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Étiquette : Communiqué

Un nouveau gène impliqué dans l’hypertension artérielle

Posted on by Priscille Rivière

Une équipe de chercheurs dirigée par Maria-Christina Zennaro, directrice de recherche Inserm au sein du Paris Centre de Recherche Cardiovasculaire (Inserm/ Université Paris-Descartes), en collaboration avec des collègues allemands[1], a identifié un nouveau gène impliqué dans l’hypertension artérielle. Cette étude a été publiée dans Nature Genetics.

Ces nouveaux résultats soulignent l’importance du terrain génétique dans la  survenue  des  maladies communes et confortent l’intérêt du déploiement du Plan France Médecine Génomique 2025. L’un de ses objectifs consiste effectivement à permettre l’accès au dépistage génétique, même pour des pathologies communes, pour proposer une médecine individualisée.

L’hypertension artérielle est un facteur de risque cardiovasculaire majeur, qui touche jusqu’à 25% de la population. Dans environ 10% des cas, elle est due au dysfonctionnement de la glande surrénale qui produit en excès l’aldostérone, une hormone qui régule la pression artérielle. On parle alors d’hyperaldostéronisme primaire. Les patients touchés par cette maladie ont une hypertension souvent grave et résistante aux traitements habituels. Ces patients ont aussi plus de risques de développer des accidents cardiovasculaires, notamment des infarctus du myocarde et des AVC.

Afin de mieux comprendre les causes de cette maladie, Maria-Christina Zennaro et Fabio Fernandes-Rosa, chercheurs Inserm à Paris, ont analysé les exomes (la part du génome codant pour les protéines) de patients atteints d’hyperaldostéronisme primaire avant l’âge de 25 ans. Cette approche a permis d’identifier une mutation dans un gène jusqu’à alors inconnu, CLCN2. Ce gène code pour un canal chlorure, dont la présence et les effets dans la glande surrénale étaient alors inconnus.

Une production autonome d’aldostérone

Grâce à leur partenariat avec une équipe allemande dirigée par Thomas Jentsch à Berlin, les chercheurs ont étudié les mécanismes par lesquels cette mutation pouvait induire une production autonome d’aldostérone et déclencher une hypertension artérielle. Ils ont découvert que la mutation entrainait une ouverture permanente du canal chlorure.

Dans un modèle animal, les chercheurs ont montré que ce canal est justement exprimé dans la zone des surrénales produisant l’aldostérone. Par des expériences d’électrophysiologie et de biologie cellulaire, ils ont montré que l’influx de chlorure à travers le canal muté aboutissait à une augmentation des flux de chlorure et une dépolarisation de la membrane cellulaire. Les cellules de cortex surrénalien produisent alors plus d’aldostérone en présence du canal muté et expriment d’avantage les enzymes impliqués dans sa biosynthèse.

Cette découverte révèle un rôle jusqu’alors inconnu d’un canal chlorure dans la production d’aldostérone. Elle ouvre des perspectives tout à fait nouvelles dans la pathogenèse et la prise en charge de l’hypertension artérielle.

[1] Du Leibniz Institute for Molecular Pharmacology (FMP) et Max Delbrück Center for Molecular Medicine (MDC) à Berlin.

Diabète de type 1 : le rôle du thymus n’est pas celui que l’on croyait !

Posted on by Lea Roy

©nerthuz – adobestock 

C’est une petite révolution dans le monde de la recherche sur le diabète de type 1 : une étude menée par l’équipe Inserm dirigée par Roberto Mallone à l’Institut Cochin (Inserm, CNRS, Université Paris Descartes), remet en question le rôle attribué de longue date au thymus dans la sélection et l’élimination des globules blancs associés au diabète de type 1 et révèle que nous sommes tous auto-immuns. Ces découvertes changent notre compréhension des mécanismes du diabète de type 1 et suggèrent de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre cette maladie.   

Ces travaux sont publiés dans la revue Science Immunology. 

Dans la grande famille des globules blancs, les lymphocytes sont en charge de la réponse immunitaire lors des infections. Parmi eux, les lymphocytes T sont responsables de la reconnaissance et de la destruction spécifique des agents pathogènes. Ces lymphocytes tirent le « T » de leur nom du thymus, organe de passage obligé entre leur lieu de naissance, la moelle osseuse, et leur entrée dans la circulation sanguine. Jusqu’à aujourd’hui, on pensait que le thymus était un lieu de maturation et de sélection des lymphocytes T et notamment d’une sous-catégorie rare (5 à 10 seulement pour 10 mL de sang !) impliquée dans le diabète de type 1 (DT1) : les lymphocytes TCD8+ (LTCD8+). Ces lymphocytes auto-immuns s’activent lorsqu’ils rencontrent pour la première fois certaines protéines caractéristiques comme celles des cellules β du pancréas, ce qui va les amener par la suite à les considérer comme indésirables et à les détruire.

Jusqu’à présent, il était admis que le thymus « présentait » aux LTCD8+ des fragments protéiques caractéristiques des cellules β pancréatiques afin de pouvoir les pré-activer, les détecter et les éliminer. Il était supposé que, dans le cas du DT1, la sélection du thymus était altérée, et que si un thymus sain filtrait la quasi-totalité des LTCD8+, celui d’une personne diabétique en laissait passer beaucoup plus dans la circulation sanguine. Or, en comparant des prélèvements sanguins sains et DT1, les chercheurs de l’Inserm ont pu observer que non seulement le sang des sujets sains présentait des LTCD8+, mais qu’en plus il en contenait autant que celui des personnes diabétiques. Ces résultats inattendus remettent en question le rôle du thymus dans la sélection des lymphocytes T : sa présentation des fragments β aux LTCD8+ n’entraînant pas leur élimination, sa sélection s’avère incomplète et inefficace.

Cette découverte implique une constatation étonnante : nous sommes tous auto-immuns. C’est en effet le prix à payer pour être bien protégés contre les menaces infectieuses, car les LTCD8+ épargnés par le thymus sont également capables de reconnaître des fragments protéiques microbiens similaires à ceux des cellules β (on parle de « reconnaissance croisée »).

Mais si nous sommes tous auto-immuns, alors pourquoi ne sommes-nous pas tous diabétiques ? Selon Roberto Mallone, chercheur Inserm à l’Institut Cochin qui a dirigé cette étude :

« le prochain défi est de mieux comprendre les ingrédients qui transforment l’auto-immunité « bénigne »  de Monsieur Tout-le-monde en DT1. Cela pourrait permettre de dépister le DT1 à une étape très précoce, et de développer des thérapies pour faire revenir l’auto-immunité à son état bénin. »

 Deux hypothèses principales sont à l’étude : la première est que les individus sains, contrairement aux individus diabétiques, seraient capables de garder leurs LTCD8+ sous contrôle, soit grâce à d’autres lymphocytes T régulateurs qui joueraient un rôle de « policiers », soit grâce à une faible activation des LTCD8+. La seconde hypothèse repose sur une potentielle vulnérabilité des cellules β des diabétiques, qui entraînerait soit leur détection comme indésirables par les LTCD8+, soit leur auto-destruction.

Le diabète fait partie des maladies communes, dans lesquelles des facteurs génétiques complexes interviennent. C’est pourquoi il figure au cœur du Plan France Médecine génomique 2025 porté par Aviesan et l’Inserm. Dès 2019, une expérience pilote sur le diabète comme modèle de maladie commune sera menée en France pour déterminer comment l’accès au séquençage génétique pourrait aboutir à des diagnostics plus fins et plus précoces qu’aujourd’hui et à la mise en place de traitements adéquats. Des nouveaux programmes de dépistage chez les apparentés de patients DT1 sont également mis en place avec les études TRAKR et INNODIA, afin d’arriver à un diagnostic précoce et lancer par la suite des essais cliniques de prévention.

Consommation d’aliments ultra-transformés et risque de cancer

Posted on by Priscille Rivière

© AdobeStock

Une nouvelle étude associant des chercheurs de l’Inserm, de l’Inra et de l’Université Paris 13 (Centre de recherche épidémiologie et statistique Sorbonne Paris Cité, équipe EREN) suggère une association entre la consommation d’aliments ultra-transformés et le sur-risque de développer un cancer. Au total, 104 980 participants de la cohorte française NutriNet-Santé ont été inclus. Au cours du suivi (8 ans), 2 228 cas de cancers ont été diagnostiqués et validés. Une augmentation de 10% de la proportion d’aliments ultra-transformés dans le régime alimentaire s’est révélée être associée à une augmentation de plus de 10% des risques de développer un cancer au global et un cancer du sein en particulier. Parmi les différentes hypothèses qui pourraient expliquer ces résultats, la moins bonne qualité nutritionnelle globale des aliments ultra-transformés ne serait pas la seule impliquée, suggérant des mécanismes mettant en jeu d’autres composés (additifs, substances formées lors des process industriels, matériaux au contact des aliments, etc.). Ces résultats doivent donc être considérés comme une première piste d’investigation dans ce domaine et doivent être confirmés dans d’autres populations d’étude. Notamment, le lien de cause à effet reste à démontrer. Cette étude est publiée le 15 février 2018 dans le British Medical Journal.

Durant les dernières décennies, les habitudes alimentaires se sont modifiées dans le sens d’une augmentation de la consommation d’aliments ultra-transformés qui contribuent aujourd’hui à plus de la moitié des apports énergétiques dans de nombreux pays occidentaux. Ils se caractérisent souvent par une qualité nutritionnelle plus faible, mais aussi par la présence d’additifs alimentaires, de composés néoformés et de composés provenant des emballages et autres matériaux de contact.

Des études récentes ont montré des associations entre la consommation d’aliments ultra-transformés et un risque accru de dyslipidémies, de surpoids, d’obésité, et d’hypertension artérielle. Toutefois, aucune étude n’a porté sur le risque de cancer, alors que des expérimentations chez l’animal suggèrent de potentiels effets cancérogènes de plusieurs composants habituellement présents dans les aliments ultra-transformés.

Au total, 104 980 participants de la cohorte française NutriNet-Santé (suivis entre 2009 et 2017) ont été inclus. Les données alimentaires ont été recueillies à l’entrée dans l’étude à l’aide d’enregistrements de 24h répétés, conçus pour évaluer la consommation habituelle des participants pour 3300 aliments différents. Ceux-ci ont été classés en fonction de leur degré de transformation par la classification NOVA (voir encadré ci-dessous).

Au cours du suivi, 2 228 cas de cancers ont été diagnostiqués et validés. Une augmentation de 10% de la proportion d’aliments ultra-transformés dans le régime alimentaire s’est révélée être associée à une augmentation de plus de 10% des risques de développer un cancer au global et un cancer du sein en particulier. Ces résultats étaient significatifs après prise en compte d’un grand nombre de facteurs sociodémographiques et liés au mode de vie, et également en tenant compte de la qualité nutritionnelle de l’alimentation. Ceci suggère que la moins bonne qualité nutritionnelle globale des aliments ultra-transformés ne serait pas le seul facteur impliqué dans cette relation.

Ces résultats doivent être considérés comme une première piste d’investigation dans ce domaine et doivent être confirmés dans d’autres populations d’étude. Notamment, le lien de cause à effet reste à démontrer. De même, d’autres études sont nécessaires afin de mieux comprendre l’impact relatif des différentes dimensions de la transformation des aliments (composition nutritionnelle, additifs alimentaires, matériaux de contact et contaminants néoformés) dans ces relations.

Pour poursuivre ces travaux, l’équipe de recherche lance actuellement un nouveau programme sur les additifs alimentaires, dont l’objectif principal sera d’évaluer les expositions alimentaires usuelles à ces substances et d’étudier leurs effets potentiels sur la santé et la survenue de maladies chroniques. Ceci sera rendu possible grâce à une évaluation précise et répétée de l’exposition alimentaire dans la cohorte NutriNet-Santé (mais également des compléments alimentaires et des médicaments), incluant les marques et noms commerciaux des aliments industriels consommés. Ce dernier point est fondamental pour estimer de manière précise l’exposition aux additifs au niveau individuel étant donné la grande variabilité des compositions entre les marques. Le recrutement de nouveaux volontaires pour participer à l’étude NutriNet-Santé se poursuit. Il suffit pour cela de s’inscrire en ligne (www.etude-nutrinet-sante.fr) et de remplir des questionnaires, qui permettront aux chercheurs de faire progresser les connaissances sur les relations entre nutrition et santé et ainsi d’améliorer la prévention des maladies chroniques par notre alimentation.

 

Définition et exemples d’aliments ultra-transformés

La classification NOVA permet de catégoriser les aliments selon 4 groupes, en fonction de leur degré de transformation industrielle (aliments peu ou pas transformés, ingrédients culinaires, aliments transformés, aliments ultra-transformés). Cette étude portait sur le groupe des «aliments ultra-transformés», qui comprend par exemple les pains et brioches industriels, les barres chocolatées, les biscuits apéritifs, les sodas et boissons sucrées aromatisées, les nuggets de volaille et de poisson, les soupes instantanées, les plats cuisinés congelés ou prêts à consommer, et tous produits transformés avec ajout de conservateurs autre que le sel (nitrites par exemple), ainsi que les produits alimentaires principalement ou entièrement constitués de sucre, de matières grasses et d’autres substances non utilisées dans les préparations culinaires telles que les huiles hydrogénées et les amidons modifiés. Les procédés industriels comprennent par exemple l’hydrogénation, l’hydrolyse, l’extrusion, et le prétraitement par friture. Des colorants, émulsifiants, texturants, édulcorants et d’autres additifs sont souvent ajoutés à ces produits.

Exemples :

-Les compotes de fruits avec seulement du sucre ajouté sont considérées comme des «aliments transformés», tandis que les desserts aux fruits aromatisés avec du sucre ajouté, mais également des agents texturants et des colorants sont considérés comme des «aliments ultra-transformés».

-Les viandes rouges ou blanches salées sont considérées comme des «aliments transformés» alors que les viandes fumées et/ou avec des nitrites et des conservateurs ajoutés, comme les saucisses et le jambon, sont classées comme «aliments ultra-transformés».

-De même, les conserves de légumes uniquement salées sont considérées comme des «aliments transformés» alors que les légumes industriels cuits ou frits, marinés dans des sauces et/ou avec des arômes ou texturants ajoutés (comme les poêlées industrielles de légumes) sont considérés comme des «aliments ultra-transformés».

Source : Monteiro CA, Cannon G, Moubarac JC, Levy RB, Louzada MLC, Jaime PC. The UN Decade of Nutrition, the NOVA food classification and the trouble with ultra-processing. Public Health Nutr 2018;21:5-17. https://dx.doi.org/10.1017/S1368980017000234

Une nouvelle technique hybride d’imagerie médicale non invasive ultra performante

Posted on by Priscille Rivière

Actuellement en pleine ébullition, l’imagerie médicale pourrait bien avoir trouvé une technique inédite permettant d’observer de multiples facettes du vivant en temps réel et de manière non invasive. En effet, des équipes de chercheurs Inserm et CNRS au sein de l’Institut Langevin (ESPCI Paris – Université PSL / CNRS), de l’Accélérateur de Recherche Technologique (A.R.T. Inserm) en Ultrasons biomédicaux et du centre de recherche cardiovasculaire de Paris (Inserm / Université Paris Descartes) ont mis au point un nouvel instrument d’imagerie médicale associant la tomographie par émission de positons – « Pet-scan* » – avec l’imagerie ultrasonore ultrarapide, baptisé PETRUS pour Positron Emission Tomography Registered Ultrafast Sonography. Ces équipes ont obtenu des images en trois  dimensions où l’anatomie, le métabolisme, la fonctionnalité et même l’élasticité des organes sont parfaitement superposés. Ces travaux font la couverture de la revue Nature Biomedical Engineering le 6 Février.

Les chercheurs ont pu tester leur méthode à partir d’instruments commercialisés et assemblés sans modification majeure. Ils ont notamment imagé des tumeurs cancéreuses chez la souris, ou encore l’activité cardiaque chez le rat afin de tester la synchronisation des deux méthodes et la complémentarité des paramètres observés.  Parce qu’elle permet de visualiser simultanément plusieurs paramètres biologiques fondamentaux sous forme de cartes paramétriques quantitatives, cette nouvelle imagerie reflète encore plus finement la complexité de la topologie du vivant.

Cette technique totalement a-traumatique d’observation du vivant en temps réel offre de nombreuses perspectives : explorer le lien entre le métabolisme et la vascularisation d’organes comme le cœur, le rein ou encore le foie, suivre de manière plus précise l’effet des nouveaux traitements sur le cancer, caractériser les suites d’un infarctus, etc. Développée dans un contexte préclinique, PETRUS est une technologie performante aisément traduisible cliniquement pour la recherche biomédicale.

Figure 1: a : Le système PETRUS associe un tomographe à positons (TEP), un scanner X et un échographe ultrarapide. Le recalage entre les trois volumes d’images est assuré par micro positionneur motorisé. b : à gauche, cinétique du métabolisme glucidique obtenu par TEP après administration du désoxyfluoroglucose ; à droite, imagerie Doppler 3D ultrarapide (500 images par seconde) montrant la vascularisation tumorale. c : imagerie chez une souris montrant la topographie des signaux métabolique et vasculaire superposés; à gauche, vue cavalière d’une souris ; au centre et à droite, vue agrandie 3D et coupe d’une tumeur. Les échelles de couleur indiquées à gauche sont les mêmes pour les trois images. ©Provost J et al., Nature Biomedical Engineering

Figure 2 : Imagerie PETRUS thorax fermé d’un cœur du rat battant vue par son petit axe montrant l’anatomie cardiaque par échographie ultrarapide (en noir et blanc) et l’activité métabolique du myocarde en fin de diastole à gauche, en fin de systole au centre et à mi-diastole à droite. Notez la superposition parfaite du signal métabolique avec la paroi myocardique. Chaque image correspond au signal moyen pendant un dixième de la durée d’un cycle cardiaque. Echelle : 1 mm. ©Provost J et al., Nature Biomedical Engineering.

Ces travaux ont fait l’objet du dépôt d’une demande de brevepar Inserm Transfert

*Pet-Scan ou Tomographie par émission de Positons : imagerie médicale en 3D permettant d’imager en 3D l’activité métabolique ou moléculaire d’un organe, en s’appuyant sur le principe de la scintigraphie.

Horloge biologique : à chaque organe, son rythme

Posted on by Priscille Rivière

©Adobe Stock

Une équipe de chercheurs de l’Inserm dirigée par Howard Cooper (Unité Inserm 1208  » Institut cellule souche et cerveau ») en collaboration avec des collègues américains fournit pour la première fois une cartographie inédite de l’expression des gènes, organe par organe, et selon le moment de la journée ; un travail colossal commencé il y a dix ans et qui a nécessité deux ans d’analyse. Ces résultats publiés dans Science montrent combien il est important de tenir compte de l’horloge biologique pour administrer les médicaments au bon moment afin d’améliorer leur efficacité et d’en réduire les effets indésirables. Les chercheurs préparent désormais un atlas qui sera disponible pour l’ensemble de la communauté.

Environ deux tiers des gènes codant pour des protéines sont exprimés de façon cyclique au cours des 24 heures avec des pics en matinée et en début de soirée. Néanmoins, cette expression varie beaucoup d’un tissu à l’autre confirmant que, en plus de l’horloge centrale interne, chaque organe exprime sa propre horloge. Une équipe Inserm le prouve pour la première fois chez une espèce diurne et fournit une cartographie spatio-temporelle inédite de l’expression circadienne des gènes pour l’ensemble des organes. Ces travaux marquent une avancée majeure dans le domaine de la chronobiologie.

Jusque-là, les études destinées à explorer le rythme circadien dans les différents organes étaient menées principalement chez des animaux modèles comme la drosophile (travaux récompensés l’année dernière par le prix Nobel) et les espèces nocturnes, en particulier la souris. L’horloge circadienne étant principalement synchronisée par le cycle de lumière jour-nuit, il aurait été tentant d’inverser le cycle pour obtenir des données chez les animaux diurnes. Mais les rongeurs ne sont pas seulement en décalage de phase par rapport à l’homme, ils ont aussi un mode de vie très différent : un sommeil fragmenté de jour comme de nuit contre un sommeil plus consolidé pendant la nuit pour les diurnes ou encore une alimentation permanente pendant la phase d’éveil nocturne alors que les hommes prennent  des repas répartis de façon régulière. Autant de facteurs qui contribuent également à la synchronisation de l’horloge biologique. Il était donc temps de travailler chez des espèces plus proches de l’homme pour en savoir plus chez ce dernier.

Pour cela, les chercheurs ont analysés les ARNs de plus de 25 000 gènes de 64 organes et tissus, toutes les deux heures et pendant vingt-quatre heures, chez des primates non humains. Les organes principaux ont été passés au crible ainsi que différentes régions du cerveau. Au total, les chercheurs ont analysé 768 prélèvements. Un travail colossal commencé il y a dix ans et qui a nécessité deux ans d’analyse ! Pour chacun d’entre eux, ils ont recherché, quantifié et identifié les ARN présents dans les cellules. Ces ARN deviennent ensuite des protéines ou restent à l’état d’ARN avec des propriétés régulatrices sur d’autres molécules. C’est ce qu’on appelle le transcriptome.

 

80% des gènes réglés sur l’horloge biologique assurent les fonctions essentielles des cellules

Les auteurs ont constaté que 80% des gènes exprimés de façon cyclique, codent pour des protéines assurant des fonctions essentielles de la vie des cellules comme l’élimination des déchets, la réplication et la réparation de l’ADN, le métabolisme, etc. Mais, il existe une très grande diversité des transcriptomes, c’est-à-dire de l’ensemble des ARN, présents dans les cellules des différents échantillons au cours des 24 heures.

Le nombre de gènes exprimés de façon cyclique varie en nombre (environ 3000 dans la thyroïde ou le cortex préfrontal contre seulement 200 dans la moelle osseuse) et en nature : moins de 1% des gènes « rythmiques » dans un tissu le sont également dans les autres tissus. 

Même les treize gènes connus de l’horloge biologique, que les auteurs s’attendaient à retrouver de façon cyclique dans tous les échantillons, n’y sont finalement pas tous présents, pas dans les mêmes quantités ou pas au même moment. Les seuls points communs entre ces 64 tissus sont finalement les pics bien définis d’expression des gènes au cours de la journée : en fin de matinée et en début de soirée. Le premier, le plus important, survient entre 6 et 8 heures après le réveil avec plus de 11.000 gènes exprimés à ce moment-là dans l’organisme. Et le second moins intense voit environ 5000 gènes en action dans les tissus. Puis, les cellules sont quasiment au repos au cours de la nuit, particulièrement lors de la première partie de la nuit.

Ces résultats ont surpris les auteurs par l’ampleur de la rythmicité des organes du primate non humain et des applications possibles.  » Deux tiers des gènes codants fortement rythmés, c’est beaucoup plus que ce à quoi nous nous attendions » clarifie Howard Cooper, directeur de recherche Inserm au sein de l’équipe « Chronobiologie et Désordres Affectifs » de l’Unité Inserm 1208. « Mais surtout, 82% d’entre eux codent des protéines ciblées par des médicaments ou sont des cibles thérapeutiques pour de futurs traitements. Cela prouve combien il est important de tenir compte de l’horloge biologique pour administrer les médicaments au bon moment de la journée afin d’améliorer l’efficacité et de réduire les effets indésirables. Quelques experts travaillent sur ces questions, notamment dans le domaine du cancer, mais il faut à mon avis aller beaucoup plus loin. C’est pourquoi nous préparons un véritable atlas, sous forme de base de données consultable, pour permettre aux scientifiques du monde entier de connaitre enfin le profil d’expression de chaque gène dans les différents organes au cours de 24 heures « , précise le chercheur

Migraine : ces zones du cerveau que l’on croyait indolores

Posted on by Lea Roy

©Carson Arias – Unsplash

Aurait-on cru à tort depuis 70 ans que certaines zones du cerveau étaient insensibles à la douleur ? C’est ce que laissent penser les résultats d’une équipe de chercheurs de l’Inserm, du CHU de Nice, d’Université Côte d’Azur et de l’hôpital St Anne à Paris. En collectant des observations de douleurs brèves lors de chirurgies du cerveau sur patients éveillés, les chercheurs ont pu observer que certaines structures, jusqu’alors considérées comme indolores, étaient à l’origine de sensations douloureuses lorsqu’elles étaient stimulées mécaniquement. Ces observations, publiées prochainement dans la revue Brain, ouvrent de nouvelles pistes à explorer dans le traitement des maux de tête et de la migraine en particulier.

Depuis plus de 70 ans, il est communément admis que la sensibilité douloureuse intracrânienne est limitée à la dure-mère – l’enveloppe méningée la plus externe qui tapisse la voûte et la base du crâne – et à ses vaisseaux nourriciers. La pie-mère – la méninge la plus fine, qui tapisse les circonvolutions et sillons cérébraux – et ses vaisseaux nourriciers sont considérés comme insensibles à la douleur. Ce postulat permet aux neurochirurgiens de réaliser des chirurgies intracrâniennes (craniotomies) indolores sur des patients éveillés. Jusqu’à présent, ce principe conditionnait également les recherches concernant le traitement des maux de tête et notamment de la migraine.

Afin de mieux comprendre l’origine des maux de tête, des chercheurs de l’Inserm, du CHU de Nice et d’Université Côte d’Azur se sont intéressés à cette insensibilité supposée de la pie-mère et de ses vaisseaux nourriciers. Pour réaliser cette étude, ils ont mis à contribution de 2010 à 2017, 3 neurochirurgiens et 53 de leurs patients atteints de tumeurs cérébrales devant être extraites en craniotomie éveillée. Durant l’opération, les patients soumis aux stimulations mécaniques inhérentes à l’acte chirurgical, devaient indiquer quand et où ils ressentaient une douleur. Le chirurgien notait quant à lui les structures crâniennes dont la stimulation avait provoqué la douleur.

En moyenne, près de deux sensations douloureuses ont été rapportées par patient, toutes du même côté que celui du stimulus. La douleur, brève et aiguë, s’arrêtait dès la fin de la stimulation. Les chercheurs ont notamment constaté que les stimulations de la pie-mère et de ses vaisseaux nourriciers entraînaient une douleur, localisée la plupart du temps dans le territoire sensitif V1. Ce territoire innerve le front, les orbites, la cornée, les régions temporales supérieures et antérieures, la racine du nez ainsi que la muqueuse nasale.                      

 

 

©Denys Fontaine – Correspondance entre à droite, les zones stimulées de la pie-mère lors des chirurgies et à gauche, les zones où le patient indique avoir ressenti la douleur.

Ces observations contredisent la théorie admise jusqu’à présent et plaident en faveur d’une sensibilité à la douleur de la pie-mère et de ses vaisseaux nourriciers. Elles permettent également de suggérer que ces structures peuvent être impliquées dans les céphalées, au même titre que les autres structures crâniennes sensibles.

Pour des raisons éthiques et pratiques, il n’a pas été possible lors de cette étude d’explorer systématiquement les structures crâniennes apparues comme sensibles. Cependant, l’identification des récepteurs impliqués dans la détection des messages douloureux pourrait constituer un nouvel axe de recherche pour le traitement des céphalées et, notamment, de la migraine.

L’ingéniosité de l’homme à l’épreuve des malignes bactéries

Posted on by Priscille Rivière

Comment les bactéries font elles pour infecter notre organisme ? Quelles « armes » leur permettent de passer à travers les mailles du filet de notre système immunitaire ? C’est ce que tente de comprendre l’équipe de Thomas Henry chercheur à l’Inserm et ses collaborateurs du CNRS de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et de l’ENS de Lyon regroupés au sein du Centre international de recherche en infectiologie (CIRI). Dans un travail publié dans la revue Nature Communication les chercheurs se sont intéressés à un composant clé du mécanisme d’évasion des bactéries et trouvé chez l’homme, l’acteur majeur de leur détection.

Détecter la présence de l’ennemi est la première étape indispensable pour induire une réponse capable de le combattre. Au sein de l’organisme, c’est le rôle du système immunitaire. Celui-ci est confronté à différents types de pathogènes, et notamment aux bactéries qui usent de toutes les stratégies possibles et imaginables pour déjouer la surveillance du système immunitaire.

Normalement, au moment de l’invasion de l’organisme humain par les bactéries, c’est un des composants particulier de la paroi bactérienne – le LPS – qui les trahit et permet aux cellules humaines de reconnaitre et de déclencher une réponse immunitaire. Certaines bactéries échappent néanmoins plus souvent que d’autres au système immunitaire, et augmentent leur chance d’infecter l’organisme grâce à un LPS un peu plus discret.

Dans cette étude, les chercheurs se sont intéressés à une bactérie modèle, Francisella novicida, pour comprendre les mécanismes de défense de l’organisme contre les bactéries car pourvue de ce fameux « LPS discret ». Ces bactéries ont notamment la capacité de s’évader de l’intérieur des cellules de l’immunité innée (les macrophages) sensées les détruire.

L’organisation de l’évasion bactérienne

Normalement, l’arrivée de LPS dans le cytoplasme des macrophages est détectée et la réponse inflammatoire déclenchée, la mort de la cellule permettant de stopper la propagation du pathogène. En réalité, il s’agit d’une course permanente entre la multiplication de la bactérie et les systèmes de détection de la cellule hôte. Parmi les nombreux systèmes d’alarme dont dispose le macrophage, Aim2 a été identifié comme étant celui, chez la souris, capable de détecter l’arrivée de ces bactéries dans le cytoplasme. Mais impossible de reproduire le même résultat chez l’homme. Tout l’enjeu a été de comprendre dès lors, comment s’organise la riposte chez l’être humain.

L’organisation de la riposte : ensemble au bon moment !

Cette découverte explique aussi en partie pourquoi l’homme est plus susceptible que la souris au choc septique qui survient lorsque les bactéries envahissent le sang ou certains organes. La caspase 4 étant particulièrement sensible, les importantes quantités de LPS circulant dans le sang provoquent un emballement du système immunitaire avec des conséquences irréversibles pouvant conduire au décès. Malgré tout, la diversité des mécanismes de détection et leur redondance partielle, contribuent à ce que l’homme sorte le plus souvent vainqueur des rencontres avec des bactéries.

L’identification du fonctionnement de la caspase 4 et de ses cofacteurs représente une étape vers la mise en place de traitements anti-inflammatoires dans le choc septique.

[1] Inserm/CNRS/ENS Lyon/Université Claude Bernard Lyon 1

Légende photo :

Macrophage humain (noyau en bleu) infecté par Francisella novicida (en rouge). La bactérie s’est échappée du compartiment phago-lysosomal en blanc (un premier mécanisme de défense du macrophage) mais une autre protéine de défense GBP2 (en vert), détecte certaines bactéries et permet à la caspase-4 de déceler le LPS de Francisella et de mettre en place des réponses anti-bactériennes.

Sommet franco-britannique. Royaume Uni de Grande Bretagne et d’Irlande du Nord. La médecine génomique au cœur de l’accord porté par Aviesan

Posted on by Priscille Rivière

Devenir le système de soin et de recherche en génomique le plus avancé et compétitif au monde, telle est l’ambition affichée par l’Inserm, ses partenaires d’Aviesan et le Genomics England Ltd lors du sommet franco-britannique du 18 janvier 2018. Un accord a été signé par Yves Levy, Président-directeur général de l’Inserm, et président d’Aviesan en charge du plan gouvernemental France médecine génomique 2025, et Sir John Chisholm, président exécutif de Genomics England Ltd. Cette signature a eu lieu en présence du président de la République, Emmanuel Macron et de Mme Theresa May, Première ministre du Royaume-Uni.

La France et le Royaume-Uni partagent l’ambition de construire et d’exploiter le système de soin et de recherche en génomique le plus avancé et le plus compétitif au monde. Cet accord est fondé sur le partenariat entre les deux plans nationaux « 100.000 genomes » de Genomics England et France Médecine génomique 2025 porté par Aviesan.

Depuis la découverte de l’hélice d’ADN en 1953 qui a valu un prix Nobel à l’anglais Francis Crick jusqu’au développement de l’utilisation de la génomique en médecine, les deux nations sont des leaders internationaux incontestés en médecine génomique. Cela s’est traduit, de la recherche jusqu’au soin, par l’élaboration des deux plans UK genome et  France Médecine génomique 2025 d’Aviesan,  Aujourd’hui les deux pays portent les engagements publics les plus ambitieux et les plus importants au monde pour constituer les infrastructures, mobiliser les talents nécessaires, et ainsi proposer une offre de rang mondial en médecine génomique pour le 21e siècle.

En pratique, la France et le Royaume-Uni élaboreront dans le cadre de leurs plans nationaux, des approches communes pour garantir la standardisation et la mise à disposition des avancées technologiques les plus appropriées adaptées aux évolutions dans ce secteur.

En réunissant les forces, les efforts, et les infrastructures de recherche et de soin de chaque nation, l’accord permettra ainsi d’accélérer les développements et d’atteindre les objectifs définis.

« Cette vision commune et partagée de la génomique et de nos forces nationales représente une réelle opportunité pour accélérer les collaborations et entrer de plain-pied dans l’ère de la médecine génomique. Proposer aux patients des traitements sur mesure ne sera possible que grâce à une connaissance exhaustive du génome humain et en faisant appel à nos meilleurs talents scientifiques. » s’enthousiasme Yves Lévy, PDG de l’Inserm et président d’Aviesan.

Une vie de dengue : de nouvelles cibles antivirales identifiées pour combattre ce virus

Posted on by Priscille Rivière

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Le virus de la dengue – comme tous les autres virus- détourne à son profit de nombreuses fonctions de la cellule hôte pour accomplir son cycle infectieux. Des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Paris Diderot viennent d’identifier, pour la première fois, l’ensemble des facteurs cellulaires qui interagissent avec le virus au cours de sa réplication. En apportant la preuve de concept qu’il est possible d’inhiber certaines de ces molécules, les scientifiques ouvrent la voie à la possibilité de nouvelles thérapies antivirales contre la dengue mais aussi contre d’autres virus de la même famille tels que le virus ZIKA ou celui du Nil occidental.

Ces travaux sont publiés dans la revue Cell Reports.

Le virus de la dengue est un problème de santé public majeur qui touche des millions de personnes dans le monde et pour lequel aucun traitement antiviral n’est disponible. Le seul vaccin disponible aujourd’hui, n’est recommandé par l’OMS que dans les contextes géographiques (nationaux ou infranationaux) de forte endémicité et pour les personnes ayant déjà été infectées au moins une fois. Le virus provoque dans l’organisme des affections souvent bénignes allant de fièvres légères à modérées mais peut aussi entrainer des fièvres hémorragiques qui peuvent s’avérer fatales notamment pour les enfants.

Le génome du virus de la dengue est une molécule d’ARN qui code pour 3 protéines structurales formant la particule virale ainsi que pour 7 protéines dites non-structurales (NS). Ces dernières assurent d’une part la réplication du virus dans l’organisme hôte et, d’autre part, le contrôle de la réponse immunitaire antivirale de celui-ci. Ces deux fonctions sont essentielles à la survie du virus dans l’organisme infecté.

Au cours du cycle infectieux, les protéines NS s’assemblent et recrutent des facteurs cellulaires encore mal connus pour former un complexe de réplication essentiel à l’amplification du génome viral. La compréhension de cette étape cruciale dans la vie du virus est primordiale si les chercheurs veulent trouver des stratégies pour endiguer l’infection.

En utilisant des mini-génomes modifiés du virus de la dengue, l’équipe d’Ali Amara du laboratoire « Pathologie et virologie moléculaire » (Inserm, CNRS, Université Paris Diderot), en collaboration avec le Dr Pierre-Olivier Vidalain du Laboratoire de chimie et biochimie pharmacologiques et toxicologiques (Université Paris Descartes, CNRS), a réussi à purifier et à analyser la composition protéique du complexe de réplication du virus de la dengue. Ce travail a permis d’identifier tout un réseau de facteurs cellulaires interagissant avec les protéines NS lors du cycle infectieux. Certains agissent comme des facteurs de restriction du virus alors que d’autres sont essentiels à sa réplication.

Les chercheurs ont également apporté la preuve de concept que ces interactions, entre le virus et la cellule hôte, sont des cibles potentielles pour des thérapies antivirales nouvelles. Pour cela, ils ont d’abord montré que le complexe cellulaire OST, qui assure normalement le transfert de motifs sucrés sur les protéines cellulaires, est aussi détourné par le virus pour servir à certaines de ses propres protéines. Les scientifiques ont ensuite décrit qu’un inhibiteur de l’activité du complexe OST, le NGI-1 empêche la glycosylation de certaines protéines virales et inhibe fortement la réplication du virus de la dengue ainsi que la sécrétion de la virotoxine NS1 qui est un marqueur précoce des formes sévères de la maladie. Ils ont également démontré que ces résultats sont transposables à d’autres flavivirus pathogènes tels que le virus ZIKA et le virus du Nil occidental.

L’horloge biologique, un allié de taille dans la lutte contre les maladies inflammatoires ?

Posted on by Lea Roy

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Et si la manifestation et la gravité de certaines maladies inflammatoires dépendaient de l’heure qu’il est ? C’est sur cette hypothèse qu’ont travaillé des chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille et de l’Université de Lille[1], après avoir observé que la gravité et la mortalité de l’hépatite fulminante dépendaient du moment de la journée auquel la pathologie était induite. Leur étude, effectuée sur des souris et sur des cellules humaines, montre que  l’action anti-inflammatoire d’une protéine de l’horloge biologique permettrait de prévenir l’apparition de l’hépatite fulminante, d’en atténuer les symptômes et d’augmenter le taux de survie.

Ces travaux sont publiés dans la revue Gastroenterology.

L’hépatite fulminante est une maladie grave, qui provoque chez le patient une dégradation rapide des tissus et du fonctionnement du foie, associée à des troubles de la coagulation sanguine et à des dégâts cérébraux irrémédiables. Bien que l’hépatite fulminante puisse être provoquée par différents facteurs, le surdosage en médicaments contenant du paracétamol, demeure la cause principale de son apparition. L’accumulation de paracétamol dans l’organisme peut provoquer un stress cellulaire, qui va entraîner une réponse anormale du système immunitaire. Cette dernière se traduit par une inflammation excessive, menant à la mort des cellules hépatiques et à la destruction du foie. Jusqu’à aujourd’hui, aucun traitement spécifique de l’hépatite fulminante n’a été identifié et la seule solution reste une greffe de foie dans les 24 heures suivant l’apparition des symptômes. Les chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille et de l’Université de Lille, se sont intéressés aux mécanismes sous-jacents à l’inflammation dans le cas particulier de l’hépatite fulminante, afin d’identifier de possibles pistes médicamenteuses.

Partant de l’observation que les fonctions immunitaires varient durant la journée, les chercheurs se sont intéressés à une protéine de l’horloge biologique : Rev-erbα et à son implication potentielle dans la régulation de l’inflammation lors d’une hépatite fulminante. Cette protéine cible notamment les tissus adipeux, les cellules du foie, des muscles squelettiques et du cerveau. Elle joue un rôle majeur dans le développement et la régulation de leur rythme circadien, c’est-à-dire de la répétition de leur cycle biologique toutes les 24 heures.

Ces nouveaux travaux, réalisés sur les souris et sur des cellules humaines du système immunitaire, ont permis de mettre en évidence que le phénomène inflammatoire suit également un rythme circadien.

Les chercheurs ont aussi pu observer que l’injection d’une molécule augmentant l’action de Rev-erbα diminuait la réaction inflammatoire responsable de la mort des cellules du foie lors de l’hépatite fulminante. Les souris qui ont reçu le traitement activant Rev-erbα, montraient des formes moins sévères de la maladie ainsi qu’un taux de survie plus élevé.

Les mêmes résultats ayant été observés in vitro sur les cellules humaines, ces données offrent des pistes à explorer pour l’élaboration potentielle d’un traitement contre l’hépatite fulminante aiguë ou permettant de ralentir l’évolution des symptômes pour les patients en attente de greffe.

L’hépatite fulminante n’est pas la seule pathologie dans laquelle intervient le mécanisme moléculaire circadien inhibé par Rev-erbα. D’autres pathologies comme la péritonite, le diabète ou encore l’athérosclérose, présentent un dérèglement similaire de la réaction inflammatoire causée par l’accumulation anormale de toxiques dans l’organisme. Hélène Duez, chercheuse à l’Inserm souligne que « Les résultats de cette étude pourraient ouvrir de nouvelles perspectives dans la prévention de ces pathologies. Ils offrent également des pistes inédites pour les chercheurs, notamment sur de potentielles améliorations de la qualité de vie et de la longévité des patients atteints par des maladies inflammatoires chroniques. »

[1] Unité Mixte de Recherche 1011 récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète (Inserm, Institut Pasteur de Lille, Université de Lille)

Attention à la prise soutenue d’ibuprofène chez l’homme

Posted on by Priscille Rivière

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Une étude récente menée par des chercheurs de l’Inserm au sein de l’Irset[1] montre que la prise soutenue d’ibuprofène induit chez de jeunes hommes sportifs un déséquilibre hormonal habituellement rencontré chez l’homme âgé et appelé « hypogonadisme compensé ». Cette situation résulte des effets négatifs de l’ibuprofène sur la production de testostérone, et sur la production de deux autres hormones testiculaires. Ces résultats sont publiés dans Proceedings of the National Academy of Sciences.

L’ibuprofène, que l’on peut acheter sans ordonnance, est un des médicaments les plus consommés dans la population. Cet antalgique anti-inflammatoire est utilisé notamment dans le cas de maux de tête et de dents, de douleurs chroniques, d’états grippaux, de fièvre, ainsi que dans le cadre de certaines maladies rhumatismales. En outre, de nombreuses études indiquent que l’ibuprofène est utilisé massivement par les athlètes, souvent en automédication ou sous la pression de leur entourage professionnel. Cette nouvelle étude de chercheurs de l’Inserm, qui ont déjà montré les effets délétères potentiels de l’aspirine et du paracétamol sur le testicule adulte humain[2] et de l’ibuprofène sur le développement testiculaire pendant la grossesse[3], avec l’appui des collègues du CHU de Rennes, de David Møberg Kristensen et ses collègues danois, et de chercheurs du LABERCA de Nantes, articule de façon jusqu’alors inédite :

– Un essai clinique impliquant 31 hommes volontaires sportifs âgés de 18 à 35 ans dont la moitié a pris de l’ibuprofène;

– Des cultures de fragments de testicules humains exposés à l’ibuprofène et issus de prélèvements liés à des actions thérapeutiques ou au don d’organe;

– Et des cultures d’une lignée immortalisée de cellules humaines.

Les conclusions de l’essai clinique montrent que, lorsque les hommes ont été exposés à l’ibuprofène, les niveaux d’hormone hypophysaire appelée l’hormone lutéinisante (LH) s’élèvent fortement, cette hormone jouant un rôle clé dans le contrôle de la production de testostérone. Cette élévation s’avère résulter d’effets négatifs directs de l’ibuprofène sur l’expression des gènes codant pour plusieurs enzymes responsables de la stéroïdogenèse dont la testostérone est issue.

De plus, grâce aux travaux menés ex vivo et in vitro, des effets directs sur la production de testostérone ont pu être mis en avant. L’ibuprofène s’avère inhiber une hormone produite par les cellules de Sertoli – l’inhibine B – qui est responsable de la régulation de l’hormone folliculo-stimulante (FSH).

En outre, la production d’hormone anti-mullérienne par les cellules de Sertoli est elle aussi inhibée, tant chez les volontaires exposés à l’ibuprofène, que dans les cultures de fragments de testicules humains.

Enfin, la production des prostaglandines testiculaires est bloquée par l’ibuprofène lors des tests menés ex vivo et in vitro.

Au total, cette étude démontre que la prise prolongée à des doses importantes d’ibuprofène (1200 mg/jour pendant 6 semaines) exerce chez les jeunes hommes des effets perturbateurs endocriniens sévères conduisant à un état appelé « hypogonadisme compensé ». Cet état habituellement rencontré chez environ 10% des hommes âgés, est généralement associé à des risques accrus pour la santé reproductive, comme pour la santé en général.

Pour Bernard Jégou, directeur de recherche à l’Inserm et directeur de la recherche de l’école des hautes études en santé publique, qui est le coordinateur de cette étude, ainsi que pour Christèle Desdoits-Lethimonier, ingénieure de recherche de l’université de Rennes 1, qui est co-première auteure, les conclusions de ce travail sont à prendre au sérieux :  » il existe des sous-populations d’hommes qui prennent de façon continue de l’ibuprofène, notamment  des hommes ne souffrant d’aucune maladie chronique comme des athlètes de haut niveau. Si cet état d’hypogonadisme compensé s’installe, le risque pour eux est d’accroître les risques déjà liés à ce médicament, mais aussi d’altérer leur condition physique (muscles et os), d’hypothéquer leur santé reproductive et même psychologique. »

[1]  Irset : Institut de recherche en santé environnement, santé et travail

[2] Albert O, Desdoits-Lethimonier C, Lesne L, Legrand A, Guille F, Bensalah K, Dejucq-Rainsford N, Jegou B (2013) Paracetamol, aspirin and indomethacin display endocrine disrupting properties in the adult human testis in vitro. Hum Reprod 28(7):1890–1898.

[3] https://presse.inserm.fr/attention-a-la-prise-dibuprofene-pendant-la-grossesse/27524/

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