Graziella Cara

Cellules âgées sénescentes. © Inserm/Lemaitre, Jean Marc/U661

Éliminer les cellules sénescentes qui s’accumulent dans l’organisme est une stratégie thérapeutique considérée comme très prometteuse pour lutter contre le vieillissement. Les travaux d’une équipe menée par Dmitry Bulavin, chercheur Inserm à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur), viennent remettre en cause cette approche. Les chercheurs y montrent, sur la souris, qu’au niveau du foie les premières cellules sénescentes apparaissent parmi une population de cellules hépatiques qui jouent un rôle majeur dans la détoxification de l’organisme. En étudiant les effets de l’élimination de ces cellules hépatiques sénescentes, les chercheurs ont observé que celle-ci aggravait la détérioration des fonctions hépatiques davantage encore que le vieillissement. Leurs résultats publiés dans le journal Cell Metabolism apportent ainsi de nouvelles pistes pour assurer une espérance de vie plus longue en bonne santé.

Le vieillissement est associé à la détérioration de nombreuses fonctions de l’organisme et à l’apparition de pathologies liées à l’âge. La vue, l’ouïe, la fonction musculaire, cardiaque ou rénale déclinent et le risque de cancer, de maladie cardiovasculaire ou encore de démence progresse régulièrement.

L’accumulation dans les tissus de cellules « sénescentes » a par ailleurs été observée. Il s’agit de cellules incapables de se diviser, ayant perdu leur fonction, mais pouvant induire une inflammation et la production de résidus oxydés toxiques pour l’organisme. L’élimination de ces cellules sénescentes de l’organisme pour réduire l’inflammation et restaurer le fonctionnement des tissus et organes est considérée comme une stratégie thérapeutique intéressante. Des médicaments dont le fonctionnement repose sur l’élimination des facteurs de survie des cellules sénescentes (conduisant ainsi à leur mort) sont même en développement.

Les cellules sénescentes au niveau du foie apparaissent en vert sur l’image. ©Dmitry Bulavin

Néanmoins, avant de poursuivre le développement de ces stratégies thérapeutiques, Dmitry Bulavin, chercheur Inserm à l’Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (IRCAN, Inserm/CNRS/Université Côte d’Azur) et son équipe estiment qu’il est d’abord nécessaire de mieux comprendre l’émergence de ces cellules, leurs conséquences sur l’organisme et d’étudier si leur élimination n’aurait pas des effets néfastes inattendus.

Pour cela, les chercheurs ont développé des modèles de souris génétiquement modifiées qui permettent de suivre in vivo l’apparition et la localisation des cellules sénescentes au cours du temps, en surveillant l’expression du gène p16, un marqueur de sénescence commun à tous les types cellulaires.

Certains des modèles étudiés avaient aussi la capacité d’éliminer spontanément leurs cellules exprimant fortement p16.

Une fibrose à la place de la sénescence

Les chercheurs ont observé que les premières cellules sénescentes apparaissaient principalement et en grande quantité au niveau du foie et plus particulièrement au sein des cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques situées à la surface de l’organe. Ces cellules jouent un rôle majeur dans la détoxification de l’organisme, permettant le passage de « déchets » moléculaires du sang vers le foie où ils sont dégradés puis éliminés. « Au départ, la sénescence n’entraîne pas de conséquence sur l’activité de filtrage qui continue à fonctionner correctement. Mais avec le temps, cette fonction diminue et des résidus toxiques induisant du stress oxydatif commencent à s’accumuler dans l’organisme. Ce mécanisme qui survient précocement pourrait être un déclencheur du vieillissement et de l’apparition des maladies liées à l’âge. Nous nous sommes donc focalisés sur ce tissu pour étudier l’impact de l’élimination spontanée des cellules sénescentes dans notre modèle animal », explique Dmitry Bulavin.

L’équipe de recherche a observé que les souris dont les cellules hépatiques sénescentes étaient éliminées se portaient globalement moins bien que les autres.

Elles présentaient non seulement un défaut de plaquettes sanguines prédictif de mortalité précoce, mais aussi des fibroses hépatiques (tissu cicatriciel au niveau du foie) apparaissant avec la destruction des cellules sénescentes. « Il s’agit d’un mécanisme de réparation nocif pour les tissus qui détériore encore plus rapidement sa fonction que l’apparition progressive de ces cellules sénescentes », explique Dmitry Bulavin. Selon lui, l’élimination de l’ensemble des cellules sénescentes n’est donc pas la solution. « Nous devons à la place, trouver des moyens de retarder l’effet de la sénescence. De précédents travaux ont montré que cette dernière se caractérise par des marques épigénétiques, des modifications chimiques altérant le fonctionnement de l’ADN, mais pas sa séquence. Elles empêchent l’expression de nombreux gènes. Avec mon équipe, nous allons désormais explorer une piste qui semble prometteuse : reprogrammer les cellules sénescentes pour leur faire perdre leur caractère sénescent et les rendre à nouveau fonctionnelles », conclut-il.

Hépatite B : identification d’une nouvelle molécule produite par les cellules hôtes favorisant l’infection

Posted on by Graziella Cara

©Adobe Stock

Malgré l’existence d’un vaccin efficace, l’hépatite B chronique représente un problème de santé majeur avec 250 millions de personnes touchées dans le monde, l’infection étant responsable de nombreux cancers du foie. Les traitements actuels ne permettent pas d’en guérir, mais réduisent la progression de la maladie.
Une équipe de recherche coordonnée par Thomas Baumert et Eloi Verrier (Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques, Unité mixte Inserm, Université de Strasbourg) a réussi à identifier une nouvelle molécule favorisant le développement du virus dans les cellules infectées, qui pourrait, à l’avenir, ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. Les résultats de ces travaux, soutenus par l’ANRS, ont été publiés dans Nature Communications le 1er juin 2020.

Les interactions entre le virus de l’hépatite B (VHB) et sa cellule hôte ne sont pas encore totalement élucidées. Pour améliorer ces connaissances, les chercheurs se sont intéressés à deux lignées de cellules de tumeurs primitives du foie humaines cultivées in vitro : Huh-106 et HepG2. Elles expriment toutes deux le récepteur du VHB, mais la lignée Huh-106 est peu sensible à l’infection en comparaison à la lignée HepG2. Pour découvrir les facteurs qui confèrent cette protection aux cellules Huh-106, les chercheurs ont utilisé la technique de biologie moléculaire appelée « gain de fonction » et ont ainsi identifié plusieurs candidats possibles, dont le gène CDKN2C qui est fortement exprimé dans les cellules de la lignée HepG2. Lorsque les cellules de la lignées Huh-106 sur-expriment ce gène, elles deviennent à leur tour sensibles à l’infection par le VHB. De même, si l’on empêche l’expression du gène CDKN2C dans la lignée HepG2, les cellules sont peu infectées par le VHB.

Les chercheurs ont poursuivi leurs investigations afin de comprendre comment l’expression de ce gène affecte le cycle de vie du virus. CDKN2C code pour l’inhibiteur de la kinase cycline-dépendante 2C, qui déclenche une cascade de signalisation aboutissant à l’interruption du cycle cellulaire de la cellule hôte. Cet arrêt actionne les facteurs de transcription liés au VHB, la cellule hôte produit alors plus d’ARN viral, corroborant des travaux précédents ayant montré que le VHB se repliquait davantage dans des cellules quiescentes.

En outre, les chercheurs se sont aperçus que le VHB induisait l’expression de CDKN2C et que l’expression de CDKN2C chez des patients est associée à la progression des maladies chroniques du foie, dont le carcinome hépatocellulaire (CHC), et à une survie plus faible à long terme chez les patients atteints de CHC. Ainsi, les résultats de cette étude montrent que les traitements contre les cancers faisant appel à des inhibiteurs des CDK4/6 pourraient activer le virus et représenter un risque pour les patients porteurs du VHB.

Les auteurs de cet article ont donc mis en évidence pour la première fois le rôle-clé de CDKN2C dans les cellules hôtes du VHB, susceptible de représenter une cible prometteuse pour de futurs traitements.


Plus largement, « grâce à cette découverte, de meilleurs modèles permettant l’étude des interactions entre le virus et ses cellules hôtes pourraient être développés », conclut l’équipe de Thomas Baumert et Eloi Verrier. 

Covid-19 : Publication d’une étude prospective observationnelle dans la revue BMJ chez les enfants souffrant de syndrome hyper-inflammatoire apparenté à la maladie de Kawasaki

Posted on by Graziella Cara
 

©Piron Guillaume on Unsplash

L’équipe du service de Pédiatrie générale et maladies infectieuses de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et d’Université de Paris, a conduit une étude prospective observationnelle entre le 27 avril et le 15 mai 2020 pour décrire les caractéristiques d’enfants et adolescents hospitalisés dans un contexte de syndrome apparenté à la maladie de Kawasaki en contexte épidémique COVID-19, avec une expression hyper-inflammatoire systémique. Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication le 3 juin 2020  dans la revue BMJ.

Ces travaux ont inclus tous les enfants et adolescents hospitalisés pendant la période d’étude avec les signes de maladie de Kawasaki. Les données cliniques et biologiques, les données d’imagerie et d’échographie cardiaque, les traitements et l’évolution clinique ont été recueillis. Un prélèvement nasopharyngé à la recherche du SARS-CoV-2 par RT-PCR et un prélèvement pour la recherche d’anticorps de type IgG contre le virus ont été réalisés systématiquement pour tous les patients inclus.

Pendant la période d’étude, 21 patients ont été admis dans le service de Pédiatrie générale et maladies infectieuses avec des signes de maladie de Kawasaki. Leur âge médian était de 7,9 ans (intervalle, 3,7-16,6 ans), et 12 patients (57%) avaient un parent ou un grand-parent né dans un pays d’Afrique sub-saharienne. Douze patients (57%) ont développé un syndrome de choc lié à la maladie de Kawasaki et 16 patients (76%) ont fait une myocardite. Dix-sept patients (81%) ont nécessité une prise en charge en soins intensifs ou réanimation pédiatrique. Tous ces enfants ont présenté une symptomatologie digestive bruyante au début de la maladie et tous avaient des marqueurs inflammatoires élevés. Dix-neuf patients (90%) avaient des marqueurs d’infection récente à SARS-CoV-2 (RT-PCR positive pour 8/21, et présence d’anticorps IgG pour 19/21 patients). Tous les patients ont reçu des immunoglobulines intraveineuses et dix (48%) ont aussi reçu des corticoïdes. L’évolution clinique a été favorable dans tous les cas. Des dilatations coronaires ont été détectées chez cinq (24%) patients au cours de l’hospitalisation.

Le nombre anormalement élevé d’enfants et d’adolescents atteints de maladie de Kawasaki observé récemment dans la région parisienne pourrait être lié à une exposition au SARS-CoV-2. L’étude menée ne peut établir formellement un lien de causalité avec l’infection par le virus SARS-CoV-2 malgré une très forte suspicion.

Les caractéristiques de ces patients diffèrent de ceux observés au cours de la maladie de Kawasaki classique: ces patients sont plus âgés, plus souvent de descendance d’un pays d’Afrique sub-saharienne, avec plus fréquemment des manifestations digestives au premier plan, des formes sévères de myocardite et une instabilité hémodynamique.

Covid-19 et environnement : les recommandations d’un programme européen coordonné par l’Inserm

Posted on by Graziella Cara

© Randy Colas on Unsplash

 

Lancé en 2019, le programme européen HERA (Health Environment Research Agenda for Europe) coordonné par l’Inserm et co-coordonné par ISGlobal (Barcelone) a pour objectif principal de fournir à la Commission européenne un agenda de recherche 2020-2030 sur la thématique « environnement, climat et santé ». Face à l’urgence sanitaire liée à la pandémie actuelle, les porteurs de ce projet travaillent sur de nouvelles recommandations relatives à la recherche sur les liens entre environnement, santé humaine et pandémie de Covid-19. Ces premières recommandations indiquent que, loin d’être des champs distincts, pandémie et environnement sont étroitement liés et qu’une vision intégrée des déterminants de la santé est nécessaire et utile.

Dans un contexte inédit de pandémie globale de Covid-19, les questions de santé publique sont devenues centrales. La connaissance scientifique issue de la recherche se place plus que jamais comme un outil clé pour comprendre l’impact de cette pandémie sur les sociétés et pour guider la mise en œuvre des politiques publiques. Le programme européen HERA (Health Environment Research Agenda for Europe), coordonné par l’Inserm, a été lancé en janvier 2019 et regroupe 15 pays européens. Commandé par la Commission européenne, il a pour objectif de lui fournir un agenda de recherche 2020-2030 sur la thématique « environnement, climat et santé », en identifiant les besoins et priorités de recherche pour proposer des feuilles de route fédérant les différents partenaires européens. Un agenda préliminaire a été présenté en février 2020.

Suite à l’émergence de la pandémie de Covid-19, la Commission européenne a demandé que soit ajouté un agenda de recherche complémentaire intégrant un axe Covid-19 afin d’investiguer les liens entre pandémie, changement climatique, environnement et santé.

Dans un premier rapport paru en mai 2020, les porteurs du projet HERA définissent trois grands axes prioritaires de recherche ayant pour objectif d’améliorer les connaissances sur les liens entre environnement, émergence, propagation et impact du SARS-CoV-2, afin de proposer aux autorités des outils aidant à la mise en place de politiques publiques adaptées au contexte pandémique et à sa prévention, respectueuses de l’environnement et de la santé de tous.

  1. Comprendre les facteurs environnementaux ayant favorisé l’émergence et de la propagation du virus SARS-CoV-2

Mieux comprendre l’émergence du SARS-CoV-2 implique de mieux comprendre son cycle de vie et comment les interactions entre l’Homme et l’animal (sauvage, d’élevage ou domestique) ont contribué à cette émergence, et en particulier l’impact des activités humaines sur la déforestation, la biodiversité et les comportements de la faune sauvage.

Les chercheurs recommandent également une poursuite de l’étude des questions de sensibilité climatique et de saisonnalité du virus. Mieux comprendre ses modes de diffusion et identifier sa potentielle résistance à certains milieux permettrait d’améliorer la compréhension de ses moyens de propagation.

Ces études doivent s’accompagner du développement d’outils solides et innovants de modélisation.

  1. Mieux appréhender l’impact sur la santé du Covid-19 et des facteurs de stress environnementaux

Les chercheurs mettent en avant l’importance d’harmoniser au niveau européen les cohortes, les outils et les méthodologies, afin de mieux identifier les populations à risque. De grandes cohortes européennes de patients permettraient ainsi d’évaluer de façon plus précise et plus fiable les interactions entre la pandémie, la réponse qui y est apportée et les pathologies favorisées par les facteurs environnementaux. Ces cohortes de grande ampleur permettraient notamment de mieux évaluer les comorbidités liées aux maladies chroniques impliquées dans les cas graves de Covid-19, en particulier les maladies cardio-métaboliques et pulmonaires.

« Nous partons du constat que les maladies chroniques contribuant à la sévérité du Covid-19 sont elles-mêmes au moins partiellement favorisées par des facteurs environnementaux, précise Robert Barouki qui coordonne le projet à l’Inserm. L’étude de l’impact de différents facteurs environnementaux sur les systèmes immunitaires et cardiovasculaires serait notamment particulièrement pertinente », ajoute-t-il.

De telles données s’avèreraient précieuses pour mieux appréhender, selon les pays, l’efficacité face à la pandémie des différentes politiques de santé et de protection de l’environnement.

  1. Évaluer l’impact de la pandémie de Covid-19 sur la société, l’économie et la santé

Évaluer les impacts psychologiques et socioéconomiques des différentes stratégies de réponse à la pandémie s’avère également indispensable afin de comprendre à la fois comment les limiter et comment améliorer la résilience au niveau européen, national et individuel.

Mieux comprendre l’impact sociétal (changement des habitudes de vie, rôle de l’environnement urbain, redéfinition de l’environnement de travail, impact sur la santé physique et mentale, évolution des violences domestiques, populations vulnérables…) des stratégies interhumaines de limitation de la propagation du virus, comme le confinement ou la distanciation physique, permettra une meilleure appréhension des moyens de mise en place des nouvelles politiques publiques.

D’ores et déjà, la Commission européenne a lancé un appel à projets sur le Covid-19 dont l’un des axes vise à soutenir et à harmoniser les études sur les cohortes à l’échelle européenne. D’autres appels à projets devraient suivre. « Le développement de recherches à l’interface pandémies, environnement et santé est pertinent non seulement pour la crise que nous vivons mais aussi pour prévenir et mieux gérer d’autres crises sanitaires que nous risquons de connaître dans les années à venir, notamment en lien avec le changement climatique, précise Robert Barouki. À l’image du concept d’exposome, il est important de s’orienter désormais vers une vision plus intégrée de la santé humaine ou de la santé planétaire. »

Les chercheurs du programme HERA produiront dans les semaines à venir des propositions à plus long terme pour approfondir les relations entre l’apparition et la gravité des pandémies et les changements environnementaux et climatiques.

L’hydroxychloroquine pourra être réintroduite dans Discovery après le feu vert des autorités compétentes

Posted on by Graziella Cara

Photo by Hal Gatewood on Unsplash

L’hydroxychloroquine pourra être réintroduite dans Discovery après le feu vert des autorités compétentes

  • Le DSMB (groupe d’experts, indépendant du promoteur et des investigateurs, qui examine régulièrement les résultats intermédiaires obtenus lors du suivi de l’essai clinique) de DisCoVeRy s’est réuni le 3 juin 2020 et recommande, sur la base de l’examen des données actualisées de Discovery, la poursuite de l’étude telle qu’initialement prévue.

 

  • Le Comité exécutif de l’essai clinique Solidarity, où siège un représentant de Discovery, s’est réuni le 3 juin 2020 et a décidé de reprendre les inclusions temporairement suspendues, dans le bras hydroxychloroquine. Cette décision est surtout basée sur les recommandations du DSMB de l’étude Solidarity qui a analysé les données de mortalité disponibles dans cette étude, mais aussi sur l’avis des DSMB d’autres essais cliniques randomisés examinant l’efficacité de l’hydroxychloroquine.

 

  • Suite à ces deux réunions, le comité directeur de Discovery, en lien avec les autorités compétentes dans les pays où se déroulent l’essai (en premier lieu l’ANSM), va envisager de reprendre les inclusions dans le bras HCQ.

 

Consulter les précédents communiqués sur l’essai Discovery:

Les inclusions dans le groupe hydroxychloroquine de l’essai Discovery sont suspendues, le 26 mai 2020

Discovery : Point d’étape au 14 mai 2020

Point d’étape sur l’essai Discovery promu par l’Inserm, le 7 mai 2020

Lancement d’un essai clinique européen contre le Covid-19, le 22 mars 2020

Le nombre d’arrêts cardiaques a doublé pendant le confinement en région parisienne

Posted on by Graziella Cara

© Jair Lázaro on Unsplash

Les conséquences indirectes de la pandémie de Covid-19 sur le système de santé et sur la prise en charge d’autres pathologies commencent à se dessiner. Une étude portée par l’Inserm et menée par le chercheur Eloi Marijon au Centre de Recherche Cardiovasculaire de Paris (Inserm/Université de Paris) en collaboration avec Daniel Jost (Brigade des sapeurs-pompiers de Paris) suggère que pendant la période du confinement, le nombre d’arrêts cardiaques en région parisienne a été multiplié par deux par rapport à la même période les années précédentes. D’après les auteurs, plusieurs hypothèses sont à considérer, comme la saturation du système de soins dans son ensemble ou le suivi médical des patients parfois interrompu pendant le confinement. Ce travail publié dans le journal The Lancet – Public Health s’appuie sur les données du Centre d’Expertise Mort Subite.

L’impact de la pandémie de Covid-19 sur l’organisation du système de soins et la prise en charge d’autres pathologies est encore difficile à estimer, mais des premières données commencent à émerger. Depuis le mois mars, des efforts significatifs ont été réalisés pour suivre le plus précisément possible la mortalité directement liée au Covid-19, mais d’autres causes de mortalité associées plus indirectement au confinement et à la réorganisation des systèmes de soins pendant la crise ont jusqu’ici été moins bien documentées.

Des travaux menés par les chercheurs Eloi Marijon et Nicole Karam au Centre de Recherche Cardiovasculaire de Paris (Inserm/Université de Paris), en collaboration avec Daniel Jost (Brigade des sapeurs-pompiers de Paris), et publiés dans le Lancet Public Health ont évalué l’impact de la pandémie sur le nombre et le pronostic des arrêts cardiaques recensés en région parisienne.

Les chercheurs montrent que sur les 9 dernières années, le nombre d’arrêts cardiaques était resté stable dans la région du Grand Paris, mais qu’il a fortement augmenté au cours des six premières semaines du confinement (du 16 mars au 26 avril 2020).

Les données présentées dans l’étude suggèrent qu’il a même doublé par rapport à la même période les années précédentes. Ces travaux s’appuient sur les données issues du registre francilien du Centre d’Expertise Mort Subite (Paris-CEMS). Son objectif est de collecter, à partir d’un système de surveillance en temps réel, des informations sur tous les arrêts cardiaques extra-hospitaliers ayant lieu dans Paris et la petite couronne.

Au cours des six semaines étudiées par les chercheurs, 521 arrêts cardiaques hors hôpital ont été identifiés en région parisienne, soit un taux de 26,6 arrêts pour un million d’habitants. Entre 2012 et 2019 à la même période, ce taux était de 13,4 arrêts cardiaques pour un million d’habitants.

Mieux appréhender les conséquences de la crise

Si le profil démographique des patients a peu évolué, l’étude suggère que la prise en charge initiale et le pronostic immédiat de ces cas ont par contre drastiquement changé pendant le confinement. Plus de 90% des arrêts ont eu lieu à la maison, avec des témoins beaucoup moins enclins à initier un massage cardiaque et des délais d’intervention plus longs. Cela s’est notamment traduit par un taux de survie plus faible des patients à l’arrivée à l’hôpital. Sur la période du confinement explorée par les chercheurs, seuls 12,8 % des patients identifiés étaient vivants à l’admission, contre 22,8 % à la même période les années précédentes. “Au cours des neuf dernières années, nous avons travaillé de manière collective pour mettre au point cette base de données, qui s’implémente quasiment en temps réel, et sur laquelle s’appuie cette nouvelle étude. L’arrêt cardiaque extrahospitalier est un marqueur particulièrement intéressant, multifactoriel, qui nous permet d’évaluer en quelle mesure la communauté toute entière a été impactée par cette pandémie ”, expliquent Eloi Marijon.

Les auteurs ont pu estimer qu’environ 33 % du surplus de décès observé est directement lié au Covid-19. 

D’autres facteurs ont probablement eu un impact : le suivi moins régulier de personnes cardiaques et/ou présentant des facteurs de risque pendant l’épidémie, la saturation de la médecine de ville et des services préhospitalier et hospitalier, les changements comportementaux de certaines personnes pendant cette épreuve de confinement bien particulière, voire éventuellement des effets délétères de certains médicaments utilisés par les patients pour traiter le Covid-19. 

Des études antérieures menées par l’équipe ont par ailleurs montré que les personnes qui subissent un arrêt cardiaque ont huit fois plus de chances de survivre lorsqu’un témoin est en mesure de pratiquer rapidement une réanimation cardio-respiratoire. Or, pendant le confinement, il apparaît que dans certains cas aucun témoin n’a initié un massage cardiaque.

“En pleine période de déconfinement, nos résultats permettent de mieux appréhender les conséquences de cette crise, les leçons à tirer, également pour mieux réagir en cas de 2ème vague. Ils rappellent qu’il est plus que jamais nécessaire de trouver un équilibre afin d’assurer outre la prise en charge de l’épidémie, le suivi des autres malades. Tout le monde est concerné”, conclut Nicole Karam.

L’hydroxychloroquine et l’azithromycine peuvent avoir un impact délétère sur le système cardiovasculaire

Posted on by Graziella Cara
 

©Hal Gatewood on Unsplash

L’hydroxychloroquine et l’azithromycine peuvent avoir un impact délétère sur le système cardiovasculaire et constituent une combinaison potentiellement mortelle, selon une large analyse d’une base de données de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) sur les effets indésirables des médicaments, publiée dans Circulation.

L’étude est une analyse rétrospective et observationnelle d’une base de données de l’OMS comprenant plus de 21 millions de rapports de cas d’effets indésirables, toutes classes de médicaments confondues, issus de plus de 130 pays, entre le 14 novembre 1967 et le 1er mars 2020, principalement avant la pandémie COVID-19.

L’étude a comparé les déclarations d’effets indésirables cardiovasculaires chez les patients ayant reçu de l’hydroxychloroquine, de l’azithromycine ou une association des deux médicaments aux déclarations d’effets indésirables cardiovasculaires liés à tous les autres médicaments présents dans la base de données. La période d’étude couvre donc principalement la période précédant d’utilisation de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine, de manière isolée ou en association, pour traiter les patients atteints de COVID-19. Sur les plus de 21 millions de rapports de cas de réactions indésirables aux médicaments, les chercheurs ont extrait les rapports de cas pour l’hydroxychloroquine et l’azithromycine, seules ou en association :

– 76 822 cas ont été rapportés avec de l’hydroxychloroquine seule, et dans 21 808 (28,4 %) de ces cas, l’hydroxychloroquine était suspecte d’être associée à l’effet indésirable ;

– 89 692 cas ont été rapportés à l’azithromycine seule, et dans 54 533 (60,8 %) de ces cas, l’azithromycine était suspecte d’être associée à l’effet indésirable ;

– 607 cas ont été rapportés à la combinaison des deux médicaments.

L’analyse a montré que :

1) Il y avait une augmentation statistiquement significative du nombre de cas rapportés de tachycardie ventriculaire (TV) et/ou d’allongement de l’intervalle QT (LQT), y compris les torsades de pointes (TdP/TV), pour chaque médicament pris individuellement dans les cas suspects, comparativement à tous les autres médicaments de la base.

2) l’hydroxychloroquine était également associée de manière significative aux déclarations de développement de troubles de la conduction (principalement bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche) et à l’insuffisance cardiaque.

3) L’azithromycine seule était associée à un plus grand nombre rapporté de cas de LQT et/ou TdP/TV que l’hydroxychloroquine seule (0,8 % contre 0,3 % du nombre total de cas déclarés avec ces molécules, respectivement).

4) La combinaison hydroxychloroquine+azithromycine était associée à plus de cas rapportés de LQT et/ou TdP/TV que l’un ou l’autre des médicaments pris seuls (1,5% contre 0.6% du nombre total de cas déclarés avec ces modalités thérapeutiques, respectivement).

5) Aucun autre effet indésirable cardiovasculaire (y compris syndrome coronaire et myocardite), n’était associé de manière significative à ces médicaments.

6) La proportion de cas associé à la mort pour les cas de TdP/TV était de 8,4 % (7/83) avec l’hydroxychloroquine et de 20,2 % (52/257) avec l’azithromycine, contre 0 % (0/53) et 5,4 % (12/223) pour les cas de LQT sans TdP/VT avec l’hydroxychloroquine et l’azithromycine, respectivement. L’augmentation de la fréquence de ces événements indésirables était statistiquement significative bien que faible en chiffres absolus.

Les chercheurs ont conclu que « des effets proarythmogènes cardiaques aigus potentiellement mortels ont été décrits principalement avec l’azithromycine mais aussi avec l’hydroxychloroquine. Leur combinaison a donné un signal plus important. L’hydroxychloroquine a également été associée à une insuffisance cardiaque potentiellement mortelle lorsque l’exposition était prolongée sur plusieurs mois. Bien que le nombre absolu de cas soit faible, il est important de garder à l’esprit ces effets cardiaques indésirables liés aux médicaments dans le contexte des patients atteints de COVID-19 qui peuvent présenter des facteurs de risque supplémentaires de LQT/TdP, notamment une inflammation avec un taux élevé d’interleukine-6, une hypokaliémie, de nombreuses associations médicamenteuses qui peuvent interagir de manière délétère, une bradycardie et des doses plus élevées d’hydroxychloroquine qu’utilisées habituellement ».

Comme le précise la directive de l’American Heart Association du 8 avril 2020 dans, « Considerations for Drug Interactions on QTc in Exploratory COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) Treatment », les deux médicaments sont connus pour induire des complications potentiellement graves pour les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires, notamment un risque accru de mort subite. L’effet sur l’intervalle QT ou le risque d’arythmie de ces deux médicaments combinés n’a pas été étudié.

« La prise d’hydroxychloroquine et d’azithromycine est associée à un risque de toxicité cardiovasculaire accrue. Ils ne devraient pas être administrées en dehors d’essais cliniques et nécessitent une surveillance étroite », a déclaré Mariell Jessup, de l’American Heart Association.

Rechercher
fermer