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Un consortium mondial reçoit 12 millions d’euros pour combattre le virus Zika

Posted on 24 octobre 201616 août 2022 by Priscille Rivière

ZIKAlliance, un consortium de recherche pluridisciplinaire et multinational coordonné par l’Inserm, a reçu 12 millions d’euros du Programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne, afin de mener pendant 3 ans un projet de recherche d’envergure sur l’infection par le virus Zika (ZIKV) en Amérique Latine et aux Caraïbes.

Le consortium, piloté par le virologue Professeur Xavier de Lamballerie (Inserm, IRD, Université Aix-Marseille) comprend la fondation Oswaldo Cruz (Fiocruz), les universités de Heidelberg, Leuven, et Oxford, le centre médical Erasmus, le centre médical universitaire de Leiden, le centre médical de l’université de Bonn, la fondation Fundação Bahiana de Infectologia et l’Institut Pasteur parmi ses 52 partenaires, situés dans 18 pays.

En France, 11 partenaires travailleront aux côtés de l’Inserm pour ce projet : l’Institut Pasteur de Paris et de Nouvelle Calédonie, Inserm Transfert, l’IRD, le CEA, le CNRS, Aix Marseille Université, l’Institut Louis Malardé Papeete, l’ANSES, l’Université de Lyon, l’Université de Rennes 2.

« Le financement de ce projet, coordonné par l’Inserm, par la Commission Européenne montre combien l’expertise française, à travers l’approche multidisciplinaire du consortium REACTing[1], est reconnue pour sa capacité à préparer et coordonner la recherche en état d’urgence. ZIKAlliance est le résultat de la forte mobilisation des acteurs de la recherche depuis 2015 pour combattre cette maladie infectieuse émergente », affirme Yves Lévy, Président-directeur général de l’Inserm et Président d’Aviesan, l’Alliance nationale pour les sciences de la vie et de la santé.

Dans un effort mondial pour combattre cette menace internationale qui a touché 73 pays et territoires dans le monde (WHO Zika Situation Report, 13 octobre 2016), le consortium, qui s’étend sur 4 continents, rassemblera de nombreuses disciplines universitaires pour faire face à trois objectifs principaux.

Tout d’abord, son but est d’explorer les répercussions du ZIKV pendant la grossesse et les effets à court et long terme sur les nouveau-nés. Même si un lien entre Zika et microcéphalie a été prouvé[2], les conséquences du ZIKV sur les mères et les bébés restent mal connues.

ZIKAlliance explorera également l’histoire du ZIKV chez l’homme et dans son environnement suivant le contexte d’autres arbovirus affectant les mêmes populations, comme la Dengue et le Chikungunya. Les partenaires du consortium spécialisés en sciences fondamentales chercheront à caractériser le virus, les mécanismes de la maladie et à identifier les médicaments permettant de contrôler l’infection virale. En sciences sociales, les partenaires analyseront le coût et les répercussions sociales de la maladie et décriront les croyances et les comportements au sein de la population brésilienne affectée.

Le consortium a également pour objectif de mieux organiser les recherches en vue de futures menaces d’épidémies dans les zones touchées : il mettra en place un réseau de centres de recherche en Amérique latine et dans les Caraïbes préparés à l’étude des pathologies émergentes. Cet objectif est conduit en collaboration avec deux autres consortiums financés par la Commission Européenne : ZikaPlan et ZikAction.

De vastes cohortes médicales seront étudiées en Amérique Latine et aux Caraïbes. Les principales institutions européennes de recherche contribueront aux programmes de recherche fondamentale. Les partenaires en Afrique, en Asie et en Polynésie, quant à eux, feront partie des études épidémiologiques intercontinentales prévues au sein de ZIKAlliance.

« Nous avons réussi à rassembler un très large panel de partenaires dont les expériences permettront probablement de faire de ce projet un succès » indique Xavier de Lamballerie, ajoutant que « nous essayons vraiment de construire quelque chose de durable pour que cela bénéficie aux régions en cas de futures épidémies ».

Une réunion de lancement est prévue à Sao Paulo les 4 et 5 décembre 2016.

ZIKAlliance est un projet de 3 ans financé par le programme Horizon 2020 pour la recherche et l’innovation de l’Union Européenne selon l’accord de financement n° 734548.

[1] REACTing pour REsearch and ACTion targeting emerging infectious disease. Mis en place en 2013, le dispositif REACTing a permis de mobiliser les équipes de recherche françaises pour l’épidémie de Chikungunya et pour Ebola.

[2] Par exemple de Araujo et al, Lancet Infec Dis, publié en ligne le 15 septembre 2016, DOI: https://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(16)30318-8

Le virus de l’hépatite C observé pour la première fois au microscope

Posted on 19 octobre 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Des scientifiques viennent enfin d’observer le virus de l’hépatite C (ou VHC) au microscope électronique ! Une première alors que le virus est connu depuis 1990. Ces scientifiques sont des chercheurs de l’Inserm à Tours (Unité Inserm966 « Morphogenèse et antigénicité du VIH et des virus des hépatites ») qui prennent de court d’autres équipes dont une américaine qui pensait avoir réussi cette prouesse en 2013. Elle s’était en fait méprise sur la nature des particules observées.
Ces travaux sont publiés dans la revue Gut.

Vingt-cinq ans que la communauté scientifique et médicale attendait cela ! Pouvoir observer au microscope le virus de l’hépatite C, le VHC, l’un des plus redoutables de notre siècle. Il est responsable de 130 à 150 millions de cas d’hépatite C dans le monde et d’environ 700 000 décès chaque année. Voilà qui est chose faite grâce aux travaux de l’Inserm.

Les virus sont généralement découverts et décrits grâce à leur observation. Mais le VHC est une exception. Toutes les données disponibles sur ce virus depuis 1990 ont été obtenues par la biologie moléculaire car personne ne parvenait à le voir au microscope. En cause, l’aptitude du virus à détourner la machinerie du foie pour prendre l’apparence d’une simple particule lipidique. Cette stratégie qui lui permet de pénétrer plus facilement dans les cellules et de contourner le système immunitaire, le rend également visuellement indétectable.

« Il ressemble à une simple petite sphère blanche au milieu d’autres sphères blanches lipidiques dans le sang. » explique Jean-Christophe Meunier, chargé de recherche Inserm et responsable de ces travaux. « Le virus profite de la voie de synthèse des lipoprotéines, les particules de transport du gras dans l’organisme, pour se répliquer en s’associant étroitement avec leurs composants.

Concrètement, quand une nouvelle lipoprotéine est en formation, le virus se place à proximité et fusionne au passage avec l’ensemble de ses composants (phospholipides et leurs protéines).

Ainsi « déguisé », il devient un véritable hybride viro-lipidique. Ce phénomène est connu depuis longtemps et c’est ce qui a rendu impossible son observation directe dans le sang des patients.

A l’inverse, les lipoprotéines intègrent parfois elles-mêmes par mégarde des protéines virales au cours de leur formation de sorte qu’il est possible de penser avoir affaire à un virus alors qu’il s’agit d’une simple particule lipidique. C’est exactement ce qui s’est passé en 2013 quand une équipe américaine a cru avoir observé le VHC « , clarifie Jean-Christophe Meunier.

Des particules viro-lipidiques bien structurées

Sauf que cette fois, les chercheurs sont sûrs de leur coup. Ils ont utilisé plusieurs anticorps spécifiques de protéines virales et sont enfin parvenus à distinguer ces fameuses particules viro-lipidique des simples lipoprotéines circulant dans du sérum de patients.

Un travail possible grâce à la plateforme de microscopie électronique de l’université de Tours adossée à leur unité Inserm.

Et comme ils l’ont constaté, ces particules chimériques ont finalement une structure bien à elles. Elles se présentent sous forme d’une espèce de sandwich lipidique composé en son centre de l’ARN viral et du noyau du virus délimités par une première monocouche de phospholipides. Laquelle est entourée d’un mélange d’acides gras et de cholestérol, de nouveau délimité par une seconde monocouche de phospholipides. Finalement la taille du virus varie en fonction du nombre de couches de lipides qu’il contient. « Cette structure concorde tout à fait avec des travaux antérieurs de biologie moléculaire qui prédisaient cette organisation.

Ces observations valident donc vingt-cinq ans de travail de la communauté scientifique ! » se réjouit Jean-Christophe Meunier.

Au-delà de la satisfaction d’avoir accompli cette prouesse technique, les chercheurs rappellent l’utilité de ces travaux.

« Des traitements efficaces sont aujourd’hui disponibles en cas d’hépatite C mais aucun vaccin n’a encore été trouvé. Or, connaître la structure et l’organisation exacte de ces particules viro-lipidiques sera fort utile pour ceux qui travaillent là-dessus », rappelle Jean-Christophe Meunier.

Ces travaux ont bénéficié du soutien financier de l’ANRS

Lutte contre Ebola : résultats encourageants pour l’essai clinique Prévail

Posted on 13 octobre 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Une équipe de recherche internationale impliquant l’Inserm et les National Institutes of Heath (NIH) vient de publier les résultats de l’étude Prévail portant sur le traitement contre le virus Ebola. Bien qu’ils ne soient pas définitifs, les résultats montrent que le traitement par ZMapp pourrait être bénéfique pour les patients atteints de maladie à virus Ebola.
Ces travaux sont publiés dans le New England Journal of Medicine.

Dans cet essai conduit dans le contexte de l’épidémie d’Ebola d’Afrique de l’ouest, l’efficacité du produit expérimental ZMapp[1] a été comparée à celle des soins standards[2] les plus bénéfiques délivrés dans les centres de traitement.

Le ZMapp, conjointement administré aux soins courants, s’est avéré bien toléré et entraine un taux de survie supérieur au seul standard de soin.

Toutefois, le déclin amorcé de l’épidémie en Afrique de l’Ouest au moment de la mise en place de l’essai, n’a pas permis le recrutement d’un nombre suffisant de participants pour réaliser la démonstration définitive de cette observation.

Le ZMapp est une combinaison de trois anticorps monoclonaux ciblant une protéine présente à la surface du virus Ebola. En se fixant au virus présent dans l’organisme des patients infectés, ils empêchent l’infection de nouvelles cellules. Les chercheurs supposent que ces anticorps apportés par le produit et administrés au plus vite diminuent l’expansion de l’agent infectieux et permettent au système immunitaire du patient de produire une réponse efficace avec un délai suffisant.

L’étude a commencé en mars 2015. Tous les patients (sauf le 1^er) ont été recrutés en Afrique de l’Ouest, là où l’épidémie sévissait encore : 5 au Liberia, 12 en Guinée et 54 en Sierra Leone. Les patients éligibles étaient des patients de tous âges atteints d’infection par le virus Ebola. L’âge moyen des participants était de 24 ans ; un peu plus de la moitié des sujets étaient des femmes. Bien que l’équipe ait initialement prévu de recruter jusqu’à 200 patients, un terme a été mis à l’étude fin janvier 2016 lorsqu’il est apparu évident que l’épidémie était endiguée dans cette région.

L’essai était un essai randomisé et contrôlé. Chaque patient a été placé par tirage au sort dans deux groupes avec des stratégies de traitement différentes. Ceux du premier groupe recevaient uniquement les soins standards disponibles dans le centre de traitement. En Guinée, le support de soins comprenait également le Favipiravir[3], un médicament antiviral dont l’Inserm avait antérieurement démontré le potentiel bénéfice dans la maladie Ebola[4]. Les patients du second groupe recevaient quant à eux, en plus des soins standards, trois perfusions consécutives de ZMapp au cours d’une semaine incluant le cas échéant le Favipiravir.

Près d’un tiers des patients, soit 21 personnes, sont décédés pendant l’étude. Pour déterminer l’efficacité du ZMapp, l’équipe de recherche a comparé le nombre de décès dans chaque groupe après 28 jours.

Dans le groupe des patients traités par ZMapp, 8 patients sur 36 sont décédés (22 %), contre 13 patients sur 35 (37%) dans l’autre groupe. Ces chiffres se traduisent par un risque de décès diminué de 40 % parmi les patients ayant reçu le produit.

Compte tenu d’un manque de puissance inhérent aux aléas de recrutement et d’effectif insuffisant, cette différence n’a pas atteint le niveau de significativité statistique nécessaire pour conclure avec fermeté. Toutefois, sur la base de ces résultats, l’administration de ZMapp a été autorisée, dans le cas où de nouveaux cas de maladie à virus Ebola devraient apparaître dans ces 3 pays. Cette autorisation a été délivrée dans le cadre règlementaire d’un protocole d’accès étendu[5] (EAP, expanded access protocol).

Pour Denis Malvy, chercheur à l’Inserm et co-investigateur de cet essai pour la Guinée : » Les résultats de cet essai marquent un pas notable dans la prise en charge de la maladie à virus Ebola. Je suis par ailleurs ravi qu’ils aient pu être obtenus grâce à un partenariat inédit entre chercheurs, autorités guinéennes et ONGs. Je n’ai aucun doute sur le fait que ces collaborations continueront à porter leurs fruits dans les mois à venir ».

[1] Produit par Mapp BioPharmaceutical Inc., San Diego, CA, États-Unis

[2] Ce standard de soin optimisé comprend entre autres des mesures de réhydratation, l’apport d’électrolytes, le maintien des fonctions physiologiques, des mesures de renutrition et le traitement d’éventuelles autres infections.

[3] Produit par les laboratoires Toyama / Fujifilm, Japon

[4] https://presse.inserm.fr/resultats-definitif-de-lessai-jiki/22789/

[5] Un EAP est un mécanisme réglementaire prévu par les États-Unis qui permet d’utiliser un médicament sans AMM pour traiter une maladie grave ou mettant en jeu le pronostic vital et contre laquelle il n’existe aucun traitement autorisé. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a autorisé l’utilisation de l’EAP aux États-Unis.

Le NIAID/NIH, l’Institut national de la santé et de la recherche médicale (Inserm), les forces armées de la République de Sierra Leone, les Ministères de la santé et le personnel de l’Ambassade américaine au Liberia, en Sierra Leone et en Guinée, Les CDC (Centers for Disease Control and Prevention) et la fondation CDC des États-Unis, l’autorité américaine pour la recherche et le développement biomédicaux avancés et l’agence de réduction des menaces (Defense Threat Agency) américaine ont apporté leur aide financière et logistique à cet essai. L’essai a été mené en partenariat avec d’autres agences universitaires, gouvernementales et non gouvernementales, dont pour la partie franco-guinéen, le CHU de Bordeaux.

Le rituximab efficace dans le traitement de la glomérulopathie extramembraneuse

Posted on 7 octobre 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Un essai national sur la glomérulopathie extramembraneuse chez 80 patients a été coordonné par le Pr Pierre Ronco, du service de néphrologie et dialyses de l’hôpital Tenon AP-HP, de l’unité Inserm « Des maladies rénales rares aux maladies fréquentes, remodelage et réparation » [1] et de l’université Pierre et Marie Curie, et par le Dr Karine Dahan, du service hôpital de jour de néphrologie de l’hôpital Tenon AP-HP. Cette maladie auto-immune grave est la cause la plus fréquente de syndrome néphrotique chez l’adulte, elle évolue dans 30% des cas en insuffisance rénale très sévère. Mené en collaboration avec le Pr Tabassome Simon, du département de pharmacologie clinique et de l’Unité de recherche clinique de l’Est Parisien à l’hôpital Saint-Antoine, AP-HP, cet essai démontre pour la première fois l’efficacité et l’innocuité du rituximab pour traiter la maladie.

Ces travaux ont été publiés le 27 juin 2016 dans le Journal of the American Society of Nephrology.

La glomérulopathie extramembraneuse est une maladie auto-immune rare (un nouveau cas recensé chaque année pour 100 000 habitants), induite dans la plupart des cas par des anticorps dirigés contre une protéine (PLA2R) qui est localisée dans le filtre rénal (le glomérule). Les traitements immunosuppresseurs -visant à atténuer cette réaction immunitaire de l’organisme- utilisés jusqu’à présent ont démontré une certaine efficacité mais associée à une toxicité importante : risques d’infection, de troubles de la fertilité, de développement retardé d’un cancer ou d’altération de la fonction rénale.

Le rituximab est quant à lui un anticorps monoclonal dirigé spécifiquement contre les lymphocytes B producteurs des anticorps toxiques. Jusqu’à présent, son innocuité et son efficacité n’ont pas été démontrées.

Dans ce contexte, le Pr Pierre Ronco et le Dr Karine Dahan ont conduit à l’hôpital Tenon AP-HP une étude chez 80 patients ayant une forme sévère de glomérulopathie extramembraneuse. Ils ont été inclus de janvier 2012 à juillet 2014 dans 31 services de néphrologie français, dont 9 services AP-HP [2], avec un suivi annuel jusqu’à deux ans.

Cette étude randomisée a permis de comparer l’efficacité du traitement classique dit « anti-protéinurique » à celle d’une combinaison de 2 perfusions de rituximab (375mg/m2) à une semaine d’intervalle et d’un traitement anti-protéinurique. La surveillance a porté sur la survenue d’une rémission immunologique (disparition des anticorps), d’une rémission clinique (diminution ou disparition de la protéinurie) et sur les effets indésirables du traitement.

Les résultats montrent que le rituximab est efficace sur la rémission immunologique (50% dès 3 mois) et la rémission clinique (64% des patients entrant en rémission avant la fin de l’étude), les valeurs correspondantes étant respectivement de 12% et 34% seulement chez les patients recevant le traitement anti-protéinurique.

Le pourcentage de rémission est similaire à celui obtenu avec d’autres traitements immunosuppresseurs, mais avec un risque thérapeutique beaucoup plus faible, le nombre d’évènements indésirables étant le même dans les 2 groupes de traitement (avec ou sans rituximab).

« Cette étude apporte un élément très important dans le débat autour des traitements immunosuppresseurs dans la glomérulopathie extramembraneuse » explique le Pr Pierre Ronco. « En clinique, elle incite à utiliser le rituximab en première intention dans les formes sévères et à surveiller très régulièrement le taux des anticorps anti-PLA2R chez ces patients ».

Cette étude servira de base à d’autres protocoles dont l’objectif sera d’augmenter le pourcentage de rémission clinique et immunologique sans augmenter les effets indésirables. Il est en effet probable que certains patients n’ont pas répondu au traitement en raison de la fuite du rituximab dans les urines. Ces protocoles comporteront notamment l’utilisation de doses plus fortes ou plus fréquentes et de nouvelles perfusions chez les patients qui gardent des taux d’anticorps élevés.

Des cellules immunitaires modifiées viennent libérer une molécule thérapeutique au cœur des tumeurs

Posted on 6 octobre 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Les marquages fluorescents rouge et vert correspondent à différents types de cellules stromales, constituant la niche tumorale. L’intensité plus forte des deux marquages dans la tumeur déficiente en HVEM reflète une hyperactivation des cellules stromales. Image obtenue par microscopie confocale.

Crédit : F. Mourcin, MICA

On sait aujourd’hui utiliser des cellules immunitaires équipées pour cibler et détruire spécifiquement certains lymphomes. Des chercheurs rennais de l’unité MICA[1], en collaboration avec des collègues américains du MSKCC[2], vont plus loin aujourd’hui en démontrant que ces cellules peuvent être utilisées pour introduire dans la tumeur une molécule d’intérêt médical, identifiée en étudiant les altérations génétiques caractéristiques du lymphome. Ces travaux introduisant le concept de « micro-pharmacie » sont publiés dans la revue Cell datée du 6 octobre 2016.

Les chercheurs se sont intéressés au lymphome folliculaire, l’un des cancers du sang les plus fréquents (3 000 à 4 000 nouveaux cas chaque année en France). Ils ont tout d’abord identifié dans ce type de lymphome des altérations génétiques fréquentes qui aboutissent à une perte d’expression de la molécule HVEM (pour « Herpesvirus entry mediator »).

Ils ont ensuite montré qu’un déficit de cette molécule accélère le développement de tumeurs dans un modèle murin mimant le lymphome folliculaire. En effet, lorsqu’elle est normalement exprimée, la molécule HVEM vient se lier à un récepteur inhibiteur (BTLA pour « B- and T- lymphocyte attenuator) sur les lymphocytes B, limitant le développement du lymphome.

De plus, les chercheurs ont montré que l’absence d’HVEM vient stimuler le recrutement et l’activation de cellules à proximité du lymphome : celles-ci développent alors une « niche tumorale », véritable microenvironnement de soutien à la tumeur.

En laboratoire, l’utilisation de molécule HVEM soluble permet de bloquer à la fois l’activation des cellules cancéreuses et des cellules du microenvironnement de soutien à la tumeur. Cependant cette stratégie n’est pas directement utilisable chez les patients car il faudrait pouvoir amener la molécule thérapeutique directement au sein des tumeurs, ce qui reste très complexe.

Les deux équipes ont alors eu l’idée d’utiliser à cette fin des cellules immunitaires modifiées (CAR-T), actuellement utilisées avec des résultats très prometteurs dans de nombreux essais thérapeutiques. Ces lymphocytes T sont collectés chez les patients et sont équipés d’un récepteur qui les cible spécifiquement sur la tumeur. En introduisant dans les CAR-T le gène codant pour la molécule HVEM soluble, les chercheurs ont pu démontrer qu’on obtient une efficacité supérieure pour éradiquer les tumeurs chez la souris qu’avec les CAR-T classiques.

Ces travaux ont été menés sous la direction du professeur Karin Tarte, directrice de l’unité MICA, et du Dr Hans-Guido Wendel, du MSKCC.

[1] Unité « Microenvironnement et cancer», unité mixte de recherche 917 placée sous la co-tutelle de l’université de Rennes 1, de l’Inserm et de l’Établissement français du sang

[2] MSKCC : Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York (NY, É.-U.)

Nouvelle piste d’immunothérapie contre les rechutes de leucémie post greffe

Posted on 6 octobre 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Cellules leucémiques avant (gauche) et après traitement (droite). Le bleu représente l’ADN du noyau, le rouge les corps nucléaires PML. Ceux-ci sont réorganisés par le traitement PML/RARA.

Une équipe Inserm de l’Institut Mondor de recherche biomédicale vient d’identifier un interrupteur clé de la réponse immunitaire et propose une nouvelle piste d’immunothérapie contre les leucémies. Et peut-être d’autres cancers par la suite. Ces travaux sont publiés dans la revue Blood.

Vers une nouvelle immunothérapie contre le cancer ? C’est peut-être ce qui se dessine grâce aux travaux menés au sein de l’unité Inserm 955 » Institut Mondor de recherche biomédicale » par l’équipe du Pr José Cohen, coordonnateur du centre d’investigation clinique de biothérapie de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP,, dont les résultats viennent d’être publiés dans Blood. Alors qu’elle travaille sur le traitement des leucémies, cette équipe a découvert une clé de la régulation du système immunitaire qui permet de stimuler l’action des lymphocytes T et probablement d’augmenter l’élimination des cellules cancéreuses.

Ce sont leurs travaux sur la maladie du greffon contre l’hôte, une complication grave des greffes de cellules sanguines réalisées chez les patients atteints de leucémie, qui les ont mis sur la voie. Cette complication est due à l’attaque des cellules du receveur par des lymphocytes T trop actifs présents dans le greffon. Or, les chercheurs ont constaté que la présence de cellules T régulatrices (T reg) dans le greffon, une sous-population particulière de lymphocytes T dont le rôle est de freiner la réponse immunitaire, limitait ce phénomène. Et en injectant des cellules T reg supplémentaires au cours de la greffe, ils prévenaient l’apparition de l’attaque du greffon contre l’hôte chez la souris. Ils ont donc décidé d’aller plus loin et de comprendre comment ces cellules T reg étaient régulées.

TNFR2, interrupteur de la réponse immunitaire

Pour cela, ils ont effectué différentes expériences et ont finalement mis en évidence une boucle fermée entre les lymphocytes T conventionnels et les lymphocytes T reg, impliquant un récepteur clé appelé TNFR2. Lorsque les lymphocytes T conventionnels sont actifs, ils secrètent du facteur TNF qui se fixe sur les récepteurs TNFR2 présents à la surface des T reg. Ce signal stimule ces derniers qui inhibent alors la réponse des lymphocytes T conventionnels. A l’inverse, quand le récepteur TNFR2 est verrouillé, les T reg entrent en veille et les lymphocytes T s’activent.

« Ce récepteur TNFR2 est un véritable interrupteur de la réponse immunitaire. Lorsqu’il est en position ‘on’, il la freine. Lorsqu’il est en position ‘off’, il la stimule », explique José Cohen, responsable de ces travaux. Forts de cette découverte, les chercheurs entendent maintenant bloquer ce récepteur TNFR2 pour tenter d’améliorer la réponse immunitaire contre le cancer dans la droite ligne des immunothérapies.

« Le rôle de l’immunothérapie est de cibler des ‘check point’ de la réponse immunitaire pour lever les freins et lui permettre d’éliminer plus efficacement les cellules cancéreuses. Les traitements actuellement disponibles sont spécifiques d’une population de lymphocytes T appelés effecteurs, alors que nous proposons une nouvelle cible, les régulateurs. Ces traitements pourraient donc être complémentaires », précise le chercheur.

L’équipe a d’ores et déjà déposé un brevet pour protéger l’exploitation de ce récepteur dans le cadre des rechutes de leucémies post greffe. L’idée est maintenant de développer un anticorps anti-TNFR2 humain puis de tester cette stratégie thérapeutique chez la souris dite « humanisée ». Si les résultats sont concluants, des essais cliniques seront menés. En parallèle, cette approche est en cours d’évaluation pour d’autres types de cancers, y compris des tumeurs solides par l’équipe du Dr Benoit Salomon (CIMI-Paris), co-auteur de l’étude.

Le microbiote intestinal à la rescousse des chimiothérapies

Posted on 5 octobre 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Souche de bifidobactérie isolée de la microflore intestinale

Deux espèces bactériennes présentes dans l’intestin boostent l’efficacité des chimiothérapies à base de cyclophosphamide en optimisant l’immunité anti-tumorale induite par ce médicament. C’est ce qu’affirment des chercheurs de l’Inserm, de Gustave Roussy, du CNRS, de l’Institut Pasteur de Lille, et des universités Paris Sud et de Lille dans un article publié le 4 octobre dans la revue Immunity.

Des études récentes ont montré que certains microbes intestinaux favorisent la croissance de tumeurs, tandis que d’autres contribuent à rendre plus efficaces des traitements anti-cancéreux. Il restait à identifier la nature et le mode d’action des espèces bactériennes capables d’optimiser la réponse anti-tumorale induite par la chimiothérapie.

Dans cette nouvelle étude, Mathias Chamaillard[1], Laurence Zitvogel[2] et leurs collaborateurs, ont montré que deux bactéries intestinales, E. hirae et B. intestinihominis, potentialisent ensemble les effets thérapeutiques anticancéreux du cyclophosphamide, une chimiothérapie utilisée dans le traitement de nombreux cancers.

Comment ? La chimiothérapie entraine des effets secondaires parmi lesquels une plus forte porosité de la barrière intestinale et, par voie de conséquence, le passage des bactéries constitutives du microbiote dans la circulation sanguine. Pour lutter contre ce passage anormal des bactéries dans la circulation, une réponse immunitaire se déclenche. Contre toute attente, cette réponse est bénéfique pour les patients car elle peut entraîner aussi la destruction des cellules tumorales. La tumeur est donc attaquée directement par le traitement de cyclophosphamide et indirectement par cet effet « boostant » des bactéries.

Plusieurs modèles précliniques ont permis aux chercheurs de démontrer que la réponse immunitaire anti-tumorale induite par le cyclophosphamide est optimisée après l’administration par voie orale de E. hirae. Un traitement par voie orale par B. intestinihominis a permis d’obtenir un effet similaire.

Ensuite, les chercheurs ont analysé le profil immunitaire des lymphocytes sanguins de 38 patients atteints d’un cancer du poumon ou de l’ovaire à un stade avancé et traités par chimio-immunothérapie. Ils ont découvert que la présence de lymphocytes T mémoires spécifiques de E. hirae et B. intestinihominis permet de prédire la période pendant laquelle un patient vit avec un cancer sans qu’il ne s’aggrave, pendant et après un traitement.

« L’efficacité d’un médicament anticancéreux repose sur une interaction complexe entre le microbiome du patient et sa capacité à élaborer une mémoire immunitaire efficace contre certaines bactéries du microbiote intestinal », explique l’un des principaux auteurs de l’étude, Mathias Chamaillard, Directeur de recherche Inserm.

« Ces résultats nous permettent d’envisager une meilleure efficacité de ces traitements en optimisant l’utilisation des antibiotiques, mais également par la mise en place d’une supplémentation de certaines bactéries qualifiées d’onco-microbiotiques (ou de leurs principes actifs) capables de renforcer l’efficacité des anticancéreux ».

Les chercheurs ont prévu d’identifier, dans le cadre d’études ultérieures, les parties spécifiques des bactéries responsables du renforcement des effets du cyclophosphamide. « Si nous arrivons à répondre à cette question, nous pourrons peut-être trouver une manière d’améliorer la survie des patients traités par cette chimiothérapie en leur administrant des médicaments dérivés de ces bactéries.», conclut Mathias Chamaillard.

[1] Unité 1019 « Centre d’infection et d’immunité de Lille » (Inserm/CNRS/Université de Lille/Institut Pasteur de Lille)

[2] Unité 1015 « Immunologie des tumeurs et immunothérapie » (Inserm/Institut Gustave Roussy/Université Paris-Sud)

Bien manger pour bien grandir : découverte du chaînon manquant

Posted on 5 octobre 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Rénald Delanoue, chercheur Inserm et ses collègues de l’Institut de biologie Valrose de Nice (Inserm-CNRS-Université Côte d’Azur) ont identifié les maillons manquants du processus de régulation de la taille d’un organisme en fonction de la richesse de son alimentation. Leurs recherches ont été menées sur la drosophile, un insecte qui semble bien éloigné de l’Homme mais dont l’étude a permis de nombreuses avancées pour la recherche biomédicale. Ces travaux sont publiés dans la revue Science datée du 30 septembre 2016.

La taille d’un organisme dépend de l’apport nutritif dont il a bénéficié au cours de son développement. En cas de carence durant cette période, les animaux adaptent leur croissance et deviennent des adultes de petite taille tout en conservant des proportions harmonieuses. Ce couplage entre nutrition et croissance fait intervenir des hormones de la famille des insulines et des IGF (Insulin Growth Factor) mais les mécanismes moléculaires qui régissent cette régulation ne sont pas encore bien compris.

Le travail des chercheurs de l’Inserm au sein de l’Institut de biologie Valrose (Inserm-CNRS-UCA), a permis d’identifier les substances sur lesquelles reposent ce couplage au niveau moléculaire chez la drosophile (Drosophila melanogaster). Malgré 700 millions d’années de divergence évolutive, cet insecte est un modèle pertinent pour la recherche biomédicale car il possède les mêmes processus physiologiques que les mammifères.

Par exemple, il est intéressant de savoir que le corps gras de la drosophile remplit les mêmes fonctions que le foie et les tissus adipeux chez l’Homme. Les cellules neurosécrétrices IPC (Insulin-Producing Cells) sont situées pour leur part dans le cerveau larvaire de l’insecte et correspondent fonctionnellement aux cellules β du pancréas chez l’Homme.

Grâce au modèle de la drosophile, ces chercheurs ont déjà montré que le couplage entre nutrition et croissance nécessite une communication entre ces deux organes (ndlr corps gras et IPC). Selon la quantité d’acides aminés disponible dans l’alimentation, le corps gras envoie des signaux différents au cerveau. Les cellules IPC sont capables de les interpréter et de secréter de l’insuline en quantité appropriée. Un faible taux d’acides aminés induit une réduction de la sécrétion d’insuline et un ralentissement de la croissance et inversement.

Restait à identifier la nature de ces signaux agissant à distance, ainsi que la molécule des IPC capable de les interpréter pour déterminer la quantité d’insuline à sécréter. Pour cela les chercheurs ont inhibé un par un tous les récepteurs connus sur les IPC et identifié le récepteur Methuselah, dont l’inhibition stoppe la sécrétion d’insuline.

La protéine Stunted qui se lie à ce récepteur était connue, mais n’avait pas été associée à la régulation de la sécrétion d’insuline. Et pour cause ! Cette protéine se trouve d’habitude majoritairement à l’intérieur des cellules et joue un rôle dans la synthèse de l’ATP. Leur présence sous forme circulante dans l’hémolymphe de l’insecte (équivalent du sang) est donc une découverte surprenante. Les chercheurs ont montré que le taux de Stunted circulante varie en fonction des quantités d’acides aminés présents dans la nourriture. Sa suppression perturbe la sécrétion d’insuline et génère des adultes de petite taille. Enfin, ils ont également démontré que cette fonction « signal » de Stunted dans la communication entre deux organes est une fonction inédite et indépendante de celle liée à la synthèse de l’ATP.

Ces résultats, bien que très fondamentaux, pourraient néanmoins guider l’ étude des circuits moléculaires de certaines maladies comme le diabète, l’obésité ou certaines formes de cancers qui dépendent d’hormones et de récepteurs appartenant à la même famille que ceux décrits chez la drosophile. Les protéines Stunted, qui ont été repérées à la surface de nombreux types de cellules, pourraient jouer également un rôle de signal chez l’homme.

La protéine fluorescente GFP (en vert) est exprimée dans les neurones producteurs d’insuline, les IPC (traits pointillés blanc). La sécrétion des insulines de Drosophile (Dilp2, en rouge) est régulée dans ces neurones spécialisés par la présence du récepteur Methuselah. L’absence de cette protéine membranaire dans les IPC (Mth-) entraîne un blocage de sécrétion et l’accumulation de l’insuline (Dilp2) dans les IPC (ligne du bas), par rapport au contrôle (ligne du haut). Crédit photo : Renald Delanoue/Inserm

Le virus Zika retrouvé à l’intérieur des spermatozoïdes

Posted on 29 septembre 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Spermatozoïdes infectés par le virus Zika (visible en vert; fléché)

De récents travaux montrent que le virus Zika persiste dans le sperme jusqu’à 6 mois après l’infection[1]. Dans une lettre publiée dans la revue The Lancet Infectious Diseases, les chercheurs, en plus de confirmer sa longue persistance dans le sperme (ici au-delà de 130 jours, soit plus de 4 mois), révèlent la présence du virus à l’intérieur même des spermatozoïdes. Ce travail est le fruit d’une collaboration entre des chercheurs de l’Inserm, du CNRS, des hospitalo-universitaires de l’université Toulouse III – Paul Sabatier et du Centre hospitalier universitaire (CHU) de Toulouse.

Dans cette lettre, les scientifiques rapportent le cas d’un homme de 32 ans de retour de Guyane française avec des symptômes évocateurs d’une infection par le virus Zika : fièvre modérée, éruption cutanée, douleurs musculaires et articulaires. Le virus Zika a été détecté dans le plasma et l’urine du patient 2 jours après le début de ces signes. Des échantillons de sperme (11 échantillons), de sang (10) et d’urine (5) ont été prélevés et analysés sur une durée totale de 141 jours.

Après analyse, il s’avère que le virus Zika a été retrouvé dans tous les échantillons jusqu’au 37^ème jour. Au-delà, le virus est détecté uniquement dans le sperme où il persiste jusqu’à plus de 130 jours, alors que le patient se porte bien. Ce résultat a été confirmé chez deux autres patients pour lesquels le virus a persisté de 69 à 115 jours dans le sperme. Pour le moment, les facteurs influençant cette variation de durée d’un individu à l’autre sont inconnus. Dès le diagnostic porté, ces patients se sont d’ailleurs vus conseiller d’avoir des rapports sexuels protégés.

L’équipe de recherche a ensuite analysé le sperme du patient et a examiné par différentes techniques de microscopie les spermatozoïdes qu’il contient.

« Nous avons détecté la présence du virus Zika à l’intérieur d’environ 3.5% des spermatozoïdes de ce patient« explique Guillaume Martin-Blondel, chercheur à l’Inserm au Centre de physiopathologie Toulouse Purpan (Inserm/CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier) et médecin dans le service des Maladies Infectieuses et Tropicales du CHU de Toulouse.

Les chercheurs expliquent que pour d’autres virus sexuellement transmissibles, tels que le VIH, le virus reste “collé” à la surface du spermatozoïde. Dans le cadre d’une fécondation in vitro, il est donc possible de « laver » les spermatozoïdes dans le cas de patients infectés par le VIH, alors que ceci semble donc exclu pour les spermatozoïdes issus de patients positifs pour le virus Zika. Il reste cependant à déterminer le caractère « actif » du virus Zika présent dans les spermatozoïdes, ainsi que la capacité de ces spermatozoïdes à transmettre l’infection (le virus étant présent aussi en dehors des spermatozoïdes dans le liquide séminal).

En conclusion, l’analyse de ce cas a des répercussions importantes pour la prévention de la transmission sexuelle de ce virus, dont les modalités restent aujourd’hui inconnues. Ces observations soulèvent par ailleurs de nombreuses interrogations sur la nécessité d’inclure la recherche de virus Zika lors du contrôle des dons de spermatozoïdes dans les centres de fertilité.

[1] https://www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=22556

Vers une amélioration du diagnostic de certains cancers

Posted on 28 septembre 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Préparation d’échantillons de plasma

L’Université Paris Descartes, l’AP-HP, le CNRS et l’Inserm dévoilent une méthode libre de droits qui rend possible l’utilisation à large échelle de l’ADN circulant chez les patients atteints de cancer du poumon et du pancréas. Cette méthode est publiée dans la revue Clinical Chemistry.

La recherche d’altérations génétiques dans les tissus tumoraux permet, dans certains cancers comme celui du poumon, de guider la prise en charge des patients. Actuellement, ces études génétiques sont réalisées sur des échantillons de tumeurs prélevés lors des biopsies et des interventions chirurgicales. Comme les cellules tumorales libèrent de très petites quantités de leur ADN dans le plasma (ADN tumoral circulant), une prise de sang peut être suffisante pour l’étude des altérations génétiques, permettant de réaliser une « biopsie liquide ». L’objectif n’est pas de remplacer la biopsie indispensable au diagnostic du cancer, mais d’identifier les mutations et de guider la prescription des traitements anti-cancéreux à partir de l’analyse de l’ADN tumoral circulant. Enfin, cette analyse permet de suivre l’évolution de la maladie au cours du temps et d’éviter dans certains cas le recours à de nouvelles biopsies.

Jusqu’à présent, les techniques de biologie moléculaire nécessaires à la réalisation des biopsies liquides étaient coûteuses car leur mise en oeuvre était complexe. En effet, elles requièrent une grande sensibilité car elles doivent détecter de très petites quantités d’ADN et une grande spécificité pour les identifier comme ayant une origine tumorale. Ces techniques sont en plein essor, et une équipe de l’Université Paris Descartes UMR_S1147 a récemment mis au point des techniques ultra-sensibles basées sur la PCR en microgouttelettes, autrement appelée PCR digitale, qui étudient des altérations génétiques les plus fréquentes et analysent des modifications épigénétiques.

Aujourd’hui, cette même équipe associée à des médecins et biologistes des hôpitaux européen Georges Pompidou et Pitié Salpêtrière de l’Assistance Publique – Hôpitaux de Paris propose une méthode de détection de l’ADN tumoral circulant reposant sur le séquençage de nouvelle génération (NGS). Elle s’appuie sur les données issues de n’importe quel type de séquenceur NGS. Elle ne nécessite pas d’installer de nouvelles machines onéreuses et elle n’engendre aucun coût supplémentaire par rapport à la détection tissulaire des mutations. Elle traite de manière optimale les données issues du NGS grâce à une méthode statistique basée sur la comparaison de l’échantillon plasmatique avec ceux d’une cohorte de témoins contrôles.

Comparée à la PCR digitale, cette méthode obtient un taux de détection des mutations comparable tout en étant applicable à un plus grand nombre de gènes et à un plus grand nombre de patients.

Cette méthode pourra à terme être largement utilisée dans les différentes plateformes de Biologie Moléculaire couvrant l’ensemble du territoire et facilitera l’analyse de l’ADN tumoral circulant dans le cadre du soin et du suivi des patients atteints de cancer. Des études cliniques supplémentaires sont nécessaires afin de valider la capacité de cette nouvelle technique à guider la prise en charge des patients.

Cette étude implique des chercheurs des laboratoires « Médecine personnalisée, pharmacogénomique, optimisation thérapeutique » (UMRS 1147, Université Paris Descartes/Inserm, CNRS SNC 5014) et « Mère et Enfant pour les Infections Tropicales » (UMR 216, Institut de Recherche pour le Développement et Université Paris Descartes) et des médecins de l’Hôpital Européen Georges Pompidou et de la Pitié-Salpêtrière de l’AP-HP.

Une nouvelle voie contre les virus

Posted on 26 septembre 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Etude de l’hépatite C chez la souris « chimérique »

L’équipe « Physiopathologie et thérapeutiques des hépatites virales chroniques et des cancers liés » de l’Institut Mondor de recherche biomédicale (Inserm/UPEC) situé dans les locaux de l’hôpital Henri-Mondor AP-HP, en collaboration avec des chercheurs du Centre de biochimie structurale (CNRS/Inserm/Université de Montpellier), avec le soutien de l’ANRS, a créé une toute nouvelle famille d’inhibiteurs de cyclophilines, des protéines indispensables au métabolisme des cellules, à fort potentiel thérapeutique en tant qu’antiviraux à large spectre. Cette découverte, publiée le 22 septembre 2016 dans Nature communications, ouvre également la voie à l’utilisation de ces nouveaux inhibiteurs en tant que protecteurs cellulaires dans le contexte de l’ischémie-reperfusion (greffes d’organes, récupération après accidents ischémiques, maladies neurodégénératives).

Les cyclophilines sont des protéines cellulaires jouant des rôles complexes et indispensables dans le métabolisme des cellules. Elles sont très souvent utilisées par les virus pour faciliter leur cycle viral. Les cyclophilines représentent donc une cible potentielle pour des médicaments antiviraux à large spectre, c’est-à-dire efficaces contre de nombreuses familles de virus. Les inhibiteurs de cyclophilines ont également des propriétés de protecteurs cellulaires liés à l’inhibition de l’ouverture du pore mitochondrial. Malheureusement, les inhibiteurs existants, tous dérivés de la cyclosporine A, posent des problèmes importants handicapant leur développement clinique.

Les équipes du Professeur Jean-Michel Pawlotsky (Institut Mondor de recherche biomédicale, Hôpital Henri Mondor AP-HP, Inserm/Université Paris-Est Créteil) et du Docteur Jean-François Guichou (Centre de biochimie structurale, Université de Montpellier/CNRS/Inserm) ont joint leurs forces et utilisé des techniques innovantes pour créer et optimiser une toute nouvelle famille chimique ciblant directement les cyclophilines. Ce travail a reçu le soutien de l’ANRS. Les nouveaux inhibiteurs bloquent ainsi spécifiquement l’action des cyclophilines en inhibant la multiplication de virus appartenant à différentes familles virales comme le virus de l’hépatite C, le VIH, le virus de l’hépatite B et plusieurs souches de coronavirus.

Ce travail a donc permis de créer une toute nouvelle famille d’inhibiteurs de cyclophilines à fort potentiel thérapeutique en tant qu’antiviraux à large spectre, c’est-à-dire actifs contre de nombreuses familles virales aujourd’hui orphelines de traitement. Cette découverte ouvre également la voie à l’utilisation des nouveaux inhibiteurs en tant que protecteurs cellulaires dans le contexte de l’ischémie-reperfusion (greffe d’organes, récupération après accidents ischémiques, maladies neurodégénératives).

Ces travaux ont été réalisés dans le cadre d’une collaboration étroite entre le Dr Abdelhakim AHMED-BELKACEM et le Pr Jean-Michel PAWLOTSKY pour l’équipe « Physiopathologie et thérapeutique des hépatites virales chroniques et des cancers liés » (Institut Mondor de recherche biomédicale, Inserm/UPEC). Ils impliquent également le Dr Lionel COLLIANDRE et le Dr Jean-François GUICHOU du Centre de biochimie structurale (Université de Montpellier/Inserm/CNRS) et des chercheurs de l’Institut des sciences analytiques (CNRS/ENS Lyon/Université Claude Bernard Lyon 1).

L’équipe « Physiopathologie et thérapeutiques des hépatites virales chroniques et des cancers liés » de l’Institut Mondor de recherche biomédicale développe une recherche sur deux thématiques principales : le développement de nouvelles approches antivirales à large spectre (construisant sur son expérience dans le développement de nouveaux traitements contre l’hépatite C) et le rôle de l’inflammation et du micro-environnement hépatique dans la survenue et la croissance des cancers primitifs du foie.

L’équipe « structures et criblage de cibles thérapeutiques et environnementales » du CBS développe de son côté une approche intégrée pour accélérer et rationaliser le développement de nouvelles molécules à visée thérapeutique par cristallographie aux rayons X et bio-informatique structurale.

Salle de presse de l'Inserm - Salle de presse de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale

Étiquette : Communiqué