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Étiquette : Communiqué

Hépatite B : identification d’une nouvelle molécule produite par les cellules hôtes favorisant l’infection

Posted on by Graziella Cara

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Malgré l’existence d’un vaccin efficace, l’hépatite B chronique représente un problème de santé majeur avec 250 millions de personnes touchées dans le monde, l’infection étant responsable de nombreux cancers du foie. Les traitements actuels ne permettent pas d’en guérir, mais réduisent la progression de la maladie.
Une équipe de recherche coordonnée par Thomas Baumert et Eloi Verrier (Institut de Recherche sur les Maladies Virales et Hépatiques, Unité mixte Inserm, Université de Strasbourg) a réussi à identifier une nouvelle molécule favorisant le développement du virus dans les cellules infectées, qui pourrait, à l’avenir, ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques. Les résultats de ces travaux, soutenus par l’ANRS, ont été publiés dans Nature Communications le 1er juin 2020.

Les interactions entre le virus de l’hépatite B (VHB) et sa cellule hôte ne sont pas encore totalement élucidées. Pour améliorer ces connaissances, les chercheurs se sont intéressés à deux lignées de cellules de tumeurs primitives du foie humaines cultivées in vitro : Huh-106 et HepG2. Elles expriment toutes deux le récepteur du VHB, mais la lignée Huh-106 est peu sensible à l’infection en comparaison à la lignée HepG2. Pour découvrir les facteurs qui confèrent cette protection aux cellules Huh-106, les chercheurs ont utilisé la technique de biologie moléculaire appelée « gain de fonction » et ont ainsi identifié plusieurs candidats possibles, dont le gène CDKN2C qui est fortement exprimé dans les cellules de la lignée HepG2. Lorsque les cellules de la lignées Huh-106 sur-expriment ce gène, elles deviennent à leur tour sensibles à l’infection par le VHB. De même, si l’on empêche l’expression du gène CDKN2C dans la lignée HepG2, les cellules sont peu infectées par le VHB.

Les chercheurs ont poursuivi leurs investigations afin de comprendre comment l’expression de ce gène affecte le cycle de vie du virus. CDKN2C code pour l’inhibiteur de la kinase cycline-dépendante 2C, qui déclenche une cascade de signalisation aboutissant à l’interruption du cycle cellulaire de la cellule hôte. Cet arrêt actionne les facteurs de transcription liés au VHB, la cellule hôte produit alors plus d’ARN viral, corroborant des travaux précédents ayant montré que le VHB se repliquait davantage dans des cellules quiescentes.

En outre, les chercheurs se sont aperçus que le VHB induisait l’expression de CDKN2C et que l’expression de CDKN2C chez des patients est associée à la progression des maladies chroniques du foie, dont le carcinome hépatocellulaire (CHC), et à une survie plus faible à long terme chez les patients atteints de CHC. Ainsi, les résultats de cette étude montrent que les traitements contre les cancers faisant appel à des inhibiteurs des CDK4/6 pourraient activer le virus et représenter un risque pour les patients porteurs du VHB.

Les auteurs de cet article ont donc mis en évidence pour la première fois le rôle-clé de CDKN2C dans les cellules hôtes du VHB, susceptible de représenter une cible prometteuse pour de futurs traitements.


Plus largement, « grâce à cette découverte, de meilleurs modèles permettant l’étude des interactions entre le virus et ses cellules hôtes pourraient être développés », conclut l’équipe de Thomas Baumert et Eloi Verrier. 

Covid-19 : Publication d’une étude prospective observationnelle dans la revue BMJ chez les enfants souffrant de syndrome hyper-inflammatoire apparenté à la maladie de Kawasaki

Posted on by Graziella Cara
 

©Piron Guillaume on Unsplash

L’équipe du service de Pédiatrie générale et maladies infectieuses de l’hôpital Necker-Enfants malades AP-HP, de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et d’Université de Paris, a conduit une étude prospective observationnelle entre le 27 avril et le 15 mai 2020 pour décrire les caractéristiques d’enfants et adolescents hospitalisés dans un contexte de syndrome apparenté à la maladie de Kawasaki en contexte épidémique COVID-19, avec une expression hyper-inflammatoire systémique. Les résultats de cette étude ont fait l’objet d’une publication le 3 juin 2020  dans la revue BMJ.

Ces travaux ont inclus tous les enfants et adolescents hospitalisés pendant la période d’étude avec les signes de maladie de Kawasaki. Les données cliniques et biologiques, les données d’imagerie et d’échographie cardiaque, les traitements et l’évolution clinique ont été recueillis. Un prélèvement nasopharyngé à la recherche du SARS-CoV-2 par RT-PCR et un prélèvement pour la recherche d’anticorps de type IgG contre le virus ont été réalisés systématiquement pour tous les patients inclus.

Pendant la période d’étude, 21 patients ont été admis dans le service de Pédiatrie générale et maladies infectieuses avec des signes de maladie de Kawasaki. Leur âge médian était de 7,9 ans (intervalle, 3,7-16,6 ans), et 12 patients (57%) avaient un parent ou un grand-parent né dans un pays d’Afrique sub-saharienne. Douze patients (57%) ont développé un syndrome de choc lié à la maladie de Kawasaki et 16 patients (76%) ont fait une myocardite. Dix-sept patients (81%) ont nécessité une prise en charge en soins intensifs ou réanimation pédiatrique. Tous ces enfants ont présenté une symptomatologie digestive bruyante au début de la maladie et tous avaient des marqueurs inflammatoires élevés. Dix-neuf patients (90%) avaient des marqueurs d’infection récente à SARS-CoV-2 (RT-PCR positive pour 8/21, et présence d’anticorps IgG pour 19/21 patients). Tous les patients ont reçu des immunoglobulines intraveineuses et dix (48%) ont aussi reçu des corticoïdes. L’évolution clinique a été favorable dans tous les cas. Des dilatations coronaires ont été détectées chez cinq (24%) patients au cours de l’hospitalisation.

Le nombre anormalement élevé d’enfants et d’adolescents atteints de maladie de Kawasaki observé récemment dans la région parisienne pourrait être lié à une exposition au SARS-CoV-2. L’étude menée ne peut établir formellement un lien de causalité avec l’infection par le virus SARS-CoV-2 malgré une très forte suspicion.

Les caractéristiques de ces patients diffèrent de ceux observés au cours de la maladie de Kawasaki classique: ces patients sont plus âgés, plus souvent de descendance d’un pays d’Afrique sub-saharienne, avec plus fréquemment des manifestations digestives au premier plan, des formes sévères de myocardite et une instabilité hémodynamique.

Covid-19 et environnement : les recommandations d’un programme européen coordonné par l’Inserm

Posted on by Graziella Cara

© Randy Colas on Unsplash

 

Lancé en 2019, le programme européen HERA (Health Environment Research Agenda for Europe) coordonné par l’Inserm et co-coordonné par ISGlobal (Barcelone) a pour objectif principal de fournir à la Commission européenne un agenda de recherche 2020-2030 sur la thématique « environnement, climat et santé ». Face à l’urgence sanitaire liée à la pandémie actuelle, les porteurs de ce projet travaillent sur de nouvelles recommandations relatives à la recherche sur les liens entre environnement, santé humaine et pandémie de Covid-19. Ces premières recommandations indiquent que, loin d’être des champs distincts, pandémie et environnement sont étroitement liés et qu’une vision intégrée des déterminants de la santé est nécessaire et utile.

Dans un contexte inédit de pandémie globale de Covid-19, les questions de santé publique sont devenues centrales. La connaissance scientifique issue de la recherche se place plus que jamais comme un outil clé pour comprendre l’impact de cette pandémie sur les sociétés et pour guider la mise en œuvre des politiques publiques. Le programme européen HERA (Health Environment Research Agenda for Europe), coordonné par l’Inserm, a été lancé en janvier 2019 et regroupe 15 pays européens. Commandé par la Commission européenne, il a pour objectif de lui fournir un agenda de recherche 2020-2030 sur la thématique « environnement, climat et santé », en identifiant les besoins et priorités de recherche pour proposer des feuilles de route fédérant les différents partenaires européens. Un agenda préliminaire a été présenté en février 2020.

Suite à l’émergence de la pandémie de Covid-19, la Commission européenne a demandé que soit ajouté un agenda de recherche complémentaire intégrant un axe Covid-19 afin d’investiguer les liens entre pandémie, changement climatique, environnement et santé.

Dans un premier rapport paru en mai 2020, les porteurs du projet HERA définissent trois grands axes prioritaires de recherche ayant pour objectif d’améliorer les connaissances sur les liens entre environnement, émergence, propagation et impact du SARS-CoV-2, afin de proposer aux autorités des outils aidant à la mise en place de politiques publiques adaptées au contexte pandémique et à sa prévention, respectueuses de l’environnement et de la santé de tous.

  1. Comprendre les facteurs environnementaux ayant favorisé l’émergence et de la propagation du virus SARS-CoV-2

Mieux comprendre l’émergence du SARS-CoV-2 implique de mieux comprendre son cycle de vie et comment les interactions entre l’Homme et l’animal (sauvage, d’élevage ou domestique) ont contribué à cette émergence, et en particulier l’impact des activités humaines sur la déforestation, la biodiversité et les comportements de la faune sauvage.

Les chercheurs recommandent également une poursuite de l’étude des questions de sensibilité climatique et de saisonnalité du virus. Mieux comprendre ses modes de diffusion et identifier sa potentielle résistance à certains milieux permettrait d’améliorer la compréhension de ses moyens de propagation.

Ces études doivent s’accompagner du développement d’outils solides et innovants de modélisation.

  1. Mieux appréhender l’impact sur la santé du Covid-19 et des facteurs de stress environnementaux

Les chercheurs mettent en avant l’importance d’harmoniser au niveau européen les cohortes, les outils et les méthodologies, afin de mieux identifier les populations à risque. De grandes cohortes européennes de patients permettraient ainsi d’évaluer de façon plus précise et plus fiable les interactions entre la pandémie, la réponse qui y est apportée et les pathologies favorisées par les facteurs environnementaux. Ces cohortes de grande ampleur permettraient notamment de mieux évaluer les comorbidités liées aux maladies chroniques impliquées dans les cas graves de Covid-19, en particulier les maladies cardio-métaboliques et pulmonaires.

« Nous partons du constat que les maladies chroniques contribuant à la sévérité du Covid-19 sont elles-mêmes au moins partiellement favorisées par des facteurs environnementaux, précise Robert Barouki qui coordonne le projet à l’Inserm. L’étude de l’impact de différents facteurs environnementaux sur les systèmes immunitaires et cardiovasculaires serait notamment particulièrement pertinente », ajoute-t-il.

De telles données s’avèreraient précieuses pour mieux appréhender, selon les pays, l’efficacité face à la pandémie des différentes politiques de santé et de protection de l’environnement.

  1. Évaluer l’impact de la pandémie de Covid-19 sur la société, l’économie et la santé

Évaluer les impacts psychologiques et socioéconomiques des différentes stratégies de réponse à la pandémie s’avère également indispensable afin de comprendre à la fois comment les limiter et comment améliorer la résilience au niveau européen, national et individuel.

Mieux comprendre l’impact sociétal (changement des habitudes de vie, rôle de l’environnement urbain, redéfinition de l’environnement de travail, impact sur la santé physique et mentale, évolution des violences domestiques, populations vulnérables…) des stratégies interhumaines de limitation de la propagation du virus, comme le confinement ou la distanciation physique, permettra une meilleure appréhension des moyens de mise en place des nouvelles politiques publiques.

D’ores et déjà, la Commission européenne a lancé un appel à projets sur le Covid-19 dont l’un des axes vise à soutenir et à harmoniser les études sur les cohortes à l’échelle européenne. D’autres appels à projets devraient suivre. « Le développement de recherches à l’interface pandémies, environnement et santé est pertinent non seulement pour la crise que nous vivons mais aussi pour prévenir et mieux gérer d’autres crises sanitaires que nous risquons de connaître dans les années à venir, notamment en lien avec le changement climatique, précise Robert Barouki. À l’image du concept d’exposome, il est important de s’orienter désormais vers une vision plus intégrée de la santé humaine ou de la santé planétaire. »

Les chercheurs du programme HERA produiront dans les semaines à venir des propositions à plus long terme pour approfondir les relations entre l’apparition et la gravité des pandémies et les changements environnementaux et climatiques.

L’hydroxychloroquine pourra être réintroduite dans Discovery après le feu vert des autorités compétentes

Posted on by Graziella Cara

Photo by Hal Gatewood on Unsplash

L’hydroxychloroquine pourra être réintroduite dans Discovery après le feu vert des autorités compétentes

  • Le DSMB (groupe d’experts, indépendant du promoteur et des investigateurs, qui examine régulièrement les résultats intermédiaires obtenus lors du suivi de l’essai clinique) de DisCoVeRy s’est réuni le 3 juin 2020 et recommande, sur la base de l’examen des données actualisées de Discovery, la poursuite de l’étude telle qu’initialement prévue.

 

  • Le Comité exécutif de l’essai clinique Solidarity, où siège un représentant de Discovery, s’est réuni le 3 juin 2020 et a décidé de reprendre les inclusions temporairement suspendues, dans le bras hydroxychloroquine. Cette décision est surtout basée sur les recommandations du DSMB de l’étude Solidarity qui a analysé les données de mortalité disponibles dans cette étude, mais aussi sur l’avis des DSMB d’autres essais cliniques randomisés examinant l’efficacité de l’hydroxychloroquine.

 

  • Suite à ces deux réunions, le comité directeur de Discovery, en lien avec les autorités compétentes dans les pays où se déroulent l’essai (en premier lieu l’ANSM), va envisager de reprendre les inclusions dans le bras HCQ.

 

Consulter les précédents communiqués sur l’essai Discovery:

Les inclusions dans le groupe hydroxychloroquine de l’essai Discovery sont suspendues, le 26 mai 2020

Discovery : Point d’étape au 14 mai 2020

Point d’étape sur l’essai Discovery promu par l’Inserm, le 7 mai 2020

Lancement d’un essai clinique européen contre le Covid-19, le 22 mars 2020

Le nombre d’arrêts cardiaques a doublé pendant le confinement en région parisienne

Posted on by Graziella Cara

© Jair Lázaro on Unsplash

Les conséquences indirectes de la pandémie de Covid-19 sur le système de santé et sur la prise en charge d’autres pathologies commencent à se dessiner. Une étude portée par l’Inserm et menée par le chercheur Eloi Marijon au Centre de Recherche Cardiovasculaire de Paris (Inserm/Université de Paris) en collaboration avec Daniel Jost (Brigade des sapeurs-pompiers de Paris) suggère que pendant la période du confinement, le nombre d’arrêts cardiaques en région parisienne a été multiplié par deux par rapport à la même période les années précédentes. D’après les auteurs, plusieurs hypothèses sont à considérer, comme la saturation du système de soins dans son ensemble ou le suivi médical des patients parfois interrompu pendant le confinement. Ce travail publié dans le journal The Lancet – Public Health s’appuie sur les données du Centre d’Expertise Mort Subite.

L’impact de la pandémie de Covid-19 sur l’organisation du système de soins et la prise en charge d’autres pathologies est encore difficile à estimer, mais des premières données commencent à émerger. Depuis le mois mars, des efforts significatifs ont été réalisés pour suivre le plus précisément possible la mortalité directement liée au Covid-19, mais d’autres causes de mortalité associées plus indirectement au confinement et à la réorganisation des systèmes de soins pendant la crise ont jusqu’ici été moins bien documentées.

Des travaux menés par les chercheurs Eloi Marijon et Nicole Karam au Centre de Recherche Cardiovasculaire de Paris (Inserm/Université de Paris), en collaboration avec Daniel Jost (Brigade des sapeurs-pompiers de Paris), et publiés dans le Lancet Public Health ont évalué l’impact de la pandémie sur le nombre et le pronostic des arrêts cardiaques recensés en région parisienne.

Les chercheurs montrent que sur les 9 dernières années, le nombre d’arrêts cardiaques était resté stable dans la région du Grand Paris, mais qu’il a fortement augmenté au cours des six premières semaines du confinement (du 16 mars au 26 avril 2020).

Les données présentées dans l’étude suggèrent qu’il a même doublé par rapport à la même période les années précédentes. Ces travaux s’appuient sur les données issues du registre francilien du Centre d’Expertise Mort Subite (Paris-CEMS). Son objectif est de collecter, à partir d’un système de surveillance en temps réel, des informations sur tous les arrêts cardiaques extra-hospitaliers ayant lieu dans Paris et la petite couronne.

Au cours des six semaines étudiées par les chercheurs, 521 arrêts cardiaques hors hôpital ont été identifiés en région parisienne, soit un taux de 26,6 arrêts pour un million d’habitants. Entre 2012 et 2019 à la même période, ce taux était de 13,4 arrêts cardiaques pour un million d’habitants.

Mieux appréhender les conséquences de la crise

Si le profil démographique des patients a peu évolué, l’étude suggère que la prise en charge initiale et le pronostic immédiat de ces cas ont par contre drastiquement changé pendant le confinement. Plus de 90% des arrêts ont eu lieu à la maison, avec des témoins beaucoup moins enclins à initier un massage cardiaque et des délais d’intervention plus longs. Cela s’est notamment traduit par un taux de survie plus faible des patients à l’arrivée à l’hôpital. Sur la période du confinement explorée par les chercheurs, seuls 12,8 % des patients identifiés étaient vivants à l’admission, contre 22,8 % à la même période les années précédentes. “Au cours des neuf dernières années, nous avons travaillé de manière collective pour mettre au point cette base de données, qui s’implémente quasiment en temps réel, et sur laquelle s’appuie cette nouvelle étude. L’arrêt cardiaque extrahospitalier est un marqueur particulièrement intéressant, multifactoriel, qui nous permet d’évaluer en quelle mesure la communauté toute entière a été impactée par cette pandémie ”, expliquent Eloi Marijon.

Les auteurs ont pu estimer qu’environ 33 % du surplus de décès observé est directement lié au Covid-19. 

D’autres facteurs ont probablement eu un impact : le suivi moins régulier de personnes cardiaques et/ou présentant des facteurs de risque pendant l’épidémie, la saturation de la médecine de ville et des services préhospitalier et hospitalier, les changements comportementaux de certaines personnes pendant cette épreuve de confinement bien particulière, voire éventuellement des effets délétères de certains médicaments utilisés par les patients pour traiter le Covid-19. 

Des études antérieures menées par l’équipe ont par ailleurs montré que les personnes qui subissent un arrêt cardiaque ont huit fois plus de chances de survivre lorsqu’un témoin est en mesure de pratiquer rapidement une réanimation cardio-respiratoire. Or, pendant le confinement, il apparaît que dans certains cas aucun témoin n’a initié un massage cardiaque.

“En pleine période de déconfinement, nos résultats permettent de mieux appréhender les conséquences de cette crise, les leçons à tirer, également pour mieux réagir en cas de 2ème vague. Ils rappellent qu’il est plus que jamais nécessaire de trouver un équilibre afin d’assurer outre la prise en charge de l’épidémie, le suivi des autres malades. Tout le monde est concerné”, conclut Nicole Karam.

L’hydroxychloroquine et l’azithromycine peuvent avoir un impact délétère sur le système cardiovasculaire

Posted on by Graziella Cara
 

©Hal Gatewood on Unsplash

L’hydroxychloroquine et l’azithromycine peuvent avoir un impact délétère sur le système cardiovasculaire et constituent une combinaison potentiellement mortelle, selon une large analyse d’une base de données de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) sur les effets indésirables des médicaments, publiée dans Circulation.

L’étude est une analyse rétrospective et observationnelle d’une base de données de l’OMS comprenant plus de 21 millions de rapports de cas d’effets indésirables, toutes classes de médicaments confondues, issus de plus de 130 pays, entre le 14 novembre 1967 et le 1er mars 2020, principalement avant la pandémie COVID-19.

L’étude a comparé les déclarations d’effets indésirables cardiovasculaires chez les patients ayant reçu de l’hydroxychloroquine, de l’azithromycine ou une association des deux médicaments aux déclarations d’effets indésirables cardiovasculaires liés à tous les autres médicaments présents dans la base de données. La période d’étude couvre donc principalement la période précédant d’utilisation de l’hydroxychloroquine et de l’azithromycine, de manière isolée ou en association, pour traiter les patients atteints de COVID-19. Sur les plus de 21 millions de rapports de cas de réactions indésirables aux médicaments, les chercheurs ont extrait les rapports de cas pour l’hydroxychloroquine et l’azithromycine, seules ou en association :

– 76 822 cas ont été rapportés avec de l’hydroxychloroquine seule, et dans 21 808 (28,4 %) de ces cas, l’hydroxychloroquine était suspecte d’être associée à l’effet indésirable ;

– 89 692 cas ont été rapportés à l’azithromycine seule, et dans 54 533 (60,8 %) de ces cas, l’azithromycine était suspecte d’être associée à l’effet indésirable ;

– 607 cas ont été rapportés à la combinaison des deux médicaments.

L’analyse a montré que :

1) Il y avait une augmentation statistiquement significative du nombre de cas rapportés de tachycardie ventriculaire (TV) et/ou d’allongement de l’intervalle QT (LQT), y compris les torsades de pointes (TdP/TV), pour chaque médicament pris individuellement dans les cas suspects, comparativement à tous les autres médicaments de la base.

2) l’hydroxychloroquine était également associée de manière significative aux déclarations de développement de troubles de la conduction (principalement bloc auriculo-ventriculaire et bloc de branche) et à l’insuffisance cardiaque.

3) L’azithromycine seule était associée à un plus grand nombre rapporté de cas de LQT et/ou TdP/TV que l’hydroxychloroquine seule (0,8 % contre 0,3 % du nombre total de cas déclarés avec ces molécules, respectivement).

4) La combinaison hydroxychloroquine+azithromycine était associée à plus de cas rapportés de LQT et/ou TdP/TV que l’un ou l’autre des médicaments pris seuls (1,5% contre 0.6% du nombre total de cas déclarés avec ces modalités thérapeutiques, respectivement).

5) Aucun autre effet indésirable cardiovasculaire (y compris syndrome coronaire et myocardite), n’était associé de manière significative à ces médicaments.

6) La proportion de cas associé à la mort pour les cas de TdP/TV était de 8,4 % (7/83) avec l’hydroxychloroquine et de 20,2 % (52/257) avec l’azithromycine, contre 0 % (0/53) et 5,4 % (12/223) pour les cas de LQT sans TdP/VT avec l’hydroxychloroquine et l’azithromycine, respectivement. L’augmentation de la fréquence de ces événements indésirables était statistiquement significative bien que faible en chiffres absolus.

Les chercheurs ont conclu que « des effets proarythmogènes cardiaques aigus potentiellement mortels ont été décrits principalement avec l’azithromycine mais aussi avec l’hydroxychloroquine. Leur combinaison a donné un signal plus important. L’hydroxychloroquine a également été associée à une insuffisance cardiaque potentiellement mortelle lorsque l’exposition était prolongée sur plusieurs mois. Bien que le nombre absolu de cas soit faible, il est important de garder à l’esprit ces effets cardiaques indésirables liés aux médicaments dans le contexte des patients atteints de COVID-19 qui peuvent présenter des facteurs de risque supplémentaires de LQT/TdP, notamment une inflammation avec un taux élevé d’interleukine-6, une hypokaliémie, de nombreuses associations médicamenteuses qui peuvent interagir de manière délétère, une bradycardie et des doses plus élevées d’hydroxychloroquine qu’utilisées habituellement ».

Comme le précise la directive de l’American Heart Association du 8 avril 2020 dans, « Considerations for Drug Interactions on QTc in Exploratory COVID-19 (Coronavirus Disease 2019) Treatment », les deux médicaments sont connus pour induire des complications potentiellement graves pour les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires, notamment un risque accru de mort subite. L’effet sur l’intervalle QT ou le risque d’arythmie de ces deux médicaments combinés n’a pas été étudié.

« La prise d’hydroxychloroquine et d’azithromycine est associée à un risque de toxicité cardiovasculaire accrue. Ils ne devraient pas être administrées en dehors d’essais cliniques et nécessitent une surveillance étroite », a déclaré Mariell Jessup, de l’American Heart Association.

Les inclusions dans le groupe hydroxychloroquine de l’essai Discovery sont suspendues

Posted on by Priscille Rivière

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Les inclusions dans le groupe hydroxychloroquine de l’essai Discovery sont suspendues depuis dimanche 24 mai, suite à la décision conjointe de Solidarity, essai conduit sous l’égide de l’OMS, et de Discovery, essai porté par l’Inserm qui lui est étroitement associé.

Cette décision a été motivée par les publications scientifiques relatives à l’utilisation d’hydroxychloroquine dans des études observationnelles, notamment la récente étude parue dans The Lancet. Les inclusions dans les autres groupes de traitement de l’essai Discovery continuent. Pendant cette suspension les comités indépendants des 2 études vont examiner conjointement les données déjà collectées dans l’objectif de rendre définitive ou pas cette suspension.

La sécurité des patients étant, par définition, la priorité des investigateurs et du promoteur de l’étude, une surveillance cardiologique de tous les patients recevant de l’hydroxychloroquine a été mise en place dans le protocole de l’essai depuis le début de l’étude. Les investigateurs qui suivent les participants dans le cadre de l’essai répondront à toutes les questions que ces derniers pourraient se poser.

Consulter les précédents communiqués sur l’essai Discovery:

Discovery : Point d’étape au 14 mai 2020

Point d’étape sur l’essai Discovery promu par l’Inserm, le 7 mai 2020

Lancement d’un essai clinique européen contre le Covid-19, le 22 mars 2020

 

Discovery : Point d’étape au 14 mai 2020

Posted on by Léa Surugue

Au 12 mai 2020, 750 patients ont déjà été recrutés dans l’essai en France. ©Adam Nieścioruk on Unsplash

Discovery a été cité récemment par la Commission Européenne comme le seul grand essai académique européen évaluant des antiviraux dans le Covid-19. Il est mené en complète coordination avec Solidarity ; le consortium d’essais cliniques de l’OMS ; et contribue ainsi à l’effort global international pour trouver des traitements contre le Covid.

Au 12 mai 2020, 750 patients ont déjà été recrutés en France. Discovery est un modèle de ce que la recherche clinique peut apporter en ces temps de crise : un protocole robuste, établi avec les meilleurs standards internationaux.

Le savoir-faire de la recherche française, la mobilisation du consortium Reacting couplée à la solidité du système hospitalier territorial a permis ces inclusions en un temps record.

 

Le déploiement d’un tel essai au niveau européen est long car il s’agit de monter un réseau solide en tenant compte des différences réglementaires d’un pays à l’autre et d’inclure de très nombreux patients en leur apportant toutes les informations nécessaires, toujours dans un souci de rigueur et de qualité méthodologique. Cette coopération européenne sera d’autant plus utile qu’elle se construit dans un esprit de pérennisation pour tester des molécules ciblant spécifiquement le Covid-19 quand elles en seront à un stade clinique et pour bâtir des fondations solides en cas de nouvelle(s) grande(s) épidémie(s).

Il est primordial de continuer les essais thérapeutiques randomisés de grande ampleur comme Discovery et de les mener avec la plus grande rigueur afin d’obtenir des réponses définitives sur des stratégies thérapeutiques antivirales dont l’efficacité et la tolérance sont actuellement incertaines.

L’intérêt des patients est au cœur de cette démarche ; notre motivation est intacte. 

Suite à la réunion du 11 mai 2020, le DSMB s’est prononcé pour la poursuite de Discovery sur les 4 bras thérapeutiques après avoir examiné les données de 700 patients. L’essai continue donc, afin de parvenir à des résultats rigoureux et de qualité, permettant de dire quelle molécule s’avèrerait efficace pour quel patient et à quelle dose. 

Les cellules souches sanguines ont une mémoire immunitaire et ouvrent des pistes dans la recherche sur le Covid-19

Posted on by Graziella Cara

Cellules immunitaires vues par microscopie à fluorescence. Les cellules immunitaires sanguines gardent en mémoire l’information d’infections passées pour ensuite produire davantage de cellules immunitaires comme les macrophages capturés dans cette image. © Sieweke lab/CIML.

 

Les cellules souches du sang auraient une propriété surprenante. En plus d’assurer le renouvellement continu des cellules sanguines, ces cellules gardent une trace des infections passées pour déclencher une réponse immunitaire plus rapide et plus efficace par la suite, d’après une nouvelle étude co-dirigée par la chercheuse Inserm Sandrine Sarrazin et par le chercheur CNRS Michael Sieweke du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université) et du Centre des thérapies régénératives de l’Université technique de Dresde (Allemagne). Cette découverte pourrait avoir un impact significatif sur les futures stratégies de vaccination, notamment celles explorées dans le cadre de la pandémie de Covid-19. Elle permettrait aussi de faire progresser la recherche sur de nouveaux traitements visant à moduler le système immunitaire. Ces résultats ont été publiés dans la revue Cell Stem Cell.

C’est un fait connu de longue date : le système immunitaire adaptatif a une mémoire. Ainsi, les lymphocytes deviennent spécifiques d’un agent pathogène particulier à éliminer après y avoir été exposés lors d’une infection et certains d’entre eux subsistent durablement dans l’organisme. Les principes de la vaccination reposent sur la connaissance de ces mécanismes immunitaires.

Plus récemment, des travaux ont suggéré que le système immunitaire inné, qui permet la défense de l’organisme de façon immédiate suite à une infection, a lui aussi une forme de mémoire. Des chercheurs ont par exemple montré que le système immunitaire inné continue d’être plus efficace en cas de réinfection malgré la durée de vie très courte des cellules immunitaire, comme les monocytes ou les granulocytes. Ils ont alors soupçonné que cette mémoire du système immunitaire inné était en fait inscrite dans les cellules souches sanguines, dont la durée de vie est très longue, et qui sont à l’origine de différentes cellules immunitaires matures.

Pour vérifier cette hypothèse, les chercheurs du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CNRS/Inserm/Aix-Marseille Université) et du Centre des thérapies régénératives de l’Université technique de Dresde (Allemagne) ont effectué des travaux dont les résultats sont publiés dans Cell Stem Cell. L’équipe a exposé des souris à une molécule de surface de la bactérie E. coli (lipopolysaccharide ou LPS), un agent pathogène largement utilisé pour mimer des infections en laboratoire.

Ensuite, les chercheurs ont transféré des cellules souches sanguines prélevées chez ces animaux à d’autres souris non infectées et dont le système immunitaire avait préalablement été détruit. Le but était de reconstituer entièrement leur système immunitaire à partir de ces cellules souches.

Les chercheurs ont ensuite infecté des souris de ce groupe avec une bactérie vivante de l’espèce P. aeruginosa et ont constaté que le taux de mortalité n’était que de 25 %. Il atteignait en revanche 75 % chez des souris contrôles, dont les cellules souches n’avaient jamais été exposées à un agent pathogène. 

« Ce travail démontre de façon forte que les cellules souches sanguines ont une fonction de mémoire qu’on ne soupçonnait pas. Une première exposition à un pathogène les arme pour mieux affronter une prochaine infection», explique Sandrine Sarrazin.

Ce mécanisme n’est pas spécifique d’un agent pathogène puisque, dans une autre expérience, une première exposition des cellules souches sanguines à un antigène viral a protégé les souris contre une exposition secondaire à P. aeruginosa. De manière surprenante, les scientifiques ont donc découvert que la protection apportée par cette mémoire du système immunitaire s’étend au-delà du seul agent infectieux utilisé pour la première infection.

Les chercheurs se sont ensuite intéressés à la manière dont cette mémoire était codée. En étudiant le génome des cellules souches sanguines des souris infectées, ils ont constaté des modifications durables dans son organisation spatiale. Ces changements étaient susceptibles de modifier l’expression de certains gènes impliqués dans la réponse immunitaire innée. « Lors du premier contact avec l’agent pathogène, des gènes requis pour la réponse immunitaire sont en fait durablement mis en avant pour activer rapidement le système immunitaire lors d’une deuxième infection», explique Bérengère de Laval, première auteure de l’étude. Enfin, l’équipe a recherché des molécules impliquées dans ce changement de structure du génome et a découvert qu’une protéine appelée C/EBP bêta jouait un rôle majeur.

Des recherches pertinentes dans la lutte contre le Covid-19 ?

Ces résultats résonnent tout particulièrement en cette période de pandémie du coronavirus SARS-Cov-2.

Des observations récentes suggèrent que le vaccin BCG, connu pour induire lui aussi une mémoire immunitaire innée, agirait également au niveau des cellules souches sanguines et offrirait un certain degré de protection contre les infections respiratoires. Des études sont en cours pour tester son utilité contre le Covid-19.

Les découvertes de l’équipe pourraient éclairer les mécanismes en jeu dans cette protection au niveau moléculaire et ouvrir de nouvelles pistes vaccinales, y compris contre le Covid-19.

« Nos découvertes représentent une contribution majeure à la compréhension de la mémoire du système immunitaire et des fonctions des cellules souches du sang. Elles orientent en outre vers de nouvelles stratégies pour stimuler ou limiter la réponse immunitaire dans divers états pathologiques, et pourraient permettre d’affiner les stratégies de vaccination actuelles pour une meilleure protection face à divers agents pathogènes, y compris contre le SARS-CoV-2 », espère Michael Sieweke.

Point d’étape sur l’essai Discovery promu par l’Inserm

Posted on by Léa Surugue

 

© Volodymyr  Hryshchenko on Unsplash

Au 7 mai 2020, 742 patients sont inclus dans l’essai Discovery essentiellement en France. Discovery dont l’investigatrice principale est la Pr Florence Ader des hospices civils de Lyon et le promoteur l’Inserm est un essai thérapeutique, fille de l’essai SOLIDARITY, conduit sous l’égide de l’OMS en Europe et dans le monde.

Les données sont analysées à intervalle régulier par un comité indépendant (DSMB) au fur et à mesure des inclusions.  La semaine prochaine, le DSMB de l’essai se réunit pour analyser les données collectées depuis le 22 mars. A l’issue de cette réunion, comme l’a évoqué le président de la République, ce comité indépendant produira une synthèse qui conclura soit à :

  • un signal positif (l’une ou l’autre des molécules testées est plus efficace que les soins standards optimaux),
  • un signal négatif (l’une ou l’autre des molécules testées est moins efficace que que les soins standards optimaux)
  • Pas de signal, auquel cas il faudra continuer à inclure des patients selon les mêmes modalités.

En cas de signal positif ou négatif, des modifications de l’étude seront envisagées en concertation avec SOLIDARITY.

Quel que soit le résultat de cette analyse, il est toujours aussi important pour les chercheurs et médecins de l’étude de réussir à sceller une alliance européenne autour de ce projet à vocation internationale. Le Luxembourg a d’ores et déjà rejoint l’essai Discovery et les échanges avec l’Allemagne, l’Autriche et le Portugal sont à une phase très avancée. Les échanges avec les partenaires européens sont longs, notamment pour des questions d’harmonisation réglementaire et organisationnelle qui sont incontournables.

En respect des règles internationales de bonnes pratiques qui régissent la recherche clinique, la synthèse produite par le DSMB n’a pas vocation à être rendue publique.

Discovery en pratique

L’essai Discovery évalue l’efficacité de différents traitements antiviraux visant à limiter la multiplication du virus observée chez certains patients hospitalisés dont l’état s’aggrave, souvent autour du septième jour de maladie.

Discovery a pour objectif d’évaluer l’efficacité et la sécurité de différentes stratégies thérapeutiques expérimentales qui, en l’état actuel des connaissances scientifiques, ont été identifiées comme des candidats thérapeutiques potentiels contre le Covid-19. Pour rappel, il s’agit de tester et de comparer les cinq stratégies suivantes :

  • soins standards optimaux ;
  • soins standards optimaux plus remdesivir ;
  • soins standards optimaux plus lopinavir et ritonavir ;
  • soins standards optimaux plus lopinavir, ritonavir et interféron bêta ;
  • soins standards optimaux plus hydroxychloroquine.

A noter par ailleurs que Discovery est un essai ouvert et randomisé : le choix du traitement pour chaque patient n’est pas laissé au libre-arbitre du médecin mais s’effectue de manière aléatoire. Dans chaque groupe de l’essai clinique est inclus un nombre équivalent de patients afin que l’essai soit équilibré, avec des données suffisantes obtenues sur chacun des traitements testés.

Le démarrage d’un tel essai, mis en place en un temps record, n’a été possible que grâce aux équipes hospitalières qui se mobilisent pour la recherche et à l’engagement des industriels partenaires du projet. Les laboratoires Merck, Sanofi, AbbVie et Gilead ont fourni les médicaments testés dans le cadre de Discovery.

 
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