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Étiquette : Communiqué

Les laits de croissance, une bonne stratégie pour prévenir la carence en fer chez les tout-petits

Posted on by Graziella Cara

© Robert Hrovat on Unsplash

En France, la stratégie de prévention de la carence en fer chez les jeunes enfants est en partie fondée sur la recommandation d’utiliser des laits infantiles enrichis en fer, dont le lait de croissance, lors de l’arrêt de l’allaitement. Mais quel est l’apport réel de ces laits dans la prévention de la carence en fer ? Une équipe de recherche de l’Inserm, de l’AP-HP et d’Université de Paris, au sein du Centre de recherche en épidémiologie et statistiques (Cress) a étudié l’apport en fer de l’alimentation et la survenue de carence chez 561 nourrissons de 2 ans en France de 2016 à 2017. Les chercheurs ont observé que la consommation de laits infantiles enrichis en fer réduisait très significativement le risque de carence en fer et permettait d’atteindre les besoins nutritionnels quotidiens recommandés pour près de la moitié des enfants. Ces résultats, publiés dans Clinical Nutrition, appuient la stratégie de prévention française et invitent à accorder une attention particulière aux familles défavorisées, dont les enfants sont les plus touchés par la carence en fer.

La carence en fer est considérée comme la carence en micronutriment la plus fréquente à travers le monde, et en particulier dans les pays industrialisés. Lorsqu’elle survient chez les nouveau-nés et les jeunes enfants, elle est fortement suspectée d’être associée à des effets neurocognitifs néfastes à court et long terme, comme une diminution des capacités d’apprentissage et de mémoire, ou une atteinte neurosensorielle visuelle ou auditive.

Pour les nourrissons de plus de 1 an, les besoins nutritionnels moyens quotidiens en fer recommandés sont de 5 mg[1]. Lorsque le taux sanguin de ferritine (protéine fixant le fer, correspondant aux réserves en fer de l’organisme) est inférieur à 12 µg/L, on considère qu’un jeune enfant est carencé.

En France, la stratégie de prévention de la carence en fer repose en partie sur la recommandation de consommation systématique et prolongée de laits infantiles enrichis en fer – notamment le lait dit « de croissance » de 1 à 3 ans – lors de l’arrêt de l’allaitement, afin de compléter les apports de l’alimentation qui sont rarement suffisants pour cette tranche d’âge.

Afin d’examiner la pertinence de cette stratégie de prévention, les travaux d’une équipe de recherche de l’Inserm, de l’AP-HP et d’Université de Paris, au sein du Centre de recherche en épidémiologie et statistiques – Cress (Inserm/Université de Paris/Université Sorbonne Paris Nord/INRAE), coordonnés par Anne-Sylvia Sacri et Martin Chalumeau ont comparé l’apport en fer de l’alimentation, avec et sans consommation de lait de croissance, et la survenue de carence, chez 561 nourrissons âgés de 2 ans et ne présentant pas de pathologie affectant le métabolisme du fer. Cette étude a mis à contribution, entre 2016 et 2017, près de 120 cabinets pédiatriques répartis dans toute la France, grâce aux réseaux Activ et Afpa.

Pour chaque enfant, un questionnaire renseignant tous les aliments ingérés sur 3 périodes de 24h non consécutives a été rempli par les parents et a permis aux chercheurs de déterminer la quantité de fer ingérée au quotidien. Les analyses ont montré que lorsque la consommation de lait de croissance (utilisés par 73 % de l’effectif) n’était pas prise en compte, les apports en fer issus de l’alimentation ne permettaient pas d’atteindre les besoins recommandés de 5 mg/jour pour 63 % des enfants contre 18 % lorsqu’elle était prise en compte.

La consommation de lait de croissance a donc permis à 45 % des enfants d’atteindre les besoins nutritionnels recommandés en fer.

Dans un second temps, la concentration sanguine de ferritine a été mesurée à partir d’un prélèvement sanguin. Chez les 561 enfants étudiés, 37 (7 %) présentaient une carence en fer. La concentration sanguine en ferritine était significativement plus élevée chez les enfants consommant du lait de croissance à 24 mois ou depuis l’âge de 10 mois. Elle était significativement inférieure chez ceux consommant du lait de vache à 24 mois ou ayant débuté leur consommation avant cet âge.

La survenue de carence en fer était d’autant plus diminuée que la consommation de lait de croissance était prolongée et ce, même en faible quantité (à partir de 200 mL/jour).

« Cela suggère que la consommation régulière de fer est un meilleur moyen de prévenir les carences en fer qu’une importante supplémentation sur une courte période », précise Anne-Sylvia Sacri.

Elle ajoute : « Ces résultats plaident en faveur des stratégies nationales de prévention de la carence en fer fondées sur la recommandation de consommation de lait infantile enrichi en fer après l’âge de 12 mois. Ces laits apparaissent comme une solution simple pour supplémenter en fer les jeunes enfants, afin d’atteindre les besoins nutritionnels quotidiens recommandés. »

Les chercheurs ont également observé qu’une carence en fer était associée à des antécédents de prématurité. Elle était également plus fréquente dans les familles nombreuses et dans celles présentant des marqueurs de situation sociale défavorisée.

« Une attention particulière doit être apportée à ces populations plus vulnérables. Elles doivent être ciblées plus spécifiquement par les politiques de prévention et de surveillance », conclut Martin Chalumeau.

 

[1] Selon les recommandations de la European Food Safety Authority (EFSA)

Sclérose en plaque et sévérité du Covid-19 : des facteurs de risque identifiés.

Posted on by Graziella Cara

Sclérose en plaques (SEP), les cellules en rouge sont en train de mourir (mort cellulaire). Astrocytes exposés au facteur glycotoxique. ©Inserm/RIEGER F.

Une étude, ayant pour objectif d’identifier les facteurs de risque de sévérité du COVID-19 chez les patients atteints de sclérose en plaques en France, a été menée par les équipes du service de neurologie de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, de l’Institut du Cerveau (Inserm/CNRS/Sorbonne Université) à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP, de Sorbonne Université et du service de neurologie du CHU de Strasbourg. Ces travaux ont été réalisés avec la participation de l’ensemble des centres et neurologues impliqués dans la prise en charge de la sclérose en plaques, grâce aux réseaux nationaux FCRIN4MS, à l’Observatoire Français de la SEP (OFSEP) et à la Société Francophone de la SEP (SFSEP).

Les résultats de cette étude qui ont été publiés le 26 juin 2020 au sein de la revue JAMA Neurology ont donné lieu à la publication du premier registre sur la sclérose en plaques et le COVID-19. Ce registre a permis d’apporter des informations concrètes et en temps réel pour guider la prise en charge des patients pendant l’épidémie.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire du système nerveux central, qui touche principalement les adultes jeunes, et qui peut être responsable d’un handicap neurologique. Ces dernières années, plusieurs traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs ont permis des avancées majeures dans la prise en charge des patients.

Dès le début de l’épidémie de COVID-19, les neurologues et patients ont eu de nombreuses questions concernant le risque de COVID chez les patients atteints de sclérose en plaques, en particulier en lien avec leur traitement de fond. Nous avons donc mis en place une étude multicentrique observationnelle dont l’objectif est d’identifier les facteurs de risque de sévérité du COVID-19 chez les patients atteints de sclérose en plaques en France.

Plus de 350 patients ont été inclus dans le registre, et les équipes ont identifié comme principal facteur de sévérité du COVID-19 le handicap neurologique (mesuré par le score EDSS), suivi de l’âge et de l’obésité, ces 2 facteurs de risque ayant été également identifiés dans la population générale. En revanche, les traitements de fond de la SEP ne sont pas associés à un risque plus élevé de COVID sévère. Le taux de mortalité était de 3.5%, légèrement plus élevé que le taux attendu dans cette population ayant un âge moyen de 44 ans.

Il s’agit du premier registre publié sur la sclérose en plaques et le COVID-19. Il a permis d’apporter des informations concrètes et en temps réel pour guider la prise en charge des patients pendant l’épidémie.

Un nouvel espoir dans la lutte contre la douleur causée par des lésions nerveuses

Posted on by Graziella Cara

 

Étude pour le traitement des neuropathies sensitives périphériques © Inserm/Scamps, Frédérique

Des chercheurs du laboratoire Neuro-Dol (Université Clermont Auvergne et Inserm) viennent d’identifier deux pistes pharmacologiques qui pourraient ouvrir la voie à une nouvelle prise en charge de la douleur causée par des lésions nerveuses (douleur neuropathique). Une perspective encourageante quand 7 à 10% de la population est atteinte, sans réelle thérapeutique médicamenteuse efficace. Ces travaux ont fait l’objet d’une publication le 5 juin 2020 dans la revue Progress in Neurobiology.

La prise en charge de la douleur chronique: un exercice périlleux

Les douleurs chroniques, c’est-à-dire continues ou récurrentes, sont un réel problème de santé publique dont la prévalence est importante et la prise en charge difficile. Parmi celles-ci, les douleurs neuropathiques affectent entre 7 et 10% de la population française et les thérapeutiques médicamenteuses disponibles sont insatisfaisantes avec au mieux un patient sur trois partiellement soulagé.

Cette situation aurait par ailleurs pu conduire à des prescriptions/consommations excessives d’antidouleurs (on pensera par exemple à la crise des opioïdes aux Etats-Unis). Les patients douloureux et leurs médecins attendent donc des propositions thérapeutiques innovantes. 

A l’origine de la douleur neuropathique: un récepteur à la surface des cellules nerveuses

C’est donc pour développer de nouvelles pistes de traitement que des chercheurs du laboratoire Neuro-Dol (Université Clermont Auvergne UCA et Inserm), soutenus par le challenge « mobilité personnalisée, facteur-clé de la santé » de l’I-Site CAP 20-25 porté par l’UCA, et l’Agence Nationale de la Recherche, en collaboration avec des chercheurs de l’Institut de Génomique Fonctionnelle de Montpellier, du département de Chimie Médicinale de Cracovie et de l’Institut des Biomolécules Max Mousseron de Montpellier, se sont intéressés à un neurotransmetteur particulier, la sérotonine, impliqué dans de nombreuses fonctions (régulation de l’appétit, sommeil, humeur, …) et dans la modulation de la douleur. Ils ont mis en évidence que l’activité spontanée du récepteur 5-HT6 de la sérotonine, présent sur des neurones de la moelle épinière facilitant la transmission du message douloureux, participait aux douleurs neuropathiques.

Un responsable, deux solutions potentielles pour soulager les patients

Une fois démontrée l’activité spontanée du récepteur 5-HT6, les chercheurs ont mis au point et breveté un nouveau composé bloquant cette activité. Ce dernier, le PZ-1388, présente chez l’animal un effet antidouleur rapide et prolongé sur différents symptômes douloureux induits par le toucher ou le froid.

L’amélioration de ces symptômes est accompagnée d’une amélioration des déficits cognitifs, troubles fréquemment associés à ce type de douleur.

Les chercheurs ont également voulu comprendre les mécanismes cellulaires intimes mis en jeu par le récepteur 5-HT6. Ils ont montré pour la première fois que l’activité spontanée du récepteur entraînait, dans ce contexte pathologique, l’activation d’une autre protéine à l’intérieur du neurone appelée mTOR. Comme suspecté, l’utilisation d’un « leurre » empêchant l’interaction physique entre le récepteur et mTOR a également réduit les symptômes douloureux.

Ainsi, les résultats obtenus dans ce travail collaboratif proposent non pas un, mais deux nouveaux concepts pharmacologiques susceptibles de devenir des stratégies thérapeutiques originales dans le traitement des douleurs chroniques neuropathiques.

 

Pour en savoir plus:

Neuro-Dol : https://neurodol.uca.fr/

CAP 20-25 : https://cap2025.fr/

Le projet I-Site CAP 20-25 fait partie des 18 initiatives d’excellence reconnues au national par le label IDEX/I-Site du programme d’investissements d’avenir, sélectionnées parmi des dizaines de candidatures déposées par les acteurs de l’enseignement supérieur et de la recherche en France. Il est porté par l’Université Clermont Auvergne et un consortium de 20 partenaires issus de l’enseignement supérieur et de la recherche, des collectivités, entreprises et établissements de soin.

Discovery : Arrêt des inclusions dans deux groupes de traitements

Posted on by Graziella Cara

© Michał Parzuchowski on Unsplash

Après l’arrêt des inclusions dans le bras testant l’hydroxychloroquine, les deux bras testant la combinaison lopinavir/ritonavir avec ou sans interféron bêta sont arrêtés dans les essais cliniques Solidarity et Discovery. Compte-tenu de la nature adaptative de l’essai Solidarity et de son essai « fille » européen Discovery, une réflexion est en cours sur l’évolution du protocole dont les inclusions se poursuivent. Des publications dans des journaux internationaux à comité de lecture sont en préparation concernant tant l’évaluation de l’hydroxychloroquine que du lopinavir/ritonavir.

Les essais cliniques Solidarity et Discovery, dont l’objectif est de tester l’efficacité et la sécurité de molécules repositionnées dans l’indication de Covid-19 nécessitant une hospitalisation, annoncent ce jour l’arrêt définitif des inclusions dans les groupes de patients recevant les antiviraux lopinavir/ritonavir avec ou sans interféron bêta.

Cette décision s’appuie sur les recommandations d’arrêt formulées par les comités d’experts indépendants des deux essais. Celles-ci sont basées d’une part sur l’absence d’efficacité sur la mortalité à 28 jours des patients hospitalisés pour les bras lopinavir/ritonavir (avec ou sans interféron béta) par rapport au traitement standard. D’autre part, dans l’essai Discovery, qui analyse de façon approfondie les évènements indésirables chez les patients traités, le comité indépendant a souligné la fréquence significativement plus élevée d’effets indésirables graves concernant la fonction rénale dans les deux groupes de patients recevant la combinaison lopinavir/ritonavir, notamment chez les patients hospitalisés en réanimation. Il convient d’ajouter que de son côté, l’essai britannique Recovery a également arrêté le bras de traitement avec lopinavir/ritonavir pour absence d’efficacité.

Une communication sous forme de publications dans des journaux internationaux à comité de lecture détaillera les résultats. Par ailleurs, compte-tenu de la nature adaptative de l’essai Solidarity et de son essai « fille » européen Discovery, une réflexion est en cours sur l’évolution du protocole. Outre la poursuite de l’évaluation du remdesivir et possiblement de l’interféron bêta, celle-ci porte notamment sur la possibilité de tester de nouveaux traitements.

La pandémie liée au virus SARS-CoV-2 responsable de la maladie Covid-19 continue sa progression. L’essai clinique thérapeutique mondial Solidarity organisé par l’OMS continue d’inclure environ 500 patients par semaine, notamment en Amérique du Sud et au Moyen-Orient où l’épidémie reste active. Le total actuel du nombre de patients inclus dans Solidarity est supérieur à 5500 patients dans le monde, dont 760 patients font partie de l’essai Discovery. La France est le 2eme pays contributeur en termes de nombre de patients

 

Consulter les précédents communiqués sur l’essai Discovery:

L’hydroxychloroquine pourra être réintroduite dans Discovery après le feu vert des autorités compétentes, le 4 juin 2020

Les inclusions dans le groupe hydroxychloroquine de l’essai Discovery sont suspendues, le 26 mai 2020

Discovery : Point d’étape au 14 mai 2020

Point d’étape sur l’essai Discovery promu par l’Inserm, le 7 mai 2020

Lancement d’un essai clinique européen contre le Covid-19, le 22 mars 2020

Microbiote : la géographie intestinale influence les interactions entre les bactéries et leurs virus

Posted on by Graziella Cara

Phages (en jaune) sur une bactérie Escherichia coli (en bleu) © Laurent Debarbieux – Institut Pasteur

Le microbiote intestinal abrite une communauté microbienne complexe et variée qui se maintient dans un équilibre aussi crucial pour la santé humaine qu’elle est méconnue. Les bactéries du microbiote sont soumises à la prédation de leurs virus, les bactériophages, mais une partie d’entre elles peut trouver refuge dans le mucus qui recouvre les tissus de l’intestin, permettant de garder les populations de bactériophages et de bactéries en équilibre. Telles sont les conclusions d’une étude dirigée par Laurent Debarbieux, directeur de recherche et responsable du laboratoire Bactériophage, bactérie, hôte à l’Institut Pasteur avec Luisa De Sordi, maître de conférences Sorbonne Université au Centre de recherche Saint Antoine (Sorbonne Université / Inserm) parue le 1er juillet 2020 dans Cell Host & Microbe.

Les bactéries et les bactériophages (également appelés phages) sont les composantes les plus abondantes du microbiote intestinal. Bien que les phages tuent les bactéries, ces deux populations antagonistes coexistent en équilibre dans l’intestin. Si de précédents travaux ont montré que les bactéries intestinales peuvent développer une résistance à cette prédation à travers des modifications génétiques, cette résistance n’a toutefois pas été observée dans cette nouvelle étude, effectuée sur un modèle de microbiote murin en collaboration avec l’université de Munich[1].

Ici, les auteurs ont observé que les bactéries et les phages ne sont pas distribués uniformément dans le tractus digestif et qu’une grande proportion des bactéries est présente dans le mucus recouvrant le tissu intestinal. Ces données nouvelles confortent un modèle écologique appelé « source-puit » dans lequel le mucus constitue un réservoir (« source ») de bactéries. Celles-ci peuvent s’y multiplier, cachées de leurs prédateurs. La lumière intestinale quant à elle représente un « puit » où les bactéries sont tuées au bénéfice de la population des phages.

« Ces travaux mettent en évidence l’importance de la géographie intestinale et de sa structure hétérogène et irrégulière dans la modulation des interactions qui régulent la composition du microbiote » expliquent Laurent Debarbieux et Luisa de Sordi, derniers auteurs de l’étude. Les résultats ont des implications importantes pour la compréhension de l’équilibre intestinal associé à la santé humaine mais aussi du déséquilibre qui caractérise les nombreuses maladies et syndromes associés à des altérations des micro-organismes de l’intestin telles que le diabète, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin ou encore les troubles du spectre autistique. De plus, ces conclusions pourraient guider l’utilisation thérapeutique des bactériophages (phagothérapie) pour contrôler la prolifération des pathogènes intestinaux.

 

[1] L’étude a été réalisée avec l’équipe de Bärbel Stecher (German Center for Infection Research).

Troubles de la conscience : deux nouvelles découvertes fondamentales pour le diagnostic et le traitement des patients

Posted on by Graziella Cara

©Fotolia

L’équipe de recherche PICNIC Lab dirigée par le Pr. Lionel Naccache à l’Institut du Cerveau (Sorbonne Université / Inserm / CNRS / AP-HP) publie deux études importantes concernant les malades souffrant d’un trouble durable de la conscience comme les patients en « état végétatif » ou en « état de conscience minimale ». Ces deux études originales, correspondant à une partie des travaux de la thèse du Dr. Bertrand Hermann[1] et réalisées sous la direction de Lionel Naccache, ont respectivement fait l’objet d’une publication dans les revues Brain et Scientific Reports.

 

Un nouveau signe clinique pour sonder l’état de conscience

La première étude, publiée dans la revue Brain, décrit la découverte et la validation d’un nouveau signe d’examen clinique permettant d’identifier, au sein de ces malades non communicants, ceux dont le fonctionnement cérébral est le plus riche. Les scientifiques ont observé que la réponse réflexe de sursaut au bruit (clignement des paupières à la suite d’un son brusque) présentait une habituation chez les patients capables de prévoir et d’anticiper cette répétition. Lorsque les sons étaient répétés, ils étaient capables d’inhiber cette réponse comportementale.

À l’inverse, un sursaut au bruit inépuisable était surtout présent chez les malades dont l’examen clinique détaillé et les explorations cérébrales[2] révélaient une activité cérébrale et cognitive très pauvres.

Au-delà de cette valeur diagnostique, la présence de ce signe clinique, facile à rechercher au lit du malade, permettait également de prédire une amélioration de leur état de conscience à six mois. L’invention de nouveaux signes cliniques fondée sur l’utilisation des techniques d’imagerie cérébrale structurelle et fonctionnelle les plus récentes démontre également la vitalité et le renouveau contemporains de la sémiologie neurologique. Cet article a été choisi par le comité éditorial de la revue mondiale de neurologie Brain comme « Editor’s choice » en raison de son caractère novateur et de son importance.

 

Le métabolisme cérébral d’un vaste réseau préfronto-pariétal est plus élevé chez les patients ayant un réflexe de sursaut au bruit épuisable (EX) par rapport aux patients ayant un réflexe de sursaut au bruit inépuisable (IN) (différence de métabolisme cérébral à gauche et régions où cette différence est statistiquement significative à droite).

 

Améliorer la conscience en stimulant électriquement le cortex cérébral

La seconde étude révèle quant à elle comment la stimulation électrique transcrânienne en courant continu (tDCS) du lobe frontal de ces malades améliore leur état de conscience. En comparant les patients ayant présenté une amélioration comportementale après une séance unique de tDCS, aux patients ne présentant pas d’amélioration, les chercheurs ont montré que la réponse clinique à la tDCS était associée à une augmentation de marqueurs EEG spécifiques de la conscience : l’amélioration de l’état de conscience était associée à une amélioration des oscillations et de la communication à longue distance entre les régions préfrontales et pariétales dans les bandes de fréquence thêta-alpha:4-10Hz.

Par ailleurs, l’équipe de recherche a également montré, grâce à une simulation de la distribution du courant électrique basée sur l’anatomie individuelle des patients, que la réponse clinique à la tDCS était corrélée à l’intensité du champ électrique au niveau du cortex en regard des électrodes de stimulation. Autrement dit, plus le cortex préfrontal d’un patient donné était effectivement stimulé électriquement, plus son état clinique et son activité cérébrale avaient tendance à s’améliorer.  Ces résultats sont importants à la fois sur le plan clinique, – en ouvrant la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques de stimulation personnalisée-, et sur le plan de la recherche fondamentale en confirmant l’importance du cortex préfrontal et du réseau fronto-pariétal dans la physiologie de la conscience, ainsi que le postule la théorie de l’espace global neuronal développée depuis une vingtaine d’années par Stanislas Dehaene, Jean-Pierre Changeux et Lionel Naccache à l’Institut du Cerveau (Sorbonne Université / Inserm / CNRS / AP-HP). Ces résultats ont été publiés dans la revue Scientific Reports.

 

La réponse clinique à la tDCS est associée à une augmentation de la connectivité fonctionnelle à longue distance dans la bande de fréquence thêta entre les régions préfrontales et pariétales en réponse à la stimulation par tDCS. Chaque « cheveu » représente une paire d’électrodes pour laquelle la différence de connectivité avant/après stimulation par tDCS est significativement plus élevée chez les malades répondeurs cliniques que chez ceux qui n’étaient pas améliorés.

 

[1] Inserm, AP-HP, Université de Paris

[2] EEG à haute densité quantifié, potentiels évoqués cognitifs, IRM tenseur de diffusion, PET-scan au fluoro-deoxy-glucose

Cancer du sein : une perturbation chronique du rythme circadien augmenterait la dissémination des cellules cancéreuses

Posted on by Graziella Cara

© Daniele Levis Pelusi on Unsplash

Le cancer du sein est le type de cancer le plus répandu dans le monde et l’une des principales causes de décès chez les femmes. Une étude impliquant des chercheurs de l’Université Paris-Saclay, de l’Inserm et d’INRAE vient d’établir un lien entre le travail de nuit et l’augmentation du risque de cancer, suggérant que la perturbation du rythme circadien pourrait rendre les tumeurs plus agressives. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Communications mercredi 24 juin 2020.

Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les femmes. Le risque cumulé qu’une femme développe un cancer du sein est d’environ 5 % dans le monde, avec un risque de décès de 1,4 %. En 2018, plus de 2 millions de nouveaux cas ont été diagnostiqués, ce qui représente près de 25 % de tous les cas de cancer dans le monde.

Différentes études épidémiologiques menées ces dernières années ont permis de mieux appréhender les facteurs susceptibles d’accroître les risques de développer un cancer du sein.

On sait ainsi que moins de 10% des cas seraient héréditaires et auraient une origine génétique.

Dans la majorité des cas, les différents facteurs de risques identifiés sont des facteurs comportementaux liés par exemple à une mauvaise alimentation ou à la consommation d’alcool ; des facteurs hormonaux en lien avec une prise de pilule contraceptive très précoce ou très prolongée ou encore la prise de traitements hormonaux à la ménopause ; et enfin des facteurs environnementaux tels que la pollution de l’air ou des cycles lumière/obscurité modifiés, comme ceux que connaissent les travailleurs de nuit.

C’est justement à cet effet du décalage horaire chronique sur le développement des tumeurs mammaires que se sont intéressés les chercheurs du laboratoire ONCOSTEM (U 935 Inserm/UPSaclay) et du laboratoire GABI (INRAE/AgroParisTech/UPSaclay, Jouy-en-Josas).

Les scientifiques ont utilisé un modèle de souris qui développaient spontanément des tumeurs mammaires. Les animaux ont été soumis à un décalage horaire continu reproduisant expérimentalement un rythme de travail décalé (alternance de travail de jour et de nuit ou à cheval sur des périodes diurnes et nocturnes). Les chercheurs ont alors pu observer que le dérèglement circadien[1] avait bien un impact significatif sur le développement des tumeurs mammaires. Ce dérèglement du rythme veille/sommeil augmentait la dissémination des cellules cancéreuses et la formation de métastases dans ces modèles animaux.

Cette étude révèle également que ces perturbations chroniques du rythme circadien rendent le système immunitaire plus permissif à la dissémination des cellules cancéreuses en modifiant le micro-environnement tumoral.

Ainsi, l’augmentation de l’expression de la chemokine Cxcl5 dans les tumeurs, conduit à une infiltration accrue des cellules myéloïdes CXCR2 + qui favorise un microenvironnement immunosuppresseur. Ces effets négatifs peuvent être corrigés par l’utilisation d’un inhibiteur de la voie CXCR2/CXCL5 et donc limiter l’effet du stress circadien sur la progression tumorale.

Ces résultats expérimentaux renforcent les résultats d’études épidémiologiques montrant que les femmes pré-ménopausées exposées par leur travail à des rythmes décalés sur de longues périodes seraient particulièrement exposées à des cancers du sein plus agressifs.

Ces travaux ont reçu un soutien financier de la part des associations et fondations suivantes : Vaincre le Cancer, ICIG (Institut de Cancérologie et d’Immunogénétique), Fondation de l’Avenir, GEFLUC-IdF Les Entreprises contre le cancer. 

 

[1] Le rythme circadien est défini par l’alternance entre la veille, période de la journée pendant laquelle on est éveillé et le sommeil, celle pendant laquelle on dort. Il est d’environ 24 heures.

Les femmes jeunes rechutent plus de leur cancer du sein lorsqu’elles stoppent l’hormonothérapie la première année

Posted on by Graziella Cara

 

Hormones et cancer. Lignée cancéreuse MCF7 (lignée de cellules tumorales mammaires) et immunohistochimie de la cathepsine D hyperexprimée © Inserm/Rochefort, Henri

Publiée dans le Journal of Clinical Oncology, une analyse de la cohorte CANTO, réalisée par des médecins-chercheurs de Gustave Roussy, de l’Inserm et de l’université Paris-Saclay, démontre pour la première fois à l’aide d’une mesure biologique que les jeunes femmes qui ne suivent pas leur traitement d’hormonothérapie (tamoxifène) pour le cancer du sein rechutent davantage. Le risque de rechute locale et à distance (apparition de métastases) est multiplié par 2,31 et intervient très précocement à seulement trois ans de la fin des traitements curatifs du cancer (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie). L’étude identifie aussi les femmes les plus à risque de ne pas adhérer au traitement hormonal : elles ont plus d’effets indésirables ressentis du médicament (fatigue, douleurs musculaires et articulaires), ont moins souvent reçu une chimiothérapie pour leur cancer, vivent plus fréquemment seules ou souffrent d’autres problèmes de santé.

Pour diminuer le risque de rechute du cancer, l’hormonothérapie est prescrite pour une durée de cinq à dix ans après la prise en charge d’un cancer du sein localisé lorsqu’il est « hormonosensible » (présence de récepteurs aux hormones sur les cellules cancéreuses). « C’est le cas de 80 % des cancers du sein », indique le Dr Barbara Pistilli, oncologue à Gustave Roussy, « le traitement d’hormonothérapie, qui peut provoquer des effets secondaires variables en particulier des symptômes de ménopause, n’est malheureusement pas toujours suivi par les femmes, alors que ceci les pénalise. Cela peut en effet provoquer une augmentation du risque de rechute et de décès », déplore-t-elle.

Cette analyse de la cohorte nationale CANTO s’est concentrée sur 1 177 femmes non ménopausées traitées pour un cancer du sein localisé, et qui avaient accepté de prendre un traitement d’hormonothérapie (tamoxifène) – indiqué dans leur situation.

Cette étude est la première à combiner les réponses à un questionnaire déclaratif sur la prise de traitement avec un dosage biologique sanguin du médicament, réalisé à plusieurs reprises tout au long de l’hormonothérapie. Elle établit une association significative entre la non-prise du médicament et le risque de rechute.

« Les résultats du dosage sanguin du Tamoxifène après un an de traitement ont montré qu’une femme sur six (16 %) ne suit pas la prescription médicale après seulement un an de traitement, ce qui est élevé par rapport à ce qui avait été décrit  auparavant», rappelle le Dr Pistilli qui a présenté ces premiers résultats de l’étude au congrès de l’ESMO en septembre 2018. Elle ajoute que la moitié d’entre elles ne l’avaient pas mentionné dans le questionnaire de suivi où la question était posée. « Nous observons une importante dissociation entre ce que ces femmes osent nous dire et la réalité. Il faut que nous puissions comprendre pourquoi, afin de leur proposer une aide mieux adaptée et une approche plus personnalisée. Il est important de changer la manière dont on prend en charge ces patientes pour améliorer leur adhésion au traitement » appuie le Dr Inès Vaz-Luis, oncologue à Gustave Roussy qui a dirigé l’étude au sein de l’unité 981 « Biomarqueurs et nouvelles cibles thérapeutiques en oncologie » (Inserm/Gustave Roussy/Université Paris-Saclay).

Les résultats publiés aujourd’hui démontrent de plus un lien direct et rapide entre perte de chance et non-adhésion à l’hormonothérapie. À trois ans, le risque de rechute de la maladie, localement et à distance (métastases), augmente de 131 %. « Il est multiplié par 2,31 lorsque les femmes ne prennent pas leur hormonothérapie la première année, ce qui est considérable », souligne Barbara Pistilli, « à trois ans, 95 % des femmes qui ont suivi le traitement n’ont pas rechuté, alors que c’est seulement 89,5 % de celles qui ont moins bien adhéré ». « Selon les nouvelles mesures que nous sommes en train de réaliser, l’écart semble se creuser encore davantage tant sur le risque de rechute que sur la mortalité après cinq à dix ans de traitement d’hormonothérapie non suivi », complète Inès Vaz-Luis.

L’étude a également analysé les facteurs associés à une moins bonne adhésion au traitement.

Les principaux facteurs associés retrouvés sont l’apparition d’effets indésirables relatifs aux traitements telles que la fatigue ou des douleurs musculaires et articulaires, la présence d’autres maladies, le fait de ne pas avoir reçu de chimiothérapie lors du traitement du cancer et le fait de ne pas vivre en couple.

Il n’a pas été observé de lien direct avec les types de traitements locaux (chirurgie et radiothérapie), la gravité du cancer (son stade), l’indice de masse corporelle, les autres effets secondaires des traitements (autre que la fatigue et les douleurs musculaires et articulaires), l’anxiété ou la dépression. « L’interprétation de ces résultats est plus complexe qu’il n’y paraît. Le fait d’avoir été traitée par chimiothérapie provoque de la fatigue et celle-ci semble être un frein à la prise régulière du traitement hormonal. Paradoxalement, ne pas avoir reçu de chimiothérapie – indiquée pour diminuer le risque de récidive – semble aussi diminuer l’adhésion au traitement », analyse le Dr Pistilli.

« Maintenant que nous cernons mieux les facteurs qui poussent les femmes à ne pas suivre leur traitement, nous devons développer des solutions et outils adaptés pour les aider à le poursuivre afin de leur offrir une meilleure qualité de vie dans l’après-cancer, tout en les préservant le plus possible d’une rechute », conclut le Dr Vaz-Luis.

12 000 femmes atteintes d’un cancer du sein localisé prises en charge dans 26 centres français, ont accepté de participer à la grande cohorte nationale prospective CANTO (pour CANcer TOxicities), promue par Unicancer, qui réunit l’ensemble des Centres de lutte contre le cancer (CLCC). CANTO est dirigée par le Pr Fabrice André, directeur de la recherche de Gustave Roussy, Professeur à l’Université Paris-Saclay, et directeur de l’unité 981 « Biomarqueurs et nouvelles cibles thérapeutiques en oncologie » (Inserm/Gustave-Roussy/Université Paris-Saclay). Elle a pour objectif de décrire les toxicités associées aux traitements, d’identifier les populations susceptibles de les développer et d’adapter les parcours thérapeutiques en conséquence pour garantir une meilleure qualité de vie dans l’après-cancer. La cohorte CANTO bénéficie du soutien de la Ligue contre le cancer.

La présente étude a bénéficié du soutien de l’Institut National du Cancer, d’Odyssea, de la Fondation Gustave Roussy, de l’association Susan G. Komen et de l’Agence Nationale de la Recherche

L’imagerie ultrasonore pour résoudre le fonctionnement du cortex visuel

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Colonnes de dominance oculaire dans le cortex visuel du primate non-humain après visualisation par imagerie ultrasonore ultrarapide. ©Kevin Blaize, Institut de la vision, Paris, France

L’imagerie ultrasonore ultrarapide a récemment été proposée pour suivre l’activité cérébrale dans la profondeur du cerveau. Cette nouvelle technologie permettrait même de visualiser des structures fonctionnelles aussi fines – que les colonnes corticales du cortex visuel – d’une taille trop petite pour une détection plus traditionnelle par imagerie par résonnance magnétique (IRM). Telles sont les conclusions d’une étude dirigée par Serge Picaud, physiopathologiste à l’Institut de la vision (Sorbonne Université / Inserm / CNRS) et Mickael Tanter, physicien au laboratoire Physique pour la médecine (ESPCI Paris – PSL / Inserm / CNRS) et directeur de l’ART « Ultrasons biomédicaux ». Les répercussions de leurs travaux, parus le 8 juin 2020 dans la revue PNAS, s’étendent bien au-delà de la compréhension du système visuel.

Le fonctionnement du cerveau demeure difficile à comprendre car l’IRM requiert des équipements lourds non mobiles souvent incompatibles à la réalisation de tâches comportementales. Par ailleurs, les technologies optiques ont offert une très haute résolution mais uniquement pour observer les structures à la surface du cerveau mis à nu.

À l’inverse, comme le souligne cette nouvelle étude parue dans PNAS, l’imagerie ultrasonore ultrarapide permet de visualiser les structures fonctionnelles profondes dans le cortex visuel sur un animal éveillé réalisant une tâche de comportement.

En une heure, la projection du champ visuel sur le cortex peut être reconstruite et ce, même dans la profondeur du cortex visuel. La répartition différentielle des informations de l’œil gauche et de l’œil droit sous forme de colonnes de dominance oculaire apparait sur les images malgré leur taille de quelques centaines de microns. Il devient même possible de distinguer l’extension de ces colonnes dans les différentes couches du cortex visuel et donc la zone d’intégration des informations visuelles provenant de chacun des deux yeux, ce que seule l’histologie sur coupes de cerveau avait permis de visualiser.

Si auparavant, une telle visualisation des couches du cortex n’avait pu être réalisée autrement que par histologie, un partenariat pluridisciplinaire mettant en commun les connaissances sur le système visuel[1], le cerveau[2] et l’imagerie ultrasonore ultrarapide[3] l’a rendue possible. Ce partenariat pluridisciplinaire s’inscrivait dans le cadre du projet Européen ERC Synergy « Helmholtz » pour le développement de technologies d’investigation du système visuel.

En révélant ainsi les structures fonctionnelles dans la profondeur du cortex visuel, les chercheurs ouvrent un nouveau champ d’investigation pour la compréhension de notre vision et plus largement du cerveau.

Ces travaux mettent en lumière combien l’imagerie ultrasonore ultrarapide pourrait changer l’analyse du fonctionnement du cerveau en révélant des structures fonctionnelles de taille autrefois impossibles à discerner.

 

[1] Institut de vision (Sorbonne Université / Inserm / CNRS)

[2] Institut du cerveau (Sorbonne Université / Inserm / CNRS) et Institut de neurosciences de la Timone (CNRS / AMU)

[3] laboratoire Physique pour la médecine (ESPCI Paris – PSL / Inserm / CNRS) et Institut Langevin (ESPCI Paris – PSL / CNRS)

Les hommes et les femmes ne sont pas égaux face au premier stade de l’infection par le VIH-1

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Fusion de macrophages infectés par le VIH © Inserm/Institut Curie/Gaudin, Raphaël/Bernaroch, Philippe

 

Pour la première fois, une équipe de recherche a mis en évidence un mécanisme génétique dépendant du sexe dans la réponse immunitaire innée qui a lieu lors de la phase aiguë de l’infection par le VIH-1.

Ces travaux, publiés dans JCI Insight le 18 juin, soutenus par l’ANRS, viennent éclairer d’une façon nouvelle les différences de charge virale entre les hommes et les femmes dans le premier stade de l’infection par le VIH-1, déjà observées précédemment. Cette publication contribue à une meilleure compréhension des mécanismes de l’infection par le VIH-1, qui reste un problème de santé mondiale avec 1,7 million de personnes nouvellement infectées en 2018 dans le monde*.

Ces travaux ont été menés par l’équipe de Jean-Charles Guéry (Centre de physiopathologie de Toulouse Purpan, Université de Toulouse III-Paul Sabatier, Inserm, CNRS), en collaboration avec Laurence Meyer (Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations, Inserm, Université Paris-Saclay), Pierre Delobel (Service des maladies infectieuses et tropicales, CHU de Toulouse, Inserm) et Michaela Müller-Trutwin (Unité HIV, inflammation et persistance, Institut Pasteur). 

Afin de comprendre les différences de charge virale observées dans la phase aiguë de l’infection par le VIH chez les femmes et les hommes, les chercheurs se sont intéressés à des cellules centrales dans la réponse immunitaire innée en cas d’infection virale : les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC, pour plasmacytoid dendritic cells). Ces dernières possèdent des récepteurs appelés « TLR7 ». Lorsque de l’ARN viral se fixe sur ce récepteur, les pDC sécrètent alors de grandes quantités de molécules, telles que l’interféron de type I (IFN-I). L’IFN-I possède à la fois une activité antivirale et des propriétés régulatrices de la réponse immunitaire. Le gène codant pour le récepteur TLR7 se situe sur le chromosome X. Ce chromosome est possédé en deux copies par les femmes (XX) et une seule chez les hommes (XY). Chez les femmes, afin de ne pas surexprimer les gènes du chromosome X, un mécanisme inactive les gènes portés par l’un des deux chromosomes. Or, la même équipe a montré en 2018 que le gène codant pour TLR7 échappait à cette inactivation. Ainsi, le récepteur est présent en quantité significativement plus importante chez les femmes que chez les hommes.

Ici, les auteurs ont étudié un variant fréquent du gène codant pour le TLR7, l’allèle « T ».

Entre 30 et 50 % des femmes européennes sont porteuses d’au moins un allèle T. La présence de cet allèle diminue la quantité du récepteur TLR7 et la production d’IFN-I par les pDC chez les femmes, mais pas chez les hommes.

En comparant les paramètres cliniques des patientes de la cohorte française ANRS CO6 PRIMO regroupant des personnes infectées par le VIH-1 en phase aiguë (cf. ci-dessous), ils ont observé que les femmes qui portent l’allèle T en deux exemplaires (homozygotes) présentent également moins de symptômes d’infection aiguë par le VIH-1 et voient une réduction significative de leur charge virale par rapport aux femmes non porteuses de l’allèle T. 

En conclusion, les scientifiques indiquent que « TLR7 est une molécule effectrice clé qui, quand elle est surexprimée, exerce un effet délétère sur la charge virale dans l’infection aiguë par le VIH-1. Ces résultats sont inattendus, car ils suggèrent que l’IFN-I, moins sécrété chez les porteuses de l’allèle T du gène codant pour TLR7, n’est pas responsable du meilleur contrôle de la charge virale, comme de nombreuses hypothèses le suggéraient jusqu’à présent. Cette molécule jouerait même un rôle délétère dans la phase aiguë de l’infection si ses niveaux sont trop élevés. Dorénavant, les études des mécanismes immunitaires, ainsi que les stratégies visant à réduire les réservoirs viraux à l’aide de molécules capables de se lier spécifiquement au récepteur TLR7, devront tenir compte de cette découverte. »

 

* Source : ONUSIDA 2019 (www.unaids.org/fr/resources/fact-sheet)

Cohorte ANRS CO6 PRIMO

Initiée en 1996, la cohorte ANRS CO6 PRIMO a inclus à ce jour 2 426 patients vivant avec le VIH-1 depuis moins de trois mois. Son objectif principal est d’améliorer les connaissances physiopathologiques sur la primo-infection VIH. Elle permet désormais d’apporter des informations sur l’impact des traitements précoces dès la primo-infection, transitoires ou prolongés, par rapport à un traitement différé sur le pronostic à long terme ; sont ainsi étudiés des marqueurs de l’inflammation et la baisse des réservoirs viraux.

Alzheimer : les collations sucrées feraient mauvais ménage avec les prédispositions génétiques

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Alzheimer : les collations sucrées feraient mauvais ménage avec les prédispositions génétiques © Robert Anderson on Unsplash

Si les prédispositions génétiques sont un facteur majeur du risque de développer une démence liée à l’âge, et en particulier la maladie d’Alzheimer, les facteurs environnementaux comme l’alimentation ont également un rôle important à jouer. Grâce au suivi sur 12 ans de près de 2 800 Français de plus de 65 ans, une équipe de recherche de l’unité 1061 Neuropsychiatrie : recherche épidémiologique et clinique (Inserm/Université de Montpellier) a cherché à comprendre l’impact de repas riches en sucres (sucres simples et glucides raffinés) sur le risque de développer une démence. Ses travaux montrent une association entre consommation des sucres au goûter et risque de développer la maladie d’Alzheimer chez les personnes possédant des prédispositions génétiques. Ces résultats publiés dans Alzheimer’s and Dementia ouvrent la voie à une meilleure compréhension des liens entre facteurs de risques environnementaux et génétiques et pourraient permettre d’améliorer les stratégies de prévention des démences.

Selon les prévisions de l’OMS, plus de 152 millions de personnes pourraient être atteintes d’une démence liée à l’âge en 2050. Il n’existe actuellement pas de traitement pour guérir ni ralentir la progression de ces maladies dont fait partie la maladie d’Alzheimer. Il s’avère donc essentiel d’identifier les facteurs favorisant leur apparition et sur lesquels il serait possible d’agir de façon préventive.

Depuis plusieurs années, la nutrition est reconnue comme un facteur important dans le bon vieillissement du cerveau. Plusieurs études chez l’animal ont notamment mis en lumière le rôle d’une consommation importante des sucres – qui incluent l’amidon et les sucres ajoutés (saccharose, sirops de glucose et de fructose) – dans l’aggravation des signes cliniques de la maladie d’Alzheimer, et en particulier dans l’accélération de l’apparition des dépôts amyloïdes (plaques séniles) caractéristiques de cette dernière.

Mais si l’environnement joue sur la survenue de la maladie d’Alzheimer, l’importance des facteurs génétiques n’est pas négligeable. C’est le cas particulièrement du gène APOE qui se présente sous trois formes (ou allèles) : E2, E3 et E4. Les personnes porteuses de l’allèle E4 de ce gène présentent un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer.

Or, jusqu’à présent, aucune étude sur l’humain n’avait exploré un potentiel lien entre prédispositions génétiques, consommation des sucres et risques de démence.

Une équipe de recherche dirigée par la chercheuse Inserm Sylvaine Artero au sein de l’unité 1061 Neuropsychiatrie: recherche épidémiologique et clinique (Inserm/Université de Montpellier) a voulu mettre en évidence les liens entre survenue de démences (en particulier la maladie d’Alzheimer) chez l’humain, prédispositions génétiques liées à l’allèle E4 et consommation des sucres. Les chercheurs ont analysé les données sur 12 ans de près de 2 800 participants de la cohorte française des Trois Cités, qui suit depuis 1999 près de 10 000 Français de plus de 65 ans. Ils ont étudié la survenue de 350 démences en lien avec les habitudes alimentaires et plus particulièrement leur apport en charge glycémique (la capacité de l’aliment à élever la glycémie en fonction de la portion consommée) estimé sur quatre repas : petit déjeuner, déjeuner, goûter, dîner.

Chez les participants ne possédant pas le génotype à risque, l’équipe de recherche n’a décelé aucune association entre la survenue de démences et la consommation des sucres lors des quatre repas quotidiens.

Cependant, chez les participants possédant l’allèle E4 du gène APOE, les chercheurs ont observé une association entre la consommation des sucres lors du goûter et la survenue de démences. Pour les personnes APOE4 ayant l’habitude de consommer un goûter, le risque de développer la maladie d’Alzheimer était augmenté de 2 à 3 fois pour chaque portion supplémentaire équivalente à la charge glycémique de 30 grammes de baguette, et ce indépendamment de l’apport énergétique quotidien, de l’activité physique, de la présence de comorbidités ou de l’adhésion à un régime alimentaire sain de type méditerranéen. En revanche, aucune association de ce type n’a été révélée pour les autres repas de la journée.

Mais pour quelle raison la consommation des sucres aurait-elle plus d’impact lors du goûter pour les personnes présentant des dispositions génétiques ?

Selon Sylvaine Artero, « une hypothèse à envisager serait l’impact potentiel de l’insulinorésistance – pathologie impliquée dans le diabète de type 2 et favorisée par la consommation des sucres – sur le risque de développer une démence ».

En effet, il a déjà été montré chez l’animal que les porteurs de l’allèle E4 présentaient un métabolisme du glucose moins performant. Ils seraient par conséquent plus susceptibles de développer une insulinorésistance. Or, les aliments riches en sucres consommés lors du goûter ont tendance à être pauvres en graisses et en fibres. Ils sont consommés plus rapidement et sans être accompagnés d’autres types d’aliments comme lors des principaux repas. Ils sont par conséquent absorbés beaucoup plus rapidement dans le sang lors de la digestion, déclenchant alors un pic d’insuline.

« Répété quotidiennement, ces pics d’insuline pourraient induire à terme une insulinorésistance périphérique mais aussi cérébrale (dans laquelle le cerveau est moins sensible à l’insuline et moins capable d’utiliser le glucose) via le stress oxydatif et l’inflammation, ce qui favoriserait le développement des démences, des phénomènes auxquels les porteurs de l’allèle E4 sont plus sensibles », précise Sylvaine Artero.

« Ces résultats ouvrent la voie à de nouvelles stratégies de prévention mais doivent être confirmés par d’autres études en population et approfondis par des études expérimentales, afin de mieux comprendre les liens entre la consommation des sucres, l’insulinorésistance et la survenue de démences », conclut Sylvaine Artero.

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