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Étiquette : Communiqué

Les congrès des Apprentis Chercheurs, spécialité « addictions », dans 5 villes de France

Posted on by Priscille Rivière

Pendant toute l’année scolaire, 38 collégiens et lycéens ont été accueillis chaque mois dans 9 laboratoires de neurosciences spécialisés dans l’étude des addictions. Objectif : modifier le regard des jeunes Apprentis Chercheurs sur la face cachée des drogues (alcool, tabac, cannabis, etc…) et des addictions et les former aux démarches et aux métiers de la recherche. A partir du 1er juin prochain, les « Apprentis Chercheurs » présenteront leurs recherches lors de 5 congrès organisés à Marseille (1er juin), Amiens (2 juin), Paris (3 juin), Bordeaux (4 juin), Poitiers (9 juin).


Le programme MAAD (Mécanismes des addictions à l’alcool et aux drogues), lancé par l’Inserm avec le soutien de la MILDECA (Mission interministérielle de lutte contre la drogue et les conduites addictives), est fondé sur une approche de type « éducation scientifique », destinée à renforcer les connaissances des jeunes sur ces produits, à travers une initiation à la démarche scientifique.

Neuf laboratoires de recherche[1] spécialisés dans la physiopathologie des addictions ont accueilli un mercredi par mois deux binômes constitués d’un collégien de 3ème et d’un lycéen de 1ère. Encadrés par un chercheur senior, les adolescents ont mené un programme de recherche, réalisé les expériences et interprété les données. Ces congrès vont permettre à ces « Apprentis Chercheurs » de partager leurs résultats. L’audience sera composée de leurs camarades de classe, de leurs parents, de leurs enseignants, etc.

Programme :

♦ À Paris, le congrès se tiendra le mercredi 3 Juin 2015 à 18h, au Ministère de l’Agriculture, Salle Gambetta (78 rue de Varennes, Paris 5ème).
Inscription obligatoire via acmaad.tumblr.com ou en contactant moc.liamg@ossa.rspa

Danièle Jourdain-Menninger présidente de la MILDECA ouvrira la manifestation.

Les présentations des « Apprentis Chercheurs » seront suivies d’une conférence-débat intitulée « Nicotine et prise de décision » animée par Philippe Faure, chercheur CNRS à l’UMR 7102.

♦ À Marseille le lundi 1er Juin, 18h30

♦ À Amiens le mardi 2 Juin, 18h

♦ À Bordeaux le jeudi 4 Juin, 18h30

♦ À Poitiers le mardi 9 Juin, 18h

Ces congrès ouverts à tous sont gratuits.

La consommation par les jeunes de produits psycho-actifs (alcool, tabac, cannabis etc…) est une préoccupation constante des autorités de santé car il est désormais acquis que la consommation précoce, sur un cerveau en développement, est un facteur favorisant le risque de développer une dépendance à l’âge adulte. Ce dispositif de sensibilisation à la toxicité des drogues se veut innovant dans le paysage des actions de prévention plus classiques (spots radio, vidéo clips télé, journaux, mini-conférences au sein d’établissements scolaires).

[1] Les neuf laboratoires participants sont : Amiens : Inserm ERI 24, Mickaël Naassila ; Bordeaux : Inserm U862 Neurosciences Magendie, Véronique Deroche ; CNRS UMR 5287, Martine Cador / Stéphanie caillé-Garnier ; Marseille : Institut Neurobiologie de la méditerrannée, Olivier Manzoni ; UMR 7289 CNRS Laboratoire de Neurobiologie de la Cognition, Christelle Baunez ; Paris : Inserm UMR 894, Laurence Lanfumey, Nicolas Ramoz Inserm UMR-S 839 Institut du Fer à Moulin, Denis Hervé, Marika Nosten-Bertrand, Manuel Mameli ; CNRS UMR 7102, Philippe Faure ; Poitiers : Laboratoire de Neurosciences Expérimentales et Clinique Inserm U1084, Marcello Solinas.

Finale du concours FameLab : 10 jeunes scientifiques relèvent le défi !

Posted on by Priscille Rivière

Après des sélections en région et une Masterclass au CERN, l’Organisation européenne pour la recherche nucléaire, les dix finalistes du concours FameLab montreront l’étendue de leur talent oratoire à la Cité des sciences et de l’industrie le vendredi 22 mai, à 18h30.

Les candidats auront chacun trois minutes pour expliquer un concept scientifique, technique ou mathématique sur scène. Munis des accessoires de leur choix, ils devront convaincre un jury de leur capacité à communiquer leurs travaux de recherche tout en étant accessible aux non-spécialistes.

Florence Porcel, animatrice, comédienne et auteure, animera la soirée accompagnée de professionnels des sciences, de la communication et des médias :

Claudie Haigneré, Conseillère auprès du Directeur général de l’Agence spatiale européenne (ESA), ex Présidente d’Universcience,

Cécile Lestienne, Directrice de la rédaction, magazine Pour la Science,

Roland Lehoucq, Astrophysicien, Commissariat à l’énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA).

Le public pourra voter pour son candidat préféré. Le lauréat, choisi par le jury, participera ensuite à la grande finale internationale, organisée le 4 juin à Cheltenham, au Royaume-Uni.

Les finalistes de FameLab France

Ils sont doctorant(e)s, assistant(e)s de recherche, assistant(e)s ingénieur, étudiants, et viennent de toute la France pour partager leur passion des sciences.

Leurs sujets d’étude touchent des domaines divers et variés de la recherche scientifique : physique, chimie, biologie et même histoire. Lors de la finale, les candidats vous parleront de sauvegarde des espèces animales, d’hydrophobie des nénuphars, de troubles psychiatriques, ou encore de monnaie médiévale.

Ils participent à FameLab pour :

  • Relever le défi des 3 C : contenu, clarté et charisme,
  • Faire connaître leurs travaux de recherche.

Quentin Vincent, épidémiologiste, membre du laboratoire de génétique humaine des maladies infectieuses de l’Institut Imagine, à Paris, représentera l’Inserm lors de cette finale.

Selon ce jeune médecin spécialisé en santé publique, partager les progrès de la science avec des non-spécialistes est à la fois essentiel, et amusant.

Affiche famelab FINALE 2015
Pour en savoir plus

Propulsée cette année par le British Council, la deuxième édition française de FameLab réunit de nombreux partenaires institutionnels, académiques et associatifs : Amcsti, Inserm, CNES, CEA, CERN et Ifremer.

Créé en 2005 par le Festival de Cheltenham en partenariat avec l’agence britannique de l’innovation, FameLab soutient les jeunes scientifiques et ingénieurs dans une démarche de communication des sciences.

Événement accessible sur inscription uniquement

Plus d’informations sur le concours sur le site du British Council

FameLab sur les réseaux sociaux : @FameLabFrance  #FameLabFr

Comment la tumeur transforme mécaniquement ses voisines saines en cellules tumorales et amplifie son propre développement

Posted on by Priscille Rivière

Le développement d’une tumeur exerce une pression permanente anormale non négligeable sur les cellules saines avoisinantes. L’équipe CNRS/UPMC/Institut Curie dirigée par Emmanuel Farge, directeur de recherche Inserm à l’Institut Curie, vient de découvrir que cette force pouvait y induire l’expression de gènes tumoraux. La contrainte physique provoquée par la croissance tumorale provoquerait même les premières phases d’une transformation tumorale des tissus avoisinants. Cette découverte majeure est publiée dans Nature du 11 mai 2015.

Lorsqu’une tumeur prolifère, elle induit progressivement une pression anormale et permanente sur les cellules saines avoisinantes. Cette contrainte peut-elle transformer les cellules saines comprimées en cellules tumorales et avoir un effet sur le développement de la tumeur ? C’est l’approche originale qu’étudie l’équipe Mécanique et génétique du développement embryonnaire et tumoral[1] dirigée par Emmanuel Farge, directeur de recherche Inserm.

Dans un premier temps, les chercheurs ont évalué, dans des modèles expérimentaux, la pression exercée par la croissance d’une tumeur du côlon sur les tissus voisins. Au passage, ils démontrent que  cette contrainte mécanique active la voie de signalisation béta-caténine  dans les tissus sains voisins de la tumeur, et entraîne l’activation de gènes tumoraux. « La béta-caténine est bien connue pour activer le processus tumoral dans de nombreux cancers », note Emmanuel Farge.

La mécanique du cancer : des ruses pour se propager

Grâce à des aimants, l’équipe a ensuite mimé dans des tissus sains chargés de vésicules magnétiques  les forces mécaniques induites par une tumeur sur les tissus alentours et en a observé les conséquences. « Après deux semaines d’une telle contrainte mécanique, on observe une augmentation de la phosphorylation (i.e. l’activation) de la béta-caténine ainsi que sa relocalisation dans le noyau des cellules », observent les scientifiques. Sous l’effet de la pression, la protéine béta-caténine se détache de la membrane cellulaire pour aller dans le noyau où elle active alors des oncogènes qui favorisent la croissance tumorale.

Au bout d’un mois, une surexpression du gène tumoral c-Myc, cible de la béta-caténine, est alors détectée, provoquant la division anarchique des cellules saines, mais aussi celle du gène cible Zeb-1, responsable de la perte d’adhésion cellulaire à l’origine de l’invasivité et de la métastase.

Après 2-3 mois, il se forme des foyers d’anomalies au niveau des cryptes du colon (accroissement de la taille des cryptes et altération de leur structure) qui correspondent aux premières étapes de la transformation tumorale. « L’activation par une contrainte mécanique de la voie de signalisation de la béta-caténine dans les tissus sains entourant la tumeur présage d’un nouveau mode de propagation tumorale, indique Emmanuel Farge.  Elle crée une boucle d’autorégulation amplificatrice, une réaction en chaîne, un véritable « effet domino » : les modifications tumorales mécaniquement induites par la tumeur sur les cellules génétiquement saines voisines vont provoquer une croissance anormale de ces cellules, qui elle-même va appliquer des contraintes anormales sur ses cellules non encore tumorales avoisinantes, et ainsi de suite, selon un processus susceptible d’amplifier considérablement la croissance et la propagation tumorale. »

En outre, elle pourrait contribuer à l’hétérogénéité tumorale : les processus tumoraux enclenchés dans les cellules avoisinantes pourraient engendrer des cellules tumorales aux caractéristiques distinctes  du cœur de la tumeur et ne répondant pas de la même manière au traitement. Ce mode de prolifération constituerait alors un facteur de résistance aux traitements thérapeutiques. 

Tout n’est donc pas purement biochimique dans le développement du cancer du côlon. Les contraintes mécaniques anormales, activatrices de biomolécules tumorales, apparaissent comme un nouveau rouage possible de la progression et de l’invasion tumorale.

Cette découverte révèle que les compressions mécaniques provoquées par la croissance de la tumeur sont susceptibles de modifier ses cellules saines avoisinantes y activant les transformations tumorales amplifiant son développement.


Ces données devraient être intégrées dans les approches thérapeutiques car l’élimination complète des tumeurs devra passer par une action sur l’ensemble des mécanismes mis en œuvre par la tumeur pour croître.

[1] Unité « Physico-chimie Curie » UMR 168 CNRS/UPMC/Institut Curie

Le Viagra: nouvelle piste contre la transmission du parasite du paludisme ?

Posted on by Priscille Rivière

En augmentant la rigidité des globules rouges infectés par l’agent du paludisme, le Viagra favorise leur élimination de la circulation sanguine et pourrait donc réduire la transmission du parasite de l’homme au moustique. Cette étonnante découverte, réalisée par des chercheurs du CNRS, de l’Inserm et de l’Université Paris Descartes – à l’Institut Cochin –  et de l’Institut Pasteur, en collaboration avec une équipe de la London School of Tropical Medicine and Hygiene, pourrait être à l’origine d’un traitement réduisant la propagation du paludisme dans la population. Leurs travaux sont publiés dans la revue PLOS Pathogens le 7 mai 2015.

Plasmodium falciparum, le parasite responsable du paludisme, a un cycle de développement complexe se déroulant pour partie chez l’homme et pour partie chez le moustique anophèle. Les traitements contre le paludisme ciblent les formes asexuées de ce parasite, responsables des symptômes, mais pas les formes sexuées transmises de l’homme au moustique lors d’une piqûre. L’éradication de cette maladie nécessite donc le développement de nouveaux types de traitements contre les formes sexuées du parasite pour bloquer cette transmission et ainsi éviter la dissémination du parasite dans la population.

Les formes sexuées du parasite se développent chez l’homme dans des globules rouges séquestrés dans la moelle osseuse avant d’être libérés dans le sang. Ils sont alors accessibles aux moustiques qui peuvent les absorber lors d’une piqûre (voir le haut de l’image page 2). Or, les globules rouges circulants, parasités ou non, sont déformables, ce qui évite leur élimination par la rate : cet organe, qui filtre le sang en permanence, ne retient en effet que les globules rouges rigides, vieux ou anormaux. Mais les globules rouges parasités, déformables, traversent aisément la rate et persistent plusieurs jours dans la circulation sanguine.

Dans une nouvelle étude, des scientifiques ont donc cherché à rendre plus rigides les globules rouges infectés. Ils ont montré que la déformabilité du globule rouge parasité est régulée par une voie de signalisation impliquant l’AMP cyclique. Quand les molécules d’AMP cyclique s’accumulent, le globule rouge devient plus rigide. Or, l’AMP cyclique est dégradé par des enzymes appelées phosphodiestérases, qui favorisent donc par leur action la déformabilité des globules rouges.

A l’aide d’un modèle in vitro reproduisant la filtration de la rate, les chercheurs ont identifié plusieurs molécules pharmaceutiques qui inhibent les phosphodiestérases et peuvent donc augmenter la rigidité des globules rouges infectés. Un de ces inhibiteurs est le sildenafil citrate, plus connu sous son nom commercial de « Viagra ». Les auteurs ont montré que cette molécule, à la dose habituellement administrée, a le potentiel d’augmenter la rigidité des formes sexuées du parasite et ainsi de favoriser l’élimination des globules rouges parasités par la rate.image1

La déformabilité des globules rouges parasités, facilitée quand la voie de l’AMP cyclique est inhibée, leur permet de circuler librement à travers la rate et de rester accessibles aux moustiques dans la circulation sanguine (en haut). L’action du Viagra augmente la rigidité des globules rouges parasités en activant la voie de l’AMP cyclique, empêchant leur passage à travers l’endothélium de la rate et éliminant les parasites de la circulation sanguine (en bas).© Catherine Lavazec

Cette découverte ouvre la voie à une nouvelle approche pour bloquer la propagation du paludisme à travers la population. 

Modifier le principe actif du Viagra pour éviter son effet érectile, ou tester des molécules similaires dépourvues de cet effet secondaire pourrait en effet déboucher sur un traitement contre la transmission du parasite de l’homme au moustique.

Cette étude, réunissant les équipes de Catherine Lavazec et de Gordon Langsley à l’Institut Cochin et à l’Institut Pasteur et celle de David Baker à la London School of Tropical Medicine and Hygiene, a été soutenue par le programme ATIP-Avenir du CNRS et de l’Inserm, les Labex Gr-EX et Parafrap, le Fonds Inkermann et la Fondation Bill and Melinda Gates dans le cadre d’un projet en collaboration avec l’équipe de Pierre Buffet de l’Université Pierre et Marie Curie.

IRF5, nouvel acteur dans la survenue des complications de l’obésité

Posted on by Priscille Rivière

Les complications métaboliques de l’obésité et de la surcharge pondérale comme le diabète de type 2 représentent d’importants enjeux de santé publique. Les équipes Inserm de Nicolas Venteclef, Dominique Langin, Karine Clément, et d’Irina Udalova (Institut de Rhumatologie, Université de Oxford, Royaume-Uni) en collaboration avec plusieurs équipes[1], ont réussi à élucider une partie des mécanismes impliquées dans le développement de ces complications métaboliques associées à l’obésité. Les résultats de ces travaux sont publiés en ligne dans la revue Nature Medicine.

Actuellement, plus d’un milliard et demi de personnes souffrent dans le monde de surcharge pondérale ou d’obésité. On sait depuis une dizaine d’années qu’un état inflammatoire chronique est présent chez les patients obèses. Cet état pourrait jouer un rôle fondamental dans le développement des pathologies métaboliques associées. Cette inflammation résulte d’une activité anormale du système immunitaire observée à la fois au niveau systémique (dans le sang) et locale (dans les organes métaboliques comme le foie, les muscles, le pancréas et surtout le tissu adipeux).

À la suite d’une prise de poids excessive, le tissu adipeux se développe de manière anormale dans la région intra-abdominale (obésité androïde) et devient une source importante de médiateurs pro-inflammatoires, ces « messagers chimiques » activant l’inflammation, aux conséquences métaboliques délétères. Ce phénomène est notamment provoqué par l’accumulation dans ce tissu de macrophages de type pro-inflammatoire. Paradoxalement, certains sujets obèses ne développent pas d’altérations métaboliques. En effet, lorsque l’expansion du tissu adipeux se situe au niveau des dépôts plus superficiels comme le tissu adipeux sous-cutané (obésité gynoïde), le risque de développer des complications métaboliques est réduit.

Dans une étude précédente (Dalmas et al. Diabetes 2014), l’équipe de Karine Clément (Guerre-Millo et coll., UMR_S 1166, Paris, France) en collaboration avec Nicolas Venteclef avait observé l’importance d’un dialogue inflammatoire et pro-diabétogène entre macrophages et lymphocytes dans le tissu adipeux viscéral de patients obèses.

La caractérisation de ces macrophages leur a permis d’identifier le facteur de transcription IRF5 (Interferon Regulatory Factor 5) comme le chef d’orchestre de l’activation des macrophages du tissu adipeux dans l’obésité.

Afin de démontrer l’importance d’IRF5 dans l’obésité et le diabète de type 2, les auteurs ont généré des souris déficientes pour ce facteur puis les ont soumises à un régime riche en graisses qui provoque habituellement une obésité et un diabète de type 2. De manière surprenante, les souris déficientes pour IRF5 ont bien développé une obésité mais sans complications métaboliques, contrairement aux souris sauvages exprimant IRF5. Cette adaptation bénéfique des souris déficientes pour IRF5 s’explique notamment par un stockage préférentiel des graisses dans la région sous-cutanée (protectrice) et non intra-abdominale (délétère). Le décodage des mécanismes moléculaires et cellulaires a permis de révéler une importante reprogrammation de l’inflammation du tissu adipeux intra-abdominal en l’absence d’IRF5 contribuant à limiter son expansion. En effet, en l’absence d’IRF5, l’obésité induit une réponse immunitaire caractérisée par la présence de macrophages anti-inflammatoires et une diminution de l’activation de la réponse immunitaire. Cette modification induit un remodelage tissulaire limitant l’expansion du tissu adipeux intra-abdominal. Ceci permet la redistribution des lipides de la cavité intra-abdominale vers les dépôts sous-cutanés, un stockage moins délétère pour l’organisme.
Schéma_NVenteclef

Influence d’IRF5 dans la nature du tissu adipeux de patients obèses et ses conséquences métaboliques ©Inserm/N.Venteclef (viscTA : Tissu adipeux viscéral. scTA : Tissu adipeux sous-cutané)

Les données obtenues sur la souris ont été confirmées chez des patients en surpoids, obèses ou massivement obèses, en montrant que l’expression d’IRF5 dans le tissu adipeux intra-abdominal est significativement corrélée aux dysfonctions métaboliques associées à l’obésité.

Cette étude pionnière suggère que le système immunitaire (ici les macrophages du tissu adipeux) influence directement l’accumulation de la masse grasse dans la région viscérale, susceptible d’être ciblée dans la prévention du diabète de type 2. Pour les chercheurs, « il est donc crucial de déchiffrer les différentes facettes de l’inflammation pour mieux appréhender les pathologies multifactorielles associées à l’obésité comme le diabète de type-2 ».

La démarche mise en œuvre dans cette étude est emblématique de la recherche translationnelle dont l’objectif est d’accélérer la mise au point de thérapies efficaces pour les patients en instaurant un dialogue fécond entre cliniciens et chercheurs, afin de produire des résultats robustes, à la fois approfondis grâce aux modèles murins et pertinents chez l’homme.

Ces travaux ont bénéficié du soutien financier de l’ANR, de l’Inserm, de l’UPMC, de la FRM, d’ICAN et de la Région Ile-de-France (CORDDIM).

[1] Cette étude a été effectuée en collaboration avec des chercheurs du CNRS, de l’Université Paris-Diderot, d’ICAN, de l’Université Paul Sabatier de Toulouse et de l’Université Charles de Prague (République Tchèque)

Obesity © Fotolia

La structure fine du ribosome humain dévoilée

Posted on by Priscille Rivière

Une équipe de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC – CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) vient de mettre en évidence, à l’échelle atomique, la structure tridimensionnelle du ribosome humain complet et les interactions fines qui y ont lieu. Ces résultats, obtenus grâce à une technologie unique en France, ouvrent la voie à de nouvelles explorations sur certains effets secondaires des antibiotiques et, à terme, pour le traitement de maladies liées aux dysfonctionnements du ribosome et à la dérégulation de la synthèse des protéines. Ces travaux sont publiés dans Nature le 22 avril 2015.

Les ribosomes sont de grands complexes constitués de protéines et d’ARN repliés ensemble qui, au sein des cellules de tous les êtres vivants, interviennent comme des nano-machineries moléculaires dans l’expression des gènes et la bio-synthèse des protéines. La structure des ribosomes de différentes espèces était déjà précisément connue à l’échelle atomique, mais déterminer celle particulièrement complexe du ribosome humain restait un défi majeur à relever.

L’équipe de Bruno Klaholz, à l’IGBMC (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) vient de visualiser la structure atomique du ribosome humain complet avec une résolution supérieure à 3 angströms (0,3 nanomètres). Le modèle obtenu représente les 220 000 atomes qui constituent les deux sous-unités du ribosome et permet, pour la première fois, d’explorer son agencement en détail, de voir et d’identifier les différents acides aminés et nucléotides en 3 dimensions. Les chercheurs se sont plus particulièrement intéressés aux différents sites de liaison et aux interactions fines qui y ont lieu. Leurs travaux révèlent par exemple qu’après avoir livré les acides aminés qu’ils transportaient, les ARN de transfert continuent à interagir avec le ribosome dans un site particulier (le site de sortie des ARNt). Ils mettent également en lumière la dynamique des deux sous-unités du ribosome qui tournent légèrement sur elles-mêmes au cours du processus de bio-synthèse des protéines, entrainant un fort remodelage de la configuration 3D de la structure à leur interface.

Ces résultats ont été rendus possibles par un ensemble de technologies de pointe. Les échantillons, hautement purifiés puis congelés, ont été visualisés par cryo-microscopie électronique. Cette méthode permet de travailler sur des objets figés dont l’orientation ne change pas et dont la structure et les fonctions biologiques sont préservées. Une combinaison de traitement d’images et de reconstruction 3D appliquée aux images obtenues par le cryo-microscope électronique nouvelle génération de l’IGBMC – unique en France – a abouti à ce degré de précision rare.

Cette connaissance fine de la structure et de la dynamique du ribosome humain complet ouvre la voie à de nouvelles explorations majeures. Il est désormais envisageable d’étudier les effets secondaires de certains antibiotiques, destinés à s’attaquer aux ribosomes bactériens, qui peuvent cibler « par erreur » le ribosome humain. La constitution d’un répertoire des sites de liaison existants est une première étape pour augmenter la spécificité des molécules thérapeutiques et éviter qu’elles ne se fixent au mauvais endroit. A terme, ces résultats pourront également être utilisés pour la mise au point de traitement de maladies liées aux dysfonctionnements du ribosome et à la dérégulation de la synthèse des protéines. Dans le cas des cancers par exemple, pouvoir cibler les ribosomes des cellules malades permettrait de réduire leurs taux de synthèse de protéines.Klaholz

Exemple d’éléments tridimensionnels qui ont pu être distingués au sein de la structure atomique du ribosome humain complet (en encadré). La résolution (de l’ordre de l’angström) permet de déterminer s’il y a interaction ou non entre les différents éléments. © H. Khatter, A.G. Myasnikov, S. K. Natchiar & B.P. Klaholz

Le pouvoir naturel de réparation des dents élucidé

Posted on by Priscille Rivière

Les chercheurs de l’Inserm et de l’université Paris Descartes viennent de franchir un pas dans la recherche sur les cellules souches et la réparation dentaire. Ils sont parvenus à isoler des lignées de cellules souches dentaires et à décrire le mécanisme naturel par lequel elles parviennent à réparer des lésions de la dent. Cette découverte fondamentale permettra d’initier des stratégies thérapeutiques inédites mobilisant les cellules souches résidentes de la dent afin d’amplifier leur pouvoir naturel de réparation.

Les résultats sont publiés dans la revue Stem Cells.

La dent est un organe minéralisé, implanté dans la bouche par une racine. La partie « vivante » de la dent ou cavité dentaire, est constituée de la pulpe dentaire (en jaune sur la photo ci-contre) composée de vaisseaux et de nerfs. Autour, on retrouve une substance dure, la dentine ou ivoire, elle-même recouverte d’un tissu encore plus dur, l’email. Lorsqu’une lésion dentaire apparaît, les cellules souches dormantes de la pulpe se réveillent pour tenter de réparer la dent sans que l’on en connaisse le processus.dent1

Modélisation 3D d’une dent.La pulpe dentaire est en jaune. ©Inserm/ Chappard, Daniel

Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm et de l’université Paris Descartes au sein de l’Unité 1124 « Toxicologie, pharmacologie et signalisation cellulaire » sont parvenus à extraire et isoler, en travaillant sur la pulpe de molaire de souris, des cellules souches de dent.

Dès lors, les chercheurs ont pu analyser finement les cellules et identifier à leur surface 5 récepteurs spécifiques à la dopamine et à la sérotonine, deux neurotransmetteurs essentiels à l’organisme (cf. schéma page 2).

La présence de ces récepteurs à la surface de ces cellules souches indiquait qu’elles avaient la compétence de répondre à la présence de dopamine et sérotonine en cas de lésion. Les chercheurs se sont naturellement demandé quelles cellules pourraient être la source de ces neurotransmetteurs, signaux d’alarme. Il s’avère que les plaquettes sanguines, activées par la lésion dentaire, sont responsables de la libération d’une grande quantité de sérotonine et de dopamine. Ces neurotransmetteurs libérés recrutent alors les cellules souches pour réparer la dent en se fixant à leurs récepteurs (Cf. schéma page 2).

L’équipe de recherche a pu confirmer ce résultat en observant une absence de réparation dentaire chez les rats dont les plaquettes modifiées ne produisent pas de sérotonine ni de dopamine, c’est à dire en l’absence de signal.

« Dans la recherche sur les cellules souches, il est rare de pouvoir à la fois isoler des lignées de cellules, d’identifier les marqueurs permettant de les reconnaitre – ici les 5 récepteurs-, de découvrir  le signal qui les recrute – la sérotonine et la dopamine -, et la source de ce signal – les plaquettes sanguines. Dans ce travail, nous avons pu, de manière inattendue, explorer l’ensemble du mécanisme. » explique Odile Kellermann, responsable de l’équipe de l’Inserm et de l’Université Paris Descartes, principale auteure de ces travaux

Pour aller plus loin, les chercheurs ont tenté de caractériser les différents récepteurs mis en évidence. Un des 5 récepteurs ne semble pas impacter le processus de réparation. Au contraire, les 4 autres se révèlent très impliqués dans le processus de réparation. Le blocage in vivo d’un seul d’entre eux suffit pour empêcher la réparation dentaire.

« Actuellement, les dentistes utilisent des matériaux de coiffage (hydroxyde de calcium) et des biomatériaux à base de phosphate tricalciques pour réparer la dent et combler les lésions. Nos résultats permettent d’envisager des stratégies thérapeutiques inédites qui viseraient à mobiliser les cellules souches résidentes de la pulpe afin d’amplifier le pouvoir naturel de réparation des dents sans avoir recours à des matériaux de substitution.«  conclut Odile Kellermann.

Les bases sont posées pour étendre ces recherches obtenues chez le rongeur aux cellules souches de la dent chez l’homme afin d’initier de nouvelles stratégies de réparation des dents.

schéma mécanisme dent

© Inserm / Odile Kellermann, Anne Baudry

Maladies inflammatoires de l’intestin : une bactérie intestinale aux propriétés bénéfiques

Posted on by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Inra de Jouy-en-Josas ont montré il y a quelques années que la bactérie intestinale, Faecalibacterium prausnitzii, avait tendance à diminuer dans l’intestin de l’Homme à l’apparition d’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI). Est-ce que la disparition de F. prausnitzii fait partie des causes de l’inflammation ou est-ce que la disparition de F. prausnitzii est une conséquence de la maladie ? La même équipe de l’Inra, en collaboration avec une équipe américaine (Berkeley), AgroParisTech, l’Inserm, l’AP-HP et l’UPMC, répond aujourd’hui à ces questions. Leurs résultats montrent non seulement que F. prausnitzii a un rôle actif pour protéger l’inflammation intestinale mais ils proposent également des explications concernant des mécanismes d’action. Ces travaux sont publiés le 21 avril 2015 dans la revue mBio.

Il y a 7 ans, des chercheurs de l’Inra avaient attiré l’attention des scientifiques et du public sur une bactérie particulière que l’on retrouve au niveau de notre intestin. Cette bactérie, Faecalibacterium prausnitzii, est abondante dans l’intestin de l’Homme en bonne santé mais dès qu’une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI) apparaît, elle a tendance à diminuer. Une question taraude depuis la communauté scientifique : est-ce que la disparition de F. prausnitzii fait partie des causes de l’inflammation ou est-ce que la disparition de F. prausnitzii est une conséquence de la maladie ? En d’autres termes, F. prausnitzii serait-elle une bactérie capable de protéger notre tractus digestif d’une pathologie inflammatoire ?

Pour cela, les chercheurs ont utilisé des souris qui hébergent seulement deux types de bactéries dans leur tractus digestif, contrairement à plusieurs milliards en temps normal. Suite à un traitement provoquant l’inflammation, la présence de F. prausnitzii protège à elle seule du développement d’une inflammation intestinale. Cela démontre le potentiel anti-inflammatoire de F. prausnitzii.

Les chercheurs de l’Inra et leurs collègues de Berkeley, en collaboration avec AgroParisTech, l’Inserm, l’AP-HP et l’UPMC, proposent également de nouvelles pistes pour expliquer comment cette bactérie pourrait nous protéger. La présence de cette bactérie est en effet associée à de nombreuses molécules anti-inflammatoires dans l’intestin et dans le sang des animaux. F. prausnitzii serait capable d’assurer une protection de notre tractus digestif par un arsenal varié d’activités métaboliques. Par exemple, l’acide salicylique, précurseur de molécules utilisées dans le traitement des patients atteints de MICI, est retrouvé dans l’intestin des souris portant F. prausnitzii. Les bactéries que nous hébergeons seraient vraisemblablement acteurs de notre santé par l’intermédiaire des mêmes stratégies que l’on utilise dans le milieu médical.

Dès qu’il y a une inflammation intestinale, la diminution de la présence de la bactérie F. prausnitzii aggrave donc la pathologie. De façon à entraver ce cercle vicieux conduisant à l’inflammation chronique du tractus digestif, les scientifiques envisagent de restaurer la présence de F. prausnitzii grâce à de nouveaux compléments alimentaires qui contiennent la bactérie (probiotiques) et/ou qui favorisent le développement de la bactérie (prébiotiques).

 Cette étude qui vient enrichir notre connaissance fondamentale dans le  domaine de la microbiologie est aussi à l’interface de nouvelles applications industrielles et médicales.Probio

Images en microscopie électronique à balayage de F. prausnitzii © Plateforme MIMA 2, T. Meylheuc)

Nouveau succès de thérapie génique pour une maladie rare du système immunitaire : le syndrome de Wiskott-Aldrich

Posted on by Priscille Rivière

Les équipes du Département de Biothérapie avec le CIC Biothérapies (AP-HP/Inserm), et du service d’immunologie-hématologie pédiatrique de l’hôpital Necker Enfants-Malades (AP-HP), coordonnées par Marina Cavazzana, Salima Hacein-Bey Abina et Alain Fischer, les équipes du laboratoire Généthon pilotées par Anne Galy, directrice de recherche Inserm (Généthon/InsermUMR-S951) et les équipes de l’University College of London et du Great Ormond Street Hospital (Londres) coordonnées par Adrian Thrasher et Bobby Gaspar ont démontré l’efficacité d’une thérapie génique dans le Syndrome de Wiskott-Aldrich. Six des sept enfants traités ont vu leur système immunitaire rétabli et leur état clinique s’améliorer. Ces travaux publiés ce jour dans JAMA ont été réalisés avec le soutien de l’AFM-Téléthon.

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©Fotolia



Le syndrome de Wiskott-Aldrich est un déficit immunitaire complexe rare et sévère d’origine génétique, lié au chromosome X, dont la prévalence est estimée à 1/250 000. Il est dû à des mutations du gène codant la protéine WAS (WASp) exprimée dans les cellules hématopoïétiques. Cette pathologie, qui touche essentiellement les garçons, se traduit par des hémorragies, des infections graves et à répétition, de l’eczéma sévère et, chez certains patients, des réactions auto-immunes et l’apparition de cancers. Le seul traitement disponible à ce jour est la greffe de moelle osseuse qui nécessite un donneur compatible et peut provoquer des complications graves.

L’étude de phase I/II, dont Généthon est le promoteur, a été lancée en décembre 2010 et menée à Paris et à Londres pour traiter des malades sévèrement atteints, sans donneur compatible. Cette étude, qui est toujours en cours, vise à évaluer la faisabilité et l’efficacité d’une thérapie génique dans cette indication.

L’article publié dans JAMA rapporte les résultats pour les sept premiers patients traités, âgés de 8 mois à 16 ans, et pour 6 d’entre eux la durée de suivi permet d’évaluer les premiers effets du traitement.


Le traitement consiste à prélever chez les malades des cellules souches sanguines porteuses de l’anomalie génétique, puis à les corriger au laboratoire en introduisant le gène WAS sain grâce à un vecteur lentiviral développé et produit par Généthon. Les cellules corrigées sont ensuite réinjectées aux malades qui sont, au préalable, traités par chimiothérapie afin d’éliminer leurs cellules souches malades ainsi que les cellules auto-immunes et faire la place aux nouvelles cellules corrigées (voir figure). Après réinjection, ces cellules vont alors donner naissance aux diverses lignées cellulaires qui composent le sang (globules blancs et rouges, plaquettes). 

A ce jour, les patients traités ont montré des améliorations cliniques significatives. L’eczéma sévère et les infections graves ont disparu dans tous les cas. L’un des patients a vu disparaitre son arthrite, un autre a vu une amélioration majeure de sa vascularite des membres inférieurs qui l’obligeait à se déplacer à l’aide d’un fauteuil roulant, a pu retrouver une activité physique normale. Toutefois, le taux de plaquettes corrigées est variable d’un malade à l’autre.

Pour Marina Cavazzana et Salima Hacein-Bey Abina : « Les résultats obtenus dans cet essai clinique multicentrique constituent une avancée thérapeutique importante car ils concernent une pathologie complexe qui affecte la quasi-totalité des cellules sanguines avec des conséquences cliniques dramatiques. Après transfert de gène, les patients ont montré une amélioration clinique significative liée à la restauration de l’expression de la protéine WASp dans les cellules du système immunitaire et les plaquettes. L’efficacité du traitement d’un tel déficit pour lequel un niveau de correction élevé des cellules souches hématopoïétiques est requis, indique qu’il est désormais légitime d’espérer traiter d’autres maladies génétiques complexes comme celles affectant les globules rouges. »

Pour Fulvio Mavilio, directeur scientifique de Généthon, le laboratoire de l’AFM-Téléthon, promoteur de l’essai : « Nous sommes très contents et encouragés par les résultats de cette étude. C’est la première fois qu’une thérapie génique, basée sur des cellules souches génétiquement modifiées, est testée dans un essai clinique multicentrique, international qui montre un effet thérapeutique reproductible et durable, dans différents centres et différents pays. Pour les maladies très rares comme le syndrome de Wiskott-Aldrich, les essais cliniques multicentriques sont le seul moyen de prouver la sécurité et l’efficacité de la thérapie génique et rendre le traitement accessible à tous les patients. Nous suivons la même approche pour d’autres maladies rares et moins rares du sang. »

Pour Frédéric Revah, directeur général de Généthon : « Ces premiers résultats de notre essai thérapeutique pour le traitement du syndrome de Wiskott Aldrich sont très encourageants. Ils illustrent également la capacité des équipes de Généthon à mener non seulement la recherche amont pour concevoir les traitements pour ces pathologies rares et complexes, mais aussi à mettre en place des essais cliniques internationaux, à produire ces médicaments de thérapie innovante, à travailler avec des équipes internationales et à maîtriser les aspects règlementaires liés à ces essais en France et à l’étranger. Des compétences que nous mettons en œuvre pour d’autres essais internationaux de thérapie génique dans des maladies génétiques rares du système immunitaire, du sang, du muscle, de la vision ou du foie…. Nous poursuivrons l’essai en cours avec comme objectif la mise à disposition du traitement pour les patients. »

Pour le Pr Adrian Trasher : « C’est un exemple très fort de la façon dont la thérapie génique peut offrir un traitement très efficace pour les patients atteints de maladie génétique grave et complexe. C’est aussi une démonstration enthousiasmante de son potentiel pour le traitement d’un grand nombre d’autres maladies pour lesquelles les traitements existants sont soit insatisfaisants ou indispensables ».

Soigner la cécité : une nouvelle protéine en vue ?

Posted on by Priscille Rivière

Les maladies vasoprolifératives oculaires sont responsables de la perte de vision de millions de personnes dans les pays industrialisés. Aujourd’hui, de nombreux patients ne répondent pas au traitement proposé ciblant un facteur spécifique, le VEGF. Une équipe de chercheurs Inserm au sein de l’Institut de la Vision (Inserm/CNRS/Université Pierre et Marie Curie) en association avec une équipe du Centre de recherche cardiovasculaire de l’université Yale, démontrent que le blocage d’une autre protéine, Slit2, empêche le développement pathologique des vaisseaux, responsable de ces maladies, dans un modèle animal. Ces travaux sont publiés dans Nature Medicine.

Les maladies vasoprolifératives oculaires sont la cause principale de cécité dans les pays industrialisés. La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), la rétinopathie diabétique et la rétinopathie du prématuré (touchant les nouveau-nés) sont caractérisées par une atteinte progressive de la rétine, la région de l’œil qui réceptionne l’information visuelle et la transmet au cerveau. Cette altération est provoquée par une croissance anormale des vaisseaux sanguins dans la rétine. Ces vaisseaux fragilisés laissent alors diffuser du sérum, responsable d’un œdème qui soulève la rétine, et/ou du sang entrainant une hémorragie rétinienne.

Ce processus met en jeu plusieurs protéines nécessaires au développement normal ou pathologique des vaisseaux. L’action du facteur de croissance vasculaire endothélial (VEGF) est en particulier déterminante dans ce trouble oculaire. Actuellement, les traitements principaux visent à bloquer son action en injectant dans l’œil des inhibiteurs. Certains patients sont ou deviennent résistants à ces thérapies anti-VEGF.

C’est pourquoi l’équipe dirigée par Alain Chédotal, en collaboration avec une équipe menée par Anne Eichmann[1], s’est intéressée à l’identification de nouveaux facteurs impliqués dans le processus de croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, l’angiogénèse. Ils se sont particulièrement penchés sur le cas de Slit2.

Slit2 est une protéine déjà connue pour son rôle dans le développement des connexions neurales. En agissant sur ses récepteurs Robo1 et Robo2, elle est aussi impliquée dans le développement de nombreux organes et de certains cancers. Les chercheurs ont donc formulé l’hypothèse que ce facteur pourrait avoir un rôle dans la vascularisation anormale observée dans les maladies vasoprolifératives oculaires.

Pour valider ce postulat, les scientifiques ont inactivé Slit2 dans un modèle de souris. Ils ont alors observé que la ramification des vaisseaux rétiniens et leur croissance étaient sévèrement réduites et ce, sans modifier la stabilité du réseau sanguin déjà existant. De manière surprenante ils ont découvert que sans cette protéine, l’action du VEGF était aussi partiellement réduite. En bloquant simultanément Robo1 et Robo2, ils ont obtenu les mêmes résultats. Ils ont ainsi démontré que Slit2 est nécessaire à l’angiogénèse dans la rétine.

« Le succès de ces premières expériences nous a laissé espérer que le contrôle de Slit2 bloquerait le développement anarchique des vaisseaux dans les pathologies oculaires » explique Alain Chédotal, directeur de recherche Inserm.


L’équipe a donc reproduit ces tests dans un modèle animal de rétinopathie du prématuré. Comme ils l’avaient suspecté, l’absence de la protéine Slit2 prévient la vascularisation anormale de la rétine chez ces jeunes souris.

Ces travaux suggèrent que les thérapies ciblant la protéine Slit2 et ses récepteurs Robo1 et Robo2 pourraient être bénéfiques pour les patients atteints d’une maladie oculaire vasoproliférative, tout particulièrement pour ceux résistants aux thérapies classiques anti-VEGF.

Au demeurant, il serait intéressant de mettre en place d’autres études pour mieux comprendre le mécanisme d’action de Slit2 et son lien avec le facteur VEGF. Cela pourrait ouvrir de nouvelles pistes pour le traitement des tumeurs.

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© Alain Chédotal / Inserm. Réseau vasculaire dans une rétine de souris d’une semaine. La croissance se fait vers le haut. Les cellules endothéliales constituant la paroi des vaisseaux sont visualisées en bleu et leur noyau en rouge. Le marquage vert indique le noyau des cellules en prolifération, qui seront à l’origine des nouveaux vaisseaux. Les cellules endothéliales en prolifération apparaissent donc en jaune (vert ajouté au rouge).

[1] Centre de recherche cardiovasculaire (Université Yale) et Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (CNRS/INSERM/Collège de France)

Diabète de type 2 : comprendre la régulation du taux de sucre pour mieux le traiter

Posted on by Priscille Rivière

Les individus diabétiques de type 2, résistant à l’insuline, souffrent d’un taux de glucose trop élevé dans le sang qu’ils tentent de diminuer aujourd’hui grâce à une nouvelle classe d’antidiabétiques, les « gliflozines ». Ces nouvelles molécules abaissent le taux de sucre mais produisent également un effet paradoxal en entrainant la sécrétion de glucagon, source supplémentaire de glucose. Les unités mixtes de recherche 1190 « Recherche translationnelle sur le diabète » (Université de Lille, Inserm, CHRU Lille), dirigée par François Pattou, et 1011 « Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète » dirigée par Bart Staels[1], décrivent un nouveau mécanisme de régulation de la sécrétion du glucagon chez l’homme permettant d’élucider ce phénomène et suggère une adaptation de ce nouveau type de traitements.

Ces résultats obtenus à Lille au sein du Labex Egid (European Genomic Institute for Diabetes) sont publiés dans la revue Nature Medicine le 20 avril 2015.

L’équipe dirigée par François Pattou développe des thérapies innovantes pour lutter contre les formes les plus sévères du diabète, une maladie caractérisée par un taux élevé de sucre dans le sang : l’hyperglycémie chronique. Pour le traitement du diabète de type 1, les projets du laboratoire s’appuient sur la production d’îlots humains qui sont greffés chez les patients. La greffe d’îlots restaure la production d’insuline, l’hormone qui régule le taux de sucre en le stockant lorsqu’il est trop élevé dans le sang. L’analyse des îlots humains destinés à la greffe permet l’évaluation des cellules pour améliorer leur greffe. Dans ce contexte l’équipe, en collaboration avec l’équipe de Bart Staels, spécialisée dans le développement de nouvelles molécules, a découvert un nouveau mécanisme de régulation de la sécrétion du glucagon chez l’homme qui explique un effet secondaire d’une nouvelle classe d’antidiabétiques Cette dernière est utilisée pour traiter le diabète de type 2 observé en cas d’obésité et caractérisé par une résistance à l’insuline.
Îlot de Langherans humain

Îlot de Langherans humain (0,3 mm diamètre) avec des cellules alpha en rouge et des cellules Bêta en vert.
© Inserm Valery Gmyr
Accessible sur www.serimedis.inserm.fr


Lorsque les cellules détectent un niveau bas de sucre (ex: au cours du jeune), une augmentation de la quantité de glucose dans le sang est nécessaire afin d’assurer l’énergie dont le corps a besoin. C’est là qu’intervient une autre hormone, le glucagon, dont le rôle est de stimuler la production de sucre par le foie afin de rétablir au plus vite un taux normal de glucose dans le sang. Cette hormone, sécrétée par les cellules alpha des îlots de Langherans du pancréas, est un peu oubliée par rapport à l’Insuline, produite par les cellules béta pour stimuler le stockage du sucre. Elle est pourtant essentielle dans la physiopathologie du diabète.

Dans cette étude, les chercheurs ont découvert qu’un cotransporteur du glucose (SGLT2) que l’on connait pour réabsorber le glucose dans le rein, est présent dans les cellules alpha et contrôle la sécrétion de glucagon. En mesurant l’expression génique de ce transporteur dans des îlots de donneurs diabétiques (type 2), ils ont observé une diminution de l’expression de SGLT2 et une augmentation de l’expression du glucagon par rapport aux îlots de sujets sains. Ce résultat est confirmé chez la souris diabétique de type 2 lorsqu’elle devient de plus en plus obèse, l’expression du cotransporteur diminue.

De manière inattendue, en révélant ce mécanisme, les chercheurs expliquent l’augmentation paradoxale du taux de glucagon observée chez les patients ayant recours à une nouvelle classe d’antidiabétiques « Gliflozines« , commercialisée aux Etats Unis et au Royaume Uni. Cette classe médicamenteuse cible le transporteur du glucose situé dans le rein, empêchant la réabsorption du glucose élevé chez les diabétiques et son élimination en partie dans les urines.

« Le traitement antidiabétique, « Dapagliflozin », en bloquant le récepteur SGLT2, stimule les cellules alpha et augmente la sécrétion de glucagon » explique François Pattou.

Cet effet inattendu pourrait limiter au moins en partie l’effet hypoglycémiant de ce traitement antidiabétique, et justifie pour les chercheurs l’administration simultanée d’autres molécules limitant la sécrétion de glucagon comme les sulfonylurés ou les analogues du GLP-1. Avant sa commercialisation en France qui est envisagé dans les prochains mois, cette découverte pourrait permettre aux patients souffrant d’un diabète de type 2 bénéficiant de traitement, d’optimiser son efficacité.

L’Institut européen de génomique sur le diabète – Egid

La mission principale de la Fédération de recherche Egid (Université de Lille / CNRS / Inserm / CHRU Lille / Institut Pasteur de Lille), Institut européen de génomique sur le diabète, qui a obtenu un Labex dans le cadre du Programme d’Investissements d’Avenir, est d’identifier les facteurs de risque du diabète et de mieux comprendre les mécanismes d’apparition de ses complications afin de prévenir la survenue de cette maladie invalidante et de mieux traiter les patients. Cette fédération de recherche Egid est constituée de trois équipes fondatrices: l’UMR 1011 «Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et athérosclérose» dirigée par le Pr Bart Staels (Université de Lille, Institut Pasteur de Lille, Inserm) , l’UMR 1190 « recherche translationnelle sur le diabète » dirigée par le Pr François Pattou (Université de Lille, Inserm,CHRU Lille,), et l’UMR 8199 « Génomique Intégrative et modélisation des maladies métaboliques » dirigée par le Pr Philippe Froguel (Université de Lille, CNRS, Institut Pasteur de Lille).


[1]Université de Lille, Inserm, CHRU Lille, Institut Pasteur de Lille

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