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Bien manger pour bien grandir : découverte du chaînon manquant

Posted on 5 octobre 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Rénald Delanoue, chercheur Inserm et ses collègues de l’Institut de biologie Valrose de Nice (Inserm-CNRS-Université Côte d’Azur) ont identifié les maillons manquants du processus de régulation de la taille d’un organisme en fonction de la richesse de son alimentation. Leurs recherches ont été menées sur la drosophile, un insecte qui semble bien éloigné de l’Homme mais dont l’étude a permis de nombreuses avancées pour la recherche biomédicale. Ces travaux sont publiés dans la revue Science datée du 30 septembre 2016.

La taille d’un organisme dépend de l’apport nutritif dont il a bénéficié au cours de son développement. En cas de carence durant cette période, les animaux adaptent leur croissance et deviennent des adultes de petite taille tout en conservant des proportions harmonieuses. Ce couplage entre nutrition et croissance fait intervenir des hormones de la famille des insulines et des IGF (Insulin Growth Factor) mais les mécanismes moléculaires qui régissent cette régulation ne sont pas encore bien compris.

Le travail des chercheurs de l’Inserm au sein de l’Institut de biologie Valrose (Inserm-CNRS-UCA), a permis d’identifier les substances sur lesquelles reposent ce couplage au niveau moléculaire chez la drosophile (Drosophila melanogaster). Malgré 700 millions d’années de divergence évolutive, cet insecte est un modèle pertinent pour la recherche biomédicale car il possède les mêmes processus physiologiques que les mammifères.

Par exemple, il est intéressant de savoir que le corps gras de la drosophile remplit les mêmes fonctions que le foie et les tissus adipeux chez l’Homme. Les cellules neurosécrétrices IPC (Insulin-Producing Cells) sont situées pour leur part dans le cerveau larvaire de l’insecte et correspondent fonctionnellement aux cellules β du pancréas chez l’Homme.

Grâce au modèle de la drosophile, ces chercheurs ont déjà montré que le couplage entre nutrition et croissance nécessite une communication entre ces deux organes (ndlr corps gras et IPC). Selon la quantité d’acides aminés disponible dans l’alimentation, le corps gras envoie des signaux différents au cerveau. Les cellules IPC sont capables de les interpréter et de secréter de l’insuline en quantité appropriée. Un faible taux d’acides aminés induit une réduction de la sécrétion d’insuline et un ralentissement de la croissance et inversement.

Restait à identifier la nature de ces signaux agissant à distance, ainsi que la molécule des IPC capable de les interpréter pour déterminer la quantité d’insuline à sécréter. Pour cela les chercheurs ont inhibé un par un tous les récepteurs connus sur les IPC et identifié le récepteur Methuselah, dont l’inhibition stoppe la sécrétion d’insuline.

La protéine Stunted qui se lie à ce récepteur était connue, mais n’avait pas été associée à la régulation de la sécrétion d’insuline. Et pour cause ! Cette protéine se trouve d’habitude majoritairement à l’intérieur des cellules et joue un rôle dans la synthèse de l’ATP. Leur présence sous forme circulante dans l’hémolymphe de l’insecte (équivalent du sang) est donc une découverte surprenante. Les chercheurs ont montré que le taux de Stunted circulante varie en fonction des quantités d’acides aminés présents dans la nourriture. Sa suppression perturbe la sécrétion d’insuline et génère des adultes de petite taille. Enfin, ils ont également démontré que cette fonction « signal » de Stunted dans la communication entre deux organes est une fonction inédite et indépendante de celle liée à la synthèse de l’ATP.

Ces résultats, bien que très fondamentaux, pourraient néanmoins guider l’ étude des circuits moléculaires de certaines maladies comme le diabète, l’obésité ou certaines formes de cancers qui dépendent d’hormones et de récepteurs appartenant à la même famille que ceux décrits chez la drosophile. Les protéines Stunted, qui ont été repérées à la surface de nombreux types de cellules, pourraient jouer également un rôle de signal chez l’homme.

La protéine fluorescente GFP (en vert) est exprimée dans les neurones producteurs d’insuline, les IPC (traits pointillés blanc). La sécrétion des insulines de Drosophile (Dilp2, en rouge) est régulée dans ces neurones spécialisés par la présence du récepteur Methuselah. L’absence de cette protéine membranaire dans les IPC (Mth-) entraîne un blocage de sécrétion et l’accumulation de l’insuline (Dilp2) dans les IPC (ligne du bas), par rapport au contrôle (ligne du haut). Crédit photo : Renald Delanoue/Inserm

L’origine des troubles cardiaques dans la dystrophie myotonique identifiée

Posted on 19 avril 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Une équipe internationale, incluant en France, des chercheurs de l’Inserm, du CNRS et de l’Université de Strasbourg réunis au sein de l’IGBMC[1] lève le voile sur les mécanismes moléculaires à l’origine des troubles cardiaques de la dystrophie myotonique, une maladie génétique touchant un individu sur 8 000. Cette nouvelle étude publiée cette semaine dans Nature Communications pourrait contribuer à la découverte d’un traitement.

Cellules musculaire de patient atteint de dystrophie myotonique (ADN nucleaire en bleu, aggregats d’ARN typique de la dystrophie myotonique en rouge et cytoplasme en vert)

La dystrophie myotonique, aussi connue sous le nom de maladie de Steinert, est la forme adulte la plus commune de dystrophie musculaire. Les patients atteints de cette affection génétique souffrent d’un affaiblissement des muscles squelettiques mais aussi d’arythmie et d’autres troubles cardiaques. Il s’agit d’une maladie particulièrement invalidante pour laquelle il n’existe pour le moment aucun traitement.

La dystrophie myotonique est due à une mutation conduisant à l’expression d’ARN contenant de longues répétitions du tri-nucléotide CUG. Ces ARN mutés s’accumulent et altèrent la régulation de l’épissage alternatif[2] de nombreux gènes. Malgré l’importance des travaux déjà effectués sur cette maladie, de nombreux points restent à élucider. C’est le cas de l’origine des arythmies et autres troubles cardiaques, qui représentent la deuxième cause de décès dans cette maladie.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont identifié de nouvelles altérations d’épissage dans les ARN messagers des échantillons de cœur de patients atteints. Parmi ces nombreuses altérations, les biologistes ont établi que celles concernant le canal sodique cardiaque (SCN5A) étaient fondamentales pour comprendre les troubles cardiaques de ces patients.

Les scientifiques ont alors éclairci les mécanismes moléculaires conduisant à l’altération de SCN5A chez ces patients. Une collaboration avec l’équipe de Denis Furling l’Institut de myologie à Paris, a permis de reproduire ces altérations cardiaques dans un modèle de souris.

« La prochaine étape serait de voir si en rétablissant un épissage correct de SCN5A, nous réussissons à retrouver aussi un fonctionnement normal du cœur », explique Nicolas Charlet-Berguerand, directeur de recherche Inserm, qui a coordonné ce travail. Les chercheurs espèrent que cette avancée donnera un nouvel élan à la recherche sur cette maladie rare.

Modèle d’épissage alternatif du canal sodique cardiaque (SCN5A) dans la dystrophie myotonique.

(c) Inserm/IGBMC

Ce travail a été financé par l’association française contre les myopathies (AFM), l’European research council (ERC), le programme européen E-rare (ANR), l’Inserm et le Labex-INRT (ANR)

[1] Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Inserm/CNRS/Université de Strasbourg)

[2] Chez les eucaryotes, il s’agit d’un processus par lequel l’ARN transcrit à partir d’un gène peut subir différentes étapes de coupure et ligature conduisant à l’élimination de diverses régions. Ce procédé permet la production à partir d’un même gène de protéines ayant des propriétés distinctes.

Un test de radiosensibilité pour prédire les séquelles après radiothérapie

Posted on 25 janvier 201616 août 2022 by Priscille Rivière

Des chercheurs de l’Unité Inserm 1194 « Institut de recherche en cancérologie de Montpellier » (Inserm/Université de Montpellier/Institut Régional du Cancer de Montpellier) confirment l’intérêt d’un nouveau test permettant d’identifier les patients atteints de cancer qui seront indemnes de séquelles après radiothérapie. Réalisé par une prise de sang chez 500 femmes atteintes d’un cancer du sein traitées dans 10 centres en France et suivies pendant 3 ans, ce test montre que les femmes ayant un taux d’apoptose radio-induite lymphocytaire (TALRI) élevé ont un très faible taux de fibrose tardive mammaire. Ces résultats, publiés dans EBioMedicine, suggèrent une personnalisation envisageable de la radiothérapie à visée curative en adaptant la dose de radiation délivrée au patient et la technique de radiothérapie utilisée.

Un des traitements du cancer du sein est le recours à la radiothérapie. Les rayons détruisent les cellules cancéreuses de manière localisée. Cependant, ils induisent également la mort de certaines cellules saines dans le champ d’irradiation. Les chercheurs ont analysé avec une simple prise de sang le taux d’apoptose radio-induite lymphocytaire (TALRI) CD8 dans le cadre d’un essai clinique multicentrique prospectif débuté en 2005. L’objectif de cet essai est le développement d’un test prédictif fonctionnel de radiosensibilité des tissus à partir du TALRI et fait suite à plusieurs essais pilotes initiés depuis 15 ans dans le cancer du sein mais également d’autres pathologies.

Dans ce contexte, 500 patientes atteintes du cancer du sein et traitées par radiothérapie ont été recrutées dans 10 centres français. Les chercheurs de l’Unité mixte de recherche « Institut de recherche en cancérologie de Montpellier » (Inserm/Université de Montpelier/Institut Régional du Cancer de Montpellier) ont évalué le TALRI à 8 Gy des patientes avant qu’elles ne reçoivent leur traitement par radiothérapie. Les patientes ont ensuite été suivies pendant trois ans afin d’évaluer les séquelles tardives mammaires (fibrose).

Les résultats de l’étude multicentrique confirment à large échelle les données préliminaires obtenues par les chercheurs. Ils montrent qu’un TALRI élevé est corrélé à une faible incidence de séquelles tardives. Un faible taux de fibrose tardive mammaire a été constaté avec une valeur prédictive négative de plus de 90%. En revanche, la quasi-totalité des patientes qui présentent une fibrose élevée correspondent au groupe avec un TALRI bas, prédictif de séquelles plus importantes.

« Cette étude multicentrique donne un niveau de preuve suffisant pour utiliser ce test en pratique clinique quotidienne et change la prise en charge des patients.Avec les résultats qui l’accompagnent, on peut envisager la possibilité d’augmenter de manière localisée la dose totale de radiation ou de modifier les volumes ciblés sans compromettre les résultats carcinologiques. » explique David Azria, principal investigateur de l’étude.

En pratique, ce test est effectué par une simple prise de sang et un résultat est obtenu en 72h.

En offrant la possibilité d’identifier les patients qui seront indemnes de séquelles et ceux les plus à risque, ce test ouvre la voie à la personnalisation de la radiothérapie à visée curative.

Il ne doit pas être utilisé seul mais doit être intégré à d’autres paramètres dans un nomogramme prédictif, un outil graphique de calcul, déposé en brevet d’invention par l’équipe de Montpellier. « Les résultats intégrés avec l’ensemble des paramètres permettent de donner un risque fiable de séquelles tardives après radiothérapie » conclut David Azria.

Début de la vie : comment la symétrie entre en jeu ?

Posted on 4 janvier 201616 août 2022 by Priscille Rivière

La première division embryonnaire, qui suit la fusion des gamètes (ovule et spermatozoïde), lance le développement d’un nouvel individu, la genèse d’un organisme adulte fonctionnel. Cette division est symétrique chez l’embryon au stade 1-cellule (aussi appelé zygote) ; elle donne lieu à la formation de deux cellules filles de taille identique. A l’inverse, elle est asymétrique chez l’ovule, qui a pourtant la même taille, et la même forme que l’œuf. Pourquoi ? Qu’est-ce qui oriente le zygote vers une division symétrique alors que l’ovule se divise au cours de la méiose de manière asymétrique ? Telles sont les questions que se sont posées Marie-Emilie Terret, chercheuse à l’Inserm, et Marie-Hélène Verlhac, chercheuse au CNRS et directrice de l’équipe Divisions asymétriques ovocytaires au Centre interdisciplinaire de recherche en biologie (Inserm/CNRS/Collège de France)[1]. En combinant biologie, physique et mathématiques, les chercheuses ont réussi à montrer, chez la souris, la mécanique de régulation qui détermine en un temps très court la géométrie et donc la destinée (division symétrique ou asymétrique) de la cellule. Les éléments issus de ces travaux pourraient dans le futur contribuer à améliorer l’efficacité de la fécondation in vitro.
Le détail de ces résultats est publié aujourd’hui dans la revue Nature communications.

L’embryon au stade 1-cellule ressemble énormément à un ovule : c’est une cellule ronde, isolée, d’une taille proche de celle de l’ovule. La géométrie de division d’une cellule est déterminée par la position du fuseau de microtubules, machinerie qui transporte et sépare les chromosomes. Dans la plupart des cellules animales, les centrosomes organisent le réseau de microtubules, essentiel à la formation et au positionnement du fuseau de division. Or, les ovules et zygotes sont dépourvus de centrosomes. Une différence majeure entre ces deux types de cellules réside cependant dans la géométrie de leurs divisions. En effet, les ovules se divisent de manière extrêmement asymétrique en taille au cours de la méiose, permettant la formation principale d’un énorme ovule unique et l’expulsion de « globules polaires » contenant le matériel génétique excédentaire. Le zygote au contraire se divise de manière parfaitement symétrique, conduisant à la formation de deux cellules filles de tailles identiques.

Ovule et embryon de souris au stade 1-cellule. Les images du haut montrent les réseaux d’actine, celles du bas les fuseaux de microtubules avec les chromosomes alignés.

La géométrie de la division est déterminée par la position du fuseau de microtubules : excentrée dans les ovules, centrée chez les zygotes. L’équipe Divisions asymétriques ovocytaires a montré précédemment que le positionnement excentré du fuseau de division dans l’ovule dépend de la mécanique de réseaux d’actine. Dans le travail publié ce jour, l’équipe de chercheurs montre que la localisation centrée du fuseau de division chez le zygote est due également à la mécanique de réseaux d’actine, mais régulée différemment.

Trois étapes sont nécessaires à cette division symétrique :

1.Le centrage grossier des pronoyaux mâles et femelles, nécessitant un réseau d’actine et la myosine-Vb.

2.Le centrage fin du fuseau de division requérant une forte rigidité de l’ovocyte.

3. Le maintien passif du fuseau au centre de la cellule.

La mécanique de réseaux d’actine/myosine permet donc de passer d’une division asymétrique à une division symétrique, changement de géométrie requis pour la transition ovule-embryon.

L’équipe de recherche formule déjà des hypothèses quant au mode d’action de l’actine, qui intervient dans les caractéristiques physiques de la membrane paroi de la cellule (rigide ou molle), celles-ci influant sur la géométrie de la division.« Nos prochains travaux porteront sur l’étude plus fine des interactions entre actine et microtubules pour tenter de comprendre leurs rôles respectifs sur l’architecture de la cellule au moment de sa division, et les potentielles interventions d’autres protéines intermédiaires », explique Marie-Emilie Terret.

Mieux comprendre les caractéristiques physiques et le comportement de l’ovule, fécondé ou non, pendant sa division apportera potentiellement de nouveaux éléments utiles pour la procréation médicalement assistée. Lors de la fécondation in vitro (FIV) par exemple, la température de conservation des ovocytes pourrait avoir un impact sur la qualité des réseaux d’actine, et par conséquent affecter la division, et donc la formation d’un zygote.

Accroître l’efficacité de la FIV pourrait donc représenter un objectif à long terme pour cette équipe de recherche, une des seules en France à travailler sur cette thématique.

[1] En collaboration avec des chercheurs du Laboratoire analyse et modélisation pour la biologie et l’environnement (CNRS/CEA/Université d’Evry Val d’Essonne/Université de Cergy Pontoise), du Laboratoire de physique théorique de la matière condensée (CNRS/UPMC), du Laboratoire Physico-chimie Curie (CNRS/Institut Curie/UPMC).

De la pluripotence à la totipotence

Posted on 3 août 201516 août 2022 by Priscille Rivière

Alors qu’il est déjà possible d’obtenir in vitro des cellules pluripotentes (capables de générer tous les tissus d’un organisme) à partir de n’importe quelle cellule, les chercheurs de l’équipe de Maria-Elena Torres Padilla, directrice de recherche Inserm au sein de l’IGBMC (CNRS/Université de Strasbourg/Inserm) à Strasbourg sont parvenus pour la première fois à obtenir des cellules dites totipotentes, ayant les mêmes caractéristiques que celles des tous premiers stades embryonnaires, des cellules aux propriétés encore plus intéressantes. Ces résultats obtenus en collaboration avec Juanma Vaquerizas, du Max Planck Institute (Münster, Allemagne) sont publiés le 3 août dans la revue Nature Structural & Molecular Biology.

Juste après la fécondation, aux stades 1 ou 2 cellules, les cellules sont dites « totipotentes », c’est-à-dire capables de produire un embryon entier mais également le placenta et le cordon ombilical qui l’accompagnent. Ensuite, au fil des divisions cellulaires et ce jusqu’au stade blastocyste (près d’une trentaine de cellules), les cellules perdent cette plasticité. Devenues « cellules souches embryonnaires », elles sont encore pluripotentes et en mesure de se différencier en n’importe quel tissu. Elles ne peuvent cependant pas à elles seules donner naissance à un fœtus. La totipotence est donc un état beaucoup plus plastique que la pluripotence. Après le stade blastocyste, les cellules se spécialisent et forment les différents tissus de l’organisme, on parle alors des cellules différenciées.

Depuis quelques années, il est possible de transformer une cellule différenciée en une cellule pluripotente, mais pas en cellule totipotente. Afin de mieux comprendre les raisons pour lesquelles ce « retour » à l’état a totipotent n’était pas accessible, l’équipe de Maria-Elena Torres-Padilla s’est attelée à observer les caractéristiques des cellules totipotentes et à rechercher les facteurs d’induction de cet état.

A la recherche des clés de la totipotence © IGBMC

In vitro, il arrive que des cellules totipotentes apparaissent parmi les cellules pluripotentes ; elles sont qualifiées de « cellules semblables au stade 2 cellules ». Les chercheurs ont donc comparé ces cellules aux cellules de l’embryon précoce afin de trouver leurs caractéristiques communes, différentes des stades pluripotents. Ils ont notamment montré que leur ADN était moins condensé et que l’expression du complexe protéique CAF1 était diminuée dans ces cellules. CAF1, déjà connu pour son rôle dans l’assemblage de la chromatine (état organisé de l’ADN), serait ainsi responsable du maintien de l’état pluripotent en participant à la condensation de l’ADN.

Sur la base de cette hypothèse, les chercheurs sont parvenus à induire un état totipotent en inactivant l’expression de ce complexe, ayant pour effet une reprogrammation de la chromatine dans un état moins condensé

Ces résultats apportent de nouveaux éléments dans la compréhension de la totipotence et laissent entrevoir de prometteuses perspectives en médecine régénérative.

Le pouvoir naturel de réparation des dents élucidé

Posted on 22 avril 201516 août 2022 by Priscille Rivière

Les chercheurs de l’Inserm et de l’université Paris Descartes viennent de franchir un pas dans la recherche sur les cellules souches et la réparation dentaire. Ils sont parvenus à isoler des lignées de cellules souches dentaires et à décrire le mécanisme naturel par lequel elles parviennent à réparer des lésions de la dent. Cette découverte fondamentale permettra d’initier des stratégies thérapeutiques inédites mobilisant les cellules souches résidentes de la dent afin d’amplifier leur pouvoir naturel de réparation.

Les résultats sont publiés dans la revue Stem Cells.

La dent est un organe minéralisé, implanté dans la bouche par une racine. La partie « vivante » de la dent ou cavité dentaire, est constituée de la pulpe dentaire (en jaune sur la photo ci-contre) composée de vaisseaux et de nerfs. Autour, on retrouve une substance dure, la dentine ou ivoire, elle-même recouverte d’un tissu encore plus dur, l’email. Lorsqu’une lésion dentaire apparaît, les cellules souches dormantes de la pulpe se réveillent pour tenter de réparer la dent sans que l’on en connaisse le processus.

Modélisation 3D d’une dent.La pulpe dentaire est en jaune. ©Inserm/ Chappard, Daniel

Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm et de l’université Paris Descartes au sein de l’Unité 1124 « Toxicologie, pharmacologie et signalisation cellulaire » sont parvenus à extraire et isoler, en travaillant sur la pulpe de molaire de souris, des cellules souches de dent.

Dès lors, les chercheurs ont pu analyser finement les cellules et identifier à leur surface 5 récepteurs spécifiques à la dopamine et à la sérotonine, deux neurotransmetteurs essentiels à l’organisme (cf. schéma page 2).

La présence de ces récepteurs à la surface de ces cellules souches indiquait qu’elles avaient la compétence de répondre à la présence de dopamine et sérotonine en cas de lésion. Les chercheurs se sont naturellement demandé quelles cellules pourraient être la source de ces neurotransmetteurs, signaux d’alarme. Il s’avère que les plaquettes sanguines, activées par la lésion dentaire, sont responsables de la libération d’une grande quantité de sérotonine et de dopamine. Ces neurotransmetteurs libérés recrutent alors les cellules souches pour réparer la dent en se fixant à leurs récepteurs (Cf. schéma page 2).

L’équipe de recherche a pu confirmer ce résultat en observant une absence de réparation dentaire chez les rats dont les plaquettes modifiées ne produisent pas de sérotonine ni de dopamine, c’est à dire en l’absence de signal.

« Dans la recherche sur les cellules souches, il est rare de pouvoir à la fois isoler des lignées de cellules, d’identifier les marqueurs permettant de les reconnaitre – ici les 5 récepteurs-, de découvrir le signal qui les recrute – la sérotonine et la dopamine -, et la source de ce signal – les plaquettes sanguines. Dans ce travail, nous avons pu, de manière inattendue, explorer l’ensemble du mécanisme. » explique Odile Kellermann, responsable de l’équipe de l’Inserm et de l’Université Paris Descartes, principale auteure de ces travaux

Pour aller plus loin, les chercheurs ont tenté de caractériser les différents récepteurs mis en évidence. Un des 5 récepteurs ne semble pas impacter le processus de réparation. Au contraire, les 4 autres se révèlent très impliqués dans le processus de réparation. Le blocage in vivo d’un seul d’entre eux suffit pour empêcher la réparation dentaire.

« Actuellement, les dentistes utilisent des matériaux de coiffage (hydroxyde de calcium) et des biomatériaux à base de phosphate tricalciques pour réparer la dent et combler les lésions. Nos résultats permettent d’envisager des stratégies thérapeutiques inédites qui viseraient à mobiliser les cellules souches résidentes de la pulpe afin d’amplifier le pouvoir naturel de réparation des dents sans avoir recours à des matériaux de substitution.« conclut Odile Kellermann.

Les bases sont posées pour étendre ces recherches obtenues chez le rongeur aux cellules souches de la dent chez l’homme afin d’initier de nouvelles stratégies de réparation des dents.

Un mécanisme d’élimination des protéines localisées par erreur dans le noyau cellulaire

Posted on 17 décembre 201416 août 2022 by Priscille Rivière

Une collaboration internationale coordonnée par le Centre allemand de recherche contre le cancer (Université d’Heidelberg), associant en France des chercheurs de l’Institut de Génétique et Développement de Rennes (CNRS/Université de Rennes 1) sous la direction de Gwenaël Rabut, chercheur à l’Inserm, ainsi que des équipes suédoise et canadienne vient de mettre en évidence un nouveau mécanisme moléculaire qui permettrait aux cellules de détruire les protéines localisées par erreur dans leur noyau. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature.

Les processus biologiques sont loin d’être parfaits. Malgré des millions d’années de perfectionnement, les mécanismes moléculaires qui assurent le fonctionnement des êtres vivants font de nombreuses erreurs qui, si elles ne sont pas détectées et corrigées, peuvent avoir de graves conséquences. Par exemple, de nombreux cancers ont pour origine des erreurs de copie de notre matériel génétique. De même, un mauvais repliement de certaines protéines neuronales entraîne la formation d’agrégats toxiques qui perturbent le fonctionnent du système nerveux et provoquent des maladies neurodégénératives, comme Alzheimer ou Parkinson.

Pour éviter d’en arriver là, les cellules ont mis en place des mécanismes moléculaires complexes qui contrôlent la qualité des protéines et éliminent celles qui sont défectueuses. Ces mécanismes sont localisés et mis en œuvre principalement dans le cytoplasme (compartiment des cellules où les protéines sont synthétisées).
En travaillant sur plusieurs facteurs impliqués dans le contrôle de qualité des protéines, les chercheurs se sont aperçus que certains d’entre eux étaient également localisés dans le noyau des cellules (le compartiment qui renferme le matériel génétique) et qu’ils permettaient de dégrader des protéines anormalement présentes dans ce compartiment.

Lors de cette étude, les chercheurs de l’Institut de génétique et de développement de Rennes (dont Gwenaël Rabut, chercheur Inserm, coordinateur et responsable du projet à Rennes et Ewa Blaszczak, doctorante, co-première auteure de l’article) ont pu observer que ces facteurs impliqués dans le contrôle de qualité des protéines interagissaient entre eux au niveau du noyau et qu’ils entraînaient l’ubiquitylation (l’étape précédant la dégradation) d’une protéine localisée par erreur dans le noyau.

En utilisant une méthode d’observation basée sur un décalage de fluorescence des protéines d’intérêt développée à l’Université d’Heidelberg, les chercheurs ont pu identifier une vingtaine de protéines dont la dégradation dépendait des facteurs de contrôle de la qualité localisés dans le noyau. Comme plusieurs de ces protéines sont normalement localisées dans le cytoplasme, et qu’elles s’accumulent au niveau du noyau lorsqu’elles ne sont plus dégradées, les chercheurs proposent que ce système de contrôle de qualité serve à éliminer non seulement des protéines défectueuses, mais aussi les protéines localisées par erreur dans le noyau.

Ces découvertes ont été réalisées en utilisant un organisme modèle, la levure de boulanger, mais il est vraisemblable que des mécanismes similaires existent également chez l’homme.

De la cellule rectale au neurone : les clés de la transdifférenciation

Posted on 18 août 201416 août 2022 by Priscille Rivière

Comment une cellule spécialisée peut-elle changer d’identité ? Une équipe de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) s’est intéressée à un exemple naturel et 100% efficace de ce phénomène, appelé transdifférenciation. Ce processus, par lequel certaines cellules perdent leurs caractéristiques et acquièrent une nouvelle identité, pourrait être plus généralement impliqué dans la régénération de tissus ou d’organes chez les vertébrés, et constitue une piste prometteuse pour la médecine régénérative. Cette étude identifie le rôle d’acteurs épigénétiques dans cette conversion, souligne le caractère dynamique du processus et met en évidence les mécanismes clé pour l’efficacité de la transdifférenciation. Ces travaux, réalisés en collaboration avec l’Institut Curie1, sont publiés le 15 août 2014 dans la revue Science.

Notre organisme est constitué de cellules ayant acquis des caractéristiques au cours du développement et remplissant une fonction précise au sein de chaque organe : on parle de cellules différenciées. En règle générale les cellules maintiennent leur spécificité jusqu’à leur mort mais il a été prouvé que certaines cellules peuvent changer d’état et acquérir de nouvelles fonctions, un phénomène rare mais retrouvé dans de nombreuses espèces dit de « transdifférenciation ».

L’équipe a étudié ce processus chez C. elegans, un petit ver transparent, où une cellule rectale se transforme naturellement en moto-neurone. Ce passage d’un type cellulaire à un autre se fait sans division cellulaire et par une succession d’étapes bien définies qui aboutissent toujours au même résultat. Les chercheurs se sont intéressés aux facteurs qui rendent le processus de conversion aussi stable.

L’équipe avait déjà élucidé le rôle de plusieurs facteurs de transcription2 dans cette transdifférenciation. Mais ces nouveaux résultats ont mis en évidence le rôle d’acteurs dits « épigénétiques », c’est-à-dire capables de moduler l’expression des gènes. Deux complexes protéiques interviennent ainsi dans le mécanisme. Ces enzymes agissent sur une histone3 et lorsqu’une mutation altère leur action, la transdifférenciation est interrompue et la cellule rectale ne se transforme plus en neurone.

La part respective des facteurs génétiques et épigénétiques dans les processus biologiques est un sujet largement débattu.

Ces travaux mettent en lumière les rôles respectifs de chacun des acteurs de la transdifférenciation : l’initiation et le déroulement sont assurés par les facteurs de transcription alors que les facteurs épigénétiques servent à garantir un résultat invariable.

L’étude va même plus loin, montrant que dans des conditions « normales », les facteurs épigénétiques sont accessoires (même en leur absence la conversion se déroule relativement efficacement) mais qu’ils sont indispensables en cas de stress environnemental. Ils ont donc un rôle primordial pour maximiser l’efficacité du mécanisme et assurer sa stabilité face aux variations extérieures.

La transdifférenciation est un phénomène encore mal connu. Il pourrait être impliqué dans la régénération d’organes observée chez certains organismes, comme le triton capable de reconstruire le cristallin de son œil après une blessure. Ces résultats apportent de nouvelles clés pour comprendre comment contrôler ce processus et pourraient déboucher sur des thérapies prometteuses, notamment dans le domaine de la médecine régénérative.

© Elodie Legrand et Sophie Jarriault
Comme les couches d’un oignon, les facteurs de transcription constituent le cœur de l’efficacité du processus, tandis que les facteurs épigénétiques forment les couches externes qui protègent le mécanisme des agressions et changements environnementaux

(1) Unité Génétique et biologie du développement (CNRS/Inserm/Institut Curie)
(2) Protéines nécessaires pour le passage de l’ADN en ARN
(3) Protéine du noyau autour de laquelle l’ADN s’enroule.
Les chercheurs ont observé que les deux complexes agissent à des étapes différentes et que leur rôle peut évoluer en fonction des facteurs de transcription auxquels ils sont associés. Ces résultats soulignent l’importance du bon enchaînement des actions de chacune de ces molécules : l’aspect dynamique du mécanisme de transdifférenciation est essentiel à sa stabilité.

Des lipides au service du cerveau

Posted on 7 août 201416 août 2022 by Priscille Rivière

Consommer des huiles riches en acides gras polyinsaturés, notamment en « oméga 3 », est bénéfique pour notre santé. Mais les mécanismes expliquant ces effets sont mal connus. Des chercheurs de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire (CNRS/Université Nice Sophia Antipolis), de l’unité Compartimentation et dynamique cellulaires (CNRS/Institut Curie/UPMC) de l’Inserm et de l’université de Poitiers¹ se sont intéressés à l’effet de lipides portant des chaînes polyinsaturées lorsqu’ils sont intégrés dans les membranes de cellules. Leur étude montre que la présence de ces lipides les rend plus malléables et ainsi beaucoup plus sensibles à l’action de protéines qui les déforment et les découpent. Ces résultats, publiés le 8 août 2014 dans la revue Science, offrent une piste pour expliquer l’extraordinaire efficacité de l’endocytose² dans les cellules neuronales.

La consommation d’acides gras polyinsaturés (comme les acides gras « oméga 3 ») est bénéfique pour la santé. Ces effets vont de la différentiation neuronale à la protection contre l’ischémie cérébrale³. Les mécanismes moléculaires responsables de leurs effets sont cependant assez mal compris. Les chercheurs se sont donc penchés sur le rôle de ces acides gras dans le fonctionnement de la membrane des cellules.

Pour assurer le bon fonctionnement d’une cellule, sa membrane doit pouvoir se déformer et se découper pour former des petites vésicules. Ce phénomène est appelé « endocytose ». De manière générale ces vésicules permettent aux cellules d’encapsuler des molécules et de les transporter. Au niveau des neurones, ces vésicules dites synaptiques vont jouer le rôle de courroie de transmission à la synapse pour le message nerveux. Elles sont formées à l’intérieur de la cellule, puis se déplacent vers son extrémité et fusionnent avec sa membrane, afin de transmettre les neurotransmetteurs qu’elles contiennent. Elles sont ensuite reformées en moins d’un dixième de seconde : c’est le recyclage synaptique.

Dans ces travaux à paraître dans Science, les chercheurs montrent que des membranes cellulaires ou artificielles riches en lipides polyinsaturés sont beaucoup plus sensibles à l’action de deux protéines, la dynamine et l’endophiline qui déforment et découpent les membranes. D’autres mesures de l’étude et des simulations suggèrent que ces lipides rendent aussi les membranes plus malléables. En facilitant les étapes de déformation et de scission nécessaires à l’endocytose, la présence des lipides polyinsaturés pourrait expliquer la rapidité du recyclage des vésicules synaptiques.

L’abondance de ces lipides dans le cerveau pourrait ainsi représenter un avantage majeur pour les fonctions cognitives.

Ces travaux lèvent partiellement le voile sur le mode d’action des omégas 3. Quand on sait que notre organisme ne sait pas les synthétiser et que seule une nourriture adaptée (riche en poisson gras etc.) nous en fournit, il semble important de poursuivre ces travaux pour comprendre le lien entre les fonctions que ces lipides assurent au niveau de la membrane neuronale et leurs effets bénéfiques pour la santé.

Membranes contenant des lipides monoinsaturés (à gauche) et polyinsaturés (à droite) après addition de dynamine, d’endophiline. En quelques secondes les membranes riches en lipides polyinsaturés subissent de multiples fissions.© Mathieu Pinot

Endocytose de transferrine (transport du fer) dans des cellules contenant des lipides polyinsaturés dans leurs membranes (à droite) par rapport à celle de cellules qui en sont dépourvues (à gauche). En 5 min, le nombre de vésicules d’endocytose formées (transferrine internalisée en rouge) est augmenté de près de 10 fois, reflétant une endocytose facilitée© Hélène Barelli

(1) Cette étude a été réalisée en collaboration avec des équipes du Centre commun de microscopie appliquée (Université Nice Sophia Antipolis) et du laboratoire Signalisation et transports ioniques membranaires (CNRS/Université de Poitiers/Université François Rabelais de Tours).

(2) L’endocytose désigne le processus par lequel les cellules absorbent diverses substances présentes dans le milieu environnant en les encapsulant dans une membrane lipoprotéique. Elle joue un rôle dans diverses fonctions physiologiques.

(3) Voir par exemple les travaux antérieurs de l’Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire sur ce type d’accident vasculaire cérébral : Polyunsaturated fatty acids are potent neuroprotectors ; Lauritzen I, Blondeau N, Heurteaux C, Widmann C, Romey G, Lazdunski M ; EMBO J. (2000) 19:1784-93.

Mécanique et génétique : un cocktail indispensable au développement de l’embryon

Posted on 27 novembre 201316 août 2022 by Priscille Rivière

Chez la mouche et le poisson zèbre, des contraintes mécaniques peuvent activer la cascade génétique initiant la formation des futurs organes lors de l’embryogenèse. Une découverte faite par Emmanuel Farge (directeur de recherche Inserm à l’Institut Curie) et ses collaborateurs qui pourrait expliquer l’émergence des premiers organismes complexes il y a plus de 570 millions d’années.
Les résultats de ce travail sont publiés dans la revue Nature Communications.

signal de phosphorylation de la béta-caténine dans le tissu ventral qui invagine (mésoderme) dans l’embryon de Drosophile en vue ventrale de haut © E Farge

Le vivant se caractérise par une multiplicité de formes. Au tout début – qu’ils s’agissent des premières formes de vie pluricellulaire ou de l’embryon – tout n’est qu’un amas de cellules. De nombreux changements morphologiques se succèdent pour passer de cette forme unique à l’ensemble des formes de vie existantes.

A chaque stade de son développement, l’embryon prend une forme particulière. Ces déformations successives, génétiquement régulées, provoquent à leur tour des contraintes mécaniques sur l’embryon. Ces dernières semblent pouvoir elles aussi influencer, voire réguler en retour, l’expression des gènes du développement.

De la mouche au poisson zèbre

« Que ce soit chez le poisson zèbre ou la Drosophile, nous avons trouvé que l’activation de la protéine β-caténine au début du développement de l’embryon fait suite aux pressions mécaniques développées par le tout premier changement de forme de l’embryon » explique le chercheur.

Au tout début du développement, un changement morphologique – nommé invagination chez la mouche et épibolie chez le poisson zèbre – va permettre l’expression des gènes qui spécifient le mésoderme , en réponse à l’activation mécanique de la β-caténine dans les tissus particulièrement déformés par ces mouvements. De ce mésoderme dériveront ensuite les organes complexes tels que, les muscles, le cœur, ou encore les gonades.

Dans leur publication parue dans Nature Communications, Emmanuel Farge et son équipe montrent en détails que les contraintes mécaniques lors de cette transition morphologique induisent une modification de la β-caténine (une phosphorylation) qui induit son déplacement de la surface de la cellule au cœur de celle-ci.

Or cette protéine peut prendre plusieurs visages : à la surface des cellules, elle assure leur cohésion et peut donc subir des contraintes mécaniques, se phosphoryler puis être re-larguée dans la cellule; à l’intérieur de la cellule, elle peut activer certains gènes et ainsi modifier le devenir des cellules. C’est ainsi que la pression mécanique peut conduire à l’acquisition de l’identité des cellules du mésoderme suite à la localisation de β–caténine à l’intérieur de la cellule. « Pour reproduire les contraintes mécaniques subies naturellement par l’embryon, nous avons introduit des nanoparticules magnétiques encapsulées dans des liposomes dans l’embryon que nous avons soumis ensuite à un micro-aimant

Une réponse aux origines de l’évolution vers les organismes complexes ?

« Le fait marquant est que la mécano-sensibilité de l’expression des gènes a été conservée au cours de l’évolution chez la Drosophile et le poisson zèbre » explique le chercheur. Son origine remonte donc probablement au dernier ancêtre commun entre ces deux espèces, soit il y a plus de 570 millions d’années ». Or les spécialistes de l’évolution associent cette même période à une transition majeure de l’évolution : l’émergence du mésoderme à partir d’organismes vivants ancestraux, proches par exemple de la méduse, qui n’en possédaient pas. L’origine de cette transition, qui a mené au développement des organismes complexes, comme les vertébrés, était restée jusqu’ici mal comprise. Les chercheurs viennent donc de trouver une piste pour répondre à cette question ouverte.

En remontant encore plus loin dans le temps, la mécano-sensibilité aurait même pu contribuer à l’émergence des tout premiers organismes. Et si c’était la pression, provoquée par exemple par le simple appui d’un amas de cellules sur le sol, qui avait entrainé l’apparition de la déformation locale de l’amas de cellules activant la toute première invagination donc le tout premier organe gastrique primitif, comme le suggèrent les expériences effectuées précédemment dans l’équipe.

Gènes du cancer, une réactivation de la sensibilité à la pression

Comme les gènes du développement embryonnaire sont impliqués dans le processus de progression tumorale, l’induction mécanique des gènes constitue une nouvelle piste pour l’étude du développement des cancers. La protéine β-caténine n’est pas une inconnue des spécialistes du cancer. Ainsi lors du développement d’un cancer du côlon, la dérégulation de la voie β-caténine est souvent décrite comme l’un des événements corrélés à la perte du gène APC. Par ailleurs le développement d’un cancer entraîne l’émergence de contraintes physiques sur les tissus avoisinants.

C’est un peu comme si le mécanisme nécessaire au développement de l’embryon se réveillait au mauvais moment. « En fait, précise Emmanuel Farge, quand tout se passe bien, la protéine APC dégrade la β-caténine libérée dans le cytoplasme par les sollicitations mécaniques anormales. Dès lors qu’APC est muté (ce qui est le cas dans 80 % des cancers du côlon corrélés à des altérations du génome), la β-caténine libérée dans le cytoplasme n’est plus dégradée efficacement et a tout loisir d’aller dans le noyau stimuler la production de gènes favorisant le développement tumoral. »

Nanisme : une piste pour restaurer la croissance osseuse

Posted on 18 septembre 201316 août 2022 by Priscille Rivière

La forme la plus commune de nanisme, l’achondroplasie, touche environ un enfant sur 15 000 naissances1. Elvire Gouze, chargée de recherche à l’Inserm et ses collaborateurs de l’Unité Inserm 1065 « Centre méditerranéen de médecine moléculaire » à Nice, sont parvenus à restaurer la croissance osseuse de souris atteintes de cette pathologie du développement. Les chercheurs ont établi la preuve de concept d’un traitement basé sur l’injection d’un facteur de croissance humain, particulièrement prometteur, qui rétablit le processus de croissance des os longs. Il en résulte une baisse de la mortalité chez les souris traitées et l’absence de complications associées à la maladie. Aucune toxicité apparente n’a été observée à court terme.
Ces résultats sont publiés dans la revue Science Translational Medicine datée du 18 septembre.

©Gouze/Inserm – Stéphanie Garcia et Elvire Gouze au sein du laboratoire 1065 « Centre méditerranéen de médecine moléculaire » à Nice

L’achondroplasie est une maladie génétique rare caractérisée par un développement osseux anormal. Les personnes atteintes de ce défaut de croissance, qui touche les os des membres inférieurs et supérieurs ainsi que certains os du crâne, sont de petite taille, n’excédant pas les 135 cm environ à l’âge adulte. Dans les cas plus sévères, des déformations du crâne et des vertèbres peuvent aboutir à des complications neurologiques et/ou orthopédiques. L’origine de cette pathologie est la mutation du gène FGFR3 (Fibroblast growth factor 3). La protéine issue de ce gène est un récepteur connu pour son rôle dans la régulation de la croissance des os. En temps normal, la croissance est permise uniquement par un mécanisme subtil au cours duquel le facteur de croissance FGF se fixe au récepteur FGFR3 et s’en détache. Dans le cas de l’achondroplasie, la perturbation du couple récepteur/facteur de croissance empêche la croissance des os de façon constante.

Une nouvelle stratégie pour restaurer la croissance osseuse
Dans cette étude, les chercheurs de l’Inserm et de l’université de Nice Sophia Antipolis ont trouvé un moyen de prévenir l’activation constante de la protéine. Ils ont mis en place une nouvelle stratégie qui consiste à utiliser un leurre, des récepteurs FGFR3 humains solubles fonctionnels injectés chez des souris atteintes de la maladie, pour rétablir l’équilibre nécessaire entre l’activation et l’inhibition de la croissance des os.

Les souris atteintes de nanisme ont reçu pendant 3 semaines, période où elles sont en pleine croissance, 2 injections par semaine de la solution contenant les récepteurs FGFR3 solubles. Grâce à ces récepteurs normaux supplémentaires, le facteur de croissance se fixe et se détache normalement, rétablissant la croissance des os.

Les souris mutées grandissent alors normalement et atteigne la taille adulte moyenne. Les chercheurs ont ensuite suivi les souris pendant 8 mois après l’arrêt du traitement pour s’assurer qu’il n’y avait pas de signes de toxicité du traitement. Grâce à cette surveillance, ils ont par exemple constaté que l’augmentation de la taille du bassin permet une reproduction avec des portées identiques aux souris non atteintes de la pathologie.

« De façon surprenante, notre stratégie prévient les complications les plus sévères observées chez les souris (baisse de la mortalité, problèmes respiratoires…). De ce fait, on pourrait penser que le traitement pourrait permettre par simple injection, d’éviter la chirurgie chez des enfants atteints de la pathologie » explique Elvire Gouze, chargée de recherche à l’Inserm.

Prévenir le développement de l’achondroplasie

Actuellement, aucun traitement n’a fait ses preuves pour prévenir le développement de la maladie même si certains ont été testés comme l’injection d’hormone de croissance ou l’allongement chirurgical des os, sans résultats probants.
« Le produit que nous avons testé dispose d’atouts majeurs par rapport à ceux testés dans d’autres études en cours: sa durée de vie dans l’organisme est suffisamment longue pour ne pas nécessiter d’injections quotidiennes. Nous pensons que notre approche pourrait être efficace pour traiter les enfants atteints d’achondroplasie et peut être d’autres formes de nanisme » souligne la chercheuse, principal auteur de l’étude.

Les chercheurs vont désormais s’attacher à vérifier l’absence d’effets toxiques à long terme. Avant d’entreprendre des études cliniques chez l’Homme, ils devront également trouver la dose minimale pour laquelle le traitement est efficace et celle où il devient toxique. Une des pistes à explorer serait aussi de savoir s’il est possible de démarrer plus tardivement le traitement ce qui élargirait le nombre de personnes qui pourraient en bénéficier.

1 Source : Orphanet Achondroplasie

Salle de presse de l'Inserm - Salle de presse de l'Institut national de la santé et de la recherche médicale

Catégorie : Biologie cellulaire, développement et évolution