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Étiquette : Communiqué

Les dessous de « l’effet cocktail » des perturbateurs endocriniens révélés

Posted on by Priscille Rivière

Des substances chimiques, qui prises isolément, sont sans danger pour l’Homme, peuvent devenir nocives lorsqu’elles sont mélangées. Trois équipes de recherche associant des chercheurs de l’Inserm et du CNRS [1] à Montpellier ont élucidé in vitro un mécanisme moléculaire qui pourrait contribuer à ce phénomène connu sous le nom « d’effet cocktail ». Cette étude est publiée dans la revue Nature Communications.

Nous sommes quotidiennement exposés à de multiples composés exogènes tels que des polluants environnementaux, des médicaments ou des substances provenant de notre alimentation. Certaines de ces molécules, appelées perturbateurs endocriniens, sont fortement suspectées d’interagir inopportunément avec des protéines régulatrices de nos cellules et d’induire de nombreux troubles physiologiques ou métaboliques (cancers, obésité, diabète, …). Par ailleurs, la combinaison de ces molécules dans les mélanges complexes avec lesquels nous sommes généralement en contact pourrait exacerber leur toxicité.

Dans un article à paraitre dans Nature Communications, les chercheurs dévoilent un mécanisme qui pourrait contribuer à cet effet de mélange pour lequel aucune explication rationnelle n’avait pour l’instant été apportée. Ils montrent que certains estrogènes comme l’éthinylestradiol (un des composants actifs des pilules contraceptives) et des pesticides organochlorés tels que le trans-nonachlor, bien que très faiblement actifs par eux-mêmes, ont la capacité de se fixer simultanément à un récepteur situé dans le noyau des cellules et de l’activer de façon synergique.

Les analyses à l’échelle moléculaire indiquent que les deux composés se lient coopérativement au récepteur, c’est-à-dire que la fixation du premier favorise la liaison du second.

Cette coopérativité est due à de fortes interactions au niveau du site de liaison du récepteur, de sorte que le mélange binaire induit un effet toxique à des concentrations largement plus faibles que les molécules individuelles.

Ces résultats obtenus in vitro constituent une preuve de concept qui ouvre la voie à un large champ d’études. Il existe effectivement dans notre environnement environ 150 000 composés dont l’action combinée pourrait avoir des effets inattendus sur la santé humaine au regard de leur innocuité reconnue ou supposée en tant que substances isolées. Si ces travaux sont confirmés in vivo, des retombées importantes sont attendues dans les domaines de la perturbation endocrinienne, la toxicologie et l’évaluation des risques liés à l’utilisation des produits chimiques.


Séparément, l’éthinylestradiol (EE2) et le trans-nonachlor (TNC) se lient seulement à forte concentration au récepteur des xénobiotiques (PXR) et sont des activateurs faibles de ce récepteur. Lorsqu’ils sont utilisés ensemble, les deux composés se stabilisent mutuellement dans la poche de liaison du récepteur. Le « ligand supramoléculaire » ainsi créé possède une affinité augmentée pour PXR, de sorte qu’il est capable d’induire un effet toxique à des doses auxquelles chaque composé est inactif individuellement. © Vanessa Delfosse, William Bourguet

[1]  Centre de Biochimie Structurale (CNRS UMR5048 – Inserm U1054), de l’Institut de Recherche en Cancérologie (Inserm U1194) et de l’Institut de Génomique Fonctionnelle (CNRS UMR5203 – Inserm U661)

Manger mieux avec un petit budget, c’est possible mais c’est plus difficile

Posted on by Priscille Rivière

S’il est acquis que les populations les plus défavorisées ont une alimentation moins en accord avec les recommandations nutritionnelles, le lien entre budget et équilibre alimentaire n’est pas aussi simple. Le journal Nutrition Reviews vient de publier une revue bibliographique réalisée par l’unité mixte de recherche Nutrition, Obésité et Risque Thrombotique (Inra – Inserm – Aix-Marseille Université), en collaboration avec le Centre de nutrition en santé publique, de l’Université de Washington, sur  la contribution du prix des aliments  aux inégalités sociales en matière de choix alimentaires et de nutrition.
sea bream and ingredients

© Fotolia

A la fin des années 1980-1990, il était connu que les populations les plus défavorisées avaient les comportements alimentaires les moins en accord avec les recommandations nutritionnelles, avec une plus faible consommation de fruits et de légumes, plus de produits céréaliers raffinés (pain blanc, pâtes, riz blanc…), et peut-être plus de produits sucrés. Mais ces différences de comportements alimentaires selon le statut socio-économique étaient  principalement attribuées à des différences éducationnelles, et rares étaient les nutritionnistes qui s’intéressaient au coût de l’équilibre alimentaire. Ainsi, le premier programme national nutrition santé (le PNNS, lancé en 2001) reposait principalement sur la diffusion à large échelle de messages d’éducation nutritionnelle. Puis, l’impact de l’environnement alimentaire (prix et disponibilité des aliments, publicité…)  sur les choix alimentaires a été progressivement mis en évidence, incitant à développer des politiques nutritionnelles axées non plus seulement sur la demande (le comportement du consommateur) mais aussi sur l’offre alimentaire.

Dans cette revue de la littérature, les chercheurs s’intéressent  aux déterminants économiques des choix alimentaires. Ils confirment que lorsque l’on compare les aliments de la base INCA en exprimant leur prix en €/100kcal (et non pas en €/kg), les produits riches en vitamines, fer, calcium, fibres sont des sources de calories plus chers que les produits riches en énergie, très gras ou très sucrés. Que ce soit tout au long de la chaine de production ou pour le consommateur, des produits comme les chips, les sucreries, les biscuits, mais aussi les pâtes et le riz, sont faciles à transporter, à stocker, à préparer et ne sont pas périssables, expliquant à la fois pourquoi ils sont moins chers que des produits frais [1].

En accord avec ces observations sur les aliments, une alimentation équilibrée coute en général plus cher qu’une alimentation déséquilibrée, rendant plus difficile la réalisation de l’équilibre nutritionnel en cas de contraintes budgétaires.

Néanmoins, des études d’observation et de modélisation montrent qu’il est possible de constituer un panier équilibré avec un budget modeste, dans la mesure où celui-ci est supérieur ou égal à 3,5 € par jour et par personne.

Ceci est possible à condition d’être prêt à faire des écarts plus grands avec les habitudes alimentaires et les normes culturelles, et notamment à consommer des aliments de bonne qualité nutritionnelle pour leur prix, tels que les légumes en conserve ou surgelés.

Les études disponibles à ce jour, analysées dans cette revue, sont basées sur des prix moyens ou standard, mais personne n’achète ses aliments au prix moyen.  Au fil du temps, la segmentation des marchés de l’agro-alimentaire a permis de mettre à disposition des consommateurs des produits à tous les niveaux de prix, du prix d’entrée de gamme au prix premium, tous bénéficiant d’une bonne qualité nutritionnelle. Il se pourrait donc que l’accès à un régime équilibré se soit démocratisé. Quelles seraient les conclusions des études si les prix réels étaient considérés et pas les prix moyens ?

En attendant ces futures recherches, il est important de prendre en compte les contraintes budgétaires et le différentiel de prix des aliments lors de l’élaboration de conseils alimentaires.

[1]  Le prix des produits frais intègre les frais de transport et de stockage en conditions réfrigérées et les risques plus important de pertes et gaspillage

En savoir plus: Rapport « Inégalités sociales de santé en lien avec l’alimentation et l’activité physique »

Une expertise collective de l’Inserm – 2012 (version française)

Chapitre 14 « Coût et qualité nutritionnelle de l’alimentation » par Nicole Darmon, unité mixte de recherche NORT

L’un des nouveaux axes de la 3ème période du Programme national nutrition-santé (PNNS) (2011-2015) vise à réduire les inégalités sociales de santé en lien avec la nutrition (alimentation et activité physique). Dans ce cadre, la Direction générale de la santé a sollicité l’Inserm pour établir un bilan des connaissances scientifiques sur les déterminants de la différenciation sociale dans le champ de la nutrition et sur les différentes stratégies d’interventions qui pourraient être utilisées pour réduire ces inégalités. Pour répondre à cette demande, l’Inserm a réuni un groupe pluridisciplinaire d’experts en épidémiologie, santé publique, sciences humaines et sociales, économie de la santé, recherche

Télécharger le rapport >>

Un nouveau virus dans le cancer du foie

Posted on by Priscille Rivière

Plus qu’à l’origine d’une simple infection, les virus participent souvent au développement de pathologies graves. C’est le cas du cancer du foie qui se développe souvent dans un organe fragilisé par le virus des hépatites B ou C. Les chercheurs de l’Inserm, de l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, de l’université Paris Descartes, de l’université Paris 13, et de l’université Paris Diderot viennent de déterminer le rôle d’un nouveau virus, jusqu’alors non suspecté, dans la survenue d’un type rare de cancer du foie.
Cette étude, fondée sur le suivi et l’observation de 193 patients, est publiée le 24 août dans Nature Genetics.

Touchant plus de 8 000 nouvelles personnes par an, le cancer du foie atteint en majorité les hommes et est une cause majeure de décès dans le monde. Parmi les différents cancers du foie, le carcinome hépatocellulaire survient le plus souvent sur un foie déjà endommagé par une maladie. Celui-ci a, par exemple, été fragilisé par une consommation excessive d’alcool, l’obésité, une infection virale chronique par les virus des hépatites B ou C qui entraîne des lésions du foie irréversibles menant à la cirrhose.

De manière générale, les patients atteints de cirrhose subissent des examens réguliers de détection du cancer. Pourtant, dans 5 % des cas, le cancer du foie touche des patients n’ayant pas déclaré de cirrhose et la cause du développement du cancer reste à identifier.

Jessica Zucman-Rossi et ses collaborateurs au sein de l’Unité Inserm 1162 « Génomique fonctionnelle des tumeurs solides » se sont penchés sur ces patients pour déterminer les facteurs de risques ayant participé au développement de leur cancer.

Dans le génome des cellules tumorales de 11 patients, les scientifiques remarquent l’insertion d’une partie d’ADN d’un virus : le virus associé à l’adénovirus de type 2 dit AAV2. Ce virus était jusqu’à présent considéré comme non pathogène chez l’homme. Afin de vérifier l’implication du virus dans le cancer, l’équipe de chercheurs compare les tissus tumoraux aux tissus normaux. Ils confirment alors leur hypothèse : l’intégration de l’ADN viral est retrouvée plus souvent dans les cellules des tumeurs que dans les cellules saines chez ces 11 patients. Par ailleurs, 8 de ces patients n’ont pas de cirrhose et 6 d’entre deux ne présentent pas de facteurs risques connus pour le cancer du foie

Expression de gènes

Analyse par regroupement hiérarchique de données d’expression de gènes obtenues par puce à ADN de cancer du foie. ©Inserm/Zucman-Rossi, Jessica

En étudiant plus en détail ces cellules cancéreuses, ils découvrent que le virus, en intégrant son ADN dans le génome des cellules du patient, cible des gènes importants dans la prolifération cellulaire. Jessica Zucman-Rossi et ses collègues montrent qu’AAV2 entraîne une production excessive de ces gènes qui, selon les chercheurs, favoriserait le développement de la tumeur.

Par ces travaux, les chercheurs ont identifié l’implication du virus AAV2, jusqu’alors supposé inoffensif, dans la survenue du carcinome hépatocellulaire, en particulier dans les rares cas de cancer développés en absence de cirrhose et sans cause identifiée.

Ces résultats appellent également à la précaution : « L’AAV2 est fréquemment utilisé comme vecteur de thérapie génique. Si l’insertion de son ADN dans des gènes favorisant les tumeurs est un évènement rare et probablement le fruit du hasard, des précautions doivent être prises concernant l’utilisation de ce virus », expliquent les auteurs.

Ces travaux ont été soutenus par l’Institut National du Cancer (INCa) à travers l’ICGC et le PAIR-CHC NoFLIC (avec la participation de l’ARC) et la Ligne Nationale contre le Cancer. Le séquençage des tumeurs a été réalisé par IntegraGen, dans ses laboratoires situés au Genopole, à Evry.

Le système d’information nutritionnelle à 5 couleurs est le plus efficace pour les consommateurs

Posted on by Priscille Rivière

Alors que le Haut conseil de la Santé publique (HCSP) a rendu public lundi 24 août 2015 un avis positif quant à la pertinence du code 5 couleurs pour le public, une équipe de chercheurs (Inserm / Inra / Cnam / Université Paris 13) dirigée par Serge Hercberg, à l’occasion de leur article paru dans le journal Nutrients met en évidence que le système d’information nutritionnelle coloriel à 5 couleurs (5-C) est le plus efficace pour permettre aux consommateurs de reconnaître et comparer la qualité nutritionnelle des aliments y compris dans des populations « à risque » (sujet âgés, bas revenus, faible niveau d’éducation, faible niveau de connaissance en nutrition, personne en surpoids ou obèse)

L’article 5 de la Loi de Santé présentée par Marisol Touraine, Ministre de la Santé et votée au Parlement prévoit « pour faciliter l’information du consommateur et pour l’aider à choisir en toute connaissance de cause, que la déclaration nutritionnelle obligatoire puisse être accompagnée d’une présentation ou d’une expression complémentaire au moyen de graphiques ou symboles sur la face avant des emballages».

Plusieurs systèmes ont été proposés au niveau national et international. De nombreuses sociétés savantes soutiennent en France la mise en place du système d’information nutritionnelle coloriel à 5 couleurs 5-C (vert/jaune/orange/rose fuchsia/rouge). Ce dernier repose sur le calcul d’un score de qualité nutritionnelle (score de la Food Standards Agency-FSA) qui prend en compte plusieurs éléments présents sur l’étiquetage nutritionnel (calories, sucres simples, acides gras saturés, sodium, fibres, protéines et pourcentage de fruits et légumes pour 100g de produit) pour aboutir à un indicateur unique de la qualité nutritionnelle de l’aliment.

Plusieurs études ont déjà contribué à la validation du score FSA en montrant que la qualité nutritionnelle des aliments consommés évalués par le score FSA est associée à la qualité globale de l’alimentation et au statut nutritionnel des individus, et de façon prospective au risque de pathologies. Ces travaux scientifiques renforcent l’intérêt de la mise en place sur la face avant des emballages des aliments du système d’information nutritionnelle coloriel à 5 couleurs (5-C) qui s’appuie sur le score de la FSA, afin d’aider les consommateurs à mieux orienter leurs choix alimentaires. Ce système fait l’objet d’une importante controverse, alimentée entre autres par les différents acteurs économiques, qui mettent en doute son intérêt.

Le travail publié ce jour par l’EREN sous la direction de Pauline Ducrot (Doctorante en Nutrition) et de Sandrine Péneau (Maître de Conférences en Nutrition, Université Paris 13) dans la revue Nutrients compare l’effet de différentes signalétiques nutritionnelles apposées sur la face avant des emballages de divers aliments sur la capacité des consommateurs à bien classer les aliments. L’étude a été réalisée sur un échantillon de 14 230 adultes participant à l’étude NutriNet-Santé. L’impact de 4 systèmes d’information nutritionnelle simplifiés a été testé : le système coloriel 5-C; la coche verte, similaire à celle utilisée dans certains pays scandinaves et aux Pays-Bas; le Traffic Lights Multiples utilisés en Grande Bretagne et les Repères Journaliers Recommandés (ou Apports de Référence) déjà utilisés en France par certains industriels. Une situation sans logo a également été utilisée comme référence.

5 couleurs

Grâce à un questionnaire internet spécifiquement développé pour cette étude, il a été demandé aux participants à l’étude de classer, sur une base relative (« moins bonne », « intermédiaire », « la meilleure » ou « je ne sais pas »), la qualité de nutritionnelle de différentes séries de 3 aliments appartenant à la même catégorie.

Cinq catégories d’aliments ont été testées : produits surgelés à base de poisson, pizzas, produits laitiers, mueslis pour le petit déjeuner et produits apéritifs.

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Exemple (5-C sur les produits surgelés à base de poisson)

De façon aléatoire chaque participant a eu à tester une combinaison de produits alimentaires et de signalétique appartenant aux 5 catégories. Pour cela, 25 différentes versions du questionnaire ont été utilisées. Un design statistique (carré latin) a permis de garantir un nombre égal de participants pour chaque combinaison signalétiques/catégories de produits.

Les résultats de cette étude spécifique sur la compréhension des logos d’information nutritionnelle montrent que :

  • D’une façon générale, les individus « à risque » d’avoir une alimentation de moins bonne qualité nutritionnelle (sujets âgés, bas revenus, faible niveau d’éducation, faible niveau de connaissance en nutrition, personnes en surpoids ou obèse) ont davantage de difficulté à classer les produits alimentaires en fonction de leur qualité nutritionnelle.
  • Les différentes signalétiques d’information nutritionnelle augmentent de façon significative la capacité des individus, y compris ceux à risque, à classer 3 aliments en fonction de leur qualité nutritionnelle, par rapport à une situation sans logo.
  • Les signalétiques d’information nutritionnelle ont plus d’impact que les caractéristiques individuelles (niveau d’éducation, revenu, etc.) pour augmenter la capacité des individus à classer correctement la qualité nutritionnelle des aliments. : les chances de classer correctement les produits sont multipliées au maximum par plus de 12 avec un logo, tandis que les caractéristiques individuelles ne permettent d’accroître les chances que d’un facteur 1.17
  • Parmi les signalétiques testées, le système à 5 couleurs (5-C) est le plus efficace en termes de compréhension. Ses performances sont les meilleures devant celles des Traffic Light, des Repères Nutritionnels Journaliers puis de la coche verte.
  • Le système 5-C a les meilleures performances y compris chez les individus ayant une alimentation plutôt « défavorable » sur le plan nutritionnel et la santé. En particulier, la présence 5-C augmente, de façon très importante (plus de vingt fois par rapport à la situation sans logo), la capacité des individus n’ayant pas de connaissance en nutrition, à classer correctement les produits par rapport à la situation sans logo.

Les résultats de cette étude soulignent l’intérêt des signalétiques d’information nutritionnelle pour aider les consommateurs, et notamment ceux à risque de faire des choix alimentaires plutôt « défavorable » à la santé, à identifier les produits les plus favorables à l’équilibre nutritionnel.

Le logo à 5 couleurs (5-C), s’avère être le mieux compris chez l’ensemble des individus et permettrait donc d’informer efficacement et équitablement les consommateurs sur la qualité nutritionnelle des produits et donc d’intégrer cette information dans les déterminants de leurs choix alimentaires.

Des bactéries pour contrecarrer le diabète de type 1

Posted on by Priscille Rivière

Notre organisme vit avec dix fois plus de microbes que de cellules humaines. Cet ensemble de bactéries est appelé le microbiote. Dans certains cas, ces bactéries, alors dites pathogènes, sont à l’origine de maladies infectieuses. Dans d’autres cas, ces micro-organismes peuvent aussi nous protéger de certaines pathologies. Des chercheurs de l’Inserm, de l’université Paris Descartes et du CNRS, en collaboration avec des équipes suédoises et chinoises, viennent de démontrer la protection conférée par le microbiote dans le développement du diabète de type 1 chez la souris. Ces travaux sont publiés dans la revue Immunity, le 4 août 2015.
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Un îlot pancréatique de Langerhans exprimant le peptide antimicrobien immunoregulateur CRAMP (en rouge). Les cellules bêta productrices d’insuline sont visibles en vert et les cellules alpha productrices de glucagon sont en bleu. © Julien Diana

Pour lutter contre les pathogènes, le système immunitaire a développé plusieurs mécanismes de détection, de défense mais aussi de destruction des micro-organismes dangereux pour l’organisme. Parmi eux, les peptides antimicrobiens, protéines naturelles, détruisent les bactéries pathogènes en rompant leur membrane cellulaire. Ils sont non seulement produits par les cellules immunitaires, mais également par des cellules dont les fonctions ne sont pas liées à l’immunité.

Une équipe de recherche coordonnée par Julien Diana, chargé de recherche Inserm au sein de l’Unité Inserm 1151 « Institut Necker-Enfant Malades » (Inserm/CNRS/Université Paris Descartes) s’est penchée sur une catégorie de peptides antimicrobiens : les cathélicidines. Ces dernières, en plus de leurs fonctions protectrices, ont montré dans plusieurs maladies auto-immunes des capacités de régulation du système immunitaire. Les scientifiques font alors l’hypothèse que les cathélicidines pourraient intervenir dans le contrôle du diabète de type 1, une maladie auto-immune où certaines cellules du système immunitaire attaquent les cellules bêta du pancréas productrices d’insuline.

Ils remarquent en premier lieu, chez des souris non malades, que les cellules bêta pancréatiques produisent des cathélicidines et, de manière intéressante, que cette production est diminuée chez un modèle de souris diabétiques..

Pour tester leur hypothèse, ils injectent des cathélicidines aux souris diabétiques qui en sont défectueuses.

« L’injection de cathélicidines réfrène la mise en place de l’inflammation au niveau du pancréas et ainsi, réprime le développement du diabète auto-immun chez ces souris », explique Julien Diana.

Sachant que la production de cathélicidines est stimulée par des acides gras à chaine courte produits par des bactéries de la flore intestinale, l’équipe de Julien Diana étudie la possibilité que ceux-ci puissent être à l’origine du déficit en cathélicidines associé au diabète. Les chercheurs observent en effet que les souris diabétiques présentent un taux d’acides gras à chaine courte inférieur à celui normalement retrouvé dans des souris saines.
En transférant une partie des bactéries intestinales de souris saines aux souris diabétiques, ils réussissent à rétablir un niveau normal de cathélicidines chez ces souris. Parallèlement, ce transfert de micro-organismes réduit l’incidence du diabète.

Pour les auteurs, « ces travaux sont une nouvelle preuve du rôle indéniable du microbiote dans les maladies auto-immunes, plus particulièrement dans le contrôle du développement du diabète auto-immun ».

Des données préliminaires, ainsi que la littérature scientifique, suggèrent qu’un mécanisme similaire pourrait exister chez l’homme, ouvrant la voie à des thérapies nouvelles contre le diabète auto-immun.

Le glutamate : un nouvel acteur dans la mécanique de l’addiction

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs viennent d’identifier chez la souris, puis de confirmer chez l’homme, un nouvel acteur régulant l’addiction. Le glutamate, un neurotransmetteur[1], contribue à réguler la libération de dopamine dans le noyau accumbens, l’une des structures cérébrales du système de récompense. Plus précisément, c’est un subtil équilibre avec un autre neurotransmetteur – l’acétylcholine – qui évite l’emballement du système et l’entrée dans l’addiction. Cette découverte, qui augure de nouvelles perspectives thérapeutiques, a été réalisée par des neurobiologistes du laboratoire Neurosciences Paris-Seine (Institut de biologie Paris-Seine, CNRS/Inserm/UPMC) et de l’Institut universitaire en santé mentale Douglas (McGill University, Montréal, Canada), en association avec des spécialistes de génétique humaine à l’Institut Mondor de recherche biomédicale (Inserm/UPEC). Leurs travaux sont publiés le 4 août 2015 dans la revue Molecular Psychiatry.

Lors de la prise de drogues, la quantité de dopamine augmente dans les structures du cerveau formant le circuit de la récompense. L’intensité et la rapidité de la décharge de dopamine sont à la base du processus qui va conduire au développement de l’addiction. Les neurones cholinergiques du noyau accumbens, l’un des centres de la récompense, sont connus pour réguler cette libération de dopamine. Alors que la plupart des neurones ne libèrent qu’un seul neurotransmetteur, l’équipe franco-canadienne de Salah El Mestikawy a montré en 2002 que ces neurones utilisant l’acétylcholine sont aussi capables d’utiliser le glutamate. Ces neurones, qui sont en quelque sorte bilingues, sont capables à la fois d’activer (via l’acétylcholine) et d’inhiber (via le glutamate) la sécrétion de dopamine.Rôle du circuit de la récompense dans l’addiction 

Le circuit de la récompense occupe un rôle central dans la mise en place et le maintien d’une addiction. Trois systèmes de neurones (dopaminergiques, sérotoninergiques et noradrénergiques) interviennent pour réguler le circuit : le dysfonctionnement de l’un d’entre eux peut générer l’addiction. ©Inserm/Koulikoff, Frédérique/Fotolia

Dans cette nouvelle étude, réalisée en grande partie par Diana Yae Sakae au cours de sa thèse dirigée par Salah El Mestikawy, les chercheurs montrent que lorsqu’ils bloquent chez les souris un gène essentiel à cette communication par le glutamate (appelé VGLUT3), les animaux deviennent plus vulnérables à la cocaïne. Ils ressentent davantage les effets stimulants de la drogue, développent plus facilement une « addiction » et sont plus susceptibles de « rechuter » après une période d’abstinence. Le glutamate provenant de ces neurones à acétylcholine jouerait donc un rôle régulateur majeur pour limiter l’addiction à la cocaïne.

Les chercheurs ont alors voulu savoir si ce mécanisme était aussi à l’œuvre chez l’homme. Ils ont recherché, chez des patients polytoxicomanes, des mutations du gène qui avaient rendu les souris « accros ». A l’Institut Mondor de recherche biomédicale, l’équipe de Stéphane Jamain a observé qu’une mutation de ce gène est dix fois plus fréquente dans un groupe de patients toxicomanes sévères par rapport à un groupe d’individus sans symptômes psychiatriques. Cette mutation pourrait expliquer une plus grande vulnérabilité à l’addiction de ces patients[2]. Ces observations semblent en tout cas confirmer le rôle du glutamate dans le mécanisme de l’addiction.

Ces travaux précisent donc les mécanismes neuronaux qui sous-tendent la recherche du plaisir : ils montrent que, contrairement à ce que pensaient les scientifiques jusqu’à présent, ce n’est pas l’acétylcholine seule qui régule la libération de dopamine, mais l’équilibre entre acétylcholine et glutamate.

 Ils identifient en même temps une cible insoupçonnée pour le traitement de la toxicomanie. En effet, alors que l’acétylcholine a de nombreuses autres fonctions dans le cerveau et au niveau musculaire, cette transmission par le glutamate est plus spécifique. La prochaine étape est d’identifier le récepteur impliqué, afin de pouvoir mettre au point des traitements pharmacologiques.

Ces travaux ont été financés notamment par la Fondation pour la recherche médicale (FRM) et l’Agence nationale pour la recherche (ANR).

[1] Pour communiquer entre eux, les neurones utilisent des substances chimiques appelées neurotransmetteurs. Parmi les neurotransmetteurs classiques, on peut citer la dopamine, la sérotonine, l’acétylcholine et le glutamate…

[2] Ceci dit, même au sein du groupe de patients polytoxicomanes, cette mutation n’est présente que dans 5 % des cas, signe du caractère plurifactoriel de l’addiction et plus généralement de la complexité des maladies psychiatriques.

De la pluripotence à la totipotence

Posted on by Priscille Rivière

Alors qu’il est déjà possible d’obtenir in vitro des cellules pluripotentes (capables de générer tous les tissus d’un organisme) à partir de n’importe quelle cellule, les chercheurs de l’équipe de Maria-Elena Torres Padilla, directrice de recherche Inserm au sein de l’IGBMC (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) à Strasbourg sont parvenus pour la première fois à obtenir des cellules dites totipotentes, ayant les mêmes caractéristiques que celles des tous premiers stades embryonnaires, des cellules aux propriétés encore plus intéressantes. Ces résultats obtenus en collaboration avec Juanma Vaquerizas, du Max Planck Institute (Münster, Allemagne) sont publiés le 3 août dans la revue Nature Structural & Molecular Biology.

Juste après la fécondation, aux stades 1 ou 2 cellules, les cellules sont dites « totipotentes », c’est-à-dire capables de produire un embryon entier mais également le placenta et le cordon ombilical qui l’accompagnent. Ensuite, au fil des divisions cellulaires et ce jusqu’au stade blastocyste (près d’une trentaine de cellules), les cellules perdent cette plasticité. Devenues « cellules souches embryonnaires », elles sont encore pluripotentes et en mesure de se différencier en n’importe quel tissu. Elles ne peuvent cependant pas à elles seules donner naissance à un fœtus. La totipotence est donc un état beaucoup plus plastique que la pluripotence. Après le stade blastocyste, les cellules se spécialisent et forment les différents tissus de l’organisme, on parle alors des cellules différenciées.

Depuis quelques années, il est possible de transformer une cellule différenciée en une cellule pluripotente, mais pas en cellule totipotente. Afin de mieux comprendre les raisons pour lesquelles ce « retour » à l’état a totipotent n’était pas accessible, l’équipe de Maria-Elena Torres-Padilla s’est attelée à observer les caractéristiques des cellules totipotentes et à rechercher les facteurs d’induction de cet état.

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A la recherche des clés de la totipotence © IGBMC

In vitro, il arrive que des cellules totipotentes apparaissent parmi les cellules pluripotentes ; elles sont qualifiées de « cellules semblables au stade 2 cellules ». Les chercheurs ont donc comparé ces cellules aux cellules de l’embryon précoce afin de trouver leurs caractéristiques communes, différentes des stades pluripotents. Ils ont notamment montré que leur ADN était moins condensé et que l’expression du complexe protéique CAF1 était diminuée dans ces cellules. CAF1, déjà connu pour son rôle dans l’assemblage de la chromatine (état organisé de l’ADN), serait ainsi responsable du maintien de l’état pluripotent en participant à la condensation de l’ADN.

Sur la base de cette hypothèse, les chercheurs sont parvenus à induire un état totipotent en inactivant l’expression de ce complexe, ayant pour effet une reprogrammation de la chromatine dans un état moins condensé


Ces résultats apportent de nouveaux éléments dans la compréhension de la totipotence et laissent entrevoir de prometteuses perspectives en médecine régénérative.

Une avancée dans la compréhension des origines du langage

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’unité « Neuroimagerie cognitive » à NeuroSpin viennent d’identifier un réseau d’aires cérébrales dont l’organisation pourrait, au moins en partie, expliquer la spécificité des fonctions cognitives de l’espèce humaine. En effet, ces régions s’activent spécifiquement chez l’Homme, mais pas chez le singe macaque, en réponse à des à des variations spécifiques dans les séquences auditives diffusées. Elles coïncident avec les aires classiques du langage, et tout particulièrement l’aire de Broca. La faculté de langage chez l’Homme pourrait donc trouver son origine dans l’émergence d’un circuit cérébral capable d’intégrer, dans une même région, les informations issues des autres régions du cerveau en un tout cohérent. Ces résultats, obtenus par une collaboration entre le CEA, l’Inserm, le Collège de France, l’Université Versailles-Saint-Quentin et l’Université Paris-Sud, sont publiés dans Current Biology.

Dans cette étude, réalisée à NeuroSpin, Stanislas Dehaene (Professeur au Collège de France, directeur de l’Unité « Neuroimagerie cognitive » Inserm/CEA/Université Paris-Sud) et Bechir Jarraya (Professeur de neurochirurgie à l’Université de Versailles-Saint-Quentin), avec Liping Wang et Lynn Uhrigh, ont utilisé une méthode d’imagerie fonctionnelle non-invasive, l’IRM fonctionnelle à 3 Tesla. Ils ont exposé trois singes macaques et une vingtaine de volontaires à des séquences auditives régulières, par exemple trois sons identiques suivis d’un quatrième différent (séquence notée AAAB). Occasionnellement, ils présentaient une séquence qui violait cette régularité, soit parce qu’elle comprenait un nombre différent de sons (par exemple AAAAAB), soit parce que la séquence de sons était anormale (par exemple AAAA, qui ne se termine pas par un son B).

Le cerveau du singe réagissait aux changements de nombres et de séquences, ce qui dénote une certaine capacité d’abstraction. Cependant, il le faisait dans des aires distinctes, spécialisées soit pour le nombre, soit pour la séquence. Le cerveau humain, par contre, intégrait les deux paramètres dans des régions qui coïncident avec les aires du langage.

Ainsi, tandis que les singes repèrent des propriétés isolées, comme « quatre sons » ou bien « le dernier est différent », l’évolution semble avoir doté notre espèce d’une capacité spécifique d’intégrer ces informations en un tout cohérent, une formule telle que « trois sons, puis un autre » – le tout début d’un langage intérieur ?

Ainsi, même si la représentation abstraite de séquences sonores est possible chez les primates non-humains, l’évolution d’un circuit cérébral nouveau,  relié aux aires auditives, pourrait avoir permis à notre espèce d’acquérir la compétence unique de composer et de reconnaître les séquences complexes qui caractérisent les langues humaines.Dehaene_LangageCerveau

Cette figure illustre la capacité unique du cerveau humain à intégrer des informations auditives abstraites.  Certaines régions cérébrales sont associées à la détection d’un changement de nombre de sons par le cerveau, indépendamment d’une modification concomitante de la séquence des sons (zones en rouge sur la figure). Inversement, certaines régions cérébrales détectent les changements de séquence des sons, indépendamment de leur nombre (zones en vert). Dans le cerveau du singe, ces deux jeux de régions sont disjoints. Leur intersection (figurée en jaune), c’est-à-dire des régions qui intègrent les deux informations  « changement de séquence de sons » et « changement de nombre de sons », n’existe que dans le cerveau humain. Toutes les activations détectées sont projetées sur une vue latérale de l’hémisphère droit pour les besoins de la représentation. © Liping Wang

Le diabète est associé aux troubles neuro-cognitifs chez les personnes vivant avec le VIH

Posted on by Priscille Rivière

Le diabète joue-t-il un rôle dans le déclin des fonctions cognitives chez les personnes vivant avec le VIH ? Les chercheurs de l’Unité 897 « Centre de recherche Inserm épidémiologie et bio statistique » (Inserm/Université de Bordeaux) et du CIC-1401 en collaboration avec le CHU de Bordeaux  montrent pour la première fois qu’une relation existe entre le diabète et les troubles neuro-cognitifs chez les personnes vivant avec le VIH et ce quel que soit l’âge. Ces troubles touchent principalement les fonctions faisant appel à la mémoire et à la réactivité et apparaissent dès le stade pré-diabétique (hyperglycémie). Ces travaux financés par l’ANRS (France REcherche Nord&sud Sida-hiv Hépatites) et réalisés au sein de la cohorte ANRS Aquitaine sont publiés dans la revue Neurology.
Virus du SIDA

Cellule massivement infectée par le VIH, montrant le bourgeonnement des particules virales sur toute la surface cellulaire. © Inserm/Roingeard, Philippe


Les personnes vivant avec le VIH présentent, dans 20 à 50 % des cas, des troubles neuro-cognitifs légers et ce même lorsque leur charge virale est bien contrôlée par le traitement antirétroviral. Les causes de ces troubles sont encore mal connues : âge ou facteurs de risque « traditionnels » (niveau d’éducation, facteurs de risque vasculaires comme le diabète), infection par le VIH, ou traitement antirétroviral.

En population générale, plusieurs études ont démontré qu’il existait un lien entre diabète et déclin cognitif chez les personnes âgées. La prévalence du diabète chez les personnes vivant avec le VIH étant entre 5 et 10 %, le diabète pourrait-il être l’une des explications aux troubles cognitifs ? Une étude menée par l’équipe du Pr Geneviève Chêne au sein de l’Unité 897 « Centre de recherche Inserm épidémiologie et bio statistique » (Inserm/Université de Bordeaux) et du CIC-1401 avec le CHU de Bordeaux s’est appuyée sur la cohorte ANRS Aquitaine pour répondre à cette question. Elle révèle pour la première fois que le diabète est associé aux troubles neuro-cognitifs chez les personnes vivant avec le VIH et ce quel que soit l’âge. Ces travaux financés par l’ANRS (France REcherche Nord&sud Sida-hiv Hépatites) viennent d’être publiés dans la revue Neurology.

La cohorte ANRS Aquitaine compte près de 9 000 patients répartis au sein de 13 services hospitaliers publics, tous localisés en Aquitaine. L’objectif de cette cohorte est d’étudier l’histoire naturelle et sous traitement de l’infection à VIH-1. Pour cette étude, qui s’est déroulée au sein de 5 centres cliniques du CHU de Bordeaux entre juin 2007 et novembre 2009, 400 personnes vivant avec le VIH ont été incluses. Elles ont été suivies pendant  deux ans. Des examens cliniques (repérage et validation des maladies cérébrovasculaires et cardiaques, des traitements utilisés, des activités), des prises de sang, ainsi que 10 tests évaluant les performances cognitives et motrices ont été réalisés.

Parmi ces 400 personnes, 39 étaient diabétiques et 33 avaient une hyperglycémie signalant un stade « pré-diabétique ».

Les résultats montrent que les patients diabétiques étaient moins performants que les patients non diabétiques lors des tests impliquant la mémoire, les fonctions exécutives, l’attention, la vitesse psychomotrice, le langage et la dextérité manuelle. Sur les deux ans de suivi, les chercheurs ont constaté un léger déclin de la fonction exécutive et de la mémoire chez ces patients.

Chez les personnes vivant avec le VIH et ayant une hyperglycémie (stade pré-diabétique), les performances sont globalement moins bonnes que chez les personnes non diabétiques.

La prise en compte d’autres paramètres tels que les facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, surpoids, hypercholesterolémie, hypertriglycéridémie) ne change pas ces résultats.

Cette étude met en évidence pour la première fois l’impact du diabète et du stade pré diabétique sur les performances cognitives des personnes vivant avec le VIH. « La recherche fondamentale doit prendre le relais pour explorer les mécanismes physiopathologiques qui sont en jeu. En particulier, pour objectiver si des lésions des microvaisseaux sanguins par l’hyperglycémie permanente sont accélérées par le virus du VIH lui-même. Les conséquences du VIH sur l’activation immunitaire, et certaines prédispositions génétiques doivent également être étudiées. » explique le Pr Geneviève Chêne.

Ces résultats montrent d’ores et déjà qu’une prise en charge active est nécessaire. 

Geneviève Chêne ajoute : « Tout comme en population générale, il est crucial de renforcer le dépistage du diabète et la prévention auprès des personnes vivant avec le VIH. Avoir une alimentation saine, maitriser son poids et pratiquer une activité physique sont des recommandations universelles ».

Une personne sur deux rapporte des bactéries multi-résistantes après un voyage en zone tropicale

Posted on by Priscille Rivière

Une étude collaborative de grande ampleur, conduite par une équipe française réunissant des services des maladies infectieuses et tropicales de l’AP-HP, des laboratoires de bactériologie et d’hygiène hospitalière, de l’Unité de Recherche Clinique de l’hôpital Bichat – Claude-Bernard, de l’Université Paris Diderot, de l’Inserm, de l’Institut Pasteur et de l’InVS, révèle l’acquisition d’entérobactéries multi-résistantes (EMR) chez un voyageur sur deux de retour d’un séjour dans des pays situés en zone tropicale. Ces résultats ont été publiés dans la revue internationale Clinical Infectious Diseases,  le 22 avril 2015.


Motu

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Les entérobactéries sont des micro-organismes naturellement présents dans notre tube digestif.  Si certaines sont parfaitement inoffensives, d’autres peuvent être responsables d’infections graves. Dans ce cas, les patients sont traités à l’aide d’antibiotiques. Malheureusement, une partie de ces bactéries y sont résistantes rendant difficile le traitement de ces maladies.

Les équipes coordonnées par Sophie Matheron et Etienne Ruppé ont mené une étude sur 824 personnes bien portantes, avant et après un séjour en zone tropicale  (Afrique subsaharienne, Asie ou en Amérique du sud). Ces personnes ont été sollicitées pour répondre à un questionnaire médical et fournir un prélèvement des selles dans la semaine précédant leur départ et dans les trois jours suivant leur retour. Cette étape était répétée chez les voyageurs porteurs d’entérobactéries multi-résistantes (EMR) jusqu’à ce que les prélèvements deviennent négatifs.

L’étude a permis de révéler une fréquence globale d’acquisition d’EMR dans le tube digestif de 51% pendant le voyage, soit chez un voyageur sur deux. Cette fréquence élevée diffère selon les zones géographiques visitées : au retour d’Asie, plus de 72 % des voyageurs en sont porteurs, plus de 47 % au retour d’Afrique Subsaharienne et un peu plus de 31 % au retour d’Amérique du sud.

L’acquisition de ces microorganismes est favorisée par la prise d’antibiotiques (qui altèrent l’effet de protection « barrière » naturelle des bactéries normalement présentes dans le tube digestif), la survenue d’une diarrhée pendant le voyage et le type de voyage.  Les séjours ouverts (voyage organisé, familial ou de type « routard ») présentent un risque plus élevé que les séjours fermés en hôtel-club. Le suivi prolongé des voyageurs montre que 95 % d’entre eux éliminent spontanément ces EMR dans les 3 mois suivant leur retour.

Cette étude rappelle l’importance d’un usage prudent des antibiotiques (souvent consommés de manière excessive en cas de simple diarrhée), celle du respect des règles de prévention et d’hygiène élémentaires (laver les aliments, se laver les mains, boire de l’eau en bouteille, etc…) pendant le voyage. Grâce à des consultations dédiées, les centres de vaccinations internationales et de conseils transmettent ces informations aux voyageurs. Ils prodiguent également d’autres conseils et prescriptions en fonction de la destination (vaccinations, prévention du paludisme).

Ces résultats soulignent enfin la nécessité d’étudier l’implication des EMR chez les patients déclarant une infection dans les 3 mois suivant leur retour de zone tropicale. Ainsi, les professionnels de santé de ville et hospitaliers pourront prescrire un traitement adapté à une éventuelle résistance aux antibiotiques.

Il faut rappeler que les voyageurs porteurs d’EMR ne sont pas pour autant malades et n’ont aucune raison de consulter un médecin pour ce seul motif.

Cette étude a été promue par l’Assistance Publique-Hôpitaux de Paris au titre d’un Programme Hospitalier de Recherche Clinique.

Produire des cellules iPS : la découverte du 5ème élément

Posted on by Priscille Rivière

Depuis 2006, la recherche est capable de générer, à partir de cellules adultes spécialisées, des cellules pluripotentes induites (cellules iPS) aux applications potentielles immenses notamment pour la médecine régénératrice. Cependant, le processus n’est toujours pas entièrement maîtrisé. Deux équipes de chercheurs de l’Inserm, du CNRS, du Centre Léon Bérard et de l’Université Claude Bernard Lyon 1 ont découvert une molécule qui favoriserait la production de ces cellules souches induites. Des travaux publiés dans Nature Communications, le 8 juillet 2015.

Reprogrammer une cellule déjà spécialisée en cellule souche incarne une prouesse scientifique que de nombreux chercheurs convoitaient. En 2006, le japonais Shinya Yamanaka a réussi pour la première fois à produire ces « cellules pluripotentes induites », dites cellules iPS, capables de devenir n’importe quelle cellule du corps humain, par un procédé nécessitant l’introduction d’un cocktail de quatre gènes dans des cellules différenciées. Jusqu’à présent, seules les cellules souches humaines d’origine embryonnaire possédaient une telle caractéristique. Les cellules iPS représentent une avancée prometteuse. Grâce à elles, il serait, à terme, possible de remplacer des organes malades du patient par de nouveaux organes dérivés de ses propres cellules en écartant ainsi tout risque de rejet. Elles éviteraient aussi les problèmes éthiques soulevés par l’utilisation de cellules provenant d’embryons humains.

Malgré ce succès, la reprogrammation cellulaire n’est pas encore complètement contrôlée. Elle est limitée par certaines barrières, dont un phénomène de mort cellulaire programmée qui restreint le nombre de cellules produites. Dans ce contexte, l’équipe de Fabrice Lavial, en collaboration avec l’équipe de Patrick Mehlen, a tenté d’identifier de nouveaux régulateurs de la genèse des cellules iPS.

Dans ce but, les chercheurs ont porté leur attention sur les facteurs impactés par les quatre gènes inducteurs au tout début de la reprogrammation. Ils ont ensuite sélectionné dans cette liste ceux connus pour avoir un rôle dans la mort cellulaire programmée et dont l’expression varie au cours de la reprogrammation. A l’issu de ce tri, une molécule apparaît : la nétrine-1.

La nétrine-1 est une protéine sécrétée naturellement par l’organisme. De façon intéressante, elle est en particulier capable d’empêcher la mort programmée des cellules. Dans les premiers jours de la reprogrammation de cellules de souris, les chercheurs observent que leur production de nétrine-1 est fortement réduite. Cette déficience limite l’efficacité du processus. Les chercheurs ont alors testé l’ajout artificiel de nétrine-1 pour compenser son insuffisance dans les premières étapes de la reprogrammation.

Cette fois, la quantité de cellules iPS produites à partir de cellules de souris est beaucoup plus importante. Une constatation retrouvée lors de l’étude des cellules humaines, à partir desquelles quinze fois plus de cellules iPS sont produites grâce à l’addition de nétrine-1.

Dans une perspective thérapeutique, il était important de déterminer si ce traitement n’affectait pas la qualité de la reprogrammation cellulaire.

« Après plusieurs vérifications, le traitement avec la nétrine-1 ne semble pas avoir d’impact sur la stabilité génomique et la capacité des cellules iPS à se différencier en d’autres tissus », souligne Fabrice Lavial, chargé de recherche Inserm. 

Les travaux de l’équipe continuent afin de tester l’effet de la nétrine-1 dans la reprogrammation d’autres types cellulaires et pour mieux comprendre le mode d’action de cette molécule dans la physiologie des cellules souches.Cellule iPS

Colonies de cellules Ips de souris obtenues en présence de Nétrine-1. En haut, en lumière blanche. En bas, marqué par le facteur de pluripotence Oct4. ©Inserm/Fabrice Lavial

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