Nous ne sommes pas tous égaux face à la prise de poids et à l’obésité. En effet, en fonction de notre métabolisme, de la prise de médicaments etc., certaines personnes réagissent mieux et éliminent plus vite les excès que d’autres. Des chercheurs de l’Inserm (Unité Inserm 1138 Centre de recherche des cordeliers) en lien avec des scientifiques de l’Imperial College de Londres, viennent de montrer, chez la souris, que la composition du microbiote intestinal peut prédire la façon dont l’organisme va répondre à une alimentation déséquilibrée, rendant l’animal plus à risque de devenir obèse, ou de développer des affections comme le diabète ou les maladies cardio-vasculaires.

Ces travaux sont publiés dans Cell Reports

Les régimes riches en graisses constituent un facteur majeur favorisant l’obésité et les affections qui l’accompagnent, notamment le diabète et les maladies cardio-vasculaires Cependant, les preuves recueillies au cours de précédentes études suggèrent que différentes personnes consommant le même régime riche en graisses obtiennent des résultats différents, rendant difficile la définition d’un « régime sain » universel.

De précédentes recherches ont montré que des centaines d’espèces de bactéries présentes dans notre intestin agissent avec nos propres cellules pour assumer un certain nombre de rôles, et que ce microbiote pouvait être façonné par ce que nous mangeons ou par les médicaments que nous prenons, par exemple les antibiotiques.

Dans cette dernière étude, publiée dans la revue Cell Reports, les chercheurs de l’Inserm et de l’Imperial College ont utilisé des souris génétiquement similaires pour souligner le rôle que jouent les bactéries intestinales sur la manière dont l’organisme répond aux changements d’alimentation et son impact sur la santé.

Avant que les animaux ne changent de régime, les composés produits par leurs bactéries intestinales ont été recherchés dans leur urine par spectroscopie à résonance magnétique, ce qui a donné aux souris un profil de signature chimique, généré par les métabolites de leurs microbiotes.

L’équipe a observé que, lorsque les souris ont ensuite toutes reçu le même régime riche en graisses, elles ont montré différentes adaptations. Certains animaux prenaient plus de poids que d’autres, ou devenaient moins tolérants au glucose – l’un des signes d’alerte précoce du diabète.

L’analyse a révélé que les principales signatures chimiques dans leur urine permettaient de prévoir certains résultats, notamment des changements de comportement, le gain de poids et la tolérance au glucose. Un composé en particulier, le triméthylamine-N-oxyde (TMAO), s’est avéré en mesure de prévoir la tolérance au glucose.

Ces signatures chimiques importantes permettent donc de prévoir de manière précise comment les animaux répondraient à un régime riche en graisses s’ils le recevaient.

D’après ces chercheurs, ces résultats apportent des informations essentielles sur la manière dont le microbiote – l’écosystème des bactéries vivant dans notre tractus digestif – contribue à façonner notre santé, et pourraient conduire à proposer aux patients des régimes personnalisés sur la base de la constitution de leur flore intestinale.

« Nous savons que notre environnement et notre patrimoine génétique peuvent influencer le risque d’obésité et de maladies, mais les effets de ces communautés de bactéries vivant à l’intérieur de notre organisme sont moins bien connus », explique Marc Emmanuel Dumas, du Département de chirurgie et de cancérologie à l’Imperial College, qui a dirigé l’étude. « En utilisant un groupe de souris présentant le même patrimoine génétique, nous avons été en mesure de mettre en évidence la variabilité chez les animaux soumis à un régime riche en graisses».

« Cette étude montre que la valeur d’un régime alimentaire est déterminée non seulement par vos gènes, mais également par les gènes du microbiote intestinal.»« Lorsque celui-ci se développe précocement au cours de la vie, nous commençons avec très peu de germes, et nous acquérons davantage de bactéries de notre environnement au fur et à mesure du développement. Cela signifie que de petites différences dans l’environnement local peuvent entraîner une grande diversité dans le microbiote ».explique Dominique Gauguier, directeur de recherche Inserm.

Ces résultats feront l’objet d’une investigation complémentaire dans le cadre d’une large étude clinique (déjà démarrée) menée chez 2 000 patients, dont les détails relatifs à leur style de vie, leur régime alimentaire, leur traitement médicamenteux et d’autres facteurs, ainsi que leur microbiote ont été caractérisés. En regroupant l’ensemble de ces données, et en s’appuyant sur les résultats précédents, il sera possible de révéler comment les personnes réagissent à différents régimes alimentaires, et comment leur microbiome influence les résultats.

Selon les chercheurs, l’espoir est qu’à l’avenir un profil de patient puisse être défini à partir d’échantillons urinaires et sanguins, et utilisé pour prévoir à quel régime alimentaire il répondra le mieux.

 « Ces résultats ouvrent des perspectives extrêmement prometteuses sur la conception de régimes alimentaires personnalisés et sur l’exploitation de nos bactéries intestinales pour favoriser une meilleure santé » conclut Dominique Gauguier.

Dans une étude publiée ce jour dans la revue EMBO Molecular Medicine1, l’équipe dirigée par le Professeur Nicolas Lévy identifie le mécanisme lié à l’accumulation de la progérine, protéine toxique produite au cours du vieillissement, et démontre le potentiel thérapeutique d’une nouvelle molécule – MG132 – pour traiter la progeria, un syndrome rare de vieillissement prématuré et accéléré. Nicolas Lévy et son équipe ont démontré la capacité de cette molécule à diminuer considérablement la production de progérine et à la dégrader simultanément. Au-delà de son utilisation pour lutter contre la Progeria, cette molécule comme d’autres composés de la même famille, sont en cours d’évaluation pour le traitement d’autres maladies rares comme de maladies plus fréquentes et en particulier certains cancers.

 Ces travaux soutenus par Aix-Marseille Université, la fondation A*Midex, l’Inserm et l’AFM-Téléthon ouvrent la voie vers un essai thérapeutique et le développement de composés destinés à lutter contre les effets du vieillissement accéléré et physiologique.

La progeria de Hutchinson Gilford (HGPS) est une maladie génétique extrêmement rare et sévère qui provoque un vieillissement très précoce et accéléré des enfants. Bien qu’épargnant les fonctions cérébrales, elle évolue vers un vieillissement de la majorité des organes, les conséquences les plus dramatiques étant observés au niveau de la peau, du tissu adipeux, du système cardiovasculaire et des os. Constamment fatale, le décès survient généralement autour de l’âge de 13 ans. Cette maladie, qui concerne 1 naissance sur 10 à 20 millions dans le  monde,  est  causée  par   une mutation du gène LMNA et induit la production et l’accumulation dans le noyau cellulaire, d’une protéine toxique, la progérine. Celle-ci induit des dysfonctionnements cellulaires graves  (cassures  de  l’ADN   non réparées, défauts de prolifération et différenciation cellulaire, …). La progeria est ainsi un modèle unique pour comprendre des mécanismes majeurs du vieillissement naturel. Depuis 2003, Nicolas Lévy et son équipe ont identifié le gène et le mécanisme de la progeria et d’autres maladies du vieillissement, développé des approches thérapeutiques et conduit le premier essai européen chez 12 enfants atteints de la maladie.

Dans l’étude publiée ce jour, l’équipe de Nicolas Lévy – UMR_S 910, Aix-Marseille Université/Inserm – a identifié le mécanisme par lequel la progérine s’accumule sans être dégradée et a identifié une famille de molécules permettant non seulement une très forte diminution de sa production initiale mais aussi son élimination simultanée. Ces travaux, menés à partir de cellules d’enfants progeria et du modèle de souris développé au sein de cette même équipe, ouvrent la voie à un essai clinique pour la progeria et d’autres maladies graves  avec vieillissement accéléré. Ils seront également exploités afin de définir le potentiel de chaque molécule de la famille identifiée, dans le cadre de maladies génétiques rares, de certains cancers, comme au cours du vieillissement naturel. Pour le Dr. Karim Harhouri, premier auteur de l’étude, « ces 5 années de travail nous ont permis de découvrir le véritable mécanisme par lequel la progerine s’accumule sans pouvoir être dégradée, ainsi qu’une classe de molécules jusque-là inexploitées dont le potentiel thérapeutique semble majeur ».

« Ces travaux s’inscrivent dans la droite ligne de nos recherches dans le domaine des maladies génétiques rares, visant toujours à traduire la connaissance de mécanismes fondamentaux, en traitements aussi efficaces que possibles pour nos malades. Ceci ne peut être obtenu que grâce à la convergence de talents, de métiers, d’expertises afin de servir une ambition commune, celle de multiplier les traitements efficaces pour nos malades tout en réduisant le temps d’accès; c’est vers cette philosophie d’une recherche intégrée aux problématiques de soin que nous devons tendre et nous la défendons avec la création de l’institut GIPTIS* », explique pour sa part Nicolas Lévy, responsable de l’étude et porteur de l’Institut GIPTIS* qui devrait ouvrir en 2020 à Marseille.

Ces travaux ont fait l’objet d’un dépôt de brevet – WO2016/113357 – dont Aix-Marseille Université, l’Inserm, l’AFM-Téléthon, le CNRS et la biotech ProGeLife** sont co-propriétaires.

*GIPTIS : Genetics Institute for Patients Therapies Innovation and Science (www.giptis.com)

** www.progelife.com