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Étiquette : Communiqué

Un test sanguin développé pour détecter une maladie rare neurologique

Posted on by Priscille Rivière

Groupe sanguin

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Des équipes de l’AP-HP en collaboration avec des chercheurs de l’ICM (Inserm/CNRS/UPMC), et la start-up Metafora Biosystems, issue du CNRS, viennent de développer un test de diagnostic sanguin d’une maladie neurologique rare mais traitable, la maladie de De Vivo.

Il a été testé sur 30 patients atteints de cette maladie qui induit des déficits neurologiques tels qu’une épilepsie ou des troubles de la marche par exemple.

Le nouveau test[1], dont les résultats sont publiés dans la revue Annals of Neurology, permettra d’identifier rapidement (en moins de 48h) et facilement les enfants et les adultes touchés comparativement aux tests diagnostiques actuels qui reposent sur un geste invasif, la ponction lombaire ou des analyses ADN complexes.

La maladie de De Vivo ou syndrome du déficit en transporteur cérébral de glucose de type 1 (GLUT-1) se caractérise le plus souvent par un retard du développement, une épilepsie et/ou des troubles moteurs chez l’enfant. Des formes frustres[2] ont été décrites chez les enfants (accès de mouvements anormaux) mais aussi les adultes. On estime, sur la base d’une prévalence estimée à 1/83 000 dans la population danoise, à 800 le nombre de patients en France[3], dont un peu plus d’une centaine serait diagnostiquée. Dès lors qu’ils sont diagnostiqués, les patients peuvent bénéficier de traitements métaboliques qui diminuent les symptômes.

Le Dr Fanny Mochel à l’hôpital Pitié-Salpêtrière AP-HP, en lien avec les équipes de plusieurs hôpitaux de l’AP-HP (Bichat, Raymond-Poincaré et Robert-Debré) et de l’Institut du cerveau et de la moelle épinière (Inserm/CNRS/UPMC), ont développé avec la start-up Metafora Biosystems, un test de diagnostic sanguin simple et rapide (moins de 48h) de la maladie de De Vivo. Le diagnostic actuel est contraignant puisqu’il repose sur un geste invasif, la ponction lombaire, et des analyses génétiques complexes.

Dans cette étude, les prélèvements sanguins de 30 patients atteints de la maladie avec des profils différents, en fonction de l’âge et des symptômes, ont été analysés. Comparés à 346 prélèvements d’individus témoins, les résultats montrent que le test est significativement concluant avec 78% de diagnostic, incluant des patients pour lesquels les analyses génétiques n’avaient pas permis d’établir le diagnostic.

Forts de ces résultats, les chercheurs recommandent l’utilisation de ce test en routine clinique dans tous les services de neuropédiatrie et de neurologie. Ils suggèrent que la simplicité de ce nouveau test devrait augmenter le nombre de patients identifiés en France.

Grâce à ce nouveau test sanguin innovant, la maladie va pouvoir être recherchée chez tout patient présentant une déficience intellectuelle et/ou une épilepsie et/ou un trouble de la marche. Les traitements que l’on peut mettre en œuvre améliorent considérablement les symptômes, avec par exemple la disparition des crises d’épilepsie, et sont d’autant efficaces qu’ils sont débutés tôt, d’où l’importance d’un diagnostic précoce.

[1]  Protégé par le brevet CNRS WO2004/096841.

[2] Quand les patients ne présentent pas tous les symptômes caractéristiques d’une maladie ou que ces symptômes sont légers.

[3] [1] Larsen J, et al. The role of SLC2A1 mutations in myoclonic astatic epilepsy and absence epilepsy, and the estimated frequency of GLUT1 deficiency syndrome. Epilepsia. 2015 Dec;56(12):e203-8.

On a tous en nous quelque chose de Néandertal, sauf…

Posted on by Priscille Rivière

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Une étude menée par des chercheurs de l’Inserm au sein de l’Irset « Institut de recherche en santé, environnement et travail »[1] montre que la sélection naturelle a « purgé » de notre organisme l’essentiel des traces de nos lointains cousins Néandertal et Dénisovien dans les gènes responsables du brassage génétique indispensable à la reproduction. Les chercheurs démontrent, en effet, que les gènes exprimés au cours de la méiose dans les cellules à l’origine des gamètes sexuels sont fortement dépourvus de variations génétiques d’origine néandertalienne issues du croisement entre Homo sapiens et Homo neandertalis. Ces résultats sont publiés dans Molecular Biology and Evolution.

Une question taraude les paléontologues depuis des décennies concernant les cousins de l’Homme moderne aujourd’hui disparus, les hommes de Néandertal et de Dénisova : Quelle a été la nature des interactions entre l’Homme moderne et les autres espèces du genre Homo aujourd’hui éteintes ?

En effet, il y a des centaines de milliers d’années, les migrations humaines de l’Afrique vers les autres continents se sont succédé, ce qui a conduit à la coexistence en Eurasie d’Homo sapiens avec diverses autres espèces du genre Homo aujourd’hui disparues. En 2014, le séquençage du génome d’un Néandertalien a été rendu possible par la découverte de fragments d’os dans lesquels il restait de l’ADN. L’émergence très récente de la paléogénomique a permis d’établir que 1 à 3% du génome des Eurasiens actuels sont hérités des néandertaliens, alors que 3 à 6% du génome des Océaniens sont hérités d’un autre cousin ancestral, les dénisoviens. Les femmes et les hommes qui peuplent la planète aujourd’hui sont issus de ces nombreux métissages fondamentaux qui ont permis l’expansion des populations humaines grâce à l’acquisition de caractères favorables aux adaptations climatiques et environnementales.

Toutefois, une particularité étonnante est récemment apparue : les variations génétiques héritées des métissages avec ces espèces disparues ne sont pas réparties de manière égale sur les chromosomes. C’est ainsi que l’équipe du Pr. David Reich a démontré que ces variations génétiques « archaïques » étaient très peu présentes sur les gènes exprimés spécifiquement dans le testicule de l’Homme moderne.

D’où la question clef adressée dans leur étude par les chercheurs rennais : au sein du testicule et de l’ovaire, à quelles fonctions précises sont assignés ces gènes appauvris en variations génétiques néandertaliennes et dénisoviennes ?

C’est pour répondre à cette question que les chercheurs de l’Inserm ont comparé les gènes présents dans les différents types cellulaires du testicule (cellules de la lignée germinale, cellules de Sertoli, cellules de Leydig etc.).

Les résultats obtenus montrent que seuls les gènes exprimés spécifiquement lors du processus à l’origine du brassage génétique, appelé méiose, sont très fortement appauvris en allèles ancestraux d’origine néandertalienne et dénisovienne. Les conclusions se sont avérées identiques lors de l’étude des cellules germinales présentes dans les ovaires fœtaux humains. La méiose étant un processus unique et fondamental de la spermatogenèse et de l’oogenèse, la sélection naturelle a donc « purgé » de notre patrimoine génétique les variations génétiques qui auraient pu nuire à son bon déroulement et donc s’avérer délétères pour la perpétuation de notre espèce.

Pour Frédéric Chalmel et Bernard Jégou, les coordinateurs de cette étude, celle-ci indique que « bien que le brassage génétique entre les Hommes modernes et ces hominines disparus nous ait permis d’acquérir de nouveaux traits adaptatifs importants pour notre survie, elle a probablement eu un impact négatif sur la fertilité des premiers hybrides. C’est sûrement pourquoi, les gènes impliqués dans la méiose, un processus biologique particulièrement sensible, ont été purgés de variations génétiques archaïques. Ce travail est la première étude de paléo-fertilité et est susceptible de révéler des processus évolutifs impliqués dans certains cas d’infertilités rencontrés de nos jours ».

[1] Institut de recherche en santé, environnement et travail ; Inserm ; Ecole des hautes études en santé publique, Université de Rennes 1.

Le principal composant du sirop contre la toux efficace en cas d’AVC

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cerveau avc apprentissage

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Des chercheurs de l’Unité Inserm 1237 « Physiopathologie et imagerie des maladies neurologiques » (Inserm/ UNICAEN) dirigée par Denis Vivien, ont démontré que la N-acétylcystéine (Mucomyst®, Exomuc®, Fluimucyl®…), utilisée habituellement comme traitement pour favoriser l’expulsion du mucus par les voies aériennes, était également capable de déboucher les artères obstruées par un caillot sanguin. Cette étude coordonnée par Maxime Gauberti et Sara Martinez de Lizarrondo, ouvre la voie à une nouvelle stratégie de traitement des accidents vasculaires cérébraux. Les travaux ont été publiés en mai dans Circulation.

L’obstruction d’une artère par un caillot sanguin est la première cause de mortalité dans le monde. Appelée thrombose, elle entraîne des accidents vasculaires cérébraux (AVC) ischémiques (manque d’apport en oxygène et en nutriments), des infarctus du myocarde et ischémies de membre. Lorsque la thrombose survient, il s’agit d’une urgence thérapeutique : il faut détruire le caillot au plus vite afin de rétablir le flux sanguin et éviter des dommages irréversibles.

La N-acétylcystéine (vendue sous les noms Mucomyst®, Exomuc® ou Fluimucil®) est un médicament très largement utilisé comme mucolytique : elle permet de fluidifier les sécrétions bronchiques et de favoriser l’expectoration. Son mécanisme d’action est très simple : la N-acétylcystéine casse les liaisons moléculaires entre les protéines de mucine (le principal constituant du mucus). Ce faisant, les macromolécules de mucine sont découpées en fragment plus petits, rendant le mucus plus fluide et plus facile à expectorer.

De manière intéressante, la mucine du mucus pulmonaire n’est pas la seule protéine du corps humain à former des liaisons moléculaires. Au niveau des vaisseaux sanguins, on retrouve ce même type de liaisons, aboutissant à la formation de thrombose. Dans ce cas ce n’est pas la mucine mais le facteur de von Willebrand, qui est la protéine possédant la capacité de provoquer l’agrégation des plaquettes et la formation des caillots sanguins.

Ainsi, les chercheurs de l’Unité Inserm 1237 (en collaboration avec des chercheurs de l’Unité Inserm 1176 et l’Université de Pennsylvanie) ont démontré que l’injection intraveineuse de N-acétylcystéine permet de fragmenter les caillots sanguins et débouche ainsi les artères. Dans plusieurs modèles d’AVC ischémiques, la N-acétylcystéine est même bien plus efficace que les traitements actuellement disponibles.

Selon les auteurs de ces travaux, « la N-acétylcystéine est un traitement à bas coût, déjà utilisé dans le monde entier comme médicament contre la toux, la démonstration de ses effets thrombolytiques pourrait avoir de très larges applications pour la prise en charge des patients atteints d’AVC ischémiques ou d’infarctus du myocarde. Nous souhaitons œuvrer dans ce sens et démarrer le plus rapidement possible un essai clinique. ».

Ces travaux ont été réalisés avec le soutien de la Fondation pour la Recherche sur les AVC.

Arrêts cardiaques : augmentation de la survie grâce à un système de circulation extracorporelle

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Emergency medical service

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Des équipes pluridisciplinaires de l’AP-HP (Samu 75 et Hôpital européen Georges-Pompidou), de l’Inserm, de l’Université Paris-Descartes et de la Brigade des Sapeurs-Pompiers de Paris, ont comparé à Paris, entre novembre 2011 et décembre 2015, deux modes de prise en charge par circulation extracorporelle de patients victimes d’un arrêt cardiaque réfractaire (c’est à dire sans reprise spontanée de la circulation après 30 minutes de réanimation). Les résultats de cette étude incluant 156 patients et publiée sur le site de la revue Resuscitation le 14 avril 2017, montrent qu’une stratégie agressive augmente de manière significative la survie du patient à la sortie de réanimation avec un pronostic neurologique favorable.  Il s’agit de la plus grande cohorte étudiée en Europe et Etats-Unis.

Chaque année, environ 50 000 adultes en France décèdent d’arrêt cardiaque, mortel en quelques minutes sans prise en charge. Aujourd’hui, moins de 5% des victimes d’arrêt cardiaque réfractaire survivent, d’où l’importance d’une prise en charge précoce et adaptée.

La pose de circulation extracorporelle (ECPR) est réalisée aujourd’hui en pré-hospitalier par les équipes du SAMU75 – AP-HP en Ile de France, en cas d’arrêt cardiaque réfractaire chez un patient ayant un espoir de récupération neurologique. Ces patients sont sélectionnés suivant un algorithme très précis. Par exemple, ils ont bénéficié d’un massage cardiaque immédiat et présentent des signes de vie (mouvements, respiration… ) malgré l’absence de reprise d’une activité cardiaque. En cas d’indication à une circulation extracorporelle, elle doit être en place dans les 60 minutes suivant l’arrêt cardiaque.

La circulation extracorporelle vient alors remplacer le cœur défaillant et les poumons du patient. Habituellement utilisée en chirurgie cardiaque pour des opérations du cœur, cette technique consiste à poser une canule dans la veine fémorale qui aspire le sang, à activer une machine qui génère une pression et des échanges gazeux pour jouer respectivement le rôle du cœur et des poumons, et à réinjecter le sang dans l’organisme via une canule posée dans l’artère fémorale.

Les équipes de l’AP-HP (Samu 75 et Hôpital européen Georges-Pompidou), de l’Inserm, de Paris-Descartes et de la BSPP ont mené une étude observationnelle monocentrique incluant au total 156 patients victimes d’un arrêt cardiaque réfractaire et ayant reçu une ECPR posée par les équipes du SAMU75 – AP-HP.

Elles ont comparé deux stratégies utilisées à des périodes différentes :

  • De novembre 2011 à décembre 2014, 114 patients ont bénéficié d’une pose d’ECPR à leur arrivée à l’hôpital ou directement sur le lieu du malaise cardiaque, après 20 minutes de réanimation par les équipes du SAMU.
  • Durant toute l’année 2015, l’équipe spécialisée dans la pose d’ECPR a été incluse dès le départ sur des interventions pour 42 arrêts cardiaques sur des patients de moins de 70 ans, avec massage immédiat par le témoin. La pose de l’ECPR a généralement été réalisée avant l’arrivée à l’hôpital.  A cette pose préhospitalière, des traitements sont associés comme par exemple la réalisation d’une coronarographie immédiate.

 Cette étude montre que la seconde stratégie d’ECPR, plus agressive, permet d’augmenter significativement la survie à la sortie de réanimation, avec un pronostic neurologique favorable. Sans ECPR,  ces patients n’avaient quasiment aucun espoir de survie.

Ces travaux sont complétés par une étude multicentrique européenne débutée depuis quelques mois.

Grossesse gémellaire : favoriser l’accouchement par voie basse

Posted on by Priscille Rivière

Man Looking At Medical Team Operating Pregnant Woman

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Une étude prospective, promue par l’AP-HP, menée entre 2014 et 2015 par des équipes de chercheurs et cliniciens de l’Inserm, de l’Université Paris Descartes et de l’AP-HP, apporte un éclairage nouveau sur le mode d’accouchement en cas de grossesse gémellaire.

Selon les Prs Thomas Schmitz, et François Goffinet, qui ont coordonné cette étude intitulée JUMODA (« MOde D’Accouchement des JUmeaux »), la mise au monde par voie basse diminuerait le taux de mortalité et de morbidité néonatale des  deux enfants. Ces résultats sont parus dans le numéro de juin de la revue Obstetrics & Gynecology.

Si des progrès considérables ont été réalisés ces dernières années dans le domaine de la santé périnatale, la grossesse de jumeaux et leur mise au monde restent cependant des situations à haut risque. En effet, des complications parfois graves peuvent survenir à la fois chez la mère et les enfants, au cours de la grossesse (hypertension, retard de croissance, accouchement prématuré) mais également lors de l’accouchement, notamment du 2ème enfant (décollement placentaire, mauvais positionnement du cordon ombilical, contractions brutales de l’utérus au cours du travail, etc.). En France, alors que le taux de mortalité néonatale (décès dans les 27 premiers jours après la naissance) est de 2,3 pour 1000 naissances vivantes (selon une étude Inserm de 2013), celui-ci est 5 à 10 fois plus élevé en cas de grossesse gémellaire.

Jusqu’à très récemment, les pratiques d’une partie des obstétriciens français étaient guidées par les résultats d’études rétrospectives anglo-saxonnes allant à l’encontre de l’accouchement par voie vaginale en cas de grossesse gémellaire, particulièrement pour le 2ème enfant. En effet, dans ces études, l’état de santé néonatal du 2ème jumeau était meilleur après une naissance par césarienne qu’après un accouchement par les voies naturelles. Ces données ont participé à l’augmentation du taux de césariennes observé en France pour cette population depuis 20 ans, et qui était de 45% en 2010.

Selon le Pr Thomas Schmitz, les méthodes d’accouchement peuvent précisément être à l’origine de certaines complications et sont très différentes en France et dans les pays anglo-saxons. Il était donc nécessaire de réaliser dans notre pays une évaluation rigoureuse des pratiques obstétricales à l’accouchement des grossesses gémellaires.

Des chercheurs du CRESS –Inserm/Université Paris Descartes/AP-HP- ont lancé en 2014, une étude nommée JUMODA, pour « Etude prospective comparative nationale sur le MODe D’Accouchement des femmes enceintes de JUmeaux » menée par le Pr Thomas Schmitz et le Pr François Goffinet. Cette étude a eu pour but de mesurer la mortalité et la morbidité néonatale des jumeaux, selon la voie programmée d’accouchement (voie basse ou césarienne). Pour cela, les équipes ont analysé les naissances gémellaires dans 176 maternités françaises entre février 2014 et mars 2015. Un peu plus de 8 800 femmes ont pu être recrutées, soit 75% du nombre total d’accouchements de jumeaux en France sur la période analysée.

Globalement, l’étude a permis de mettre en avant qu’en France, 75% des femmes enceintes de jumeaux avaient eu dans les maternités participantes une tentative d’accouchement par voie basse et 25% une césarienne programmée. Surtout, la tentative d’accouchement par les voies naturelles était associée à un taux faible de mortalité et de morbidité néonatale lorsque le premier bébé était en position tête en bas. Pour la première fois, ce taux de complications était même rapporté comme étant plus élevé après césarienne programmée qu’après tentative de voie basse pour les enfants nés entre la 32ème et la 37ème semaine d’aménorrhée.

Si la césarienne reste une solution de secours incontournable lorsque surviennent certaines complications pendant les grossesses gémellaires, ces résultats récents montrent que l’accouchement par voie basse est à privilégier dans la très grande majorité des cas. Outre les complications opératoires et psychologiques associées à la césarienne qui seront évitées avec un accouchement par voie basse, l’accouchement naturel pourrait être, grâce au contact qui s’établit à ce moment-là entre le fœtus et les bactéries du vagin de la mère, le déclencheur de nombreux mécanismes immunitaires protecteurs, importants pour la santé et le développement de l’enfant à long terme. « Le message que nous souhaiterions faire passer aux patientes enceintes de jumeaux, est que la grossesse gémellaire n’est pas en soi une indication d’accouchement par césarienne. Il nous semble important que les patientes enceintes de jumeaux soient informées de ces résultats afin qu’elles puissent discuter au mieux avec leur obstétricien de leur voie d’accouchement. » conclut le PrThomas Schmitz.

 

Cette étude a été financée par le Programme hospitalier de recherche clinique national (PHRCN) en 2012.

Incontinence anale : une nouvelle thérapie pour une maladie taboue

Posted on by Priscille Rivière

Plan B for no toilet paper

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Des chercheurs de l’Inserm ont testé avec succès une thérapie cellulaire visant à restaurer la capacité des sphincters à se contracter en cas d’incontinence anale. Dans le cadre d’un essai clinique mené en partenariat avec le CHU et l’Université de Rouen, 60 % des patients ayant bénéficiés de ce traitement innovant ont vu leur incontinence diminuée.

Ces travaux sont publiés dans la revue Annals of surgery.

L’incontinence anale touche en France 1 million de personnes dont 350 000 avec une forme sévère, à l’origine d’un handicap personnel, sociétal et économique important. Elle atteint notamment la femme jeune juste après un accouchement (Elles sont 10 à 15% à souffrir d’incontinence dans les semaines qui suivent leur accouchement et  4 à 5% d’entre elles gardent une incontinence chronique sévère). Parmi les causes, la rupture ou dysfonction sphinctérienne se caractérise par le fait que les sphincters, ces muscles circulaires qui entourent la zone anale, perdent leur capacité à se contracter correctement.

Les chercheurs de l’Unité Inserm 1234 « Physiopathologie, auto-immunité, maladies neuromusculaires et thérapies régénératrices » associée à l’Université de Rouen Normandie se sont rapprochés du laboratoire de biothérapies et du service de chirurgie digestive du CHU de Rouen pour élaborer un essai clinique de thérapie cellulaire consistant à utiliser des cellules souches adultes (myoblastes) capables de se différencier en cellules musculaires efficaces.

Dans un premier temps, un modèle de la maladie a été développé au sein de l’unité Inserm. Les rats traités par les myoblastes ont montré une récupération de leur fonction sphinctérienne. Ceci était associé à la production in vivo de nouvelles fibres musculaires fonctionnelles. Dans un second temps, Ils ont étudié  la stabilité génétique des myoblastes et montrer qu’elle était compatible avec une utilisation chez l’Homme. Les conditions étaient alors réunies pour un essai clinique.

Au cours de cet essai, un fragment musculaire est prélevé chez les patients eux-mêmes au niveau de la cuisse. Puis, les myoblastes sont cultivés afin d’en obtenir un nombre suffisant. Enfin, ils sont injectés sous contrôle échographique dans le sphincter défaillant afin de se différencier en fibres musculaires fonctionnelles. 24 patients ont été inclus dans cet essai clinique, la moitié d’entre eux recevant le traitement innovant. Un suivi du score d’incontinence (score de Cleveland) des participants a été réalisé 6 mois puis 1 an après l’injection de cellules souches.

Un an après l’injection, le traitement a fonctionné chez 7 personnes sur 12 (58%) alors que seule 1 patiente sur 12 (8%) avait vu son incontinence s’améliorer dans le groupe placebo. Le score d’incontinence a ainsi diminué significativement de 15 à 6,5 points chez les personnes traitées alors qu’il demeure de 14 en moyenne au sein du groupe placebo.

Face à ces bons résultats, les patients du groupe placebo qui le désiraient ont pu bénéficier de l’injection de leurs cellules musculaires qui avait été cryoconservées. Leur suivi a montré un taux de réponse aussi satisfaisant que celui du 1er groupe.

Les auteurs proposent ainsi une solution thérapeutique innovante à l’incontinence anale réfractaire en démontrant sa tolérance et son efficacité. A terme, le bénéfice de cette thérapie cellulaire pourrait trouver sa place au regard des contraintes du traitement de référence qui implique l’implantation d’un matériel exogène (par neurostimulation sacrée).

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©Olivier Boyer

Itinéraire bis pour le cholestérol

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©F Alpy/IGBMC

Le cholestérol joue un rôle central dans de nombreux processus du vivant. Dans une nouvelle étude, une équipe dirigée par Catherine-Laure Tomasetto, directrice de recherche Inserm, à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire  (Inserm/CNRS/Université de Strasbourg) révèle l’implication de la protéine STARD3 dans la répartition du cholestérol cellulaire. Un peu à la manière d’un scratch moléculaire, cette protéine est capable de former des contacts membranaires entre deux organites cellulaires, ce qui lui permet de transporter du cholestérol d’un organite à l’autre.

Ces travaux sont publiés dans la revue EMBO Journal

Le cholestérol est un composant des membranes biologiques essentiel au fonctionnement des cellules humaines. Une cellule dispose de deux moyens pour se procurer du cholestérol : en le captant dans le sang et en l’internalisant grâce aux endosomes, ou en le fabriquant au niveau du réticulum endoplasmique, un réseau couvrant l’intérieur de la cellule qui synthétise la plupart des lipides. Une fois capturé ou synthétisé, le cholestérol est redistribué dans l’ensemble des membranes cellulaires par le biais de mécanismes dont certains restent encore à éclaircir.

Le cholestérol étant insoluble dans l’eau, ses déplacements sont très limités au sein de la cellule. Afin d’assurer son transport, les cellules disposent de transporteurs spécialisés. L’équipe de Catherine-Laure Tomasetto s’intéresse à l’un d’entre eux, la protéine STARD3, dont le rôle était jusque-là peu connu. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont percé une partie de son mystère. STARD3 est une protéine arrimée aux endosomes, des organites cellulaires qui assurent la communication entre l’extérieur et l’intérieur des cellules. Dans la cellule, STARD3 s’attache à la protéine VAP, une protéine elle-même fixée au réticulum endoplasmique. Cette association crée des rapprochements entre l’endosome et le réticulum endoplasmique nommés sites de contact membranaire. Au niveau de ces sites, les membranes des deux organites sont très proches (moins de 30nm), facilitant ainsi la communication et les échanges. Dans cette étude, les chercheurs démontrent que les sites de contacts membranaires entre les endosomes et le réticulum endoplasmique forment un gué, permettant à STARD3 de transférer le cholestérol de la membrane du réticulum endoplasmique vers celle de l’endosome, détournant ainsi une partie du cholestérol destiné à la membrane plasmique.

Ces résultats identifient ainsi une nouvelle voie régulant les flux de cholestérol dans la cellule. Comprendre comment les cellules équilibrent la balance entre les deux sources de cholestérol disponibles permettra probablement de mieux appréhender les mécanismes de certaines maladies neurodégénératives ou cardiovasculaires présentant des altérations de répartition du cholestérol.

Cette étude a été financée par l’INCA, la Fondation pour la Recherche Médicale, la Ligue contre le cancer, l’Ara Parseghian Medical Research Foundation et l’association Vaincre les maladies lysosomales.

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Illustration de la formation d’un site de contact membranaire pour le transport du cholestérol

Crédit F Alpy/IGBMC

Guérir des lésions de la peau chez la mère par l’utilisation de ses cellules fœtales ?

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Depuis la fin du XXème siècle, il a été prouvé que toutes les femmes qui ont été enceintes (même en cas de fausse couche ou d’avortement) gardent au sein de leur moelle osseuse pendant au moins 50 ans des cellules fœtales de leur(s) enfants. L’équipe du Professeur Selim Aractingi – Faculté de médecine Paris Descartes, service de dermatologie de l’Hôpital Cochin AP-HP, Unité mixte de recherche Inserm « Centre de recherche Saint Antoine » et université Pierre et Marie Curie – vient de prouver qu’il est possible, chez la souris, de mobiliser ces cellules fœtales pour accélérer la guérison de plaies chroniques au niveau de la peau. Ces résultats sont publiés dans Nature Communication le 18 mai 2017.

Les cellules fœtales transférées aux mères présentent la particularité de pouvoir leur être utiles en cas de problème de santé. Par exemple, des équipes de recherche ont constaté que des problèmes de thyroïde ou du foie chez la femme enceinte amenaient ce type de cellule à participer à la régénération de ces organes. On parle de microchimérisme, car la mère mobilise des cellules extérieures à elle-même, mais contenues dans son organisme en très petites quantité (cellules du non-soi) afin d’accélérer le processus de réparation d’un organe lésé.

Il restait à découvrir les signaux que la mère envoie à ces cellules fœtales, nichées dans la moelle osseuse, pour leur permettre de se mobiliser et d’aider à la réparation maternelle. C’est ce que l’équipe du Professeur Sélim Aractingi vient de mettre au jour : « nous avons mis en évidence une voie moléculaire de signalisation dénommée Ccl2/Ccr2 » explique-t-il. L’objectif suivant a consisté à tenter de potentialiser cet effet, en activant artificiellement cette voie de signalisation.

Ces travaux ont démontré que le fait d’injecter de petites quantités de cette voie moléculaire, dans les plaies chroniques d’une souris ayant mis bas depuis longtemps, permet une cicatrisation aussi rapide qu’une plaie normale. Cela est rendu possible par la mobilisation d’une population particulière de cellules progénitrices fœtales par Ccl2/Ccr2.

« Notre concept consiste en une thérapie naturelle par les cellules souches fœtales  » poursuit le Professeur Aractingi. En cela, il se différencie des techniques plus classiques de thérapies cellulaires où l’on injecte des cellules cultivées dans des tissus malades. La seule restriction de cette technique est qu’elle ne peut profiter qu’à des souris ayant mis bas. Les mêmes méthodes ont été testées chez des souris qui n’ont jamais été gestantes et elles ne se sont pas avérées efficaces.

Les perspectives offertes par cette étude sont très intéressantes car on peut espérer à terme une transposition de ce type de thérapie chez la femme. « Un certain nombre d’essais sont encore nécessaires mais nous pouvons espérer déboucher relativement rapidement à des traitements bénéfiques aux femmes ayant été enceintes » conclut le Professeur Aractingi.

Du contexte au cortex : à la découverte des neurones sociaux

Posted on by Priscille Rivière

Crowd

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L’existence de nouveaux neurones sociaux vient d’être mise en évidence par des chercheurs de l’Institut de neurosciences des systèmes (Aix-Marseille Université/Inserm), du Laboratoire de psychologie sociale et cognitive (Université Clermont Auvergne/CNRS) et de l’Institut de neurosciences de la Timone (Aix-Marseille Université/CNRS). Ces recherches menées chez le singe ont montré que lorsque l’animal est amené à réaliser une tâche, des neurones différents s’activent selon la présence ou non d’un congénère. Ces résultats, publiés dans la revue Social Cognitive and Affective Neuroscience, améliorent notre compréhension du cerveau social et permettent de mieux comprendre le phénomène de facilitation sociale1.

Un enjeu majeur des neurosciences est de comprendre le fonctionnement du cerveau dans son environnement social. La collaboration inédite d’un spécialiste de la neurophysiologie du primate avec un spécialiste de psychologie sociale expérimentale vient de révéler l’existence de deux nouvelles populations de neurones dans le cortex préfrontal : des « neurones sociaux » et des « neurones asociaux ».

La plupart des aires cérébrales sont associées à des tâches spécifiques. Certaines, connues pour être spécialisées dans le traitement de l’aspect social des informations, constituent le cerveau social. Dans le cadre de la thèse de Marie Demolliens2, Driss Boussaoud et Pascal Huguet, chercheurs CNRS, ont proposé à des singes une tâche durant laquelle ils devaient associer une image (présentée sur un écran) à l’une des quatre cibles qui leur étaient également présentées (aux quatre coins de l’écran). Cette tâche associative implique le cortex pré-frontal mais pas les aires cérébrales dites sociales. Les chercheurs ont alors enregistré de manière quotidienne l’activité électrique de neurones dans cette région cérébrale pendant que les singes réalisaient la tâche demandée en présence ou en l’absence d’un congénère.

Bien que les neurones enregistrés dans le cortex préfrontal soient avant tout impliqués dans la réalisation de la tâche visuo-motrice, l’étude a révélé que la plupart se montrent sensibles à la présence ou l’absence du congénère. Ainsi, certains neurones ne s’activent fortement sur la tâche proposée que lorsque le congénère est présent (d’où leur nom de « neurones sociaux ») alors que d’autres ne s’activent fortement qu’en l’absence du congénère (« neurones asociaux »). De manière encore plus surprenante, plus les neurones sociaux s’activent en présence du congénère, plus le singe réussit la tâche proposée. Les neurones sociaux sont donc à la base de la facilitation sociale. De même, plus les neurones asociaux s’activent en l’absence du congénère, plus le singe réussit la tâche proposée (cependant moins bien qu’en condition de présence du congénère et donc d’activation des neurones sociaux). Les chercheurs ont également montré que si les neurones sociaux s’activent en l’absence du congénère ou si les neurones asociaux s’activent en sa présence (deux cas beaucoup plus rares), la performance du singe diminue.
   
Ces travaux révèlent l’importance du contexte social dans le fonctionnement de l’activité neuronale et ses conséquences comportementales : pour une même tâche, le cerveau n’utilise pas nécessairement les mêmes neurones selon la présence ou non d’un congénère. Les neurones sociaux pourraient ainsi ne pas être réductibles aux régions cérébrales réputées éminemment sociales mais être distribués à l’échelle du cerveau tout entier pour permettre la réalisation de différentes tâches (qu’elles soient sociales ou non). Ce résultat permet de repenser le cerveau social ainsi que certains troubles du comportement caractéristiques de l’autisme ou de la schizophrénie.

neurones_sociaux_web

Figure 1 : Cette image illustre une mobilisation différente des neurones sociaux et asociaux, selon que le singe qui effectue la tâche sur l’écran tactile se trouve en présence ou en absence de son congénère.

© M.Demolliens

 

1 La facilitation sociale est observable chez toutes les espèces vivant en groupe (espèces sociales). Elle correspond à l’amélioration de la performance pour une activité en présence d’un congénère.

2 Sous la co-direction de Driss Boussaoud et de Pascal Huguet.

Hommes/femmes : pas tous égaux face à l’asthme allergique

Posted on by Priscille Rivière

Hand with marker writing the word Asthma

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Des chercheurs menés par Jean-Charles Guéry, du Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan (Inserm/ Université Toulouse III – Paul Sabatier/ CNRS) apporte un nouvel éclairage sur le possible lien entre les hormones masculines et les différences liées au sexe dans la susceptibilité à l’asthme allergique. Cette étude démontre que les hormones telles que la testostérone, agissent sur le système immunitaire. Les résultats sont parus dans la revue scientifique The Journal of Experimental Medicine le 08 mai 2017.

L’asthme est une maladie complexe définie par une hyperréactivité bronchique et une inflammation chronique des voies respiratoires. Elle est fréquente et touche plus de 4 millions de personnes en France. Les premières manifestations surviennent le plus souvent pendant l’enfance. Des études épidémiologiques montrent qu’il existe des disparités entre hommes et femmes. On remarque une plus grande prévalence chez les garçons par rapport aux filles avant l’âge de 10 ans, alors que cette tendance s’inverse à la puberté. Globalement chez l’adulte, l’asthme allergique est deux fois plus fréquent chez les femmes et ces dernières développent des formes plus sévères de la maladie.

Dans le cas de l’asthme allergique, certaines cellules du système immunitaire des patients sécrètent anormalement des protéines appelées cytokines Th2. Ces protéines participent à la réaction inflammatoire des bronches lors d’une crise asthmatique. Récemment, une nouvelle population de cellules immunitaires a été identifiée dans les poumons, les cellules lymphoïdes innées de type 2 (ILC2 pour type 2 Innate lymphoid Cells). De par leur capacité à produire des médiateurs de l’asthme allergique très précocement après une sensibilisation des poumons avec un allergène, ces cellules exercent une fonction centrale dans l’initiation et l’orchestration des réponses immunitaires conduisant au développement de la maladie.

Une équipe de chercheurs français[1], conduite par Jean-Charles Guéry, du Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan, en collaboration avec des chercheurs australiens du Walter and Elisa Hall Institute à Melbourne, s’est intéressée au possible lien entre le système immunitaire et les hormones sexuelles, qui pourrait en partie contribuer aux différences entre les hommes et les femmes. Tout d’abord, ils ont mis en évidence que, comme chez l’Homme, les souris mâles développaient un asthme allergique aux acariens beaucoup moins sévère que les femelles. Ce même biais de réponse était observé lorsque les chercheurs induisaient une inflammation pulmonaire. Cette différence disparaissait chez les mâles castrés, tandis que la « castration » des femelles n’avait aucun effet, suggérant un rôle clé des hormones mâles (androgènes). Effectivement les ILC2 possèdent le récepteur aux androgènes, il restait à déterminer si ce récepteur était fonctionnel en réponse à la testostérone.

Dans des expériences in vitro, les chercheurs ont montré que la testostérone inhibait le développement des ILC2, tandis qu’un anti-androgène, molécule diminuant l’activité des hormones mâles, avait l’effet inverse. Chez des souris mâles non castrées mais ne portant aucun récepteur aux androgènes sur leurs cellules lymphoïdes innées de type 2, les chercheurs ont constaté une prolifération plus importante de ces dernières dans les poumons associées à une inflammation plus sévère. Cette dernière observation confirme le rôle clé du récepteur aux androgènes dans les pathologies respiratoires dépendantes des ILC2.

Selon Jean-Charles Guéry, ce travail met en évidence un nouveau mécanisme à l’origine des différences liées au sexe dans l’asthme allergique : « Le récepteur aux androgènes pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique, dans le but d’inhiber l’action des cellules lymphoïdes innées de type 2 chez les patients asthmatiques. A moyen terme, cela pourrait devenir un traitement de l’asthme allergique chez l’être humain. ».

[1] Cette équipe implique des chercheurs du Centre de physiopathologie de Toulouse-Purpan (Inserm/ Université Toulouse III – Paul Sabatier/ CNRS), Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Inserm/Université de Strasbourg/CNRS) et de l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale (CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier).

La vitamine D, une nouvelle piste contre la maladie d’Alzheimer ?

Posted on by Priscille Rivière

Do you like the salad?

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Connue comme étant une cause possible de certaines maladies chroniques, une carence en vitamine D entraînerait également un risque majeur de développer une maladie d’Alzheimer, a fortiori lorsqu’elle est associée à une alimentation pauvre en «  bonnes graisses » et en caroténoïdes antioxydants. C’est ce que démontrent deux études menées par Catherine Féart et Cécilia Samieri, chercheuses Inserm de l’unité 1219 Bordeaux Population Health (BPH) (Inserm/ Université de Bordeaux). Les deux travaux sont parus récemment dans Alzheimer’s & Dementia.

Alors que le nombre de personnes atteintes par la maladie d’Alzheimer ne cesse de croître avec l’augmentation de l’espérance de vie, la lutte contre cette maladie représente un défi majeur pour les décennies à venir. L’étude des Trois Cités (3C) est une cohorte qui a inclus en l’an 2000 près de 10 000 personnes âgées de 65 ans et plus, en bonne santé, ou du moins qui ne souffraient pas de la maladie d’Alzheimer. De multiples informations ont été recueillies, parmi elles des mesures sanguines qui ont été stockées dans une biobanque. Après leur inclusion dans la cohorte, les participants de l’étude 3C ont été revus à intervalles réguliers par des psychologues (le suivi est toujours en cours avec un recul de 17 ans aujourd’hui). Au cours de ces visites, ils ont passé une batterie de tests neuropsychologiques qui ont permis aux neurologues de la cohorte de diagnostiquer et de répertorier tous les nouveaux cas de démence, notamment de type Alzheimer. C’est à partir de la biobanque que Catherine Féart et Cécilia Samieri, deux chercheuses Inserm bordelaises, ont pu analyser les statuts sanguins des participants au moment de leur inclusion dans la cohorte, en s’intéressant tout particulièrement aux concentrations de nutriments : acides gras, caroténoïdes, vitamines E, D et A. Plusieurs de ces nutriments pourraient prédire le risque de démence, mais aucune étude ne s’est intéressée à leur rôle combiné.

Dans un premier temps, Catherine Féart et ses co-investigateurs dont Cécilia Samieri, se sont intéressés d’abord à la vitamine D1. Une baisse de la concentration sanguine de cette vitamine a auparavant été associée à plusieurs maladies chroniques ou encore à l’apparition d’ostéoporose, mais le  risque de développer une maladie neurologique n’avait pas été clairement établi. Les récents travaux menés au BPH ont dès lors mis en évidence que sur 916 participants non-déments en début de suivi, 177 avaient développé une maladie neurodégénérative, dont 124 cas d’Alzheimer, dans les 12 années de suivi.

Les participants avec une carence (25%) ou une insuffisance (60%) en vitamine D avaient un risque multiplié par 2 de développer une démence et un risque multiplié par près de 3 de développer une maladie d’Alzheimer par rapport à ceux ayant un statut satisfaisant en vitamine D.

Dans une seconde étude2, Cécilia Samieri et Camille Amadieu (premier auteur de la publication) ont taché d’établir des profils de biomarqueurs de nutriments (combinant la vitamine D avec d’autres marqueurs) associés au risque de survenue de démence à long-terme. Les chercheurs ont pour cela étudié la mesure de la concentration sanguine de 22 nutriments solubles dans les lipides (la vitamine D  mais aussi 12 acides gras, 2 formes de vitamine E, 6 espèces de caroténoïdes et la vitamine A) chez 666 participants non-déments de la cohorte 3C. Ces nutriments liposolubles ont un rôle important dans le fonctionnement cérébral et sont apportés par notre alimentation (poisson, noix, huiles végétales, fruits et légumes riches en carotènes…).

Un profil particulier est ressorti : les personnes âgées ayant les plus faibles concentrations sanguines combinées en vitamine D, en caroténoïdes et en acides gras polyinsaturés (« bonnes graisses ») avaient un risque multiplié par 4 de développer une démence et la maladie d’Alzheimer par rapport à ceux ayant les concentrations sanguines les plus élevées pour ces nutriments.

Grâce à la cohorte 3C, il est donc établi que la déficience en vitamine D est très fréquente chez le sujet âgé. Selon les chercheuses, « une telle déficience, a fortiori quand elle est associée à un profil défavorable aux « bonnes graisses » et à des apports faibles en caroténoïdes antioxydants, semble associée à un fort risque de développer une maladie d’Alzheimer. Le sur-risque conféré par cette déficience multiple en nutriments liposolubles apparaît bien supérieur au risque lié à la génétique ». Ainsi, maintenir un statut sanguin adéquat en vitamine D chez les personnes âgées pourrait contribuer à retarder ou à prévenir la démence, en particulier de type Alzheimer.

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